JP4866901B2 - 3環系化合物 - Google Patents
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Description
一方、アンジオテンシンII受容体は細胞膜上のアンジオテンシンII受容体タイプ1を介して血管を収縮させ血圧を上昇させる。従って、アンジオテンシンII受容体拮抗剤は高血圧などの循環器系疾患の有効な治療および/または予防剤となる(ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、1996年、第39巻、p.625)。すでに、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタンなどのアンジオテンシンII受容体拮抗剤が降圧剤として臨床的に用いられている(特開平4−364171、特開平5−783228号など)。
これらのことから、PPARγ作動活性とアンジオテンシンII受容体拮抗活性を併せもつ薬物は、これらの2つのメカニズムが関与する疾患、例えば2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症、高トリグリセリド血症、炎症性皮膚疾患(例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、日光性皮膚炎など)、炎症性疾患(例えば、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、子宮内膜炎など)、増殖性疾患(例えば、アテローム性硬化症、血管狭窄、再狭窄など)、炎症性神経精神疾患(例えば、多発性硬化症など)、神経変性性神経精神疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など)、動脈硬化、心臓病、脳卒中、腎疾患などの循環器疾患など、特に2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症、高トリグリセリド血症、などの治療および/または予防剤として有用であると考えられる。すでに、インスリン抵抗性改善作用を示すアンジオテンシンII受容体拮抗剤が報告されているが、その作用機序は明らかにされていない(特許文献1および2参照)。また、PPARγ作動活性を有するチアゾリジンジオン誘導体とアンジオテンシンII受容体拮抗剤との併用療法が高血圧を合併症とする動脈硬化症や糖尿病を伴う肥満などの治療に有効であることが知られている(特許文献3および4参照)。さらに、PPARγ作動活性を示すアンジオテンシンII受容体拮抗剤の報告があり(非特許文献1、特許文献5)、PPARγ作動活性とアンジオテンシンII受容体拮抗活性を併せもつ化合物が、PPARγ作動薬で誘発される液体貯留、末梢浮腫、肺浮腫、またはうっ血性心不全のリスクを高めることなく、2型糖尿病、代謝性症候群およびPPARγ作動薬に反応するその他の疾患の治療および/または予防に使用できることが期待されている(特許文献5)。
(1) 一般式(I)
R2およびR3は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環カルボニルを表すか、
または、式(I)中の基
R4およびR5は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、または低級アルキルを表し、
Q1−Q2−Q3は、CH=CH−CH=CH、S−CH=CH、またはCH=CH−Sを表し、
Yは、単結合、CH2、CH2CH2、CH=CH、O、S、CH2O、OCH2、CH2S、またはSCH2を表し、
Z1−Z2は、C=CR13(式中、R13は水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、CH−CR14R15(式中、R14およびR15は、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、またはN−CR16R17(式中、R16およびR17は、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表し、
Aは、下記式(b1)〜(b6)からなる群から選ばれる基を表す
で表される3環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するPPARγ作動剤。
(2) (1)に記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するPPARγ作動作用およびアンジオテンシンII受容体拮抗作用を併せもつ剤。
(3) PPARγが関与する疾患の治療および/または予防剤である(1)または(2)記載の剤。
(4) PPARγが関与する疾患が、2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症および高トリグリセリド血症からなる群から選ばれる疾患である(3)記載の剤。
(5) 一般式(IA)
R2AおよびR3Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環カルボニルを表すか、
または、式(IA)中の基
R4AおよびR5Aは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、または低級アルキルを表し、
Q1A−Q2A−Q3Aは、CH=CH−CH=CH、S−CH=CH、またはCH=CH−Sを表し、
YAは、単結合、CH2、CH2CH2、CH=CH、O、S、CH2O、OCH2、CH2S、またはSCH2を表し、
Z1A−Z2Aは、C=CR13A(式中、R13Aは水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、CH−CR14AR15A(式中、R14AおよびR15Aは、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、またはN−CR16AR17A(式中、R16AおよびR17Aは、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表し、
(i)Z1A−Z2AがC=CR13AA(式中、R13AAは置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、CH−CR14AR15AA(式中、R14Aは前記と同義であり、R15AAは置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、またはN−CR16AAR17A(式中、R16AAは置換基を有していてもよい低級アルキルであり、R17Aは前記と同義である)であるとき、
AAは、下記式(B1)〜(B6)からなる群から選ばれる基を表し、
(ii)Z1A−Z2AがC=CR13AB(式中、R13ABは水素原子を表す)、CH−CR14ABR15AB(式中、R14ABおよびR15ABは共に水素原子を表す)、またはN−CR16ABR17AB(式中、R16ABおよびR17ABは共に水素原子を表す)であるとき、
AAは、下記式(B3)〜(B6)からなる群から選ばれる基を表す
で表される3環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
(6) 式(IA)中の基
(7) 式(IA)中の
(8) 式(IA)中の
で表される基である(5)記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
(9) 式(IA)中の
で表される基である(5)記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
(10) Z1A−Z2Aが、C=CR13AA(式中、R13AAは前記と同義である)、CH−CHR15AA(式中、R15AAは前記と同義である)、またはN−CR16AAR17A(式中、R16AAおよびR17Aはそれぞれ前記と同義である)である(5)〜(9)のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
(11) AAが下記式(B3)
(12) Q1A−Q2A−Q3AがCH=CH−CH=CHである(5)〜(11)のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
(13) YAがCH2CH2またはCH2Oである(5)〜(12)のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
(14) (5)〜(13)のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(15) (5)〜(13)のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するPPARγ作動剤。
(16) (5)〜(13)のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するPPARγ作動作用およびアンジオテンシンII受容体拮抗作用を併せもつ剤。
(17) (5)〜(13)のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するPPARγが関与する疾患の治療および/または予防剤。
(18) PPARγが関与する疾患が、さらにアンジオテンシンII受容体が関与する疾患である(17)記載の剤。
(19) PPARγが関与する疾患が、2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症および高トリグリセリド血症からなる群から選ばれる疾患である(17)または(18)記載の剤。
(20) (5)〜(13)のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアンジオテンシンII受容体拮抗剤。
(21) (5)〜(13)のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアンジオテンシンII受容体が関与する疾患の治療および/または予防剤。
(22) (5)〜(13)のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する降圧剤。
(23) (1)に記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含むPPARγを作動させる方法。
(24) (1)に記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含むPPARγを作動させ、かつアンジオテンシンII受容体を拮抗させる方法。
(25) PPARγを作動させる方法がPPARγが関与する疾患の治療および/または予防方法である(23)または(24)記載の方法。
(26) PPARγが関与する疾患が、さらにアンジオテンシンII受容体が関与する疾患でもある(25)記載の方法。
(27) PPARγが関与する疾患が、2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症および高トリグリセリド血症からなる群から選ばれる疾患である(25)または(26)記載の方法。
(28) (5)〜(13)のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含むPPARγを作動させる方法。
(29) (5)〜(13)のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含むPPARγを作動させ、かつアンジオテンシンII受容体を拮抗させる方法。
(30) PPARγを作動させる方法がPPARγが関与する疾患の治療および/または予防方法である(28)または(29)記載の方法。
(31) PPARγが関与する疾患の治療が、さらにアンジオテンシンII受容体が関与する疾患でもある(30)記載の方法。
(32) PPARγが関与する疾患が、2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症および高トリグリセリド血症からなる群から選ばれる疾患である(30)または(31)記載の方法。
(33) (5)〜(13)のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含むアンジオテンシンII受容体を拮抗させる方法。
(34) アンジオテンシンII受容体を拮抗させる方法がアンジオテンシンII受容体が関与する疾患の治療および/または予防方法である(29)〜(33)のいずれかに記載の方法。
