JP2001240593A - 高トリグリセリド血症治療薬及び抗肥満薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 高トリグリセリド血症治療薬又は抗肥満薬等
として有用なトリグリセリド抑制剤を提供する。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル基、 【化２】 ［ここで、Ｒ¹¹は置換Ｃ_1-6アルキル基を表し；Ｒ¹²は
ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基又は置換ア
ミノ基等を表し；Ｙ¹は酸素原子等を表す。］を表し；
Ｒ²はＣ_1-6アルキル基又はＣ_3-7シクロアルキル基等を
表し；Ｒ³は置換フェニル基、置換チエニル基又は置換
フリル基等を表す。〕で示される化合物を含有してなる
トリグリセリド抑制剤、高トリグリセリド血症治療薬又
は抗肥満薬。 【効果】 高トリグリセリド血症又は肥満の治療に有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、チアゾール化合物
を含有してなる高トリグリセリド血症治療薬又は抗肥満
薬等として有用なトリグリセリド抑制剤に関する。又、
本発明はトリグリセリド抑制剤として有用な新規なチア
ゾール化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】成人病（生活習慣病）として癌、脳卒
中、心筋梗塞等、様々な疾患が問題となっている。高脂
血症、動脈硬化、肥満もその代表例である。

【０００３】統計によれば、肥満者は正常体重者に比べ
て約５倍の高率で糖尿病を合併しやすい。同様に、肥満
者は高血圧を約３．５倍、胆石症と不妊症を約３倍、痛
風を約２．５倍、心臓血管障害を約２倍、関節障害を約
１．５倍の高率で合併しやすい。又、最近癌も肥満との
合併率が有意に高いことが指摘されている。肥満は大腸
癌、胆嚢癌が合併しやすいが、女性では子宮体癌、卵巣
癌や乳癌が、男性では前立腺癌などがそれぞれ合併しや
すいといわれている。

【０００４】疾患との関連でとりわけ注意しなければな
らないのは、肥満は心肥大や冠動脈疾患などの心臓血管
障害、及び脳血管障害などが合併しやすいことである。
日本では、現在死因の２位と３位が脳血管疾患、心疾患
などの動脈硬化性疾患で、日本人の約４割がこれらの疾
患で死亡している。

【０００５】肥満は、過食、摂食パターンの異常、
遺伝、運動不足、熱産生障害等の要因が複雑に絡
み合って発生する。最も重要な要因は摂食パターンの異
常を含む過食と運動不足である。肥満は、体重に占める
脂肪の比率、即ち体脂肪率が男性で２５％以上、女性で
３０％以上の状態をいう。

【０００６】ヒトの体内にある脂質のうち量的に最も多
いのは中性脂肪である。中性脂肪の９０％以上がトリグ
リセリドであるので、中性脂肪とトリグリセリドは同義
語として用いられることが多い。体内の脂肪組織には、
成人で約２５０億から３００億の脂肪細胞がある。脂肪
細胞の中には、脂肪球と呼ばれる白い粒子が詰まってお
り、これが正常以上に増加した状態が肥満である。この
脂肪球の実体が中性脂肪である。

【０００７】肥満は、上記のように脂肪組織が過度に蓄
積した状態をいい、肥満症はさらにその中で医学的見地
から減量が必要なものと定義されている。つまり、 高脂血症、耐糖能異常、高血圧、心不全、Ｐｉｃｋｗ
ｉｃｋ症候群、脂肪肝、胆石症、変形性関節症などの肥
満に基づく合併症を既に有する肥満、 内臓脂肪型肥満や上半身肥満などの、現在合併症を有
していなくても将来合併症を伴う可能性の高い肥満、で
ある。

【０００８】食物として摂取された糖質や脂肪、あるい
は余分な蛋白質は脂肪細胞内で中性脂肪に合成される。
この合成には、血糖経路とリポ蛋白リパーゼ（ＬＰＬ）
経路がある。血糖からの中性脂肪の合成（血糖経路）は
インスリンによって促進される。肝臓で合成された中性
脂肪は超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）の中に含まれて肝
臓から血中に放出される。このとき、肝臓内で放出量を
上回る中性脂肪の合成が起こると、肝臓内に中性脂肪が
蓄積され、脂肪肝となる。

【０００９】食物中の中性脂肪（トリグリセリド）は、
腸内で脂肪酸とモノグリセリドに分解され、小腸上皮か
ら吸収される。上皮細胞内で脂肪酸とモノグリセリドか
らトリグリセリドが再合成され、さらにミクロソームト
リグリセリド転送蛋白（ＭＴＰ）の働きによりカイロミ
クロンと呼ばれるリポ蛋白が生成される。そしてカイロ
ミクロンが血中に放出される。血中に放出されたカイロ
ミクロン中の中性脂肪は血管壁に存在しているＬＰＬに
よって分解され、生じた脂肪酸は脂肪細胞内に取り込ま
れ、再び中性脂肪となって貯蔵される。これがＬＰＬ経
路である。

【００１０】肥満者には脂質代謝異常、特に高脂血症が
多く見られ、肥満度が高くなるにつれて、血清ＬＤＬ
コレステロールの増加、中性脂肪（トリグリセリド）
の増加、ＨＤＬコレステロールの低下が認められる。
内臓脂肪が蓄積するほど、高トリグリセリド血症や高Ｌ
ＤＬコレステロール血症が増え、又症状も悪化する。Ｈ
ＤＬコレステロールは動脈硬化を予防し、低ＨＤＬコレ
ステロール血症は心筋梗塞、虚血性心疾患の危険因子で
ある。

【００１１】高脂血症は、血液中にトリグリセリド、Ｌ
ＤＬコレステロール等の脂質が異常に増加した状態をい
い、その成因としては低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）の代謝
に関与する酵素や蛋白、リポ蛋白受容体等の遺伝的異常
によって生じる原発性高脂血症、種々の疾患や薬物投与
に起因して生じる二次性高脂血症、栄養過多を基盤とす
る後天的な高脂血症がある。虚血性心疾患等の動脈硬化
性疾患においては、糖尿病、高血圧等とともに高脂血症
がその危険因子の一つであるといわれている。

【００１２】高トリグリセリド血症は血栓性疾患の誘因
となり、閉経後の女性には動脈硬化の危険因子である。
又、肥満や糖尿病、高尿酸血症などの代謝性疾患に高率
に合併する随伴症状である。さらに、高トリグリセリド
血症は脂肪肝の原因となる。脂肪肝では肝細胞中にトリ
グリセリドの蓄積をみる。又、１，０００ｍｇ／ｄｌを
超える高トリグリセリド血症には脂肪塞栓に起因すると
みられる急性膵炎の合併をみることがある。高トリグリ
セリド血症の裏現象として、低ＨＤＬコレステロール血
症が発症する場合があり、これらはいずれも動脈硬化の
危険因子である。

【００１３】抗肥満剤としてはオルリスタット（Orlist
at）やマジンドール（Mazindol）が知られている。前者
はリパーゼ阻害剤であり、後者は食欲抑制剤である。オ
ルリスタットは、下記式で示される構造

【化１６】 を有し、特開昭６０−１３７７７号公報（ヨーロッパ特
許１２９７４８号明細書、米国特許４５９８０８９号明
細書）及び国際公開ＷＯ９９／３３４５０号明細書に記
載されている。しかし、この化合物は、本発明化合物と
は構造が全く異なっている。

【００１４】又、特開平７−５３５１７号公報（ヨーロ
ッパ特許６０７５３６号明細書、米国特許５４１１９７
２号明細書、米国特許５５３２３７１号明細書）には、
一般式

【化１７】 〔式中、Arは（置換）フェニル基、ナフチル基、ピリジ
ニル基、フリル基、チエニル基、キノリル基又はインド
リル基であり、Ｙは

【化１８】 であり、Ｑは酸素原子又は単結合であり、ＺはＣ_1-3ア
ルキレン基等であり、Ｒ⁴は水酸基、アルコキシ基等で
ある。〕で示される化合物が血中トリグリセリド低下作
用を示し、高脂血症治療剤として有用であると記載され
ているが、本発明のようなチアゾール化合物は全く記載
されていない。

【００１５】高脂血症治療薬としては、Bioorg. Med. C
hem., 2(8), 799-806 (1994)に、一般式

【化１９】 （Ｒ、Ｒ’はフェニル基、４−フルオロフェニル基、イ
ソプロピル基である。）で表されるチアゾール化合物が
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として記載されている
が、該文献記載の化合物は、

【化２０】 を必須構造としている点が本発明化合物と大きく異な
る。また、本発明はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害を作
用機序とはしていないので、この点も大きく異なる。

【００１６】その他、高脂血症治療薬としては、

【化２１】 等が知られているが、いずれも本発明化合物とは構造が
異なる。

【００１７】一方、チアゾール化合物としては、次のよ
うなものが知られている。即ち、特開平１１−４９７６
２号公報に一般式

【化２２】 （式中、Ｒは低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低
級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル
基、アラルキルオキシ低級アルキル基、カルボキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級ア
ルキルカルバモイル基又はジ低級アルキルカルバモイル
基であり；Ｒ₁は置換されてもよい炭素数３乃至７のシ
クロアルキル基であり；Ｒ₂は置換されてもよいアリー
ル基又は置換されてもよい芳香族複素環基等である。）
で示されるチアゾール化合物が記載されている。

【００１８】同公報によれば、これらのチアゾール化合
物がＴＮＦ−α産生阻害作用、ＩＦＮ−γ産生阻害作用
を有し、炎症疾患、関節リウマチ等の自己免疫疾患、ア
レルギー疾患等の治療薬又は予防薬として有用であると
の記載はあるが、本発明に係るトリグリセリド抑制剤、
高トリグリセリド血症治療薬あるいは抗肥満薬を示唆す
るような記載は見当たらない。

【００１９】又、特開昭６２−１７８５９０号公報に
は、一般式

【化２３】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一又は異なって、水素原
子、ハロゲン原子、ホルミル基、エステル化されていて
もよいカルボキシル基又は置換されていてもよいアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール若しくはシクロ
アルキル基又は −(ＣＨ₂)_n−Ｒ⁴ （Ｒ⁴はイミダゾリル基又は１，２，４−トリアゾリル
基であり、該イミダゾリル基又は１，２，４−トリアゾ
リル基は環中の窒素原子を介して結合し、ｎは０又は１
である。)である。但し、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³のうち１つは −(ＣＨ₂)_n−Ｒ⁴ である。〕で示されるチアゾール化合物が記載されてい
る。

【００２０】同公報によれば、これらのチアゾール化合
物は抗菌剤又は抗真菌剤として有用であるとの記載はあ
るが、本発明に係るトリグリセリド抑制剤、高トリグリ
セリド血症治療薬あるいは抗肥満薬を示唆するような記
載は見当たらない。

【００２１】又、特表平１０−５０４５４２号公報（国
際公開ＷＯ９６／０３３９２号明細書、米国特許５６６
８１６１号明細書、ヨーロッパ特許７７２６０６号明細
書）には、一般式

【化２４】 〔式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、（置換）アミノ、（置
換）アルコキシ、シアノ、ニトロ、水酸基、（置換）ア
ミノカルボニル、アシル、（置換）アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、、カルボキシル、アルコキシカルボニ
ル、（置換）アリール又は（置換）ヘテロ環等であり；
Ｒ²、Ｒ³は独立してアルキル、アルケニル、アリール、
シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環であり、
Ｒ²、Ｒ³の置換基としてハロゲン、アルキルチオ、アル
キルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキル
スルホニル、アミノスルホニル、（置換）アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シアノ、カルボキシル、アルコ
キシカルボニル、（置換）アミノカルボニル、アシル、
水酸基、（置換）アルコキシ、（置換）アミノ、ヘテロ
環又はニトロ等である。但し、Ｒ²及びＲ³の一方はアル
キルスルホニル、ハロアルキルスルホニル又はアミノス
ルホニルにより置換されているアリールである。〕で示
されるチアゾール化合物が記載されている。

【００２２】同公報によれば、これらのチアゾール化合
物はＣＯＸ−２阻害剤であり、抗炎症剤として有用であ
るとの記載はあるが、本発明に係るトリグリセリド抑制
剤、高トリグリセリド血症治療薬あるいは抗肥満薬を示
唆するような記載は全く見当たらない。

【００２３】又、国際公開ＷＯ９８／５７９３７号明細
書には、一般式

【化２５】 〔式中、Ｒ^1aは −(ＣＨ₂)_0-3−Ｒ¹’ 、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ¹’ （Ｒ¹’は水素、Ｃ_1-3アルキル、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、シアノ、ホルミル等。）等；Ｚは結合、Ｃ_1-4
アルキレン等；ＡはＣ_3-10炭化水素環残基、Ｎ，Ｏ，Ｓ
から選ばれるヘテロ原子１〜４個からなる５〜１０員の
ヘテロ環（Ａはオキソ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、
Ｃ_1-4アルキル、シアノ、ニトロ等で０〜２置換されて
もよい。）である。〕で示されるチアゾール化合物が記
載されている。

【００２４】同明細書によれば、これらのチアゾール化
合物はfactor Xa阻害剤であり、血栓症の治療又は予防
薬として有用であるとの記載はあるが、本発明に係るト
リグリセリド抑制剤、高トリグリセリド血症治療薬ある
いは抗肥満薬を示唆するような記載は見当たらない。

【００２５】又、特開平７−１４９７４５号公報（用
途：エラスターゼ阻害剤）、特開平５−３４５７７２号
公報（国際公開ＷＯ９４／２０４７６号明細書；用途：
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、中枢神経系疾患治
療薬）、特開平４−２４４０７３号公報（用途：抗血栓
剤）、特開平３−２７３７０号公報（ヨーロッパ特許３
７７４５７号明細書、米国特許５２１７９７１号明細
書、米国特許５２２９８３６号明細書；用途：抗血栓
剤、抗高血圧剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤）、特開平
３−１４５６９号公報（ヨーロッパ特許３８８９０９号
明細書、米国特許５１４５８６０号明細書；用途：抗血
栓剤、抗高血圧剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤）、特開
平２−２９１２９９号公報（米国特許５１０６７３２号
明細書、ヨーロッパ特許３８４２７１号明細書；用途：
化学発光増強）、特開昭６０−５８９８１号公報（米国
特許４６１２３２１号明細書、ヨーロッパ特許１４９８
８４号明細書；用途：トロンボキサン合成酵素阻害剤、
血小板凝集抑制剤）、特開昭５７−１８３７６７号公報
（米国特許４４５１４７１号明細書、ヨーロッパ特許６
１４２５号明細書；用途：鎮痛剤、抗炎症剤）、特開昭
５４−５５５６６号公報（米国特許１６８３１５号明細
書、ドイツ特許２８３６７４２号明細書、イギリス特許
２００７６４３号明細書、フランス特許２４０４６３４
号明細書；用途：血小板凝集阻害剤）、特公昭４９−３
９２６２号公報（米国特許３５７９５２９号明細書、イ
ギリス特許１２４５０８７号明細書、ドイツ特許１８０
４３０６号公報；用途：抗炎症剤）、米国特許３４７６
７６６号明細書（用途：抗炎症剤）、米国特許３５０６
６７９号明細書（用途：抗炎症剤）、米国特許３５４６
３４２号明細書（用途：抗炎症剤）、米国特許３５７４
２２８号明細書（用途：抗炎症剤）にチアゾール化合物
が記載されているが、いずれも本発明に係るチアゾール
化合物とは構造が相違する上、用途も異なる。

【００２６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、トリグリセ
リド抑制剤、高トリグリセリド血症治療薬又は抗肥満薬
を提供することを目的とする。又、本発明はトリグリセ
リド抑制剤、高トリグリセリド血症治療薬あるいは抗肥
満薬として有用な新規なチアゾール化合物を提供するこ
とを目的とする。

【００２７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
に鑑み、優れたトリグリセリド抑制剤、高トリグリセリ
ド血症治療薬又は抗肥満薬を探索すべく鋭意研究を行っ
た結果、下記一般式〔Ｉ〕で示される化合物が係る作用
を有することを見い出した。また、本発明者らは優れた
トリグリセリド抑制作用、高トリグリセリド血症治療作
用又は抗肥満作用を有する下記一般式〔II〕及び〔II
I〕で表される新規な化合物を見出し、本発明を完成し
た。

