JP2002541199A

JP2002541199A - 脂質を下げることに有用な抗痙攣薬誘導体

Info

Publication number: JP2002541199A
Application number: JP2000610470A
Authority: JP
Inventors: コトレル，サンドラ・シー
Original assignee: オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
Priority date: 1999-04-08
Filing date: 2000-03-30
Publication date: 2002-12-03
Also published as: CA2369093C; US6191163B1; WO2000061137A1; NZ514810A; MXPA01010218A; CA2369093A1; AU774732B2; AU4044200A

Abstract

(57)【要約】脂質を下げるための式(I)：【化１】式中、XはCH₂または酸素であり；R₁は水素またはアルキルであり；そしてR₂、R₃、R₄及びR₅は独立して水素またはアルキルであり、そしてXがCH₂である場合には、R₄及びR₅はベンゼン環を形成するように連結されたアルケン基であることができ、そしてXが酸素である場合には、R₂とR₃及び/またはR₄とR₅は一緒に式(II)：【化２】式中、R₆及びR₇は同じまたは異なり、水素またはアルキルであり、そしてシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するように連結される、のメチレンジオキシ基であることができる、の抗痙攣薬誘導体の使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景式I：

【０００２】

【化３】

【０００３】の化合物は、動物試験において非常に有効な抗痙攣薬である構造的に新規な抗癲
癇薬化合物である(Maryanoff, B.E., Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R
.P. and Dodgson, S.P. J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff, B.E.,
Costanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E., and Vaught J
.L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993)。これら
の化合物は米国特許第4,513,006号により包含される。これらの化合物の一つ、
トピラメートとして知られている2,3:4,5-ビス-O-(1-メチルエチリデン)-β-D-
フルクトピラノーススルファメートは、単純及び複雑部分発作並びに二次性全般
化強直・間代発作を処置することにおける補助治療(adjunctive therapy)として
または単一治療(monotherapy)として有効であることがヒト癲癇の臨床試験にお
いて示されており(E. FAUGHT, B.J. WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, L.D. K
RAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et. al., Epilepsia 36(S4) 33, 1995; S.K.
SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM and G. PLEDGER, Epilepsia 36( S4) 33, 1995)、現在、米国を含む約20の国において二次性全般化強直・間代発
作があるまたはない単純及び複雑部分発作癲癇の処置のために販売され、そして
規制認可の申請が世界中のいくつかの追加の国において現在係属中である。

【０００４】式Iの化合物は、最初にマウスにおける伝統的な最大電気ショック発作(MES)に
おいて抗痙攣薬活性を有することが見出された(SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F.,
VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J., N
ORTEY, S.O., and MARYANOFF, B.E., Epilepsia 35 450-460, 1994)。その後の
研究により、式Iの化合物は、ラットにおけるMES試験においても非常に有効であ
ることが示された。より最近では、トピラメートは、癲癇のいくつかのげっ歯類
動物モデルにおいて(J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHA
RA, T. SERIKAWA, J. YAMADA, and M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254 83-89, 1
994)、そしてキンドリング癲癇の動物モデルにおいて(A. WAUQUIER and S. ZHOU
, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996) 発作を効果的に阻止することが見出された
。

【０００５】トピラメートに対する臨床研究により、トピラメートがヒトにおける、特に太
りすぎの個体における脂質を下げることに有効であることを示唆する以前に認識
されていない薬理学的特性が明らかにされている。発明の開示従って、以下の式I：

【０００６】

【化４】

【０００７】式中、 XはOまたはCH₂であり、そしてR₁、R₂、R₃、R₄及びR₅は以下に定義したとおり
である、の化合物は、体重低下を維持することに有用であることが見出された。好ましい態様の詳細な記述本発明のスルファメートは、以下の式(I)のものである：

【０００８】

【化５】

【０００９】式中、 XはCH₂または酸素であり； R₁は水素またはアルキルであり；そして R₂、R₃、R₄及びR₅は独立して水素またはアルキルであり、そしてXがCH₂である
場合には、R₄及びR₅はベンゼン環を形成するように連結されたアルケン基である
ことができ、そしてXが酸素である場合には、R₂とR₃及び/またはR₄とR₅は一緒に
以下の式(II)：