(35) アンジオテンシンII受容体が関与する疾患の治療および/または予防方法が高血圧の治療および/または予防方法である(34)記載の方法。
(36) PPARγ作動剤の製造のための(1)に記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(37) PPPARγ作動作用およびアンジオテンシンII受容体拮抗作用を併せもつ剤の製造のための(1)に記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(38) PPARγが関与する疾患の治療および/または予防剤の製造のための(1)に記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(39) PPARγが関与する疾患が、2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症および高トリグリセリド血症からなる群から選ばれる疾患である(38)記載の使用。
(40) PPARγ作動剤の製造のための(5)〜(13)のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(41) PPARγ作動作用およびアンジオテンシンII受容体拮抗作用を併せもつ剤の製造のための(5)〜(13)のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(42) PPARγが関与する疾患の治療および/または予防剤の製造のための(5)〜(13)のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(43) PPARγが関与する疾患が、さらにアンジオテンシンII受容体が関与する疾患である(42)記載の使用。
(44) PPARγが関与する疾患が、2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症および高トリグリセリド血症からなる群から選ばれる疾患である(42)または(43)記載の使用。
(45) アンジオテンシンII受容体拮抗剤の製造のための(5)〜(13)のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(46) アンジオテンシンII受容体が関与する疾患の治療および/または予防剤の製造のための(5)〜(13)のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(47) 降圧剤の製造のための(5)〜(13)のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
一般式(I)および(IA)の各基の定義において、
低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイルおよびジ低級アルキルカルバモイルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルカルバモイルの2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
脂肪族複素環基および脂肪族複素環カルボニルの脂肪族複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂肪族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、5,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H−オキサゾリル、2H−チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ−2H−クロマニル、ジヒドロ−1H−クロマニル、ジヒドロ−2H−チオクロマニル、ジヒドロ−1H−チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどがあげられる。
置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイルおよび置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、C3−8シクロアルキル、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
C1−10アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C6−14アリールオキシ、C7−16アラルキルオキシ、C2−11アルカノイルオキシ、C7−15アロイルオキシ、
C1−10アルキルスルファニル、
−NRXRY(式中、RXおよびRYは同一または異なって、水素原子、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、芳香族複素環基、C7−16アラルキル、C2−11アルカノイル、C7−15アロイル、C1−10アルコキシカルボニルまたはC7−16アラルキルオキシカルボニルを表す)、
C2−11アルカノイル、C7−15アロイル、C1−10アルコキシカルボニル、C6−14アリールオキシカルボニル、C1−10アルキルカルバモイル、ジC1−10アルキルカルバモイルなど
からなる群から選ばれる置換基があげられる。
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、C1−10アルキル、トリフルオロメチル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
C1−10アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C6−14アリールオキシ、C7−16アラルキルオキシ、C2−11アルカノイルオキシ、C7−15アロイルオキシ、
C1−10アルキルスルファニル、
−NRXRY(式中、RXおよびRYは同一または異なって、水素原子、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、芳香族複素環基、C7−16アラルキル、C2−11アルカノイル、C7−15アロイル、C1−10アルコキシカルボニルまたはC7−16アラルキルオキシカルボニルを表す)、
C2−11アルカノイル、C7−15アロイル、C1−10アルコキシカルボニル、C6−14アリールオキシカルボニル、C1−10アルキルカルバモイル、ジC1−10アルキルカルバモイルなど
からなる群から選ばれる置換基があげられる。
オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、C1−10アルキル、トリフルオロメチル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
C1−10アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C6−14アリールオキシ、C7−16アラルキルオキシ、C2−11アルカノイルオキシ、C7−15アロイルオキシ、
C1−10アルキルスルファニル、
−NRXRY(式中、RXおよびRYは同一または異なって、水素原子、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、芳香族複素環基、C7−16アラルキル、C2−11アルカノイル、C7−15アロイル、C1−10アルコキシカルボニルまたはC7−16アラルキルオキシカルボニルを表す)、
C2−11アルカノイル、C7−15アロイル、C1−10アルコキシカルボニル、C6−14アリールオキシカルボニル、C1−10アルキルカルバモイル、ジC1−10アルキルカルバモイルなど
からなる群から選ばれる置換基があげられる。
C6−14アリールならびにC6−14アリールオキシ、C7−15アロイル、C7−15アロイルオキシおよびC6−14アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示される。
脂肪族複素環基、芳香族複素環基およびハロゲンは、それぞれ例えば前記脂肪族複素環基、前記芳香族複素環基および前記ハロゲンの例示であげた基が例示される。
で表される化合物が好ましく、
一般式(IA−C)、または(IA−D)、
で表される化合物がより好ましい。
さらにより好ましくは、化合物(IA−A)、(IA−B)、(IA−C)、および(IA−D)の各基において、
Dは、CHまたはNであり、
R1Xは、例えばメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどが好ましく、エチル、プロピル、シクロプロピル、エトキシなどがより好ましい。
R6Xは、例えば水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが好ましく、水素原子、塩素原子、メチルなどがより好ましく、塩素原子、メチルなどがさらにより好ましい。
R7Xは、例えば水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが好ましく、水素原子、メチルなどがより好ましい。
YXは、例えばCH2CH2またはCH2Oなどがより好ましい。
R13Xとしては、例えばC1−6アルキルなどが好ましく、メチル、エチル、プロピルなどがより好ましく、メチルなどがさらに好ましい。
AXは、例えば上記式(b3)が好ましい。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するかまたは該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis,third edition)、グリーン(T.W.Greene)著、John Wiley&Sons Inc.(1999年)などに記載の方法]などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
製造法1
化合物(I)のうち、Aが下記式(b1)または(b2)
製造法2
化合物(I)のうち、Z1−Z2がN−CR16R17(式中、R16およびR17はそれぞれ前記と同義である)であり、Aが下記式(b2)、(b3)、(b4)または(b5)
工程1
化合物(III)は、化合物(IIa)と1当量〜5当量の化合物(IIb)とを、必要により1当量〜大過剰量の塩基の存在下、溶媒中、−20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜120時間反応させることにより得ることができる。
工程2
化合物(IV)は、工程1で得られる化合物(III)と1当量〜大過剰量の化合物(IIIa)、および1当量〜大過剰量のシアン化物塩とを、1当量〜大過剰量の酸の存在下、溶媒中あるいは無溶媒で、−20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
ここで、化合物(IIIa)は市販品として得ることができる。
工程3
化合物(Ia)は、工程2で得られる化合物(IV)と1当量〜10当量のナトリウムアジドとを、1当量〜大過剰量の弱酸の存在下、溶媒中、−20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜120時間反応させることにより得ることができる。
また別法として、化合物(Ia)は、化合物(IV)と1当量〜10当量のナトリウムアジドとを、0.01〜10当量の添加剤の存在下、溶媒中、−10℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、1時間〜120時間反応させることにより得ることもできる。
工程4
化合物(Ib)は、工程2で得られる化合物(IV)を用い、以下の工程に従い製造することができる。
工程4−1
化合物(Ib−1)は、化合物(IV)と、1当量〜大過剰量のヒドロキシルアミンとを、溶媒中、−20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜120時間反応させることにより得ることができる。
工程4−2
化合物(Ib−2)は、上記工程4−1で得られる化合物(Ib−1)と、1当量〜大過剰量のクロロ炭酸エステルとを、1当量〜大過剰量の塩基存在下、溶媒中、−20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
工程4−3
化合物(Ib)は、上記工程4−2で得られる化合物(Ib−2)を、溶媒中、必要により触媒量〜10当量の塩基の存在下、−20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