【００２８】本発明化合物は、後述の試験例からも明ら
かな通り、優れたトリグリセリドの抑制作用を示す。従
って、優れた高トリグリセリド血症治療薬となると考え
られる。又、本発明化合物は腸管モデルにおいてトリグ
リセリドの透過を阻害する。従って、過剰のエネルギー
吸収を抑制することから、優れた抗肥満薬となると考え
られる。しかも、本発明に係る化合物はＨＤＬの有意な
上昇作用を併せ持つことから、優れた高脂血症治療剤と
しても期待される。

【００２９】以下、本発明をより具体的に示す。 （１） 一般式〔Ｉ〕

【化２６】 〔式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル基

【化２７】 ［ここで、Ｒ¹¹はＣ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基
はハロゲン原子及び水酸基から選ばれる１乃至３個の置
換基で置換されてもよい。）を表し；Ｒ¹²はハロゲン原
子、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アラルキルオキシ
基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキ
ルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基、環状アミノ基又は Ｒ¹³−(ＣＨ₂)_m−Ｙ²− ｛ここで、Ｒ¹³はハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6アルコ
キシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-7アシルア
ミノ基、環状アミノ基又は

【化２８】 （ここで、Ｒ¹⁴はアミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、
ジＣ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基又は環
状アミノ基を表す。）を表し；Ｙ²は酸素原子又は単結
合を表し；ｍは１乃至６の整数を表す。｝を表し；Ｙ¹
は酸素原子又は Ｒ¹⁵Ｏ−Ｎ＝ （ここで、Ｒ¹⁵は水素原子又はＣ_1-6アルキル基を表
す。）を表す。］を表し；Ｒ²はＣ_1-6アルキル基、Ｃ
_3-7シクロアルキル基（該Ｃ_3-7シクロアルキル基はハロ
ゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ
基、アミノ基、Ｃ_{1- 6}アルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキ
ルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基、環状アミノ基及び
オキソ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されて
もよい。）、ピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル
基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、フリル基、テ
トラヒドロフリル基、チエニル基、テトラヒドロチエニ
ル基（該ピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、
イミダゾリル基、イミダゾリニル基、フリル基、テトラ
ヒドロフリル基、チエニル基及びテトラヒドロチエニル
基はハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、水酸基、Ｃ_1-6ア
ルコキシ基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジＣ
_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基及び環状ア
ミノ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されても
よい。）、 −(Ｃ_ｎＨ_2ｎ)−Ｒ²¹ ｛ここで、Ｒ²¹はアミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、
ジＣ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基又は環
状アミノ基（該環状アミノ基はハロゲン原子、水酸基、
Ｃ_1-6アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、
Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ
_1-7アシルアミノ基及び環状アミノ基から選ばれる１乃
至３個の置換基で置換されてもよい。）を表し、ｎは１
乃至６の整数を表す。｝又は

【化２９】 （ここで、Ｒ²¹は前記と同様の意味を表す。）を表し；
Ｒ³は

【化３０】 ［ここで、Ｘ¹は窒素原子又は Ｃ−Ｒ³¹ を表し；Ｘ²は窒素原子又は Ｃ−Ｒ³² を表し；Ｘ³は窒素原子又は Ｃ−Ｒ³³ ｛Ｒ³¹、Ｒ³²、Ｒ³³はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲ
ン原子、Ｃ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基はハロゲ
ン原子、Ｃ_3-7シクロアルキル基、水酸基、Ｃ_{1- 6}アルコ
キシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ基、ジＣ _1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-7アシルア
ミノ基及び環状アミノ基から選ばれる１乃至３個の置換
基で置換されてもよい。）、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ
基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ
Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基（該Ｃ
_1-7アシルアミノ基はハロゲン原子、Ｃ_3-7シクロアルキ
ル基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アラルキルオキシ
基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキ
ルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基及び環状アミノ基か
ら選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよ
い。）、（Ｃ_3-7シクロアルキル）カルボニルアミノ
基、環状アミノ基、Ｃ_1-7アシル基、シアノ基、カルボ
キシ基、（Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基、Ｃ_1-6アル
キルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ
基、スルファモイル基、Ｃ_1-6アルキルスルファモイル
基、ジＣ_1-6アルキルスルファモイル基、Ｃ_1-7アシルス
ルファモイル基、環状アミノスルホニル基又はＲ³¹、Ｒ
³²、Ｒ³³のうち隣接する炭素原子に結合する２つが一緒
になって −Ｏ−ＣＯ−ＮＨ− 、 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− 、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＮＨ− 、 −Ｏ−ＣＨ＝Ｎ− 、 −Ｏ−(ＣＨ₂)₂− 、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− 、 −ＮＨ−ＣＨ₂−ＮＨ− 、 −ＮＨ−Ｎ＝Ｎ− 、 −ＮＨ−(ＣＨ₂)₂− 、 −ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ− 、 −Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− 、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂− 、 −Ｏ−(ＣＨ₂)₂−ＮＨ− 、 −ＮＨ−ＮＨ−(ＣＨ₂)₂− 、 −ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ− 、 −ＮＨ−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂− 、 −ＮＨ−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂− 、 −ＮＨ−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂− 、 −ＮＨ−ＣＨ₂−Ｎ＝ＣＨ− 、 −ＮＨ−(ＣＨ₂)₂−ＮＨ− 、 −ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｎ− 、 −Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− 、 −Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ₂− 、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− 、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− 、 −ＣＨ₂−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ₂− 、 −ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ− 、 を表す。｝を表し；Ｘ⁴は酸素原子、硫黄原子又は Ｎ−Ｒ³⁴ （Ｒ³⁴は水素原子又はＣ_1-6アルキル基を表す。）を表
す。］を表す。〕で示される化合物、それらの塩若しく
はそれらの溶媒和物又はそれらのプロドラッグを含有し
てなるトリグリセリド抑制剤。

【００３０】（２） Ｒ¹が

【化３１】 （Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｙ¹はそれぞれ前記と同等の意味を表
す。）であり；Ｒ²がＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-7シクロア
ルキル基（該Ｃ_3-7シクロアルキル基はハロゲン原子、
Ｃ_1-6アルキル基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ
基、Ｃ_{1- 6}アルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキルアミノ
基、Ｃ_1-7アシルアミノ基、環状アミノ基及びオキソ基
から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよ
い。）、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニ
ル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、チエニル基、
テトラヒドロチエニル基（該ピラゾリル基、イミダゾリ
ル基、イミダゾリニル基、フリル基、テトラヒドロフリ
ル基、チエニル基及びテトラヒドロチエニル基はハロゲ
ン原子、Ｃ_1-6アルキル基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ
基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキ
ルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基及び環状アミノ基か
ら選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。）
又は −(Ｃ_ｎＨ_2ｎ)−Ｒ²¹ （Ｒ²¹、ｎはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）であ
り；Ｒ³におけるＲ³¹、Ｒ³²、Ｒ³³がそれぞれ独立に水
素原子、ハロゲン原子、Ｃ_{1 -6}アルキル基（該Ｃ_1-6アル
キル基はハロゲン原子、Ｃ_3-7シクロアルキル基、水酸
基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ
基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキルアミノ
基、Ｃ_1-7アシルアミノ基及び環状アミノ基から選ばれ
る１乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、水酸
基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-7アシ
ルアミノ基（該Ｃ_1-7アシルアミノ基はハロゲン原子、
Ｃ_3-7シクロアルキル基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、
アラルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ
基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基及
び環状アミノ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換
されてもよい。）、（Ｃ_3-7シクロアルキル）カルボニ
ルアミノ基、環状アミノ基、カルボキシ基、Ｃ_1-6アル
キルスルホニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基
又はＲ³¹、Ｒ³²、Ｒ³³のうち隣接する炭素原子に結合す
る２つが一緒になって −Ｏ−ＣＯ−ＮＨ− である上記（１）に記載の化合物、それらの塩若しくは
それらの溶媒和物又はそれらのプロドラッグを含有して
なるトリグリセリド抑制剤。

【００３１】（３） Ｒ¹¹がＣ_1-6アルキル基であり；
Ｙ¹が酸素原子であり；Ｒ¹²がハロゲン原子、水酸基、
Ｃ_1-6アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、
Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基又は Ｒ¹³’−(ＣＨ₂)_m−Ｏ− ｛Ｒ¹³’は水酸基又は

【化３２】 （Ｒ¹⁴は前記と同様の意味を表す。）を表し、ｍは前記
と同等の意味を表す。｝であり；Ｒ²がＣ_1-6アルキル
基、Ｃ_3-7シクロアルキル基（該Ｃ_3-7シクロアルキル基
は水酸基で置換されてもよい。）、ピラゾリル基（該ピ
ラゾリル基はＣ_1-6アルキル基で置換されてもよ
い。）、イミダゾリル基、テトラヒドロフリル基又は −(Ｃ_ｎ’Ｈ_2ｎ’)−Ｒ²¹’ （Ｒ²¹’はジＣ_1-6アルキルアミノ基を表し、ｎ’は１
乃至４の整数を表す。）であり；Ｒ³が

【化３３】 （Ｘ³’は窒素原子又は Ｃ−Ｒ³³’ を表し、Ｒ³¹’、Ｒ³²’、Ｒ³³’がそれぞれ独立に水素
原子、ハロゲン原子、Ｃ _1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキ
シ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、
ジＣ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基、カル
ボキシ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキル
スルホニルアミノ基又はＲ³¹’、Ｒ³²’、Ｒ³³’のうち
隣接する炭素原子に結合する２つが一緒になって −Ｏ−ＣＯ−ＮＨ− を表す。）である化合物、それらの塩若しくはそれらの
溶媒和物又はそれらのプロドラッグを含有してなる上記
（２）に記載のトリグリセリド抑制剤。

【００３２】（４） Ｒ¹が

【化３４】 であって、Ｒ¹¹がＣ_1-4アルキル基であり；Ｙ¹が酸素原
子であり；Ｒ²がシクロペンチル基又はシクロヘキシル
基（該シクロペンチル基又はシクロヘキシル基は水酸基
で置換されてもよい。）であり；Ｒ³が

【化３５】 （Halはハロゲン原子を表す。）である上記（３）に記
載の化合物、それらの塩若しくはそれらの溶媒和物又は
それらのプロドラッグを含有してなるトリグリセリド抑
制剤。

【００３３】（５） 上記（１）に記載の化合物、それ
らの塩若しくはそれらの溶媒和物又はそれらのプロドラ
ッグを含有してなる高トリグリセリド血症治療薬。

【００３４】（６） 上記（２）に記載の化合物、それ
らの塩若しくはそれらの溶媒和物又はそれらのプロドラ
ッグを含有してなる高トリグリセリド血症治療薬。

【００３５】（７） 上記（３）に記載の化合物、それ
らの塩若しくはそれらの溶媒和物又はそれらのプロドラ
ッグを含有してなる高トリグリセリド血症治療薬

【００３６】（８） 上記（４）に記載の化合物、それ
らの塩若しくはそれらの溶媒和物又はそれらのプロドラ
ッグを含有してなる高トリグリセリド血症治療薬

【００３７】（９） 上記（１）に記載の化合物、それ
らの塩若しくはそれらの溶媒和物又はそれらのプロドラ
ッグを含有してなる抗肥満薬

【００３８】（１０） 上記（２）に記載の化合物、そ
れらの塩若しくはそれらの溶媒和物又はそれらのプロド
ラッグを含有してなる抗肥満薬

【００３９】（１１） 上記（３）に記載の化合物、そ
れらの塩若しくはそれらの溶媒和物又はそれらのプロド
ラッグを含有してなる抗肥満薬

【００４０】（１２） 上記（４）に記載の化合物、そ
れらの塩若しくはそれらの溶媒和物又はそれらのプロド
ラッグを含有してなる抗肥満薬

【００４１】（１３） 一般式〔II〕又は一般式〔II
I〕

【化３６】 〔式中、Ｒ¹¹’はメチル基又はエチル基を表し；Ｘ⁵は
フッ素原子又は塩素原子を表し；

【化３７】 はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基（該シクロペ
ンチル基又はシクロヘキシル基は水酸基又はオキソ基で
置換されてもよい。）を表し；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹¹、Ｙ¹は
それぞれ前記と同様の意味を表す。〕で示される化合
物、それらの塩若しくはそれらの溶媒和物又はそれらの
プロドラッグ。

【００４２】（１４） 一般式〔II〕

【化３８】 〔式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹¹、Ｙ¹はそれぞれ前記と同様の
意味を表す。〕で示される化合物、それらの塩若しくは
それらの溶媒和物又はそれらのプロドラッグ。

【００４３】（１５） 一般式〔III〕

【化３９】 〔式中、Ｒ¹¹’、Ｘ⁵、

【化４０】 はそれぞれ前記と同様の意味を表す。〕で示される化合
物、それらの塩若しくはそれらの溶媒和物又はそれらの
プロドラッグ。

【００４４】本明細書において使用する用語の定義は次
の通りである。「Ｃ_1-6アルキル基」とは、炭素数１乃
至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチ
ル基又はヘキシル基等であり、好ましくは炭素数１乃至
４個のメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ
ｅｒｔ−ブチル基である。

【００４５】「ハロゲン原子」とは、塩素、臭素、フッ
素又はヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素又は臭素
である。

【００４６】「Ｃ_1-6アルコキシ基」とは、炭素数１乃
至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表し、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキ
シ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ
基等であり、好ましくは炭素数１乃至４個のメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基である。

【００４７】「アラルキルオキシ基」とは、前記「Ｃ
_1-6アルコキシ基」に、１乃至３個の一部飽和されてい
てもよい炭素数６乃至１２個のアリール基、例えば、フ
ェニル基、ビフェニル基、インデニル基、ナフチル基又
はその一部飽和体である２，３−ジヒドロインデニル基
又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基等が置換
したアリールアルキルオキシ基であり、具体的にはベン
ジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキ
シ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロポキシ
基、２−フェニルプロポキシ基、４−フェニルブトキシ
基、インデニルメトキシ基、ナフチルメトキシ基、２−
ナフチルエトキシ基、４−ビフェニルメトキシ基、３−
（４−ビフェニル）プロポキシ基、２，３−ジヒドロイ
ンデニルメトキシ基又は１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフチルメトキシ基等が挙げられる。好ましくはベンジ
ルオキシ基又はフェネチルオキシ基である。

【００４８】「Ｃ_1-6アルキルアミノ基」とは、前記
「Ｃ_1-6アルキル基」がアミノ基に置換したものを表
し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピル
アミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イ
ソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチ
ルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチ
ルアミノ基又はヘキシルアミノ基等であり、好ましくは
炭素数１乃至４個のアルキル基がアミノ基に置換したメ
チルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イ
ソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミ
ノ基又はｔｅｒｔ−ブチルアミノ基である。

【００４９】「ジＣ_1-6アルキルアミノ基」とは、前記
「Ｃ_1-6アルキル基」がアミノ基に二置換したものを表
し、アルキル基の種類は異なってもよい。例えばジメチ
ルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ
基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ
ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ
−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチ
ルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基又はジヘ
キシルアミノ基等であり、好ましくは炭素数１乃至４個
のアルキル基がアミノ基に二置換したジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプ
ロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミ
ノ基又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基である。

【００５０】「Ｃ_1-7アシル基」とは、ホルミル基、ア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基若しくはピバロ
イル基等の炭素数１乃至６個のアルカノイル基又は炭素
数７個のベンゾイル基等のアシル基を表し、好ましくは
アセチル基、ピバロイル基又はベンゾイル基である。

【００５１】「Ｃ_1-7アシルアミノ基」とは、前記「Ｃ
_1-7アシル基」がアミノ基に置換したものを表し、例え
ば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニ
ルアミノ基、ブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基又
はベンゾイルアミノ基等である。好ましくはアセチルア
ミノ基、ピバロイルアミノ基又はベンゾイルアミノ基で
ある。