【００１０】

【化６】

【００１１】式中、 R₆及びR₇は同じまたは異なり、水素、低級アルキルであるかまたはアルキル
であり、そしてシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するように連結さ
れる、のメチレンジオキシ基であることができる。

【００１２】 R₁は特に水素またはメチル、エチル及びイソ-プロピルのような約1〜4個の炭
素のアルキルである。本明細書の全体にわたってアルキルには、直鎖及び分枝鎖
のアルキルが包含される。R₂、R₃、R₄、R₅、R₆及びR₇のアルキル基は、約1〜3個
の炭素のものであり、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルが包含さ
れる。XがCH₂である場合、R₄及びR₅は、Xを含有する6員環に縮合したベンゼン環
を形成するように結合することができ、すなわち、R₄及びR₅はアルカトリエニル
基=C-CH=CH-CH=により定義される。

【００１３】式(I)の化合物の特定の群は、Xが酸素であり、そしてR₂とR₃及びR₄とR₅の両方
が一緒に式(II)のメチレンジオキシ基であり、ここで、R₆及びR₇が両方とも水素
、両方ともアルキルであるか、またはスピロシクロペンチルもしくはシクロヘキ
シル環を形成するように結合し、特にR₆及びR₇が両方ともメチルのようなアルキ
ルであるものである。化合物の第二の群は、XがCH₂であり、そしてR₄及びR₅がベ
ンゼン環を形成するように連結されるものである。式(I)の化合物の第三の群は
、R₂及びR₃の両方が水素であるものである。

【００１４】式(I)の化合物は以下の方法により合成することができる： (a) 約-20°〜25℃の温度で且つトルエン、THFまたはジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中でカリウムa-ブトキシドまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在
下で式ClSO₂NH₂またはClSO₂NHR₁のクロロスルファメートと式RCH₂OHのアルコー
ルとの反応、ここで、Rは以下の式(III)：

【００１５】

【化７】

【００１６】の成分である。 (b) 式RCH₂OSO₂Clのクロロスルフェートを生成せしめるためのジエチルエーテル
または塩化メチレンのような溶媒中で約-40°〜25℃の温度でトリエチルアミン
またはピリジンのような塩基の存在下で式SO₂Cl₂のスルフリルクロリドと式RCH₂ OHのアルコールとの反応。

【００１７】次いで式RCH₂OSO₂Clのクロロスルフェートを塩化メチレンまたはアセトニトリ
ルのような溶媒中で約40°〜25℃の温度で式R₁NH₂のアミンと反応させて式(I)の
化合物を生成せしめることができる。(b)の反応条件は、Tet. Letters, No. 36,
p. 3365-3368 (1978) にT. Tsuchiya et al.によっても記述されている。 (c) Tet. Lett. p. 2455-2458 (1975) にM. Hedayatullahにより記述されている
ように、塩化メチレンまたはアセトニトリルのような溶媒中でアジ化ナトリウム
のようなアジ化金属とクロロスルフェートRCH₂OSO₂Clとの反応により、式RCH₂OS
O₂N₃のアジドスルフェートを生成せしめる。次いでアジドスルフェートを例えば
貴金属及びH₂での接触水素化によりまたはメタノールのような溶媒中で銅金属と
加熱することによりR₁が水素である式(I)の化合物に還元する。

【００１８】式RCH₂OHの出発原料は市販されているかまたは当該技術分野において既知であ
る。例えば、R₂とR₃及びR₄とR₅が両方とも同一であり、式(II)のものである式RC
H₂OHの出発原料は、Carbohydrate Research, Vol. 14, p. 35-40 (1970) のR.F.
Bradyの方法によりまたは塩酸のようなプロトン性酸もしくは塩化亜鉛のような
ルイス酸の存在下でハロ炭素、例えば塩化メチレンのような溶媒中で約25℃の温
度でフルクトースとR₆COR₇ケトンもしくはアルデヒドのトリメチルシリルエノー
ルエーテルとの反応により得ることができる。トリメチルシリルエノールエーテ
ル反応は、J. Org. Chem. Volaa 38, No. 22, p. 3935 (1973) にG.L. Larson e
t alにより記述されている。