上記工程4−1〜4−3は、生成物を単離することなく、続けて反応液に試薬を加えていくことで、連続して行うこともできる。
工程5
化合物(Ic)は、化合物(IV)より上記工程4−1と同様にして得られる化合物(Ib−1)を、1当量〜大過剰量のN,N’−チオカルボニルジイミダゾールと、1当量〜大過剰量の塩基存在下、溶媒中、−20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
工程6
化合物(Id)は、化合物(IV)より上記工程4−1と同様にして得られる化合物(Ib−1)を、1当量〜大過剰量のN,N’−チオカルボニルジイミダゾールと、1当量〜大過剰量のルイス酸存在下、溶媒中、−20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
製造法3
化合物(III)は、以下の工程に従い製造することもできる。
工程7
化合物(III)は、化合物(IIc)と1当量〜5当量の化合物(IIb)を、1当量〜大過剰量の縮合剤、および必要により1当量〜大過剰量のホスフィン化合物の存在下、溶媒中、−20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル;三臭化リン;トリフェニルホスフィン、2,6−ルチジンおよび四塩化炭素の組み合わせ;トリフェニルホスフィン、2,6−ルチジンおよび四臭化炭素の組み合わせ;メタンスルホニルクロリドおよび塩化リチウムの組み合わせ、メタンスルホニルクロリドおよび臭化リチウムの組み合わせなどがあげられる。溶媒としては、例えばTHF、DMF、DMA、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリルなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
製造法4
化合物(I)のうち、Aが下記式(b1)、(b2)、(b3)、(b4)または(b5)
工程8
化合物(VI)は、化合物(V)および化合物(IIb)を用い、製造法1に記載した公知の方法、製造法2の工程1または製造法3と同様にして得ることができる。
工程9
化合物(Ie)は、工程8で得られる化合物(VI)を用い、製造法1に記載した公知の方法または製造法2の工程3〜6と同様にして得ることができる。
製造法5
化合物(I)のうち、Z1−Z2がCH−CR14R15(式中、R14およびR15はそれぞれ前記と同義である)である化合物(If)は、以下の工程に従い製造することができる。
工程10
化合物(VIII)は、化合物(VII)および化合物(IIb)を用い、製造法1に記載した公知の方法、製造法2の工程1または製造法3と同様にして得ることができる。
工程11
化合物(If)は、工程10で得られる化合物(VIII)を用い、製造法1に記載した公知の方法または製造法2の工程3〜6と同様にして得ることができる。
製造法6
化合物(I)のうち、Aが
である化合物(Ih)は以下の工程に従い製造することができる。
工程12
化合物(Ih)は、製造法1で得られる化合物(Ig)を、1〜50当量のカルボン酸活性化剤で処理した後、1〜30当量の塩基存在下、1〜50当量の化合物(VII)と、溶媒中、−20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
化合物(I)および(IA)の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
また、化合物(I)および(IA)ならびにその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
試験例1:一過的遺伝子導入によるPPARγのトランスアクチベーションアッセイによるPPARγ活性化作用の検討
化合物(I)のPPARγに対するアゴニスト活性は、酵母の転写因子であるGAL4のDNA結合領域とPPARγリガンド結合領域とのキメラ核内レセプターを用いたトランスアクチベーションアッセイ法により測定した。具体的にはLehmannらの方法[ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J Biol Chem.)、1995年、第270巻、12953ページ]に準じた下記の方法で、化合物(I)のPPARγのアゴニスト活性を評価した。
試験例2:ヒトアンジオテンシンIIタイプ1受容体結合試験
ヒトアンジオテンシンIIタイプ1受容体を強制発現させたCHO細胞の膜画分(パーキンエルマー社)をアッセイバッファー(50 mmol/L tris(hydroxymethyl)aminomethane、5 mmol/L MgCl2、1 mmol/L ethylenediamine-N, N, N’, N’-tetraacetic acid、および0.1重量/容量%ウシ血清アルブミン(生化学工業社;pH 7.4))で128倍に希釈して以下の実験に用いた。調製した細胞膜150 μL(2.1 μg タンパク質)、200 pmol/Lの[125I]-アンジオテンシンII(アマシャムバイオサイエンス社)10 μL、および種々の濃度の化合物(I)溶液10 μLをポリプロピレンチューブ(アシスト社)に加えた。37℃で60分間反応後、0.3 容量/容量%ポリエチレンイミンで処理したGF/Cガラスフィルター(ワットマン社)上にセルハーベスターM-48(ブランデル社)を使って吸引濾過することにより反応を停止した。その後、フィルターを洗浄バッファー(50 mmol/L tris(hydroxymethyl)aminomethane;pH 7.4)500 μLで9回洗浄した。次いで、フィルターをポリプロピレンチューブに移し、自動γカウンター コブラ(COBRA)(パッカード社)を用いて放射活性を測定した。
試験例3:糖尿病マウスにおける血糖および脂質低下作用
自然発症2型糖尿病モデルであるdb/dbマウス(7週齢、雌性)に、化合物(I)を30 mg/kg/dayの用量で1日1回、6日間経口投与した。対照群には、溶媒(0.5%メチルセルロース溶液)を投与した。投与7日後、血漿中のグルコースおよびトリグリセライドを測定した。統計的有意差は、Student’s tテストにより検討し、危険率(P)<0.05を有意とみなした。
試験例4:2型糖尿病ラットにおける耐糖能異常およびインスリン抵抗性改善作用
2型糖尿病であるZucker肥満ラットに試験化合物を3 mg/kgの用量で1日1回、4週間反復経口投与した。対照群には、溶媒(0.5%メチルセルロース溶液)を同様に投与した。投与4週間後、以下に示す経口糖負荷試験を実施した。また、飽食下で血漿中のインスリン値を測定した。
本発明の化合物(I)のいくつかを上記の試験化合物として評価したところ、これらの化合物は耐糖能異常およびインスリン抵抗性改善作用を示した。また、肥満症の改善作用を有することも確認できた。
試験例5:テイルカフ法による化合物(I)の降圧作用の検討
18〜22週齢の自然発症高血圧ラット(spontaneously hypertensive rats、SHR)を用いた。
血圧および心拍数測定方法
ラットを円筒型保定器に入れ、37°Cに加温し、安静状態下でテイルカフ法を用いて血圧および心拍数を測定した。測定には非観血式血圧測定装置(PS-600型、理研開発、東京)を用い、個体毎に血圧および心拍数を5回測定し、その平均値を各個体の値とした。
試験例6:テレメトリー法による化合物(I)の降圧作用の検討
自然発症高血圧ラット(spontaneously hypertensive rats、SHR)の腹部大動脈にテレメトリー発信機を留置し、血圧および心拍数をモニターした。4週間以上馴化飼育し、高血圧が認められる個体のみ試験に用いた。薬物投与前に各ラットの血圧および心拍数が各群間で同程度となるよう群分けした。溶媒(0.5%メチルセルロース溶液)および試験化合物は、1日1回、4日間反復経口投与した。各投与日における24時間平均収縮期血圧、24時間平均拡張期血圧および24時間平均心拍数を算出した。
以上の試験結果より、本発明の化合物(I)および(IA)ならびにその薬学的に許容される塩は、PPARγ作動活性を有していることが確認された。またさらにそれらはアンジオテンシンII受容体拮抗作用をも有することが確認された。従って、本発明の化合物(I)および(IA)ならびにその薬学的に許容される塩は、PPARγが関与する疾患だけでなく、アンジオテンシンII受容体が関与する疾患の治療および/または予防に有用であり、特にPPARγとアンジオテンシンII受容体の双方が関与する疾患の治療および/または予防に有用であることが示唆された。即ち、本発明の化合物(I)および(IA)ならびにその薬学的に許容される塩は、例えば2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症、高トリグリセリド血症、炎症性皮膚疾患(例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、日光性皮膚炎など)、炎症性疾患(例えば、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、子宮内膜炎など)、増殖性疾患(例えば、アテローム性硬化症、血管狭窄、再狭窄など)、炎症性神経精神疾患(例えば、多発性硬化症など)、神経変性性神経精神疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など)、動脈硬化、心臓病、脳卒中、腎疾患などの循環器疾患などの疾患の治療および/または予防剤として、特に、2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症、高トリグリセリド血症などの疾患の治療および/または予防剤として期待される。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)または(IA)あるいはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体(例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤など)と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
化合物(I)または(IA)あるいはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01〜1000mg、好ましくは0.05〜100mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人あたり0.001〜1000mg、好ましくは0.01〜100mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
なお、実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、270MHzまたは300MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
参考例1:2-エチル-4,6-ジメチルベンズイミダゾール
2,4-ジメチルアニリン (0.918 mL, 7.42 mmol) および無水プロピオン酸 (6.0 mL) の混合液に、氷冷下、発煙硝酸 (1.25 mL, 29.7 mmol) を20分間かけて滴下した。氷冷下、1時間撹拌した後、混合物に水および酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル-ヘキサン (1/1, 24 mL) を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をメタノール (17 mL) に溶解し、10%パラジウム炭素 (448 mg) 存在下、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (14 mL) に溶解し、110 ℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル-ヘキサン (1/5, 30 mL) を加え、析出した固体を濾取することで、標記化合物 (585 mg, 45%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.42 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.56 (br s, 3H), 2.95 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H).