【００５２】「環状アミノ基」とは、アミノ基が環状に
なったものを表し、例えば１−アゼチジニル基、１−ピ
ロリジニル基、ピペリジノ基、環中に酸素原子、硫黄原
子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子をさらに有する
モルホリノ基、チオモルホリノ基又は１−ピペラジニル
基等であり、１−ピペラジニル基の４位窒素原子には低
級アルキル基又はアリール基等が置換してもよい。

【００５３】「Ｃ_3-7シクロアルキル基」とは、炭素数
３乃至７の環状のアルキル基であり、例えばシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基又はシクロへプチル基等である。好ましくは炭
素数５又は６のシクロペンチル基又はシクロヘキシル基
である。

【００５４】「（Ｃ_3-7シクロアルキル）カルボニルア
ミノ基」とは、シクロアルキル部位が前記「Ｃ_3-7シク
ロアルキル基」であるシクロアルキルカルボニルアミノ
基であり、例えばシクロプロピルカルボニルアミノ基、
シクロブチルカルボニルアミノ基、シクロペンチルカル
ボニルアミノ基、シクロヘキシルカルボニルアミノ基又
はシクロへプチルカルボニルアミノ基等である。好まし
くは炭素数５又は６のシクロアルキル基を有するシクロ
ペンチルカルボニルアミノ基又はシクロヘキシルカルボ
ニルアミノ基である。

【００５５】「（Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基」と
は、アルコキシ部位が前記「Ｃ_1-6アルコキシ基」で示
したアルコキシカルボニル基を表し、例えばメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ
ニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボ
ニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基又はペンチルオキシカルボニル基等であ
る。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基又はプロポキシカルボニル基である。

【００５６】「Ｃ_1-6アルキルスルホニル基」とは、炭
素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基
を表し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル
基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル
基、ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル
基、ペンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホ
ニル基又はヘキシルスルホニル基等であり、好ましくは
炭素数１乃至４個のメチルスルホニル基、エチルスルホ
ニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニ
ル基、ブチルスルホニル基又はｔｅｒｔ−ブチルスルホ
ニル基である。

【００５７】「Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ基」と
は、前記「Ｃ_1-6アルキルスルホニル基」がアミノ基に
置換したものを表し、例えばメチルスルフホニルアミノ
基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルア
ミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスル
ホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ
基、ペンチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチル
スルホニルアミノ基又はヘキシルスルホニルアミノ基等
であり、好ましくは炭素数１乃至４個のメチルスルホニ
ルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスル
ホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブ
チルスルホニルアミノ基又はｔｅｒｔ−ブチルスルホニ
ルアミノ基である。

【００５８】「Ｃ_1-6アルキルスルファモイル基」と
は、前記「Ｃ_1-6アルキル基」がスルファモイル基に置
換したものを表し、例えばメチルスルファモイル基、エ
チルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、イ
ソプロピルスルファモイル基、ブチルスルファモイル
基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル基、ペンチルスル
ファモイル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルファモイル基又
はヘキシルスルファモイル基等であり、好ましくは炭素
数１乃至４個のメチルスルファモイル基、エチルスルフ
ァモイル基、プロピルスルファモイル基、イソプロピル
スルファモイル基、ブチルスルファモイル基又はｔｅｒ
ｔ−ブチルスルファモイル基である。

【００５９】「ジＣ_1-6アルキルスルファモイル基」と
は、前記「Ｃ_1-6アルキル基」がスルファモイル基に二
置換したものを表し、例えばジメチルスルファモイル
基、ジエチルスルファモイル基、ジプロピルスルファモ
イル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジブチルス
ルファモイル基、ジイソブチルスルファモイル基、ジ−
ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル基、ジペンチルスルフ
ァモイル基、エチルメチルスルファモイル基、メチルプ
ロピルスルファモイル基、ブチルメチルスルファモイル
基、エチルプロピルスルファモイル基又はエチルブチル
スルファモイル基等である。好ましくはジメチルスルフ
ァモイル基、ジエチルスルファモイル基又はジプロピル
スルファモイル基である。

【００６０】「Ｃ_1-7アシルスルファモイル基」とは、
前記「Ｃ_1-7アシル基」がスルファモイル基に置換した
ものを表し、例えばホルミルスルファモイル基、アセチ
ルスルファモイル基、プロピオニルスルファモイル基、
ブチリルスルファモイル基、ピバロイルスルファモイル
基又はベンゾイルスルファモイル基等である。好ましく
はアセチルスルファモイル基、ピバロイルスルファモイ
ル基又はベンゾイルスルファモイル基である。

【００６１】「環状アミノスルホニル基」とは、前記
「環状アミノ基」がスルホニル基に結合した基を表し、
例えば１−アゼチジニルスルホニル基、１−ピロリジニ
ルスルホニル基、ピペリジノスルホニル基、環状アミノ
部位に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘ
テロ原子をさらに有するモルホリノスルホニル基、チオ
モルホリノスルホニル基又は１−ピペラジニルスルホニ
ル基等であり、１−ピペラジニルスルホニル基のピペラ
ジン環４位窒素原子には低級アルキル基又はアリール基
等が置換してもよい。

【００６２】一般式〔Ｉ〕、〔II〕又は〔III〕で示さ
れる化合物の「塩」とは、医薬上許容される塩であり、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝
酸塩等の無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハ
ク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩又はアスコルビン酸塩等の有機
酸付加塩；アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等のア
ミノ酸付加塩；ナトリウム、カリウム、カルシウム又は
マグネシウム等の無機塩基塩；メチルアミン、ジメチル
アミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルア
ミン、トリエタノールアミン、トリスヒドロキシメチル
アミノメタン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジア
ミン、キニーネ、グアニジン等の有機塩基塩；アスパラ
ギン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン又はリジン
等の塩基性アミノ酸との塩が含まれるが、これらに限定
されるものではない。

【００６３】本発明に係る化合物は溶媒和物を包含する
ものであり、ここで一般式〔Ｉ〕、〔II〕又は〔III〕
で表される化合物の「溶媒和物」とは、結晶やアモルフ
ァス等の固体状態又は溶液中において、本発明化合物が
水、アルコール等の溶媒分子とファンデルワールス力
や、静電的相互作用、水素結合、電荷移動結合、配位結
合等の比較的弱い結合で結合したものを意味する。又、
場合によっては、含水物や含アルコール物等の固体状態
中に溶媒が取り込まれているものであってもよい。

【００６４】本発明に係る化合物はプロドラッグを包含
するものであり、ここで一般式〔Ｉ〕、〔II〕又は〔II
I〕で表される化合物の「プロドラッグ」とは、化学的
又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分
解によって、又は生理的条件下で分解することによって
医薬的に活性を示す本発明化合物の誘導体である。

【００６５】本発明において「トリグリセリド抑制作
用」とは、血中トリグリセリド濃度の上昇を抑制する作
用、又は血中トリグリセリド濃度を低下させる作用を意
味する。従って「トリグリセリド抑制剤」とは、血中ト
リグリセリド濃度の上昇を抑制する作用を有する医薬、
又は血中トリグリセリド濃度を低下させる作用を有する
医薬を意味する。

【００６６】本発明に係る一般式〔Ｉ〕、〔II〕又は
〔III〕で表される化合物は、種々の異性体、例えば光
学異性体、立体異性体、幾何異性体、互変異性体等が存
在し得る。本発明の範囲にはこれら全ての異性体及びそ
れらの混合物が包含される。

【００６７】

【発明の実施の形態】一般式〔Ｉ〕で表される化合物の
Ｒ¹として好ましくは

【化４１】 （Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｙ¹はそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）であり、特に好ましくは

【化４２】 である。Ｒ¹¹として好ましくはＣ_1-6アルキル基であ
り、より好ましくはＣ_1-4アルキル基であり、特に好ま
しくはメチル基である。Ｒ¹²として好ましくはハロゲン
原子（特に好ましくはフッ素原子である。）又は水酸基
であり、特に好ましくは水酸基である。Ｙ¹として好ま
しくは酸素原子である。

【００６８】Ｒ²において、 −(Ｃ_ｎＨ_2ｎ)−Ｒ²¹ の −(Ｃ_ｎＨ_2ｎ)− 部分、及び −(Ｃ_ｎ’Ｈ_2ｎ’)−Ｒ²¹’ の −(Ｃ_ｎ’Ｈ_2ｎ’)− 部分は直鎖又は分枝鎖アルキレンのいずれでもよい。Ｒ
²として好ましくはＣ_3-7シクロアルキル基（該シクロア
ルキル基は水酸基で置換されてもよい。）であり、より
好ましくはシクロペンチル基又はシクロヘキシル基（該
シクロペンチル基又はシクロヘキシル基は水酸基で置換
されてもよい。）であり、特に好ましくはシクロペンチ
ル基である。

【００６９】Ｒ³として好ましくは

【化４３】 ［Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³はそれぞれ前記と同様の意味を表し、
Ｘ¹として好ましくは Ｃ−Ｒ³¹ （Ｒ³¹は前記と同様の意味を表し、好ましくは水素原子
である。）であり、Ｘ²として好ましくは Ｃ−Ｒ³² （Ｒ³²は前記と同様の意味を表し、好ましくは水素原子
である。）であり、Ｘ³として好ましくは Ｃ−Ｒ³³ ｛Ｒ³³は前記と同様の意味を表し、好ましくはハロゲン
原子（特に好ましくはフッ素原子又は塩素原子であ
る。）である。｝である。］であり、特に好ましくは

【化４４】 （Halは前記と同様の意味を表す。）である。

【００７０】

【化４５】 として好ましくはシクロペンチル基であり、Ｘ⁵として
好ましくはフッ素原子である。

【００７１】本発明のトリグリセリド抑制剤、特に高ト
リグリセリド血症治療薬又は抗肥満薬における有効成分
としては、好ましくは一般式〔Ｉ〕で示される化合物、
それらの塩又はそれらの溶媒和物が用いられ、特に好ま
しくは一般式〔Ｉ〕で示される化合物又はそれらの塩が
用いられる。また、本発明に係る新規なチアゾール化合
物の好ましい態様は、一般式〔II〕又は一般式〔III〕
で示される化合物、それらの塩又はそれらの溶媒和物で
あり、特に好ましくは一般式〔II〕又は一般式〔III〕
で示される化合物又はそれらの塩である。

【００７２】次に、本発明化合物の製造方法を説明する
が、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるもの
ではないことは勿論である。又、各工程において、反応
性官能基がある場合は適宜保護、脱保護を行えばよい。 製造方法１ 工程図１

【化４６】 （Ｘはハロゲン原子等の脱離基を表し、その他の各記号
は前記と同様の意味を表す。）

【００７３】第１工程 化合物（６）は、アセトアミドマロン酸ジエチル（４）
を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン等の溶媒中で、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基
存在下で化合物（５）と反応させることにより、得られ
る。この反応は、加熱下で行うことが好ましい。

【００７４】第２工程 化合物（７）は化合物（６）を、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の強塩基の溶液中で反応させ、得られた
強塩基との塩を塩酸等の酸性条件下で脱炭酸することに
よって得られる。この反応は、加熱下で行うことが好ま
しい。

【００７５】第３工程 化合物（８）は、化合物（７）を、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン、アセトン、メチルエチルケト
ン、アセトニトリル等の溶媒中、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩
基及びクロロ炭酸エチル等のハロ炭酸アルキル存在下で
反応させるか、無水酢酸中で加熱することによって得ら
れる。ハロ炭酸アルキルを用いる場合は、氷令下で行う
ことが好ましい。

【００７６】第４工程 化合物（１０）は、化合物（８）を、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル等の溶媒中、塩化マグネシウム及び
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン等の塩基存在下、化合物（９）と反応させ
た後、シュウ酸、塩酸、硫酸等の酸を冷却下又は室温で
加えて反応させることによって得られる。

【００７７】第５工程 化合物（１１）は、化合物（１０）のアセチル基を脱保
護することによって得られる。通常行われる脱保護方法
を行えばよく、例えば濃塩酸を用いて加熱下で反応させ
る方法や、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
バリウム等の強塩基を用いて加熱下で反応させる方法が
ある。

【００７８】第６工程 化合物（１３）は、化合物（１１）と化合物（１２）を
用いてアミド形成反応を行えば得られる。化合物（１
２）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ン、アセトニトリル等の溶媒中、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミ
ド、ジフェニルホスホリルアジド等の縮合剤を用いて反
応させる方法や、化合物（１２）をチオニルクロリド、
オギザリルクロリド等で対応する酸ハロゲン化物に、ま
たはクロロギ酸イソブチル、塩化ピバロイル等で対応す
る混合酸無水物に変換し、塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエ
ン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル等の溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存
在下で反応させる方法がある。又、水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウム等の強塩基水溶液を用い、化合物（１
２）の酸ハロゲン化物、混合酸無水物をクロロホルム、
テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル等の溶媒と
の２層系で反応させてもよい。

【００７９】第７工程 一般式〔Ｉ〕で表される化合物は、化合物（１３）をト
ルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサン、ピリジン等の溶媒中、五硫化二リン、ローソン
試薬等の試薬と加熱下で反応させることにより得られ
る。

【００８０】第８工程 この工程は、一般式〔Ｉ〕で表される化合物の製造途中
で、反応性官能基を保護する方法を示し、工程図には示
していない。保護基を導入する方法は、通常行われる方
法を行えばよく、例えば水酸基、アミノ基にアセチル
基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル基を導入す
る場合、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン、酢酸エチル等の溶媒中、塩化アセチル、無水酢酸、
塩化ピバロイル、塩化ベンゾイル等のアシル化剤を反応
させればよい。

【００８１】又、水酸基にテトラヒドロピラニル基を導
入する場合は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触
媒存在下で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを反応させ
ればよい。

【００８２】又、アミノ基にｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基を導入する場合、
ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒と、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の塩基水
溶液等との２層系、又は有機溶媒無しで、ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル ジカーボネート、クロロ炭酸ベンジル等の試
薬と反応させれば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル体、
ベンジルオキシカルボニル体がそれぞれ得られる。又、
ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶
媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン、ピリジン等の塩基存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル ジカーボネート、クロロ炭酸ベンジル等の試薬と
反応させてもよい。

【００８３】又、反応性のカルボニル基を保護する場合
は、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、ｐ−トルエンス
ルホン酸等の酸触媒存在下でエチレングリコール等のジ
オール化合物と反応させることにより、カルボニル基が
エチレンジオキシ基等のアルキレンジオキシ基によって
保護された化合物が得られる。その他の保護基を所望の
場合は、該保護基を導入するために通常行われる方法を
行えばよい。

【００８４】第９工程 この工程は第８工程において導入した保護基を除去する
方法を示し、工程図には示していない。この場合、通常
行われる方法を行えばよく、例えば、水酸基がアセチル
基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル基によって
保護されている場合は、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水等の溶媒中、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基を用い
て脱保護反応を行えばよい。

【００８５】又、水酸基がテトラヒドロピラニル基で保
護されている場合は、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン等の溶媒中、塩酸、硫酸、臭化水素
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の酸を用い
て脱保護反応を行えばよい。

【００８６】又、アミノ基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基によって保護されている場合は、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒ
ドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等の溶媒
中、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて脱保護
反応を行えばよい。又、ベンジルオキシカルボニル基に
よって保護されている場合は、メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン等ある
いはこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム
黒、水酸化パラジウム炭素、酸化白金等の触媒存在下で
水素添加を行う方法や臭化水素−酢酸等の酸と反応させ
る方法がある。又、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾ
イル基等のアシル基によって保護されている場合は、第
５工程に示した方法と同様の方法を行えばよい。

【００８７】又、カルボニル基がエチレンジオキシ基等
のアルキレンジオキシ基によって保護されている場合、
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロ
パノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、
水等あるいはこれらの混合溶媒中、塩酸、硫酸、臭化水
素酸、トリフルオロ酢酸等の酸存在下で反応させること
により、カルボニル保護基が除去された化合物が得られ
る。その他の保護基を脱保護する場合は、該保護基を脱
保護するために通常行われる方法を行えばよい。