【００１９】さらに、式RCOOH及びRCHOのカルボン酸及びアルデヒドは、標準的な還元技術
、例えば、”Modern Synthetic Reactions”, 第2版, 45-144頁 (1972)にH.O. H
ouseにより記述されているように、例えば、約0°〜100℃の温度でジグリム、TH
Fまたはトルエンのような不活性溶媒中で水素化アルミニウムリチウム、水素化
ホウ素ナトリウムまたはボラン-THF錯体との反応により式RCH₂OHの化合物に還元
することができる。

【００２０】式Iの化合物はまた、引用することにより本明細書に組み込まれる5,387,700に
開示されている方法により製造することもできる。

【００２１】式Iの化合物には、様々な個々の異性体並びにそのラセミ化合物、例えば、6員
環上のR₂、R₃、R₄及びR₅の様々なアルファ及びベータ結合、すなわち、図面の面
の下及び上が包含される。好ましくは、メチレンジオキシ基(II)の酸素は、6員
環の同じ側で結合している。

【００２２】トリグリセリドを測定した100kgより多い体重を有する被験体(n=14)において
、トリグリセリドの20.2%の減少が認められた。基準で高いトリグリセリドレベ
ル(>143mg/dl)を有する５人の被験体において、トリグリセリドの減少は24.8%〜
54.8%の間であった。基準コレステロールレベルを測定した全ての被験体(n=562)
において4.4%の総コレステロールの平均減少が認められた。この減少は、100kg
より多い体重の被験体(n=52)においてさらに著しく、8.8%であった。

【００２３】脂質を下げるために、式(I)の化合物は、平均の成人ヒトに対して、通常２つ
の日分割用量で、約100mg〜400mgの範囲の日量で用いることができる。単位用量
は、約15〜200mgの有効成分を含有する。

【００２４】本発明の製薬学的組成物を製造するために、式(I)の1またはそれ以上のスルフ
ァメート化合物は、通常の製薬学的調合技術に従って製薬学的担体とよく混合さ
れ、この担体は、投与、例えば経口、座薬によるまたは非経口のために所望され
る製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。経口剤形の組成物の製
造には、通常の製薬学的媒質のいずれかを用いることができる。従って、例えば
懸濁剤、エリキシル剤及び水剤のような液体経口製剤では、適当な担体及び添加
剤には水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤等が包含され；
例えば散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、適当な担体及び添
加剤には澱粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等が包含される
。投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤は最も好都合な経口単位剤形であ
り、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに用いられる。所望に応じて、錠剤
を標準的な技術により糖衣状するかまたは腸溶コーティングすることができる。
座薬を製造することができ、この場合、ココアバターを担体として用いることが
できるはずである。非経口薬品では、例えば、可溶性を促進するような目的のた
めまたは保存のために他の成分を含むことができるが、担体は、通常、滅菌水を
含んでなる。注入可能な溶液もまた製造することができ、この場合、適切な安定
剤を用いることができる。トピラメートは、現在、25mg、100mgまたは200mgの有
効成分を含有する丸錠剤で経口投与のために利用できる。これらの錠剤は、以下
の不活性成分を含有する：水和したラクトース、予備糊化した(pregelatinized)
澱粉、微晶質セルロース、ナトリウム澱粉グリコレート、ステアリン酸マグネシ
ウム、精製水、カルナウバ蝋、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チ
タン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄及びポリソルベート80。

【００２５】本発明の製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤注入、
茶さじ一杯量、座薬等当たり約25〜約200mgの有効成分を含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式I：【化１】式中： XはCH₂または酸素であり； R₁は水素またはアルキルであり；そして R₂、R₃、R₄及びR₅は独立して水素またはアルキルであり、そしてXがCH₂である
場合には、R₄及びR₅はベンゼン環を形成するように連結されたアルケン基である
ことができ、そしてXが酸素である場合には、R₂とR₃及び/またはR₄とR₅は一緒に
以下の式(II)：【化２】式中、 R₆及びR₇は同じまたは異なり、水素またはアルキルであり、そしてシクロペン
チルまたはシクロヘキシル環を形成するように連結される、のメチレンジオキシ基であることができる、の化合物の当該症状を処置するために治療的に有効な量を当該哺乳類に投与する
ことを含んでなる、太りすぎの哺乳類における脂質を下げる方法。
【請求項２】式Iの化合物がトピラメートである請求項1の方法。
【請求項３】治療的に有効な量が約100〜400mg/日のものである請求項1の
方法。