参考例2:2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
2,3-ジアミノ-4,6-ジメチルピリジン (US5332744; 2.70 g, 19.7 mmol) およびテトラエトキシメタン (16.5 mL, 78.7 mmol) を混合し、155 ℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、ジイソプロピルエーテル (30 mL) を添加して析出した固体を濾取することで、標記化合物 (2.42 g, 64%) を得た。
ESI-MS m/z: 192 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 4.61 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.78 (br s, 1H), 13.42 (s, 1H).
参考例3:2-エチル-5-メチル-7-トリフルオロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
エチルプロピオンイミデート塩酸塩 (1.37 g, 10.0 mmol)、アミノアセトニトリル塩酸塩 (0.93 g, 10.0 mmol)、1,1,1-トリフルオロ-2,4-ペンタンジオン (3.64 mL, 30.0 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (5.23 mL, 30.0 mmol) を1,2-ジクロロエタン (50 mL) 中で、還流下、4時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=30/70)で精製することにより標記化合物 (1.07 g, 47%) を得た。
ESI-MS m/z: 230 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.47 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.09 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 12.18 (br s, 1H).
参考例4:4-フルオロ-7-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール
2,4-ジメチルアニリンの代わりに2-フルオロ-5-メチルアニリン (3.75 g, 30.0 mmol) を用い、無水プロピオン酸の代わりに無水酪酸 (19 mL) を用い、参考例1と同様にして標記化合物 (0.70 g, 12%) を得た。
ESI-MS m/z: 193 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.48 (br s, 3H), 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 10.2, 8.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 9.42 (br s, 1H).
参考例5:5-メチル-2-プロピル-7-トリフルオロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
エチルプロピオンイミデート塩酸塩の代わりにエチルブチルイミデート塩酸塩 (758 mg, 5.0 mmol) を用い、参考例3と同様にして標記化合物 (503 mg, 41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.85-1.96 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (br s, 1H), 11.52 (s, 1H).
参考例6:(E)-2-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)プロピオノニトリルおよび(Z)-2-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)プロピオノニトリル
[工程1] 5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2-カルボン酸 (特許第2526005号, 19.9 g, 79 mmol) およびオルトギ酸トリエチル (17.0 mL, 102 mmol) をエタノール (130 mL) に溶解し、濃硫酸 (1.68 mL, 32 mmol) を加え、還流下12時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製することにより5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2-カルボン酸エチル (20.8 g, 94%) を得た。
ESI-MS m/z: 281 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.21-3.30 (m, 4H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.92-8.04 (m, 4H).
[工程2] 水素化ナトリウム (60%, 0.856 g, 21.4 mmol) と1-シアノエチルホスホン酸ジエチル (4.09 g, 21.4 mmol) のDMF (35 mL) 溶液に、工程1で得られた10,11-ジヒドロ-5-オキソ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2-カルボン酸エチル (3.0 g, 10.7 mmol) のDMF (10 mL) 溶液を氷冷下添加し、80 ℃で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣を得た。得られた残渣をTHF (50 mL) に溶解し、水素化ホウ素リチウム (1.11 g, 50.9 mmol) を加えた後、50 ℃で5時間撹拌した。混合物を2 mol/L 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル=98/2)で精製することにより(E)-2-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)プロピオノニトリル (0.730 g, 27%) および(Z)-2-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)プロピオノニトリル (0.728 g, 27%)をそれぞれ得た。
E体; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.04 (s, 3H), 2.82-2.95 (m, 2H), 3.27-3.40 (m, 2H), 4.67 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13-7.29 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H).
Z体; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.03 (s, 3H), 2.81-2.97 (m, 2H), 3.26-3.40 (m, 2H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.16-7.28 (m, 5H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
参考例7:2-[5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (化合物 S7)
実施例10の工程2で得られた5-シアノメチル-2-[5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (2.21 g, 4.5 mmol) をDMF (23 mL) に溶解し、ナトリウムアジド (1.18 g, 18.2 mmol) およびトリエチルアミン塩酸塩 (1.87 g, 13.6 mmol) を加えて、90 ℃で20時間撹拌した。混合物に5%クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=25/1)で精製することにより標記化合物 (化合物S7) (1.97 g, 81.9%)を得た。
ESI-MS m/z: 530 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.55 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11 (br s, 4H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 6.59-7.20 (m, 7H).
参考例8:2-[5-エトキシカルボニル-2-エチル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチルイミダゾール-1-イル]メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (化合物 S8)
実施例11の工程2で得られる5-シアノメチル-2-[5-エトキシカルボニル-2-エチル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチルイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (1.42 g, 3.00 mmol) を用い、参考例7と同様にして標記化合物 (化合物 S8) (1.22 g, 79%)を得た。
ESI-MS m/z: 516 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.09 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.60 (s, 6H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.04-3.14 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 6.94-7.15 (m, 5H).
参考例9:2-[5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (化合物 S9)
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ)エチル-2-プロピルイミダゾール (特開平5-783228; 1.40 g, 6.19 mmol) を用い、水酸化リチウムの代わりに、tert-ブトキシカリウム (763 mg, 6.81 mmol) を用い、実施例1の工程1と同様にして2-[5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (1.20 g, 44.9%) を得た。
ESI-MS m/z: 434 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.66-1.78 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.99-3.07 (m, 4H), 3.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.17-5.26 (m, 1H), 5.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.64-6.81 (m, 5H), 7.01-7.11 (m, 2H).
[工程2] 工程1で得られた2-[5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (938 mg, 2.16 mmol) を用い、実施例1の工程2と同様にして5-シアノメチル-2-[5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (742 mg, 72.6%) を得た。
ESI-MS m/z: 473 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.66-1.79 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.03-3.15 (m, 4H), 3.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 5.17-5.26 (m, 1H), 5.39 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.73-6.79 (m, 2H), 7.00-7.27 (m, 5H).
[工程3] 工程2で得られた5-シアノメチル-2-[5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (732 mg, 1.55 mmol) を用い、参考例7と同様にして標記化合物 (化合物 S9) (557 mg, 69.7%)を得た。
ESI-MS m/z: 516 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.58 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.02-3.11 (m, 4H), 4.15-4.27 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.25 (m, 1H), 5.29 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.44 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 6.62-6.66 (m, 2H), 6.92-7.11 (m, 5H).
参考例10:2-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-5-プロポキシカルボニル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (化合物 S10)
[工程1] 参考例7で得られる化合物 S7 (793 mg, 1.50 mmol) をDMF (15 mL) に溶解し、クロロトリフェニルメタン (543 mg, 1.94 mmol) およびトリエチルアミン (313 μL, 2.25 mmol) を加えて、室温で3.5時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加えて、有機層を5%クエン酸水溶液、飽和重曹水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1) で精製することにより2-[5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-5-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (981 mg, 85%)を得た。
ESI-MS m/z: 772 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 2.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.03 (br s, 4H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.60-6.65 (m, 2H), 6.86-7.35 (m, 20H).
[工程2] 工程1で得られた2-[5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-5-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (979 mg, 1.27 mmol) をTHF-メタノール-水 (12 mL - 3 mL - 3 mL) 混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム1水和物(266 mg, 6.34 mmol) を加え、室温で15分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムと飽和食塩水を加え、1 mol/L塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより2-[5-カルボキシ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-5-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (1.15 g) を定量的に得た。
ESI-MS m/z: 744 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.67 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.98 (br s, 4H), 5.14 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.70-6.74 (m, 2H), 6.85-7.32 (m, 20H).