【００８８】製造方法２ 一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ¹が

【化４７】 である化合物をを所望の場合は、以下の方法を行っても
よい。 工程図２

【化４８】 （各記号は前記と同様の意味を表す。）

【００８９】第１０工程 化合物（１５）は、化合物（１４）を、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ピリジ
ン、水等の溶媒中で二酸化マンガン、二クロム酸カリウ
ム、三酸化クロム等の酸化剤を用いて酸化反応を行うこ
とにより得られる。

【００９０】製造方法３ 一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ¹が

【化４９】 である化合物を所望の場合は、以下の方法を行ってもよ
い。 工程図３

【化５０】 （各記号は前記と同様の意味を表す。）

【００９１】第１１工程 化合物（１４）は、化合物（１５）を、メタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、水等
あるいはこれらの混合溶媒中で水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリ
ウム等の還元剤を用いて還元反応を行うことにより得ら
れる。この時、立体配置の異なる化合物が得られること
があるが、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層ク
ロマトグラフィー等の公知の分離精製手段を用いて分離
すればよい。

【００９２】製造方法４ 一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ³における置
換基Ｒ³¹、Ｒ³²、Ｒ³³のいずれかがアミノ基、Ｃ_1-7ア
シルアミノ基である化合物を所望の場合は、以下の方法
を行ってもよい。 工程図４

【化５１】 を表し、Ｒ⁴¹はＣ_1-7アシル基を表し、その他の各記号
は前記と同様の意味を表す。）

【００９３】第１２工程 化合物（１７）は、化合物（１６）を、メタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、水等
あるいはこれらの混合溶媒中で塩化鉄(III)及びヒドラ
ジン又はその水和物を用いる還元反応を行うことにより
得られる。又、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
リチウム、塩化第一スズ、亜鉛、スズ、鉄等の還元剤を
用いて還元反応を行ってもよい。あるいは、パラジウム
炭素、水酸化パラジウム炭素、パラジウム黒等の触媒を
用い、水素添加を行ってもよい。

【００９４】第１３工程 化合物（２０）は、化合物（１７）を、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒ
ドロフラン、１，４−ジオキサン、ピリジン等、あるい
は場合によっては用いる試薬それ自体を溶媒として用
い、酸無水物（１８）で表される又はアシル化剤（１
９）を反応させることにより得られる。又、酢酸の存在
下で反応を行ってもよい。あるいは、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム等の塩基を用いて反応を行ってもよい。

【００９５】製造方法５ 一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ³における置
換基Ｒ³¹、Ｒ³²、Ｒ³³のいずれかがＣ_1-6アルキルアミ
ノ基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基である化合物を所望の
場合は、以下の方法を行ってもよい。 工程図５

【化５２】 （Ｒ⁴²、Ｒ⁴³はそれぞれ独立にＣ_1-6アルキル基を表
し、Ｒ⁴³’は水素原子又はＣ_1-5アルキル基を表し、Rn
はアミノ基の保護基を表し、その他の各記号は前記と同
様の意味を表す。）

【００９６】第１４工程 化合物（２１）は、化合物（１７）のＮ−保護体であ
り、第８工程のアミノ基の保護方法に従うことにより得
られる。

【００９７】第１５工程 化合物（２３）は、化合物（２１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ
フラン等の溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム党の塩基存在下でアルキル化剤（２
２）と反応させればよい。

【００９８】第１６工程 化合物（２４）は、化合物（２３）のアミノ保護基を、
通常行われる方法によって脱保護すれば得られる。脱保
護の方法は、第９工程のアミノ基の脱保護方法に示した
方法を行えばよい。

【００９９】第１７工程 化合物（２６）は、化合物（２４）をジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、水等あるいは
これらの混合溶媒中、アルデヒド化合物（２５）と反応
させる。化合物（２４）の塩を用いる場合はトリエチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基
を加えるとよい。得られた反応生成物を水素化ホウ素ナ
トリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水
素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等
の還元剤を用いて還元反応を行うことにより、化合物
（２６）が得られる。

【０１００】製造方法６ 一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ¹におけるＣ
_1-6アルキル基の置換基、Ｒ¹¹におけるＣ_1-6アルキル基
の置換基、Ｒ¹²又はＲ¹³のいずれかがＣ_1-6アルキルア
ミノ基又はジＣ_1-6アルキルアミノ基である化合物を所
望の場合は、以下の方法を行ってもよい 工程図６

【化５３】 （−Ak−は直鎖又は分枝鎖Ｃ_1-6アルキレン基を表
す。）を表し、Ｒ⁵¹、Ｒ⁵²はそれぞれ独立にＣ_1-6アル
キル基を表し、Ｒ⁵²’はＣ_1-5アルキル基を表し、その
他の各記号は前記と同様の意味を表す。｝

【０１０１】第１８工程〜第２１工程 化合物（３１）又は（３３）は、化合物（２７）を用い
て第１４工程から第１７工程に示した方法と同様の方法
を行うことにより得られる。

【０１０２】製造方法７ 一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ¹におけるＣ
_1-6アルキル基の置換基、Ｒ¹¹におけるＣ_1-6アルキル基
の置換基、Ｒ¹²又はＲ¹³のいずれかがＣ_1-7アシルアミ
ノ基である化合物を所望の場合は、以下の方法を行って
もよい 工程図７

【化５４】 （Ｒ⁵³はＣ_1-7アシル基を表し、その他の各記号は前記
と同様の意味を表す。）

【０１０３】第２２工程 化合物（３６）は、化合物（２７）を用いて第１３工程
に示した方法と同様の方法を行うことにより得られる。

【０１０４】製造方法８ 一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ²が２−イミ
ダゾリル基である化合物を所望の場合は、以下の方法を
行ってもよい工程図８

【化５５】 （各記号は前記と同様の意味を表す。）

【０１０５】第２３工程 化合物（３８）は、アミノマロン酸ジエチル又はその塩
（３７）を用いて、第８工程のアミノ基の保護方法に従
うことにより得られる。

【０１０６】第２４工程 化合物（３９）は、化合物（３８）をメタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水
等あるいはこれらの混合溶媒中で、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等の塩基を当量用いて反応させることに
より、得られる。反応温度は１５℃以下であることが好
ましい。

【０１０７】第２５工程 化合物（４０）は、化合物（３９）及び化合物（９）を
用いて、第４工程に示した方法と同様の方法を行うこと
により得られる。

【０１０８】第２６工程 化合物（４１）は、化合物（４０）を用いて、第９工程
のアミノ基の脱保護方法に示した方法に従うことにより
得られる。

【０１０９】第２７工程 化合物（４２）は、化合物（４１）及び化合物（１２）
を用いて、第６工程に示した方法と同様の方法を行うこ
とにより得られる。

【０１１０】第２８工程 化合物（４３）は、化合物（４２）を用いて、第７工程
に示した方法と同様の方法を行うことにより得られる。

【０１１１】第２９工程 化合物（４４）は、化合物（４３）をメタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン等あるいはこれらの
混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リ
チウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化アルミ
ニウムリチウム等の還元剤を用いて還元反応を行うこと
により、得られる。あるいは、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の塩基により遊離カルボン酸化合物とし、
テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメ
タン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等の溶媒
中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン等の塩基存在下でクロロ炭酸エチル等のハロ炭酸
アルキルを用いて混合酸無水物とし、これを上記の還元
剤により還元反応を行ってもよい。

【０１１２】第３０工程 化合物（４５）は、化合物（４４）を用いて、第１０工
程に示した方法と同様の方法を行うことにより得られ
る。

【０１１３】第３１工程 化合物（４７）は、化合物（４５）をメタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水等あるいはこれ
らの混合溶媒中、アンモニア又はその水和物存在下でグ
リオキサール（４６）と反応させることにより得られ
る。

【０１１４】製造方法９ 一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ²が −(ＣＨ₂)_n−Ｒ²¹ である化合物を所望の場合は、以下の方法を行ってもよ
い 工程図９

【化５６】 （各記号は前記と同様の意味を表す。）

【０１１５】第３２工程〜第３８工程 化合物（５５）は、化合物（４８）を用いて第２３工程
から第２９工程に示した方法と同様の方法を行うことに
より得られる。

【０１１６】第３９工程 化合物（５７）は、化合物（５５）をジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等の溶媒中、塩
化チオニル、塩化オキザリル等のハロゲン化剤を用いて
ハロゲン化し、次いでテトラヒドロフラン、１，４−ジ
オキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の溶媒中でアミン化合物（５６）と反応さ
せることにより得られる。化合物（５６）が塩酸塩等、
塩である場合はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン等の塩基存在下で反応を行う。

【０１１７】製造方法１０ 一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ²が −ＣＨ₂−Ｒ²¹ 又は

【化５７】 である化合物を所望の場合は、以下の方法を行ってもよ
い 工程図１０

【化５８】 （各記号は前記と同様の意味を表す。）

【０１１８】第４０工程 化合物（５８）は、化合物（４３）をメタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水等あるいはこれ
らの混合溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム等の塩基を用いて反応を行うことに
より得られる。

【０１１９】第４１工程 化合物（５９）は、化合物（５８）と化合物（５６）
を、第６工程に示した方法と同様の方法を行うことによ
り得られる。

【０１２０】第４２工程 化合物（６０）は、化合物（５９）を、水素化アルミニ
ウムリチウム等の還元剤を用いて反応を行うことにより
得られる。

【０１２１】製造方法１１ 一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ²が

【化５９】 （Ｒ⁶¹、Ｒ⁶²はそれぞれ独立に水素原子又はＣ_1-6アル
キル基を表す。）である化合物を所望の場合は、以下の
方法を行ってもよい 工程図１１

【化６０】 （各記号は前記と同様の意味を表す。）

【０１２２】第４３工程 化合物（６２）は、化合物（５８）とＮ，Ｏ−ジメチル
ヒドロキシルアミン（６１）を、第６工程に示した方法
と同様の方法で反応させることにより得られる。

【０１２３】第４４工程 化合物（６４）は、化合物（６２）をジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒
中で、グリニヤー試薬であるメチルマグネシウムブロミ
ド（６３）を用いて反応を行うことにより得られる。

【０１２４】第４５工程 化合物（６６）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール等のアミドジメチルアセタール化合物
（６５）を溶媒兼試薬として、１００℃以上で化合物
（６４）と反応させることにより得られる。

【０１２５】第４６工程 化合物（６８）及び／又は化合物（６９）は、化合物
（６６）をメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−
ジオキサン等の溶媒中で、ヒドラジン化合物又はその水
和物（６７）と反応させることにより得られる。化合物
（６８）と化合物（６９）の混合物が得られる場合は、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取用薄層クロ
マトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー、
結晶化等、公知の手段を用いて分離精製することができ
る。

【０１２６】製造方法１２ 一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ²が２−イミ
ダゾリニル基である化合物を所望の場合は、以下の方法
を行ってもよい工程図１２

【化６１】 （Ｌ¹はメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、
トルエンスルホニル基等のスルホニル基を表し、その他
の各記号は前記と同様の意味を表す。）

【０１２７】第４７工程 化合物（７１）は、化合物（５８）と２−アミノ−２−
メチル−１−プロパノール（７０）を、第６工程に示し
た方法と同様の方法で反応させることにより得られる。

【０１２８】第４８工程 化合物（７３）は、化合物（７１）をジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、１，４−ジオキサン等の溶媒中、塩化メタンス
ルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化トルエンスル
ホニル等のスルホン酸ハロゲン化物（７２）と反応させ
ることにより得られる。

【０１２９】第４９工程 化合物（７４）は、化合物（７３）をジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、１，４−ジオキサン等の溶媒中、トリエチルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存
在下で反応させることにより得られる。この反応は、加
熱下で行うことが好ましい。

【０１３０】第５０工程 化合物（７６）は、化合物（７４）をヨウ化メチルと反
応させることにより得られる。用いる溶媒はヨウ化メチ
ルそれ自体又はジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサン等であり、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン等の塩基を用いてもよい。

【０１３１】第５１工程 化合物（７８）は、化合物（７６）をアセトニトリル、
メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジ
オキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の溶媒中、エチレンジアミン（７７）と反
応させることにより得られる。

【０１３２】製造方法１３ 一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、Ｒ¹におけるＣ
_1-6アルキル基の置換基、Ｒ¹¹におけるＣ_1-6アルキル基
の置換基、Ｒ¹²又はＲ¹³のいずれかがＣ_1-6アルコキシ
基である化合物を所望の場合は、以下の方法を行っても
よい。 工程図１３

【化６２】 （各記号は前記と同様の意味を表す。）

【０１３３】第５２工程 化合物（８０）は、化合物（７９）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフ
ラン等の溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の塩基存在下で、アルキル化剤
（２９）と反応させることにより得られる。

【０１３４】かくして得られる一般式〔Ｉ〕で示される
本発明化合物は優れたトリグリセリド抑制作用を有し、
高トリグリセリド血症治療薬又は抗肥満薬として有用で
ある。本発明化合物を高トリグリセリド血症治療薬又は
抗肥満薬として用いる場合、通常全身的、あるいは局所
的に、経口又は非経口で投与される。本発明化合物は、
医薬上許容される担体と混合することによって、経口投
与又は非経口投与に適した医薬製剤の形態で使用するこ
とができる。

【０１３５】投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なるが、通常成人一人当た
り０．０１ｍｇ乃至１ｇの範囲で、一日一回から数回経
口あるいは非経口投与される。

【０１３６】本発明化合物を経口投与のための固体組成
物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可
能である。このような固体組成物においては、一つ又は
それ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈
剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、
ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セル
ロース、澱粉、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合される。
又、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合
させてもよい。

【０１３７】錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又は
ヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上
の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセ
ルロースのような物質のカプセルにしてもよい。

【０１３８】経口投与のための液体組成物にする場合
は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロ
ップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる
希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又
は乳化剤等がある。又、この組成物は希釈剤以外に湿潤
剤、懸濁化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等の
ような補助剤を混合させてもよい。

【０１３９】非経口のための注射剤に調製する場合は、
無菌の水性若しくは非水性の溶媒、可溶化剤、懸濁化剤
または乳化剤を用いる。水性の溶媒、可溶化剤、懸濁化
剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、シクロ
デキストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、
ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチ
ルアミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等
がある。

【０１４０】非水性の溶媒としては、例えばプロピレン
グリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリーブ
油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等
を用いてもよい。又、可溶化剤として、例えばポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の界面
活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは水添
レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。又、植物
油等の非水性の溶媒と、レシチン、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レングリコール等からなるエマルジョン製剤にすること
もできる。

【０１４１】非経口投与のためのその他の組成物として
は、一つ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知
の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布
剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。

【０１４２】

【実施例】本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物
及びその製造方法を、以下の実施例によって具体的に説
明する。しかしながら本発明はこれらの実施例に限定さ
れるものでないことは勿論である。

【０１４３】実施例１（製造方法１） （Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−４−シクロペン
チル−２−（１−ヒドロキシエチル）チアゾール 工程１ ２−アセトアミド−２−シクロペンチルマロン酸ジエチ
ル

【化６３】 アセトアミドマロン酸ジエチル(217.22g)をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド(1L)に溶解させ、氷冷下カリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシド(123.44g)を加えて、室温で１時間
攪拌した。次いで、ブロモシクロペンタン(129ml)を加
え、８０℃で一夜攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチ
ルで抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮
して表記化合物(226.35g)を得た。

【０１４４】工程２ ２−アセトアミド−２−シクロペンチル酢酸

【化６４】 工程１で得られた２−アセトアミド−２−シクロペンチ
ルマロン酸ジエチル(226.35g)を４Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液(600ml)に溶解させ、１００℃で１．５時間攪拌
した。反応液をトルエンで洗浄後、濃塩酸でｐＨ３に調
整し、２時間加熱還流した。反応液を冷却し、析出した
結晶を濾取、乾燥して表記化合物(86.35g)を得た。