[工程3] 工程2で得られた2-[5-カルボキシ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-5-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (200 mg, 0.269 mmol) をDMF (1.3 mL) に溶解し、炭酸カリウム (93.0 mg, 0.673 mmol) および1-ブロモプロパン (48.8 μL, 0.537 mmol) を加え、50 ℃で2時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=70/30) で精製することにより2-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-5-プロポキシカルボニル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-5-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (130 mg, 62%)を得た。
ESI-MS m/z: 786 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.45-1.72 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 2.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.03 (br s, 4H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 6.61-6.64 (m, 2H), 6.87-7.35 (m, 20H).
[工程4] 工程3で得られた2-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-5-プロポキシカルボニル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-5-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (128 mg, 0.163 mmol) を酢酸-アセトン-水 (1.6 mL - 1.6 mL - 1.6 mL) 混合溶媒に懸濁し、50 ℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール=99/1) で精製することにより標記化合物 (化合物 S10) (64.5 mg, 73%)を得た。
ESI-MS m/z: 544 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43-1.64 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 2.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.00-3.13 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.56-6.61 (m, 2H), 6.92-7.13 (m, 5H).
参考例11:2-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-5-イソプロポキシカルボニル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (化合物 S11)
[工程1] 参考例10の工程2で得られた2-[5-カルボキシ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-5-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (200 mg, 0.269 mmol) を用い、1-ブロモプロパンの代わりに2-ブロモプロパン (101 μL, 1.08 mmol) を用いて、参考例10工程3と同様にして2-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-5-イソプロポキシカルボニル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-5-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (140 mg, 66%) を得た。
ESI-MS m/z: 786 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.58-1.71 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 2.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.04 (br s, 4H), 5.01-5.11 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.61-6.64 (m, 2H), 6.87-7.34 (m, 20H).
[工程2] 工程1で得られた2-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-5-イソプロポキシカルボニル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-5-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (137 mg, 0.174 mmol) を用い、参考例10の工程4と同様にして標記化合物 (化合物 S11) (75.8 mg, 80%) を得た。
ESI-MS m/z: 544 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 2.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.02-3.13 (m, 4H), 5.06 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 5.24 (s,2H), 5.30 (s, 2H), 6.55-6.60 (m, 2H), 6.92-7.14 (m, 5H).
参考例12:2-[5-シクロヘキシルメトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (化合物 S12)
[工程1] 実施例10の工程2で得られた2-[5-カルボキシ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-5-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (228 mg, 0.306 mmol) を用い、1-ブロモプロパンの代わりにブロモメチルシクロヘキサン (257 μL, 1.84 mmol) を用いて、参考例10の工程3と同様にして2-[5-シクロヘキシルメトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-5-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (159 mg, 62%) を得た。
ESI-MS m/z: 840 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.68-1.08 (m, 5H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35-1.65 (m, 8H), 1.60 (s, 6H), 2.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.03 (br s, 4H), 3.92 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.89 (br s, 1H), 6.57-6.61 (m, 2H), 6.87-7.11 (m, 10H), 7.20-7.34 (m, 10H).
[工程2] 工程1で得られた2-[5-シクロヘキシルメトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-5-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (156 mg, 0.186 mmol) を用い、参考例10工程4と同様にして標記化合物 (化合物 S12) (75.4 mg, 68%) を得た。
ESI-MS m/z: 598 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.68-1.06 (m, 5H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35-1.64 (m, 8H), 1.60 (s, 6H), 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.01-3.13 (m, 4H), 3.93 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.53-6.57 (m, 2H), 6.90-7.10 (m, 5H).
特許第2526005号と同様にして、以下参考例13〜19の化合物(S13〜S19)を得た。
参考例13:2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (化合物 S13)
参考例14:2-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (化合物 S14)
参考例15:[2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル(化合物 S15)
参考例16:(E)-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物 S16)
参考例17:(Z)-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物 S17)
参考例18:(E)-3-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-11-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物 S18)
参考例19:(Z)-8-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-11-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物 S19)
参考例20:2-エトキシ-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
2,3-ジアミノ-4-メチルピリジン (US5332744; 2.00 g, 16.2 mmol) およびテトラエトキシメタン (15.0 mL, 71.7 mmol) を混合し、150 ℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、ジイソプロピルエーテル (15 mL) を添加して析出した固体を濾取することで、標記化合物 (1.96 g, 68%) を得た。
ESI-MS m/z: 178 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
参考例21:2-エトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
2,3-ジアミノピリジン (7.84 g, 71.9 mmol) およびテトラエトキシメタン (35 mL, 167 mmol) を混合し、130 ℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル (100 mL) を添加して析出した固体を濾取することで、標記化合物 (4.17 g, 36%) を得た。
ESI-MS m/z: 164 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H).
参考例22:7-クロロ-2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (US5332744; 4.00 g, 27.2 mmol) をクロロホルム (45 mL) に溶解し、m-クロロ過安息香酸 (5.18 g, 29.9 mmol) を加え室温で5時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルと水を加えて分液した。水層を濃縮した残渣をクロロホルム (8 mL) に溶解し、オキシ塩化リン (24 mL, 257 mmol) を加え室温で2時間撹拌した。反応液を氷に加えた後、アンモニア水で中和し、 酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル (30 mL) を添加して析出した固体を濾取することで、標記化合物 (3.32 g, 67%) を得た。
ESI-MS m/z: 182 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.55 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.13 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
参考例23:7-クロロ-2-エトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
2,3-ジアミノピリジンの代わりに4-クロロ-2,3-ジアミノピリジン (EP420237; 0.79 g, 5.5 mmol) を用い、参考例21と同様にして標記化合物 (0.34 g, 31%) を得た。
ESI-MS m/z: 198 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.70 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
参考例24:7-クロロ-2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (EP420237; 4.79 g, 30.1 mmol) を用い、参考例22と同様にして標記化合物 (3.22 g, 55%) を得た。
ESI-MS m/z: 194 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.09-1.18 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 1H), 7.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
参考例25:4-クロロ-2-エトキシベンズイミダゾール
2-クロロ-6-ニトロアニリン (3.45 g, 20.0 mmol) および塩化第一スズ二水和物 (18.05 g, 80.0 mmol) をエタノール (80 mL) 中で還流下3時間加熱した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出物を濾過で除去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にテトラエトキシメタン (10 mL, 47.7 mmol) を混合し、130 ℃で12時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50)で精製することにより標記化合物 (1.38g, 35%) を得た。
ESI-MS m/z: 197 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.42-1.50 (m, 3H), 4.52-4.74 (m, 2H), 6.99-7.46 (m, 3H).
参考例26:4-クロロ-2-シクロプロピルベンズイミダゾール
2-クロロ-6-ニトロアニリン (3.00 g, 17.4 mmol) とピリジン (7.0 mL, 86.9 mmol) をDMA (17 mL) に溶解し、シクロプロパンカルボニルクロリド (4.0 mL, 43.5) を加え、50 ℃で3時間撹拌した。反応液にメタノール (10 mL) とアンモニア水 (9 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。水 (10 mL) を添加し、析出した固体を濾取した。固体をエタノール (38 mL) と水 (38 mL) に懸濁し、硫酸第一鉄七水和物 (13.86 g, 49.9 mmol) およびアンモニア水 (19 mL) を加え、50 ℃で4時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸 (8 mL) を加え、90 ℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル (5 mL) とジイソプロピルエーテル (5 mL) を添加して析出した固体を濾取することで、標記化合物 (1.20 g, 36%) を得た。
ESI-MS m/z: 193 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.11-1.25 (m, 4H), 2.01-2.14 (m, 1H), 7.05-7.55 (m, 3H).
参考例27:2-エトキシ-4-メチルベンズイミダゾール
2,3-ジアミノトルエン (6.09 g, 49.8 mmol) およびテトラエトキシメタン (25 mL, 119 mmol) を混合し、130 ℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30)で精製することにより、標記化合物 (6.89 g, 78%) を得た。
ESI-MS m/z: 177 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 1.2H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 1.8H), 2.41 (s, 1.8H), 2.56 (s, 1.2H), 4.59 (q, J = 7.1 Hz, 1.2H), 4.60 (q, J = 7.1 Hz, 0.8H), 6.91-7.10 (m, 2.4H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 0.6H).
参考例28:2-シクロプロピル-4-メチルベンズイミダゾール
2-メチル-6-ニトロアニリン (7.61 g, 50.0 mmol) を用い、参考例26と同様にして標記化合物 (6.91 g, 80%) を得た。
ESI-MS m/z: 173 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.08-1.23 (m, 4H), 2.11 (br s, 1H), 2.51-2.62 (br m, 3H), 7.00 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.52 (br m, 2H).
参考例29:4-クロロ-2-エチルベンズイミダゾール
[工程1] 無水プロピオン酸 (40 mL) を0 ℃に冷却し、2-クロロアニリン (5.0 mL, 47.5 mmol) を加え15分間攪拌した。内温を10 ℃以下に保ちながら発煙硝酸 (8.0 mL, 190 mmol) を滴下し、氷冷下15分撹拌した。反応液に水 (100 mL) を加え、析出した固体をろ取した。固体を乾燥後酢酸エチル (50 mL) から再結晶することでN-(2-クロロ-6-ニトロフェニル)プロピオンアミド (3.73 g, 34%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.49 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られたN-(2-クロロ-6-ニトロフェニル)プロピオンアミド (3.72 g, 16.3 mmol) を用い、参考例26と同様にして標記化合物 (1.53 g, 52%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.45 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.99 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 7.12-7.59 (m, 3H).
参考例30:(E)-2-(3-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)プロピオノニトリル
[工程1]リチウムジイソプロピルアミド (2.0 mol/Lヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液, 100 mL, 200 mmol) をTHF (40 mL) で希釈し、0℃で撹拌しながらプロピオノニトリル (7.13 mL, 100 mmol) のTHF (40 mL) 溶液を15分かけて滴下した。0℃で30分撹拌した後に、クロロリン酸ジエチル (14.4 mL, 100 mmol) のTHF (40 mL) 溶液を45分かけて滴下した。室温で2時間撹拌した後に、11-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-3-カルボン酸メチル(特許第2526005号, 10.7 g, 40 mmol) を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 15:85) で精製し、(E)-11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-3-カルボン酸メチルエステル (6.40 g, 21.0 mmol, 52.6%) および (Z)-11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-3-カルボン酸メチルエステル (4.47 g, 14.6 mmol, 36.7%) を得た。
E体; 1H-NMR (DNSO-d6, δ): 2.20 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.04 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.34-7.62 (m, 7H).
Z体; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.98 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.33-7.65 (m, 7H).
[工程2](E)-11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-3-カルボン酸メチルエステル (6.40 g, 21.0 mmol) をTHF (105 mL) に懸濁し、水素化ホウ素リチウム (2.29 g, 105 mmol) を加えて50℃で6時間撹拌した。反応液に氷を加え、1 mol/L塩酸を加えてpH 2に中和し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 30:70) で精製し、標記化合物 (4.89 g, 17.6 mmol, 84.1%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.63 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.84-6.96 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.50 (m, 4H).
参考例31:(Z)-2-(8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)プロピオノニトリル
11-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボン酸メチル (特許第2526005号, 1.00 g, 3.73 mmol) を用い、参考例6の工程2と同様にして標記化合物 (0.178 g, 17%) およびそのE異性体 (0.260 g, 25%) を得た。
Z体; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.03 (s, 3H), 4.72 (br s, 2H), 4.85 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H).
E体; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.23 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.83-6.92 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (US5332744; 36.55 g, 209 mmol) をDMF (365.5 mL) に溶解し、水酸化リチウム (5.62 g, 235 mmol) を加え、室温で15分間撹拌した。この混合物に、1-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-2-イルメチル)-1-メチルピペリジニウムヨージド (特開平7-61983; 95.0 g, 219 mmol) およびDMF (73.1 mL) を加え、40 ℃で8時間撹拌した。室温まで冷却後、水 (175.4 mL) を滴下し、氷冷下2時間撹拌した。析出物を濾取し、クロロホルム (520 mL) に過熱下で溶解し、活性炭 (5.2 g)を加え、30分間加熱撹拌した後、熱時濾過した。濾液に酢酸エチル (1041 mL) を加え、析出物を濾取することにより2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (36.7 g, 46%)を得た。
ESI-MS m/z: 384 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3,δ): 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.90-3.10 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65-6.85 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.95-7.10 (s, 2H).
[工程2] 工程1で得られる2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (55.4 g, 145 mmol) を酢酸 (500 mL) に溶解し、10 ℃でシアン化カリウム (11 g, 169 mmol) およびパラホルムアルデヒド (4.6 g, 152 mmol) を加え、室温で24時間撹拌した。混合物を10 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (900 mL) 、氷(1 L) およびジクロロメタン (1 L) の混合溶液に加えた。有機層を0.1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン=10/10/1)で精製することにより5-シアノメチル-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (39.0 g, 64%)を得た。
ESI-MS m/z: 422 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3,δ): 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06 (br s, 4H), 4.51 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.89-7.04 (m, 6H), 7.10-7.26 (s, 4H).
[工程3] 工程2で得られた5-シアノメチル-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (200 mg, 0.47 mmol) をエタノール (4 mL) に溶解し、ヒドロキシルアミン (50%水溶液, 0.15 mL, 2.37 mmol) を加え、還流下1時間加熱した。混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を、DMF (1 mL) に溶解し、0 ℃でピリジン (46 μL, 0.57 mmol) およびクロロ炭酸エチル (54 μL, 0.57 mmol) を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン (10 mL) に溶解し、tert-ブトキシカリウム (51 mg, 0.45 mmol) を加え、室温で15分間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を5%クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することで、標記化合物 (化合物 1) (190 mg, 83%)を得た。
ESI-MS m/z: 481 [M + H]+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.65 (d, J= 15.4 Hz, 3H), 2.75 (d, J = 15.4 Hz, 3H), 3.05-3.12 (m, 4H), 3.37 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.10-7.18 (m, 4H), 12.32 (br s, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール (EP502314; 1.0 g, 3.29 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして2-[4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (1.67 g, 98%) を得た。
ESI-MS m/z: 512 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.04 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.78-1.92 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.88-3.03 (m, 6H), 3.79 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.62-6.79 (m, 5H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H).
[工程2] 工程1で得られた2-[4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (1.67 g, 3.26 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして5-シアノメチル-2-[4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (1.43 g, 80%) を得た。
ESI-MS m/z: 551 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.01-3.10 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.82-6.89 (m, 2H), 7.00-7.35 (m, 8H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H).
[工程3] 工程2で得られた5-シアノメチル-2-[4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (0.20 g, 0.36 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 2) (69 mg, 32%) を得た。
ESI-MS m/z: 610 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.79 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.07 (br s, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.83-6.93 (m, 2H), 6.99-7.11 (m, 5H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 12.54 (br s, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに5,7-ジメチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (US5332744; 1.89 g, 10.0 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして2-(5,7-ジメチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (2.74 g, 69%) を得た。
ESI-MS m/z: 397 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.66-1.79 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.97-3.03 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H).
[工程2] 工程1で得られた2-(5,7-ジメチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (2.54 g, 6.41 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして5-シアノメチル-2-(5,7-ジメチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (2.01 g, 72%) を得た。
ESI-MS m/z: 436 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.68-1.82 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.73 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.01-3.12 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.88-7.24 (m, 8H).