【０１４５】工程３ ４−シクロペンチル−２−メチル−４Ｈ−オキサゾール
−５−オン

【化６５】 工程２で得られた２−アセトアミド−２−シクロペンチ
ル酢酸(50.00g)をテトラヒドロフラン(500ml)に懸濁さ
せ、氷冷下トリエチルアミン(41.4ml)を加えた後、クロ
ロ炭酸エチル(28.4ml)を滴下して、１時間攪拌した。反
応液を濾過し、濾液を濃縮して、表記化合物を得た。こ
れは、精製せず次の反応に用いた。

【０１４６】工程４ Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチ
ル−２−オキソエチル］アセトアミド

【化６６】 工程３で得られた２−メチル−４−シクロペンチルオキ
サゾール−５−オンをテトラヒドロフラン(500ml)に溶
解させ、氷冷下塩化マグネシウム(25.71g)、４−クロロ
ベンゾイルクロリド(34.3ml)、トリエチルアミン(37.63
ml)を順次加えて１時間攪拌した。反応液に４Ｎ塩酸を
加えた後、反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出して、飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して表記化合物を得
た。これは、精製せず次の反応に用いた。

【０１４７】工程５ ２−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−２
−オキソエチルアミン塩酸塩

【化６７】 工程４で得られたＮ−［２−（４−クロロフェニル）−
１−シクロペンチル−２−オキソエチル］アセトアミド
をエタノール(500ml)に溶解させ、濃塩酸(500ml)を加え
て、一夜還流させた。反応液を冷却後、アセトン(500m
l)を加えて、得られた結晶を濾取、乾燥して、表記化合
物(49.28g)を得た。

【０１４８】工程６ （Ｓ）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−１−シク
ロペンチル−２−オキソエチル］−２−アセトキシプロ
ピオンアミド

【化６８】 工程５で得られた２−（４−クロロフェニル）−１−シ
クロペンチル−２−オキソエチルアミン 塩酸塩(49.28
g)をアセトニトリル(500ml)に懸濁させ、Ｏ−アセチル
−Ｌ−乳酸(25.00g)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル(28.94g)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩(36.23g)、トリエチルア
ミン(26.3ml)を順次加えて室温で一夜撹拌した。反応液
を濃縮後、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、減圧濃縮して表記化合物を得た。こ
れは、精製せず次の反応に用いた。

【０１４９】工程７ （Ｓ）−２−（１−アセトキシエチル）−５−（４−ク
ロロフェニル）−４−シクロペンチルチアゾール

【化６９】 工程６で得られた（Ｓ）−Ｎ−［２−（４−クロロフェ
ニル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル］−２
−アセトキシプロピオンアミドをテトラヒドロフラン(6
00ml)に溶解させ、ローソン試薬(72.81g)を加えて１時
間還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、過剰の試薬を分解させた。次いで、酢酸エチルを
加えて抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥
させ、減圧濃縮して表記化合物を得た。これは、精製せ
ず次の反応に用いた。

【０１５０】工程８ （Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−４−シクロペン
チル−２−（１−ヒドロキシエチル）チアゾール

【化７０】 工程７で得られた（Ｓ）−２−（１−アセトキシエチ
ル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シクロペンチ
ルチアゾールをメタノール(500ml)に溶解させ、４Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液(90ml)を加えて１０分間還流し
た。反応液を濃縮後、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、乾燥させた後、減圧濃縮した。
得られた残渣にｎ−ヘキサン、水を加えて攪拌した。析
出した結晶を濾取、乾燥させて、表記化合物(51.75g)を
得た。 融点 79〜80℃¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 7.39(2H,dd,J=1.8, 8.4Hz), 7.3
2(2H,dd=1.8, 8.4Hz),5.10(1H,m), 3.1-3.0(2H,m), 2.0
-1.8(6H,m), 1.7-1.5(2H,m), 1.63(3H,d,J=6.6Hz)

【０１５１】実施例２（製造方法２） ２−アセチル−５−（４−クロロフェニル）−４−（シ
クロペンチル）チアゾール

【化７１】 実施例１で得られた（Ｓ）−５−（４−クロロフェニ
ル）−４−シクロペンチル−２−（１−ヒドロキシエチ
ル）チアゾール(51.75g)をクロロホルム(1L)に溶解さ
せ、二酸化マンガン(146.06g)を加えて１０分間還流し
た。反応液を濾過し、濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣に８５
％エタノール水を加え、加熱溶解させて、攪拌しながら
放冷した。析出した結晶を濾取、乾燥して、表記化合物
(36.05g)を得た。 融点 95.4〜96℃¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 7.43(2H,dd,J=2.0, 6.4Hz), 7.3
7(2H,dd,J=2.0, 6.4Hz), 3.18(1H,quintet,J=8.1Hz),
2.70(3H,s), 1.93(6H,m), 1.65(2H,m)

【０１５２】実施例３（製造方法１） （Ｓ）−４−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）チアゾール 工程１ Ｎ−［１−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニ
ル）−２−オキソエチル］アセトアミド

【化７２】 実施例１の工程２で得られた２−アセトアミド−２−シ
クロペンチル酢酸(50.00g)より、実施例１の工程３及び
工程４と同様にして、表記化合物(46.00g)を得た。但
し、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに４−フル
オロベンゾイルクロリド(34.3ml)を用いた。

【０１５３】工程２ １−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−
２−オキソエチルアミン 塩酸塩

【化７３】 工程１で得られたＮ−［１−シクロペンチル−２−（４
−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］アセトアミ
ド(46.00g)より、実施例１の工程５と同様にして、表記
化合物(38.20g)を得た。

【０１５４】工程３ （Ｓ）−Ｎ−［１−シクロペンチル−２−（４−フルオ
ロフェニル）−２−オキソエチル］−２−アセトキシプ
ロピオンアミド

【化７４】 工程２で得られた１−シクロペンチル−２−（４−フル
オロフェニル）−２−オキソエチルアミン 塩酸塩(38.
20g)より、実施例１の工程６と同様にして、表記化合物
(41.40g)を得た。

【０１５５】工程４ （Ｓ）−２−（１−アセトキシエチル）−４−シクロペ
ンチル−５−（４−フルオロフェニル）チアゾール

【化７５】 工程３で得られた（Ｓ）−Ｎ−［１−シクロペンチル−
２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−
２−アセトキシプロピオンアミド(41.30g)より、実施例
１の工程７と同様にして、表記化合物(41.00g)を得た。

【０１５６】工程５ （Ｓ）−４−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）チアゾール

【化７６】 工程４で得られた（Ｓ）−２−（１−アセトキシエチ
ル）−４−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニ
ル）チアゾール(41.00g)より、実施例１の工程８と同様
にして、表記化合物(21.50g)を得た。 融点 104〜105℃¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 7.34(2H,dd,J=5.1, 8.7Hz), 7.1
0(2H,dd,J=8.7, 8.7Hz), 5.10(1H,quartet,J=6.6Hz),
3.35(1H,m), 3.08(1H,quintet,J=8.1Hz), 2.1-1.7(6H,
m), 1.63(3H,d,J=6.6Hz), 1.7-1.5(2H,m)

【０１５７】実施例４（製造方法２） ２−アセチル−４−シクロペンチル−５−（４−フルオ
ロフェニル）チアゾール

【化７７】 実施例３で得られた（Ｓ）−４−シクロペンチル−５−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチ
ル）チアゾール(33.40g)より、実施例２と同様にして、
表記化合物(24.80g)を得た。 融点 113.3〜114.1℃¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 7.39(2H,dd,J=6.7, 8.6Hz), 7.1
4(2H,dd,J=8.6, 8.6Hz), 3.18(1H,quintet,J=8.1Hz),
2.69(3H,s), 1.93(6H,m), 1.65(2H,m)

【０１５８】実施例５（製造方法１） （Ｓ）−４−シクロペンチル−２−（１−ヒドロキシエ
チル）−５−（４−ニトロフェニル）チアゾール 工程１ Ｎ−［１−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニ
ル）−２−オキソエチル］アセトアミド

【化７８】 実施例１の工程２で得られた２−アセトアミド−２−シ
クロペンチル酢酸(21.45g)より、実施例１の工程３及び
工程４と同様にして、表記化合物(27.75g)を得た。但
し、４−クロロベンゾイルクロリドの代わりに４−ニト
ロベンゾイルクロリド(23.64g)を用いた。

【０１５９】工程２ １−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）−２
−オキソエチルアミン塩酸塩

【化７９】 工程１で得られたＮ−［１−シクロペンチル−２−（４
−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］アセトアミド
(27.73g)より、実施例１の工程５と同様にして、表記化
合物(25.17g)を得た。

【０１６０】工程３ （Ｓ）−Ｎ−［１−シクロペンチル−２−（４−ニトロ
フェニル）−２−オキソエチル］−２−アセトキシプロ
ピオンアミド

【化８０】 工程２で得られた１−シクロペンチル−２−（４−ニト
ロフェニル）−２−オキソエチルアミン 塩酸塩(25.17
g)より、実施例１の工程６と同様にして、表記化合物(2
3.48g)を得た。

【０１６１】工程４ （Ｓ）−２−（１−アセトキシエチル）−４−シクロペ
ンチル−５−（４−ニトロフェニル）チアゾール

【化８１】 工程３で得られた（Ｓ）−Ｎ−［１−シクロペンチル−
２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］−２
−アセトキシプロピオンアミド(23.48g)より、実施例１
の工程７と同様にして、表記化合物(30.31g)を得た。

【０１６２】工程５ （Ｓ）−４−シクロペンチル−５−（４−ニトロフェニ
ル）−２−（１−ヒドロキシエチル）チアゾール

【化８２】 工程４で得られた（Ｓ）−２−（１−アセトキシエチ
ル）−４−シクロペンチル−５−（４−ニトロフェニ
ル）チアゾール(30.31g)より、実施例１の工程８と同様
にして、表記化合物(18.32g)を得た。 融点 122〜123℃¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 8.28(2H,d,J=9.0Hz), 7.56(2H,
d,J=9.0Hz), 5.12(1H,q,J=6.6Hz), 3.20-3.05(1H,m),
2.0-1.8(6H,m), 1.7-1.5(2H,m), 1.65(3H,d,J=6.6Hz)

【０１６３】実施例６（製造方法４） （Ｓ）−５−（４−アミノフェニル）−４−シクロペン
チル−２−（１−ヒドロキシエチル）チアゾール

【化８３】 実施例５で得られた（Ｓ）−４−シクロペンチル−５−
（４−ニトロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチ
ル）チアゾール(2.82g)をメタノール(50ml)に溶解さ
せ、塩化鉄(III)６水和物(0.120g)、活性炭(0.423g)を
加えて６０℃に加温した。これにヒドラジン１水和物
(1.29ml)を滴下し、１時間攪拌した。反応液を濾過し、
溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、
水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮して、表記化合物(2.46g)
を得た。 融点 123〜124℃¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 7.17(2H,dd,J=2.0, 9.1Hz), 6.7
1(2H,dd,J=2.0, 9.1Hz), 5.07(1H,q,d=6.5Hz), 3.75(2
H,br s), 3.20(1H,br s), 3.13(1H,m), 1.9-1.7(6H,m),
1.7-1.5(2H,m), 1.61(3H,d,J=6.5Hz)

【０１６４】実施例７（製造方法４） （Ｓ）−５−（４−アセトアミドフェニル）−４−シク
ロペンチル−２−（１−ヒドロキシエチル）チアゾール

【化８４】 実施例６で得られた（Ｓ）−５−（４−アミノフェニ
ル）−４−シクロペンチル−２−（１−ヒドロキシエチ
ル）チアゾール(1.44g)をクロロホルム(15ml)に溶解さ
せ、酢酸(0.34ml)、無水酢酸(0.57ml)を加え、室温で１
時間攪拌した。反応液に水及びｎ−ヘキサンを加えて攪
拌し、析出した結晶を濾取して、表記化合物(1.55g)を
得た。 融点 171〜172℃¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 7.55(2H,d,J=8.5Hz), 7.34(2H,
d,J=8.5Hz), 5.10(1H,m), 3.15(1H,br s), 3.1-3.2(1H,
m), 2.21(3H,s), 2.0-1.8(4H,m), 1.7-1.5(4H,m), 1.63
(3H,d,J=6.5Hz)

【０１６５】実施例８（製造方法２） ５−（４−アセトアミドフェニル）−２−アセチル−４
−（シクロペンチル）チアゾール

【化８５】 実施例７で得られた（Ｓ）−５−（４−アセトアミドフ
ェニル）−４−シクロペンチル−２−（１−ヒドロキシ
エチル）チアゾール(0.92g)より、実施例２と同様にし
て、表記化合物(0.77g)を得た。 融点 160〜161℃¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 7.60(2H,d,J=8.4Hz), 7.38(2H,
d,J=8.4Hz), 3.22(1H,m), 2.69(3H,s), 2.22(3H,s), 2.
0-1.8(6H,m), 1.7-1.5(2H,m)

【０１６６】実施例９（製造方法１） （Ｓ）−［１−［４−シクロペンチル−５−（４−フル
オロフェニル）チアゾール−２−イル］エチル］アミン
塩酸塩 工程１ Ｎ−［１−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニ
ル）−２−オキソエチル］−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）プロピオンアミド

【化８６】 実施例３の工程２で得られた１−シクロペンチル−２−
（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルアミン
塩酸塩(2.00g)より、実施例１の工程６と同様にして、
表記化合物(3.10g)を得た。但し、Ｏ−アセチル−Ｌ−
乳酸の代わりにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−アラニン(3.10g)を用いた。

【０１６７】工程２ （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−シクロペンチル−５−（４−
フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］エチル］−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド

【化８７】 工程１で得られたＮ−［１−シクロペンチル−２−（４
−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−（２−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド
(3.10g)より、実施例１の工程７と同様にして、表記化
合物(2.67g)を得た。

【０１６８】工程３ （Ｓ）−［１−［４−シクロペンチル−５−（４−フル
オロフェニル）チアゾール−２−イル］エチル］アミン
塩酸塩

【化８８】 工程２で得られた（Ｓ）−Ｎ−［１−［４−シクロペン
チル−５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−
イル］エチル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド
(1.21g)をクロロホルム(4ml)に溶解させ、４Ｎ塩化水素
−酢酸エチル溶液(3.9ml)を加えて室温で２時間攪拌し
た。反応液を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて
析出した結晶を濾取、乾燥して、表記化合物(1.04g)を
得た。 融点 191.3〜193℃¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 8.76(3H,m), 7.48(2H,dd,J=8.
7, 5.4Hz), 7.34(2H,dd,J=9.0, 8.7Hz), 3.85-3.70(1H,
m), 3.18-3.01(1H,m), 2.00-1.48(8H,m), 1.65(3H,d,J=
6.9Hz)

【０１６９】実施例１０（製造方法６） （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−シクロペンチル−５−（４−
フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］エチル］−
Ｎ−メチルアミン 塩酸塩 工程１ （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−シクロペンチル−５−（４−
フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］エチル］−
Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド

【化８９】 実施例９の工程２で得られた（Ｓ）−Ｎ−［１−［４−
シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）チアゾ
ール−２−イル］エチル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
キサミド(1.33g)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10m
l)に溶解させ、氷冷下で水素化ナトリウム(98mg、６０
％油性)を加え、次いでヨウ化メチル(0.42ml)を加えて
氷冷下で１時間攪拌し、さらに室温で３時間攪拌した。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し
た。有機層を乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１０：１）で精製し、表記化合物(1.16g)を得
た。

【０１７０】工程２ （Ｓ）−Ｎ−［１−［４−シクロペンチル−５−（４−
フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］エチル］−
Ｎ−メチルアミン 塩酸塩

【化９０】 工程１で得られた（Ｓ）−Ｎ−［１−［４−シクロペン
チル−５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−
イル］エチル］−Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボキサミド(1.15g)より、実施例９の工程３と同様にし
て、表記化合物(1.04g)を得た。 融点 195.2〜195.4℃¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 9.64(2H,m), 7.49(2H,dd,J=8.
7, 5.1Hz), 7.35(2H,dd,J=8.7, 8.7Hz), 4.78(1H,q,J=
6.6Hz), 3.18-3.02(1H,m), 2.58(3H,s), 2.00-1.70(6H,
m), 1.69(3H,d,J=6.6Hz), 1.68-1.50(2H,m)

【０１７１】実施例１１（製造方法６） （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１−［４−シクロペンチ
ル−５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イ
ル］エチル］アミン 塩酸塩

【化９１】 実施例１０で得られた（Ｓ）−Ｎ−［１−［４−シクロ
ペンチル−５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−
２−イル］エチル］−Ｎ−メチルアミン 塩酸塩(0.45
g)を１，２−ジクロロエタン(10ml)に懸濁させ、トリエ
チルアミン(0.21ml)、ホルマリン水溶液(1.5ml)、トリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.47g)を加えて室
温で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出し
た。有機層を水で洗浄、乾燥させ、減圧濃縮して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール：アンモニア水＝１００：３：１）
で精製した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、１
Ｎ塩化水素−ジエチルエーテル溶液(7.1ml)を加えて濃
縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えて析出し
た結晶を濾取して、表記化合物(0.43g)を得た。 融点 155.1〜156.9℃¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 11.30(1H,br s), 7.50(2H,dd,
J=8.4, 5.1Hz), 7.35(2H,dd,J=8.7, 8.7Hz), 5.10-4.90
(1H,m), 3.25-3.04(1H,m), 2.75(6H,m), 2.02-1.46(8H,
m), 1.74(3H,d,J=6.6Hz)

【０１７２】実施例１２（製造方法８） ２−アセチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−
（イミダゾール−２−イル）チアゾール 工程１ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドマロン酸ジエチル

【化９２】 アミノマロン酸ジエチル塩酸塩(341.30g)を水(0.75L)に
溶解させ、冷却下で炭酸カリウム(111.54g)を加えて３
０分間攪拌し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネ
ート(334.36g)を加えて１夜攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで抽出し、水で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃
縮して表記化合物(441.30g)を得た。

【０１７３】工程２ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドマロン酸エチル

【化９３】 工程１で得られたｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドマ
ロン酸ジエチル(441.30g)をエタノール(500ml)に溶解さ
せ、反応液の温度を１５℃以下に維持しながら１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液(1.53L)を滴下し、２時間攪拌し
た。反応液に６Ｎ塩酸(270ml)及び酢酸エチルを加えて
分層した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、
乾燥後、減圧濃縮して表記化合物(361.97g)を得た。

【０１７４】工程３ ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）−３−（４
−フルオロフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル

【化９４】 工程２で得られたｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドマ
ロン酸エチル(148.35g)をアセトニトリル(750ml)に溶解
させ、氷冷下塩化マグネシウム(59.99g)を加えた。反応
液の温度を１０℃以下に維持しながらトリエチルアミン
(171.4ml)を滴下し、２．５時間攪拌した。次いで、４
−フルオロベンゾイルクロリド(53.2ml)を３０分かけて
滴下し、２時間攪拌した後、さらに室温で１時間攪拌し
た。反応液に水及び酢酸エチルを加えて分層した。有機
層を水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮して表記化合物(131.2
6g)を得た。

【０１７５】工程４ ２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキ
ソプロピオン酸エチル

【化９５】 工程３で得られた２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサ
ミド）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプ
ロピオン酸エチル(131.26g)に４Ｎ塩化水素−酢酸エチ
ル溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し
て得られた残渣に酢酸エチル及びジエチルエーテルを加
え、析出した結晶を濾取して表記化合物(80.41g)を得
た。

【０１７６】工程５ ３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−ピル
バミドプロピオン酸エチル

【化９６】 工程４で得られた２−アミノ−３−（４−フルオロフェ
ニル）−３−オキソプロピオン酸エチル(39.25g)より、
実施例１の工程６と同様にして表記化合物(80.41g)を得
た。但し、Ｏ−アセチル−Ｌ−乳酸の代わりにピルビン
酸(15.6ml)を用いた。

【０１７７】工程６ ２−アセチル−５−（４−フルオロフェニル）チアゾー
ル−４−カルボン酸エチル

【化９７】 工程５で得られた３−（４−フルオロフェニル）−３−
オキソ−２−ピルバミドプロピオン酸エチル(46.86g)よ
り、実施例１の工程７と同様にして表記化合物(31.78g)
を得た。

【０１７８】工程７ ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−イル）チアゾール−４−カ
ルボン酸エチル

【化９８】 工程６で得られた２−アセチル−５−（４−フルオロフ
ェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル(31.78g)を
トルエン(350ml)に溶解させ、エチレングリコール(35m
l)及びｐ−トルエンスルホン酸(1.00g)を加え、ジーン
スタークを装着して１夜還流した。反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、乾燥、濃縮して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表記
化合物(23.82g)を得た。

【０１７９】工程８ ５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチル
−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）チアゾール

【化９９】 工程７で得られた５−（４−フルオロフェニル）−２−
（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）チア
ゾール−４−カルボン酸エチル(14.93g)をエタノール(1
50ml)及びテトラヒドロフラン(150ml)に溶解させ、氷冷
下水素化ホウ素リチウム(2.00g)を加えて室温で２時間
攪拌した。反応液に水を加えて反応を停止させ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥、濃縮し
て、表記化合物(10.52g)を得た。

【０１８０】工程９ ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−イル）チアゾール−４−カ
ルボアルデヒド

【化１００】 工程８で得られた５−（４−フルオロフェニル）−４−
ヒドロキシメチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）チアゾール(4.43g)をクロロホルム
(90ml)に溶解させ、二酸化マンガン(13.04g)を加えて１
時間還流した。反応液を濾過し、濾液を水で洗浄し、乾
燥、濃縮して、表記化合物(3.45g)を得た。

【０１８１】工程１０ ５−（４−フルオロフェニル）−４−（イミダゾール−
２−イル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン
−２−イル）チアゾール

【化１０１】 工程９で得られた５−（４−フルオロフェニル）−２−
（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）チア
ゾール−４−カルボアルデヒド(4.43g)をエタノール(40
ml)に溶解させ、４０％グリオキサール水溶液(7.0ml)及
び濃アンモニア水(10ml)を加えて室温で１時間攪拌し
た。反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出
した。有機層を水で洗浄、乾燥、濃縮して、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表記化合物(2.87
g)を得た。

【０１８２】工程１１ ２−アセチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−
（イミダゾール−２−イル）チアゾール

【化１０２】 工程１０で得られた５−（４−フルオロフェニル）−４
−（イミダゾール−２−イル）−２−（２−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−イル）チアゾール(2.87g)
をエタノール(15ml)に溶解させ、６Ｎ塩酸(15ml)を加え
て室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、炭酸水素ナ
トリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水で洗浄、乾燥、濃縮して、得られた残渣にジエチル
エーテル及びｎ−ヘキサンを加えて析出した結晶を濾取
して、表記化合物(1.98g)を得た。 融点 209〜210℃¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 9.94(1H,s), 7.77(2H,ddd,J=2.
1, 5.1, 8.7Hz), 7.14(2H,dd,J=2.1, 8.7Hz), 7.11(2H,
s), 2.74(3H,s)

【０１８３】実施例１３（製造方法３） ５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ
エチル）−４−（イミダゾール−２−イル）チアゾール
１／２フマル酸塩

【化１０３】 実施例１２で得られた２−アセチル−５−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（イミダゾール−２−イル）チアゾ
ール(1.44g)をメタノール(20ml)に溶解させ、氷冷下で
水素化ホウ素ナトリウム(0.38g)を加えて３０分間攪拌
した。反応液に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥させ、減圧濃縮し
て得られた残渣を少量のエタノールに溶解させ、フマル
酸(0.522g)を加えて溶解した。この溶液に酢酸エチルを
加え、析出した結晶を濾取、乾燥して、表記化合物(1.4
5g)を得た。 融点 185〜186℃¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 7.69(2H,dd,J=6.0, 8.4Hz),
7.22(2H,dd,8.4, 8.4Hz), 7.02(2H,s), 6.63(1H,s), 6.
26(1H,br s), 4.98(1H,q,J=6.6Hz), 1.54(3H,d,J=6.6H
z)

【０１８４】実施例１４（製造方法８） （Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒ
ドロキシエチル）−４−（イミダゾール−２−イル）チ
アゾール １／２フマル酸塩 工程１ （Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−
２−（２−アセトキシプロピオンアミド）プロピオン酸
エチル

【化１０４】 実施例１２の工程４で得られた２−アミノ−３−（４−
フルオロフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル(3
7.54g)より、実施例１の工程６と同様にして表記化合物
(53.26g)を得た。

【０１８５】工程２ （Ｓ）−２−（１−アセトキシエチル）−５−（４−フ
ルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル

【化１０５】 工程１で得られた（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニ
ル）−３−オキソ−２−（２−アセトキシプロピオンア
ミド）プロピオン酸エチル(53.26g)より、実施例１の工
程７と同様にして表記化合物(50.00g)を得た。

【０１８６】工程３ （Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒ
ドロキシエチル）チアゾール−４−カルボン酸

【化１０６】 工程２で得られた（Ｓ）−２−（１−アセトキシエチ
ル）−５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−
カルボン酸エチル(50.00g)をメタノール(400ml)に溶解
させ、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(107ml)を加えて１
０分間還流した。反応液を濃縮し、６Ｎ塩酸を用いて弱
酸性として、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥、濃縮して、表記化合物
(45.00g)を得た。

【０１８７】工程４ （Ｓ）−２−（１−アセトキシエチル）−５−（４−フ
ルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸

【化１０７】 工程３で得られた（Ｓ）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−ヒドロキシエチル）チアゾール−４−
カルボン酸(45.00g)を酢酸エチル(300ml)に溶解させ、
ピリジン(44.5ml)及び無水酢酸(54ml)を加えて室温で１
夜攪拌した。反応液に水(100ml)を加えて１時間攪拌し
た後、濃塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、濃縮して得ら
れた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させ、
水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を１０％クエ
ン酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水で洗浄、乾燥、濃縮して得られた残渣にトルエン及
び水を加えて析出した結晶を濾取して、表記化合物(42.
00g)を得た。

【０１８８】工程５ （Ｓ）−２−（１−アセトキシエチル）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチルチアゾール

【化１０８】 工程４で得られた（Ｓ）−２−（１−アセトキシエチ
ル）−５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−
カルボン酸(9.28g)をテトラヒドロフラン(70ml)に溶解
させ、−１０℃でトリエチルアミン(4.39ml)及びクロロ
炭酸エチル(3.18ml)を加えて１０分間攪拌した。生じた
沈殿を濾別し、これに水(25ml)に溶解させた水素化ホウ
素ナトリウム(2.38g)を氷冷下で加え、３０分間攪拌し
た。反応液に希塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥、濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン:酢酸エチル＝３：１）で精製し、表記化合物
(7.80g)を得た。

【０１８９】工程６ （Ｓ）−２−（１−アセトキシエチル）−５−（４−フ
ルオロフェニル）チアゾール−４−カルボアルデヒド

【化１０９】 工程５で得られた（Ｓ）−２−（１−アセトキシエチ
ル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ
メチルチアゾール(7.80g)より、実施例１２の工程９と
同様にして表記化合物(5.34g)を得た。

【０１９０】工程７ （Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒ
ドロキシエチル）−４−（イミダゾール−２−イル）チ
アゾール １／２フマル酸塩

【化１１０】 工程６で得られた（Ｓ）−２−（１−アセトキシエチ
ル）−５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−
カルボアルデヒド(7.80g)より、実施例１２の工程１０
と同様にして、（Ｓ）−２−（１−アセトキシエチル）
−５−（４−フルオロフェニル）−４−（イミダゾール
−２−イル）チアゾールを得た。次いで工程３と同様に
して（Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１
−ヒドロキシエチル）−４−（イミダゾール−２−イ
ル）チアゾールを得た。これを少量のエタノールに溶解
させ、フマル酸(1.04g)を加えて溶解させた後、酢酸エ
チルを加えて析出した結晶を濾取、乾燥して、表記化合
物(2.36g)を得た。 融点 175〜176℃¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 7.69(2H,dd,J=6.0, 8.4Hz),
7.22(2H,dd,8.4, 8.4Hz), 7.02(2H,s), 6.63(1H,s), 6.
26(1H,br s), 4.98(1H,q,J=6.6Hz), 1.54(3H,d,J=6.6H
z)

【０１９１】実施例１５（製造方法９） ２−アセチル−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−
フルオロフェニル）チアゾール 工程１ ５−（４−フルオロフェニル）−４−ジメチルアミノメ
チル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−
イル）チアゾール

【化１１１】 実施例１２の工程８で得られた５−（４−フルオロフェ
ニル）−４−ヒドロキシメチル−２−（２−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−イル）チアゾール(1.70g)
をクロロホルム(20ml)に溶解させ、塩化チオニル(0.63m
l)を加えて２時間還流した。反応液を濃縮し、クロロホ
ルムにて共沸を２回行って塩化チオニルを留去し、得ら
れた残渣をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解させて、５
−（４−フルオロフェニル）−４−クロロメチル−２−
（２−メチル−１，３−ジオキソラン２−イル）チアゾ
ール溶液とした。一方、ジメチルアミン塩酸塩(1.88g)
をテトラヒドロフラン(20ml)及びＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド(15ml)に懸濁させ、炭酸カリウム(0.40g)を加
えた後、先に調製した５−（４−フルオロフェニル）−
４−クロロメチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキ
ソラン２−イル）チアゾール溶液を加えて室温で１夜攪
拌した。反応液を酢酸エチル及び水で分層し、有機層を
水で洗浄、乾燥し、濃縮して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール
＝３０：１溶）で精製し、表記化合物(1.94g)を得た。

【０１９２】工程２ ２−アセチル−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−
フルオロフェニル）チアゾール

【化１１２】 工程１で得られた５−（４−フルオロフェニル）−４−
ジメチルアミノメチル−２−（２−メチル−１，３−ジ
オキソラン−２−イル）チアゾール(1.93g)をエタノー
ル(5ml)に溶解させ、４Ｎ塩酸(10ml)を加えて室温で１
夜攪拌した。反応液を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び
炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした後、クロロホ
ルムで３回抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥、濃縮し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム:メタノール＝３０：１）で精製し、表
記化合物(1.15g)を得た。 融点 150〜151℃¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 7.67(2H,dd,J=5.4, 8.6Hz),
7.43(2H,dd,J=8.6, 8.6Hz), 6.04(2H,s), 4.42(2H,s),
2.74(6H,s), 2.70(3H,s)

【０１９３】実施例１６（製造方法１１） ２−アセチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−
（ピラゾール−３−イル）チアゾール 工程１ ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−イル）チアゾール−４−カ
ルボン酸

【化１１３】 実施例１２の工程７で得られた５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２
−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル(10.0g)を
テトラヒドロフラン(50ml)、メタノール(50ml)及び水(1
00ml)に溶解させ、水酸化リチウム水和物(1.50g)を加え
て室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた水
溶液をジエチルエーテルで洗浄した。次いで、クエン酸
水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水で洗浄、乾燥し、濃縮して得られた残渣にｎ−ヘ
キサンを加えて析出した結晶を濾取して表記化合物(6.5
7g)を得た。

【０１９４】工程２ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２
−イル）チアゾール］−４−カルボキサミド

【化１１４】 工程１で得られた５−（４−フルオロフェニル）−２−
（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）チア
ゾール−４−カルボン酸(6.57g)及びＮ，Ｏ−ジメチル
ヒドロキシアミン(2.30g)より、実施例１の工程６と同
様にして表記化合物を得た。これは、精製せず次の反応
に用いた。

【０１９５】工程３ ４−アセチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−
（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）チア
ゾール

【化１１５】 工程２で得られたＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−［５−
（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１，３
−ジオキソラン−２−イル）チアゾール］−４−カルボ
キサミドをテトラヒドロフラン(50ml)に溶解させ、０℃
で３Ｎメチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル
溶液(10.0ml)を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液
に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えて
分層した。有機層を水で洗浄、乾燥後、濃縮して表記化
合物(6.68g)を得た。

【０１９６】工程４ ４−（３−ジメチルアミノ−１−オキソ−２−プロペニ
ル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチ
ル−１，３−ジオキソラン−２−イル）チアゾール