[工程3] 工程2で得られた5-シアノメチル-2-(5,7-ジメチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (218 mg, 0.501 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 3) (173 mg, 70%) を得た。
ESI-MS m/z: 495 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.57-1.71 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09 (br s, 4H), 4.84 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.80-7.18 (m, 8H), 12.33 (br s, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2,5-ジエチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (US5332744; 226 mg, 0.520 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして2-(2,5-ジエチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (139 mg, 74%) を得た。
ESI-MS m/z: 367 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.78-2.90 (m, 4H), 2.96-3.04 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.61-7.08 (m, 8H).
[工程2] 工程1で得られた2-(2,5-ジエチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (136 mg, 0.343 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして5-シアノメチル-2-(2,5-ジエチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (102 mg, 68%) を得た。
ESI-MS m/z: 436 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.79 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.03-3.11 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.89-7.26 (m, 8H).
[工程3] 工程2で得られた5-シアノメチル-2-(2,5-ジエチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (54.0 mg, 0.124 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 4) (28.2 mg, 46%) を得た。
ESI-MS m/z: 495 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.08 (br s, 4H), 4.84 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.89-6.97 (m, 3H), 7.02-7.18 (m, 5H), 12.31 (s, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに参考例1で得られた2-エチル-4,6-ジメチルベンズイミダゾール (256 mg, 1.47 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして2-(2-エチル-4,6-ジメチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (422 mg, 75%) を得た。
ESI-MS m/z: 382 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.25 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.81 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85-2.91 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 6.62-7.05 (m, 10H).
[工程2] 工程1で得られた2-(2-エチル-4,6-ジメチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (422 mg, 1.11 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして5-シアノメチル-2-(2-エチル-4,6-ジメチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (241 mg, 52%) を得た。
ESI-MS m/z: 421 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02-3.12 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.78-6.87 (m, 4H), 7.00-7.24 (m, 5H).
[工程3] 工程2で得られた5-シアノメチル-2-(2-エチル-4,6-ジメチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (122 mg, 0.290 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 5) (71.5 mg, 51%) を得た。
ESI-MS m/z: 480 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.77 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.09 (br s, 4H), 4.83 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.74-7.18 (m, 9H), 12.34 (s, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール (EP400835; 3.00 g, 17.2 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして2-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (4.46 g, 71%) を得た。
ESI-MS m/z: 382 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.73-1.86 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.86 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.97-3.04 (s, 4H), 5.22 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.61-6.64 (m, 1H), 6.70-6.80 (m, 4H), 7.01-7.12 (m, 5H).
[工程2] 工程1で得られた2-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (4.46 g, 11.7 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして5-シアノメチル-2-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (3.73 g, 76%) を得た。
ESI-MS m/z: 421 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.74-1.87 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.84 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.00-3.11 (s, 4H), 4.51 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.79-6.80 (m, 1H), 6.87 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.98-7.24 (m, 8H).
[工程3] 工程2で得られた5-シアノメチル-2-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (0.50 g, 1.19 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 6) (0.20 g, 35%) を得た。
ESI-MS m/z: 480 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.69 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.07 (br s, 4H), 4.82 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.75-6.79 (m, 1H), 6.90-7.02 (m, 4H), 7.07-7.20 (m, 5H), 12.35 (br s, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに参考例2で得られた2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (478 mg, 2.50 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして2-(2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (324 mg, 33%) を得た。
ESI-MS m/z: 399 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.02 (br s, 4H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 6.60-6.78 (m, 4H), 7.00-7.08 (m, 4H).
[工程2] 工程1で得られた2-(2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (320 mg, 0.803 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして5-シアノメチル-2-(2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (336 mg, 96%) を得た。
ESI-MS m/z: 438 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.36 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.04 (br s, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.98-7.19 (m, 7H).
[工程3] 工程2で得られた5-シアノメチル-2-(2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (159 mg, 0.363 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 7) (119 mg, 66%) を得た。
ESI-MS m/z: 497 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.10 (br s, 4H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.03-7.18 (m, 5H), 12.33 (s, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-メトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (WO2005/82905; 443 mg, 2.50 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして2-(2-メトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (285 mg, 30%) を得た。
ESI-MS m/z: 385 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.51 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.01 (br s, 4H), 4.17 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.60-6.79 (m, 4H), 6.99-7.08 (m, 4H).
[工程2] 工程1で得られた2-(2-メトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (281 mg, 0.731 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして5-シアノメチル-2-(2-メトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (210 mg, 68%) を得た。
ESI-MS m/z: 424 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.41 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.04 (br s, 4H), 4.10 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.97-7.06 (m, 3H), 7.12-7.20 (m, 4H).
[工程3] 工程2で得られた5-シアノメチル-2-(2-メトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (101 mg, 0.238 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 8) (69.0 mg, 60%) を得た。
ESI-MS m/z: 483 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.49 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.06 (br s, 4H), 4.13 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.87-7.11 (m, 7H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (US5332744; 322 mg, 2.00 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (153 mg, 21%) を得た。
ESI-MS m/z: 369 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.25 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.85 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.89 (br s, 4H), 5.33 (s, 2H), 6.61-6.66 (m, 1H), 6.82-7.08 (m, 7H), 8.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).
[工程2] 工程1で得られた2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (150 mg, 0.407 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして5-シアノメチル-2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (156 mg, 94%) を得た。
ESI-MS m/z: 408 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.02-3.10 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.90-7.26 (m, 8H), 8.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
[工程3] 工程2で得られた5-シアノメチル-2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (79.0 mg, 0.194 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 9) (20.6 mg, 23%) を得た。
ESI-MS m/z: 467 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.79 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87-2.99 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.84-7.16 (m, 7H), 8.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール (特開平5-783228; 5.87 g, 13.5 mmol) を用い、水酸化リチウムの代わりに、tert-ブトキシカリウム (1.67 g, 14.9 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして2-[5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (2.73 g, 45%) を得た。
ESI-MS m/z: 448 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.63-1.76 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 2.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.99-3.07 (m, 4H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.58-6.81 (m, 5H), 7.02-7.10 (m, 2H).
[工程2] 工程1で得られた2-[5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (2.73 g, 6.1 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして5-シアノメチル-2-[5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (2.21 g, 74%) を得た。
ESI-MS m/z: 487 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.62-1.77 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 2.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.06-3.14 (m, 4H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.73 (s, 1H), 6.68-6.76 (m, 2H), 7.01-7.28 (m, 5H).
[工程3] 工程2で得られた5-シアノメチル-2-[5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (131 mg, 0.269 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 10) (106 mg, 72%) を得た。
ESI-MS m/z: 546 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.68 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.13 (br s, 4H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.79 (br s, 1H), 6.66-6.70 (m, 2H), 7.20-6.97 (m, 5H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに5-エトキシカルボニル-2-エチル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチルイミダゾール (特開平5-783228; 650 mg, 1.50 mmol) を用い、水酸化リチウムの代わりに、tert-ブトキシカリウム (1.67 g, 14.9 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして2-[5-エトキシカルボニル-2-エチル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチルイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (302 mg, 47%) を得た。
ESI-MS m/z: 434 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H), 2.69 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.99-3.07 (m, 4H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.57-6.81 (m, 5H), 7.02-7.10 (m, 2H).
[工程2] 工程1で得られた2-[5-エトキシカルボニル-2-エチル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチルイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (299 mg, 0.690 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして5-シアノメチル-2-[5-エトキシカルボニル-2-エチル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチルイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (253 mg, 78%) を得た。
ESI-MS m/z: 473 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06-3.14 (m, 4H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 6.69-6.77 (m, 2H), 7.01-7.28 (m, 5H).
[工程3] 工程2で得られた5-シアノメチル-2-[5-エトキシカルボニル-2-エチル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチルイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (126 mg, 0.267 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 11) (97.5 mg, 69%) を得た。
ESI-MS m/z: 532 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.61 (s, 6H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.14 (br s, 4H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 6.68-6.71 (m, 2H), 6.98-7.19 (m, 5H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (US5332744; 166 mg, 0.850 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして2-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (246 mg, 72%) を得た。
ESI-MS m/z: 403 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.25 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.83 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.89 (br s, 4H), 5.32 (s, 2H), 6.61-7.03 (m, 7H), 7.28 (s, 1H).