【化１１６】 工程３で得られた４−アセチル−５−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン２
−イル）チアゾール(2.00g)をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール(15ml)に溶解させ、１３０℃
で１２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル
を加えて分層した。有機層を水で洗浄、乾燥後、濃縮し
て表記化合物(2.00g)を得た。

【０１９７】工程５ ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−（ピラゾール
−３−イル）チアゾール

【化１１７】 工程４で得られた４−（３−ジメチルアミノ−１−オキ
ソ−２−プロペニル）−５−（４−フルオロフェニル）
−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）チアゾール(2.00g)をエタノール(20ml)に溶解さ
せ、ヒドラジン１水和物(0.20ml)を加えて１．５時間還
流した。反応液を濃縮し、酢酸エチル及び水を加えて分
層した。有機層を水で洗浄、乾燥後、濃縮して表記化合
物(1.67g)を得た。

【０１９８】工程６ ２−アセチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−
（ピラゾール−３−イル）チアゾール

【化１１８】 工程５で得られた５−（４−フルオロフェニル）−２−
（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４
−（ピラゾール−３−イル）チアゾール(1.67g)より、
実施例１２の工程１１と同様にして表記化合物(1.35g)
を得た。 融点 155.4〜156.7℃¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 7.52(1H,s), 7.5-7.4(2H,m), 7.
15(2H,dd,J=8.7, 8.7Hz), 2.77(3H,s)

【０１９９】実施例１７（製造方法３） ５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ
エチル）−４−（ピラゾール−３−イル）チアゾール

【化１１９】 実施例１６で得られた２−アセチル−５−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（ピラゾール−３−イル）チアゾー
ル(0.83g)より、実施例１３に記載した反応によって、
表記化合物(0.66g)を得た。 融点 166.1〜167.1℃¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 13.12,12.82(1H,br s), 7.8-
7.1(5H,m), 6.36,6.19(1H,br s), 6.26,5.88(1H,br s),
4.98(1H,m), 1.53(3H,m)

【０２００】実施例１８（製造方法１１） （Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒ
ドロキシエチル）−４−（ピラゾール−３−イル）チア
ゾール 工程１ （Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［５−（４−フル
オロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）チアゾ
ール］−４−カルボキサミド

【化１２０】 実施例１４の工程３で得られた（Ｓ）−５−（４−フル
オロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）チアゾ
ール−４−カルボン酸(33.00g)及びＮ，Ｏ−ジメチルヒ
ドロキシアミン(13.30g)より、実施例１の工程６と同様
にして表記化合物(25.90g)を得た。

【０２０１】工程２ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−［（Ｓ）−１−［（テトラヒドロピラン−
２−イル）オキシ］エチル］チアゾール］−４−カルボ
キサミド

【化１２１】 工程１で得られた（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−
［５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキ
シエチル）チアゾール］−４−カルボキサミド(5.00g)
をジクロロメタン(50ml)に溶解させ、２，３−ジヒドロ
ピラン(1.6ml)及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を
加えて１０分間室温で攪拌した。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて分層した。有機層を水で洗
浄、乾燥し、濃縮して表記化合物を得た。これは、精製
せず次の反応に用いた。

【０２０２】工程３ ４−アセチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−
［（Ｓ）−１−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシ］エチル］チアゾール

【化１２２】 工程２で得られたＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−［５−
（４−フルオロフェニル）−２−［（Ｓ）−１−［（テ
トラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］チアゾ
ール］−４−カルボキサミドより、実施例１６の工程３
と同様にして表記化合物を得た。これは、精製せず次の
反応に用いた。

【０２０３】工程４ ４−（３−ジメチルアミノ−１−オキソ−２−プロペニ
ル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−［（Ｓ）−
１−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチ
ル］チアゾール

【化１２３】 工程３で得られた４−アセチル−５−（４−フルオロフ
ェニル）−２−［（Ｓ）−１−［（テトラヒドロピラン
−２−イル）オキシ］エチル］チアゾールより、実施例
１６の工程４と同様にして表記化合物(4.99g)を得た。

【０２０４】工程５ ５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピラゾール−３
−イル）−２−［（Ｓ）−１−［（テトラヒドロピラン
−２−イル）オキシ］エチル］チアゾール

【化１２４】 工程４で得られた４−（３−ジメチルアミノ−１−オキ
ソ−２−プロペニル）−５−（４−フルオロフェニル）
−２−［（Ｓ）−１−［（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）オキシ］エチル］チアゾール(4.99g)より、実施例
１６の工程５と同様にして表記化合物(3.87g)を得た。

【０２０５】工程６ （Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒ
ドロキシエチル）−４−（ピラゾール−３−イル）チア
ゾール

【化１２５】 工程５で得られた５−（４−フルオロフェニル）−４−
（ピラゾール−３−イル）−２−［（Ｓ）−１−［（テ
トラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］チアゾ
ール(3.87g)をエタノール(20ml)に溶解させ、１Ｎ塩酸
(20ml)を加えて室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮
し、希水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて
分層した。有機層を水で洗浄、乾燥し、濃縮した。得ら
れた粗結晶を酢酸エチルで再結晶して表記化合物(1.70
g)を得た。 融点 187〜188.3℃¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 13.14,12.82(1H,br s), 7.71,
7.37(1H,s), 7.6-7.4(2H,m), 7.4-7.1(2H,m), 6.35,5.8
7(1H,br s), 6.28,6.19(1H,m), 4.97(1H,m), 1.52(3H,
m)

【０２０６】実施例１９（製造方法１０） ２−アセチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−
［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニ
ル］チアゾール 工程１ ５−（４−フルオロフェニル）−４−［（３−ヒドロキ
シピロリジン−１−イル）カルボニル］−２−（２−メ
チル−１，３−ジオキソラン−２−イル）チアゾール

【化１２６】 実施例１６の工程１で得られた５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン２−
イル）チアゾール−４−カルボン酸(3.00g)及びＤＬ−
３−ピロリジノール(0.89ml)より、実施例１の工程６と
同様にして表記化合物(3.27g)を得た。

【０２０７】工程２ ２−アセチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−
［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニ
ル］チアゾール

【化１２７】 工程１で得られた５−（４−フルオロフェニル）−４−
［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニ
ル］−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−
イル）チアゾール(1.15g)より、実施例１２の工程１１
と同様にして表記化合物(0.69g)を得た。 融点 116.5〜118℃¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 7.59(2H,dd,J=5.4, 8.6Hz), 7.1
2(2H,dd,J=8.6, 8.6Hz), 4.42,4.53(1H,s), 3.79(1H,d
d,J=5.9, 8.9Hz), 3.71(1H,d,J=2.7Hz), 3.2-3.5(4H,
m), 2.71(3H,s), 1.8-2.1(2H,m)

【０２０８】実施例２０（製造方法１０） ２−アセチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−
［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］チ
アゾール 工程１ ５−（４−フルオロフェニル）−４−［（３−ヒドロキ
シピロリジン−１−イル）メチル］−２−（２−メチル
−１，３−ジオキソラン−２−イル）チアゾール

【化１２８】 水素化アルミニウムリチウム(0.51g)をテトラヒドロフ
ラン(15ml)に懸濁させ、氷冷下で濃硫酸(0.36ml)を加え
て１時間攪拌した。次いでテトラヒドロフラン(15ml)に
溶解させた実施例１９の工程１で得られた５−（４−フ
ルオロフェニル）−４−［（３−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）カルボニル］−２−（２−メチル−１，３
−ジオキソラン−２−イル）チアゾール(1.69g)を加え
て氷冷下で３０分間攪拌した後、室温で１時間攪拌し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エ
チルを加えて分層した。有機層を水で洗浄、乾燥し、濃
縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し
て表記化合物(1.16g)を得た。

【０２０９】工程２ ２−アセチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−
［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］チ
アゾール

【化１２９】 工程１で得られた５−（４−フルオロフェニル）−４−
［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−
２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）
チアゾール(1.16g)より、実施例１２の工程１１と同様
にして表記化合物(0.51g)を得た。 融点 118〜120℃¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 7.68(2H,dd,J=5.1, 9.0Hz),
7.42(2H,dd,J=9.0, 9.0Hz), 6.04(2H,s), 5.30(1H,s),
4.5-4.6(2H,m), 4.40(1H,s), 3.1-3.6(4H,m), 2.71(3H,
s), 2.0-2.2(1H,m), 1.8-1.9(1H,m)

【０２１０】実施例２１（製造方法１２） ２−アセチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−
（イミダゾリン−２−イル）チアゾール 工程１ Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル）−
５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−イル）チアゾール−４−カ
ルボキサミド

【化１３０】 実施例１６の工程１で得られた５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン２−
イル）チアゾール−４−カルボン酸(3.38g)及び２−ア
ミノ−２−メチル−１−プロパノール(2.91g)より、実
施例１の工程６と同様にして表記化合物(4.86g)を得
た。

【０２１１】工程２ Ｎ−（２−メチル−３−メチルスルホニルオキシ−２−
プロピル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（２
−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）チアゾー
ル−４−カルボキサミド

【化１３１】 工程１で得られたＮ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−
２−プロピル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−
（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）チア
ゾール−４−カルボキサミド(2.66g)をクロロホルム(30
ml)に溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン(2.44ml)及
びメタンスルホニルクロリド(0.65ml)を加えて室温で３
時間攪拌した。反応液に水を加え、有機層を分層して水
で洗浄、乾燥し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１：２）で精製して表記化合物(2.38g)を得た。

【０２１２】工程３ ４−（４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イル）−５
−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１，
３−ジオキソラン−２−イル）チアゾール

【化１３２】 工程２で得られたＮ−（２−メチル−３−メチルスルホ
ニルオキシ−２−プロピル）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２
−イル）チアゾール−４−カルボキサミド(2.38g)をク
ロロホルム(30ml)に溶解させ、トリエチルアミン(0.72m
l)を加えて３時間還流した。反応液に水を加え、有機層
を分層して水で洗浄、乾燥し、濃縮して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝１：２）で精製して表記化合物(1.72g)を
得た。

【０２１３】工程４ ［５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−イル）チアゾール−４−イ
ル］−３，４，４−トリメチル−２−オキサゾリニウム
ヨージド

【化１３３】 工程３で得られた４−（４，４−ジメチルオキサゾリン
−２−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−
（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）チア
ゾール(1.71g)をヨウ化メチル(15ml)に溶解させ、一夜
攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣にジエチルエ
ーテルを加え、析出した結晶を濾取して表記化合物(2.3
2g)を得た。

【０２１４】工程５ ５−（４−フルオロフェニル）−４−（イミダゾリン−
２−イル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン
−２−イル）チアゾール

【化１３４】 工程４で得られた［５−（４−フルオロフェニル）−２
−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）チ
アゾール−４−イル］−３，４，４−トリメチル−２−
オキサゾリニウム ヨージド(2.31g)をアセトニトリル
(30ml)に溶解させ、エチレンジアミン(0.34ml)を加えて
３時間還流した。反応液を濃縮し、クロロホルム及び水
を加えて分層した。有機層を水で洗浄、乾燥し、濃縮し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１９：
１：０．１）で精製して表記化合物(1.22g)を得た。

【０２１５】工程６ ２−アセチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−
（イミダゾリン−２−イル）チアゾール

【化１３５】 工程５で得られた５−（４−フルオロフェニル）−４−
（イミダゾリン−２−イル）−２−（２−メチル−１，
３−ジオキソラン−２−イル）チアゾール(0.27g)よ
り、実施例１２の工程１１と同様にして表記化合物(0.2
2g)を得た。 融点 84〜85.5℃¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 7.67(2H,dd,J=5.3, 8.7Hz), 7.1
2(2H,dd,J=8.7, 8.7Hz), 3.74(4H,s), 2.72(3H,s)

【０２１６】実施例２２（製造方法３） ５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ
エチル）−４−（イミダゾリン−２−イル）チアゾール

【化１３６】 実施例２１で得られた２−アセチル−５−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（イミダゾリン−２−イル）チアゾ
ール(0.42g)より、実施例１３に記載した反応によっ
て、表記化合物(0.40g)を得た。 融点 139〜144℃¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 7.44(2H,dd,J=5.1, 8.6Hz), 7.0
4(2H,dd,J=8.6, 8.6Hz), 5.06(1H,q,J=6.5Hz), 3.68(4
H,s), 1.60(3H,d,J=6.5Hz)

【０２１７】実施例２３〜１２６ 実施例１〜実施例２２と同様にして実施例２３〜実施例
１２６の化合物を得た。これらを表１〜表１８に示す。

【０２１８】

【表１】

【０２１９】

【表２】

【０２２０】

【表３】

【０２２１】

【表４】

【０２２２】

【表５】

【０２２３】

【表６】

【０２２４】

【表７】

【０２２５】

【表８】

【０２２６】

【表９】

【０２２７】

【表１０】

【０２２８】

【表１１】

【０２２９】

【表１２】

【０２３０】

【表１３】

【０２３１】

【表１４】

【０２３２】

【表１５】

【０２３３】

【表１６】

【０２３４】

【表１７】

【０２３５】

【表１８】

【０２３６】［試験例］次に、本発明化合物の生物活性
について、試験した。 試験例１ オリーブオイル投与ラットの血中トリグリセリド濃度低
下作用 実験動物は、スプラークドーリーラット（雄、９〜１１
週齢）を用い、実験開始まで自由摂食させた。覚醒下で
尾静脈をカミソリで傷つけ、流れ出した血液をピペット
を用いて約１５０μｌ採取した。採取した血液を約１０
分間室温で放置した後、１２，０００ｒｐｍにて４℃で
５分間遠心分離し、上清を採取した。生化学自動分析装
置（ロシュ・ダイアグノスティックス社）により、試験
前の血清中トリグリセリド（ＴＧ）濃度を測定キット
（ロシュ・ダイアグノスティックス社）を用いて測定し
た。測定したＴＧ濃度を基に群分けを行なった。被験化
合物を乳鉢上で０．５％メチルセルロース溶液（信越化
学社）に懸濁させ、乳棒を用いてすりつぶした。懸濁液
をガラスバイアルにとり、攪拌機で攪拌した後、約２０
分間浴型超音波破砕器で微細化して被験化合物投与液と
した。被験化合物を３０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇの用量で実
験動物に経口投与し、投与２時間後にオリーブオイル
（Sigma社）を５ｍｌ／ｋｇの用量で投与した。オリー
ブオイル投与２時間後に採血し、採血した血液を用い
て、試験前のＴＧ濃度測定を行った時と同様の方法によ
り血清中ＴＧ濃度を測定した。オリーブオイル投与後の
ＴＧ濃度から試験前のＴＧ濃度の差を求めてＴＧ増加量
とし、コントロール群に対する被験化合物の抑制率を次
式

【数１】 により求めた。結果をその平均値として表１９に示す。

【０２３７】

【表１９】

【０２３８】試験例２ Ｃａｃｏ−２細胞由来腸管モデルのトリグリセリド透過
抑制作用 Ｃａｃｏ−２の継代細胞より必要量を分取し、membrane
filter〔upper buffer（1.5ml）、lower buffer（2.6m
l）〕を用い、upper buffer側が腸管の内腔側、lower b
uffer側が腸管の血管側となるように平板培養（Platin
g）した。２、３日毎に培地を交換し、電気抵抗が８０
０Ω・ｃｍ²以上になるまで約３週間培養した。次に、
タウロコレート（0.81mg）、ホスファチジルコリン（8.
57mg）、トリオレイン（0.07mg）及び［¹⁴Ｃ］−トリオ
レイン（1400KBq）を用いてミセルを形成させ、これに
最終濃度１μＭ、１０μＭとなるように被験化合物を加
えて、培養した細胞膜のupper buffer層に加えた。これ
を２４時間培養した。Lower buffer層（2ml）を試験管
に回収し、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、沈
殿物（debris）を除去した。遠心後の上清を２ｍｌと
り、８ｍｌのｎ−ヘキサン：イソプロパノール＝３：２
混合液を加えて混和させ、３０００ｒｐｍで１０分間遠
心分離した。有機層を別の試験管に回収し、残った上清
に対して同様の操作を行って有機層を回収した。回収し
た有機層を合わせ、４５℃で窒素気流により濃縮乾固し
た。得られた残渣を１００μｌのｎ−ヘキサンに溶解さ
せ、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）にス
ポットして、ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸＝
８０：２０：１の展開液で展開した。ＴＬＣを乾燥させ
た後、ヨウ素と反応させてトリオレインのバンドを確認
した。さらに、ＴＬＣ板をラップで包み、タイプカセッ
トにイメージングプレートとともに挟んで、ＢＡＳ２０
００（フジ写真フィルム）でトリオレインバンドの放射
活性を測定した。コントロールの放射活性を１００％と
して、被験化合物の各濃度の放射活性をコントロールに
対する透過率（％）として求めた。結果を表２０に示
す。

【０２３９】

【表２０】

【０２４０】試験例３ 高脂肪食負荷ラットの体重増加抑制作用 スプラークドーリーラット（８週齢）を用い、１５％高
脂肪食（ＣＲＦ−１、４４％コンデンスミルク、８％コ
ーンオイル、１％ビタミン・ミネラル混合飼料）で６日
間馴化を行った後、体重、群分け前３日間の摂餌量及び
血清中トリグリセリド濃度を指標に群分けを行った。群
構成はコントロール群、被験化合物投与群、正常食（Ｃ
Ｅ−２；日本クレア）自由摂餌群とした。正常食自由摂
餌群のラットは馴化期間中でも正常食で飼育を行った。
被験化合物は０．５％メチルセルロース溶液（信越化学
社）（５ｍｌ／ｋｇ）に懸濁させ、１日１回強制的に経
口投与した。被験化合物投与群のうち、実施例４の化合
物の３０ｍｇ／ｋｇ投与群（以下、Ａ群という。）は群
分け当日から２４時間絶食し、体重測定した後、被験化
合物投与及び給餌を開始した。その他の群は群分けの翌
日から２４時間絶食し、体重測定した後、被験化合物投
与及び給餌を開始した。Ａ群の前日の給餌量から当日の
残餌量を引いた量を１日当たりの摂餌量とし、平均摂餌
量を算出した。他の群には算出した前日のＡ群の平均摂
餌量を当日の給餌量として与えた。給餌は各日の給餌分
を被験化合物投与後に行った。これを繰り返すことによ
り、各群間で摂餌量が同量となるようにした。正常食自
由摂餌群についても群分け翌日から２４時間絶食し、体
重測定を行った後に自由摂餌で飼育した。体重は２４時
間絶食後（開始時体重）と３又は４日の間隔で被験化合
物投与前に動物天秤（ＬＣ−６２００Ａ；ザルトリウ
ス）で測定し、各日の測定値から開始時体重値を引いた
値を体重増加量とした。結果を表２１に示す。

【０２４１】

【表２１】

【０２４２】

【発明の効果】本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化
合物は、上記試験例からも明らかな通り、優れたトリグ
リセリドの抑制作用を有する。従って、高トリグリセリ
ド血症を改善することができると考えられる。それ故、
高トリグリセリド血症に対して極めて有効な治療薬とな
ることが期待される。又、本発明に係る一般式〔Ｉ〕で
示される化合物は腸管モデルにおいてトリグリセリドの
透過を阻害する。従って、過剰のエネルギー吸収を抑制
する。更に、本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合
物は高脂肪食負荷ラットの試験において体重増加抑制作
用を示す。これらのことから、本発明に係る一般式
〔Ｉ〕で示される化合物は抗肥満薬としての利用も期待
される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 417/04 Ｃ０７Ｄ 417/04 417/06 417/06 (72)発明者 小谷 直也 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C033 AD03 4C063 AA01 BB01 BB03 CC62 CC73 DD03 DD12 DD22 DD25 DD52 DD62 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC82 GA02 GA07 GA08 GA09 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA70 ZC33

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル基 【化２】 ［ここで、Ｒ¹¹はＣ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基
   はハロゲン原子及び水酸基から選ばれる１乃至３個の置
   換基で置換されてもよい。）を表し；Ｒ¹²はハロゲン原
   子、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アラルキルオキシ
   基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキ
   ルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基、環状アミノ基又は Ｒ¹³−(ＣＨ₂)_m−Ｙ²− ｛ここで、Ｒ¹³はハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6アルコ
   キシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキ
   ルアミノ基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-7アシルア
   ミノ基、環状アミノ基又は 【化３】 （ここで、Ｒ¹⁴はアミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、
   ジＣ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基又は環
   状アミノ基を表す。）を表し；Ｙ²は酸素原子又は単結
   合を表し；ｍは１乃至６の整数を表す。｝を表し；Ｙ¹
   は酸素原子又は Ｒ¹⁵Ｏ−Ｎ＝ （ここで、Ｒ¹⁵は水素原子又はＣ_1-6アルキル基を表
   す。）を表す。］を表し；Ｒ²はＣ_1-6アルキル基、Ｃ
   _3-7シクロアルキル基（該Ｃ_3-7シクロアルキル基はハロ
   ゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ
   基、アミノ基、Ｃ_{1- 6}アルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキ
   ルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基、環状アミノ基及び
   オキソ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されて
   もよい。）、ピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル
   基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、フリル基、テ
   トラヒドロフリル基、チエニル基、テトラヒドロチエニ
   ル基（該ピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、
   イミダゾリル基、イミダゾリニル基、フリル基、テトラ
   ヒドロフリル基、チエニル基及びテトラヒドロチエニル
   基はハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、水酸基、Ｃ_1-6ア
   ルコキシ基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジＣ
   _1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基及び環状ア
   ミノ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されても
   よい。）、 −(Ｃ_ｎＨ_2ｎ)−Ｒ²¹ ｛ここで、Ｒ²¹はアミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、
   ジＣ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基又は環
   状アミノ基（該環状アミノ基はハロゲン原子、水酸基、
   Ｃ_1-6アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、
   Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ
   _1-7アシルアミノ基及び環状アミノ基から選ばれる１乃
   至３個の置換基で置換されてもよい。）を表し、ｎは１
   乃至６の整数を表す。｝又は 【化４】 （ここで、Ｒ²¹は前記と同様の意味を表す。）を表し； Ｒ³は 【化５】 ［ここで、Ｘ¹は窒素原子又は Ｃ−Ｒ³¹ を表し；Ｘ²は窒素原子又は Ｃ−Ｒ³² を表し；Ｘ³は窒素原子又は Ｃ−Ｒ³³ ｛Ｒ³¹、Ｒ³²、Ｒ³³はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲ
   ン原子、Ｃ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基はハロゲ
   ン原子、Ｃ_3-7シクロアルキル基、水酸基、Ｃ_{1- 6}アルコ
   キシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキ
   ルアミノ基、ジＣ _1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-7アシルア
   ミノ基及び環状アミノ基から選ばれる１乃至３個の置換
   基で置換されてもよい。）、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ
   基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ
   Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基（該Ｃ
   _1-7アシルアミノ基はハロゲン原子、Ｃ_3-7シクロアルキ
   ル基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アラルキルオキシ
   基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキ
   ルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基及び環状アミノ基か
   ら選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよ
   い。）、（Ｃ_3-7シクロアルキル）カルボニルアミノ
   基、環状アミノ基、Ｃ_1-7アシル基、シアノ基、カルボ
   キシ基、（Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基、Ｃ_1-6アル
   キルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ
   基、スルファモイル基、Ｃ_1-6アルキルスルファモイル
   基、ジＣ_1-6アルキルスルファモイル基、Ｃ_1-7アシルス
   ルファモイル基、環状アミノスルホニル基又はＲ³¹、Ｒ
   ³²、Ｒ³³のうち隣接する炭素原子に結合する２つが一緒
   になって −Ｏ−ＣＯ−ＮＨ− 、 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− 、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＮＨ− 、 −Ｏ−ＣＨ＝Ｎ− 、 −Ｏ−(ＣＨ₂)₂− 、 −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− 、 −ＮＨ−ＣＨ₂−ＮＨ− 、 −ＮＨ−Ｎ＝Ｎ− 、 −ＮＨ−(ＣＨ₂)₂− 、 −ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ− 、 −Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− 、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂− 、 −Ｏ−(ＣＨ₂)₂−ＮＨ− 、 −ＮＨ−ＮＨ−(ＣＨ₂)₂− 、 −ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ− 、 −ＮＨ−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂− 、 −ＮＨ−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂− 、 −ＮＨ−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂− 、 −ＮＨ−ＣＨ₂−Ｎ＝ＣＨ− 、 −ＮＨ−(ＣＨ₂)₂−ＮＨ− 、 −ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｎ− 、 −Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− 、 −Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ₂− 、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− 、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− 、 −ＣＨ₂−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ₂− 、 −ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ− 、 を表す。｝を表し；Ｘ⁴は酸素原子、硫黄原子又は Ｎ−Ｒ³⁴ （Ｒ³⁴は水素原子又はＣ_1-6アルキル基を表す。）を表
   す。］を表す。〕で示される化合物、それらの塩若しく
   はそれらの溶媒和物又はそれらのプロドラッグを含有し
   てなるトリグリセリド抑制剤。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が 【化６】 （Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｙ¹はそれぞれ前記と同等の意味を表
   す。）であり；Ｒ²がＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-7シクロア
   ルキル基（該Ｃ_3-7シクロアルキル基はハロゲン原子、
   Ｃ_1-6アルキル基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ
   基、Ｃ_{1- 6}アルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキルアミノ
   基、Ｃ_1-7アシルアミノ基、環状アミノ基及びオキソ基
   から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよ
   い。）、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニ
   ル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、チエニル基、
   テトラヒドロチエニル基（該ピラゾリル基、イミダゾリ
   ル基、イミダゾリニル基、フリル基、テトラヒドロフリ
   ル基、チエニル基及びテトラヒドロチエニル基はハロゲ
   ン原子、Ｃ_1-6アルキル基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ
   基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキ
   ルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基及び環状アミノ基か
   ら選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。）
   又は −(Ｃ_ｎＨ_2ｎ)−Ｒ²¹ （Ｒ²¹、ｎはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）であ
   り；Ｒ³におけるＲ³¹、Ｒ³²、Ｒ³³がそれぞれ独立に水
   素原子、ハロゲン原子、Ｃ_{1 -6}アルキル基（該Ｃ_1-6アル
   キル基はハロゲン原子、Ｃ_3-7シクロアルキル基、水酸
   基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ
   基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキルアミノ
   基、Ｃ_1-7アシルアミノ基及び環状アミノ基から選ばれ
   る１乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、水酸
   基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_1-6ア
   ルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-7アシ
   ルアミノ基（該Ｃ_1-7アシルアミノ基はハロゲン原子、
   Ｃ_3-7シクロアルキル基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、
   アラルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ
   基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基及
   び環状アミノ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換
   されてもよい。）、（Ｃ_3-7シクロアルキル）カルボニ
   ルアミノ基、環状アミノ基、カルボキシ基、Ｃ_1-6アル
   キルスルホニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基
   又はＲ³¹、Ｒ³²、Ｒ³³のうち隣接する炭素原子に結合す
   る２つが一緒になって −Ｏ−ＣＯ−ＮＨ− である請求項１に記載の化合物、それらの塩若しくはそ
   れらの溶媒和物又はそれらのプロドラッグを含有してな
   るトリグリセリド抑制剤。
3. 【請求項３】 Ｒ¹¹がＣ_1-6アルキル基であり；Ｙ¹が酸
   素原子であり；Ｒ¹²がハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6ア
   ルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_1-6ア
   ルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基又は Ｒ¹³’−(ＣＨ₂)_m−Ｏ− ｛Ｒ¹³’は水酸基又は 【化７】 （Ｒ¹⁴は前記と同様の意味を表す。）を表し、ｍは前記
   と同等の意味を表す。｝であり；Ｒ²がＣ_1-6アルキル
   基、Ｃ_3-7シクロアルキル基（該Ｃ_3-7シクロアルキル基
   は水酸基で置換されてもよい。）、ピラゾリル基（該ピ
   ラゾリル基はＣ_1-6アルキル基で置換されてもよ
   い。）、イミダゾリル基、テトラヒドロフリル基又は −(Ｃ_ｎ’Ｈ_2ｎ’)−Ｒ²¹’ （Ｒ²¹’はジＣ_1-6アルキルアミノ基を表し、ｎ’は１
   乃至４の整数を表す。）であり；Ｒ³が 【化８】 （Ｘ³’は窒素原子又は Ｃ−Ｒ³³’ を表し、Ｒ³¹’、Ｒ³²’、Ｒ³³’がそれぞれ独立に水素
   原子、ハロゲン原子、Ｃ _1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキ
   シ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、
   ジＣ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-7アシルアミノ基、カル
   ボキシ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキル
   スルホニルアミノ基又はＲ³¹’、Ｒ³²’、Ｒ³³’のうち
   隣接する炭素原子に結合する２つが一緒になって −Ｏ−ＣＯ−ＮＨ− を表す。）である請求項２に記載の化合物、それらの塩
   若しくはそれらの溶媒和物又はそれらのプロドラッグを
   含有してなるトリグリセリド抑制剤。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が 【化９】 であって、Ｒ¹¹がＣ_1-4アルキル基であり；Ｙ¹が酸素原
   子であり；Ｒ²がシクロペンチル基又はシクロヘキシル
   基（該シクロペンチル基又はシクロヘキシル基は水酸基
   で置換されてもよい。）であり；Ｒ³が 【化１０】 （Halはハロゲン原子を表す。）である請求項３に記載
   の化合物、それらの塩若しくはそれらの溶媒和物又はそ
   れらのプロドラッグを含有してなるトリグリセリド抑制
   剤。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物、それらの塩若
   しくはそれらの溶媒和物又はそれらのプロドラッグを含
   有してなる高トリグリセリド血症治療薬。
6. 【請求項６】 請求項２に記載の化合物、それらの塩若
   しくはそれらの溶媒和物又はそれらのプロドラッグを含
   有してなる高トリグリセリド血症治療薬。
7. 【請求項７】 請求項３に記載の化合物、それらの塩若
   しくはそれらの溶媒和物又はそれらのプロドラッグを含
   有してなる高トリグリセリド血症治療薬。
8. 【請求項８】 請求項４に記載の化合物、それらの塩若
   しくはそれらの溶媒和物又はそれらのプロドラッグを含
   有してなる高トリグリセリド血症治療薬。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物、それらの塩若
   しくはそれらの溶媒和物又はそれらのプロドラッグを含
   有してなる抗肥満薬。
10. 【請求項１０】 請求項２に記載の化合物、それらの塩
    若しくはそれらの溶媒和物又はそれらのプロドラッグを
    含有してなる抗肥満薬。
11. 【請求項１１】 請求項３に記載の化合物、それらの塩
    若しくはそれらの溶媒和物又はそれらのプロドラッグを
    含有してなる抗肥満薬。
12. 【請求項１２】 請求項４に記載の化合物、それらの塩
    若しくはそれらの溶媒和物又はそれらのプロドラッグを
    含有してなる抗肥満薬。
13. 【請求項１３】 一般式〔II〕又は一般式〔III〕 【化１１】 〔式中、Ｒ¹¹’はメチル基又はエチル基を表し；Ｘ⁵は
    フッ素原子又は塩素原子を表し； 【化１２】 はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基（該シクロペ
    ンチル基又はシクロヘキシル基は水酸基又はオキソ基で
    置換されてもよい。）を表し；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹¹、Ｙ¹は
    それぞれ前記と同様の意味を表す。〕で示される化合
    物、それらの塩若しくはそれらの溶媒和物又はそれらの
    プロドラッグ。
14. 【請求項１４】 一般式〔II〕 【化１３】 〔式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹¹、Ｙ¹はそれぞれ前記と同様の
    意味を表す。〕で示される化合物、それらの塩若しくは
    それらの溶媒和物又はそれらのプロドラッグ。
15. 【請求項１５】 一般式〔III〕 【化１４】 〔式中、Ｒ¹¹’、Ｘ⁵、 【化１５】 はそれぞれ前記と同様の意味を表す。〕で示される化合
    物、それらの塩若しくはそれらの溶媒和物又はそれらの
    プロドラッグ。