[工程2] 工程1で得られた2-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (242 mg, 0.601 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして2-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-シアノメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (208 mg, 78%) を得た。
ESI-MS m/z: 442 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.01-3.12 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.86-7.25 (m, 8H).
[工程3] 工程2で得られた2-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-シアノメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (101 mg, .0229 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 12) (92.4 mg, 81%) を得た。
ESI-MS m/z: 501 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09 (br s, 4H), 4.84 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.84-6.98 (m, 3H), 7.09-7.18 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 12.33 (s, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-ブチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (US5332744; 2.03 g, 10.0 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして2-(2-ブチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (2.35 g, 57%) を得た。
ESI-MS m/z: 411 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.96-3.04 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.61-6.88 (m, 6H), 7.00-7.09 (m, 2H).
[工程2] 工程1で得られた2-(2-ブチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (2.15 g, 5.24 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして2-(2-ブチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-シアノメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (1.48 g, 63%) を得た。
ESI-MS m/z: 450 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30-1.43 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.01-3.12 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.88-7.24 (m, 8H).
[工程3] 工程2で得られた2-(2-ブチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-シアノメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (225 mg, 0.500 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 13) (195 mg, 77%) を得た。
ESI-MS m/z: 509 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20-1.34 (m, 2H), 1.51-1.62 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.71 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.09 (br s, 4H), 4.84 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.80-7.19 (m, 8H), 12.34 (br s, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに5-エトキシカルボニル-4-エチル-2-プロピルイミダゾール [バイオオーガニック&メディシナル・ケミストリー・レターズ (Bioorg. Med. Chem. Lett.) 1994年 第4巻p.63; 1.50 g, 3.45 mmol]を用い、水酸化リチウムの代わりに、tert-ブトキシカリウム (1.67 g, 14.9 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして2-(5-エトキシカルボニル-4-エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (372 mg, 26%) を得た。
ESI-MS m/z: 418 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.63-1.76 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.98-3.06 (m, 4H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 6.65-6.79 (m, 5H), 7.01-7.10 (m, 2H).
[工程2] 工程1で得られた2-(5-エトキシカルボニル-4-エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (369 mg, 0.884 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして5-シアノメチル-2-(5-エトキシカルボニル-4-エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (356 mg, 88%) を得た。
ESI-MS m/z: 457 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22-1.32 (m, 6H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.05-3.13 (m, 4H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.74-6.78 (m, 2H), 6.99-7.28 (m, 5H).
[工程3] 工程2で得られた5-シアノメチル-2-(5-エトキシカルボニル-4-エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (242 mg, 0.530 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 14) (163 mg, 60%) を得た。
ESI-MS m/z: 516 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.97 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.14 (br s, 4H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.98-7.18 (m, 5H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに参考例3で得られた2-エチル-5-メチル-7-トリフルオロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (160 mg, 0.700 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして2-(2-エチル-5-メチル-7-トリフルオロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (153 mg, 50%) を得た。
ESI-MS m/z: 437 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.89 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.90 (br s, 4H), 5.38 (s, 2H), 6.61-7.04 (m, 7H), 7.46 (s, 1H).
[工程2] 工程1で得られた2-(2-エチル-5-メチル-7-トリフルオロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (150 mg, 0.344 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして5-シアノメチル-2-(2-エチル-5-メチル-7-トリフルオロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (134 mg, 82%) を得た。
ESI-MS m/z: 476 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.03-3.13 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.89-7.29 (m, 8H).
[工程3] 工程2で得られた5-シアノメチル-2-(2-エチル-5-メチル-7-トリフルオロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (66.6 mg, 0.140 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 15) (65.3 mg, 87%) を得た。
ESI-MS m/z: 535 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11 (br s, 4H), 4.80 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.89-7.18 (m, 7H), 7.27 (s, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに5-クロロ-2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (US5332744; 355 mg, 0.817 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして2-(5-クロロ-2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (222 mg, 67%) を得た。
ESI-MS m/z: 403 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.83 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.90 (br s, 4H), 5.29 (s, 2H), 6.62-7.03 (m, 7H), 7.18 (s, 1H).
[工程2] 工程1で得られた2-(5-クロロ-2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (199 mg, 0.494 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして2-(5-クロロ-2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-シアノメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (164 mg, 75%) を得た。
ESI-MS m/z: 442 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.03-3.12 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.88-7.28 (m, 8H).
[工程3] 工程2で得られた2-(5-クロロ-2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-シアノメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (50.7 mg, 0.115 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 16) (48.1 mg, 84%) を得た。
ESI-MS m/z: 501 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.08 (br s, 4H), 4.80 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.84-7.18 (m, 8H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに参考例4で得られた4-フルオロ-7-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール (478 mg, 1.10 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして2-(7-フルオロ-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (370 mg, 92%) を得た。
ESI-MS m/z: 400 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.96 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.72-1.75 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.84 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89 (br s, 4H), 5.37 (s, 2H), 6.61-7.03 (m, 9H).
[工程2] 工程1で得られた2-(7-フルオロ-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (367 mg, 0.919 mmol) を用い、実施例1工程2と同様にして5-シアノメチル-2-(7-フルオロ-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (323 mg, 80%) を得た。
ESI-MS m/z: 439 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.76-1.85 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.02-3.12 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.73-7.27 (m, 9H).
[工程3] 工程2で得られた5-シアノメチル-2-(7-フルオロ-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (162 mg, 0.369 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 17) (118 mg, 64%) を得た。
ESI-MS m/z: 498 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.92 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.72 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.05 (br s, 4H), 4.78 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.77-7.15 (m, 9H).
[工程1] 実施例6工程1で得られた2-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (531 mg, 1.39 mmol) を用い、パラホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド (117 μL, 2.09 mmol) を用いて、実施例1工程2と同様にして5-(1-シアノエチル)-2-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (527 mg, 87%) を得た。
ESI-MS m/z: 435 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.89-3.10 (m, 4H), 4.65 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 6.75-7.58 (m, 10H).
[工程2] 工程1で得られた5-(1-シアノエチル)-2-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (251 mg, 0.578 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 18) (55.5 mg, 19%) を得た。
ESI-MS m/z: 494 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.88-3.16 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 5.21 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 6.74-6.79 (m, 2H), 6.96-7.12 (m, 8H).
[工程1] 実施例1工程1で得られた2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (532 mg, 1.39 mmol) を用い、パラホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド (156 μL, 2.78 mmol) を用いて、実施例1工程2と同様にして5-(1-シアノエチル)-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (595 mg, 99%) を得た。
ESI-MS m/z: 436 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.22 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.50 (s, 6H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.99 (br s, 4H), 5.08 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.92-7.42 (m, 8H).
[工程2] 工程1で得られた5-(1-シアノエチル)-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (337 mg, 0.774 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 19) (114 mg, 30%) を得た。
ESI-MS m/z: 495 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.49 (s, 6H), 2.72 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.07 (br s, 4H), 5.29 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.77-7.22 (m, 8H), 12.38 (s, 1H).
[工程1] 実施例9工程1で得られる2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (586 mg, 1.6 mmol) を用い、パラホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド (134 μL, 2.4 mmol) を用いて、実施例1工程2と同様にして5-(1-シアノエチル)-2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (593 mg, 88%) を得た。
ESI-MS m/z: 422 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85-3.14 (m, 4H), 4.64 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.96-7.12 (m, 4H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 8.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた5-(1-シアノエチル)-2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (186 mg, 0.44 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 20) (98 mg, 46%) を得た。
ESI-MS m/z: 481 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87-3.11 (m, 4H), 5.19 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.82-6.85 (m, 2H), 6.95-7.11 (m, 6H), 8.15 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
[工程1] 実施例12工程1で得られる2-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (1.71 g, 4.3 mmol) を用い、パラホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド (358 μL, 6.4 mmol) を用いて、実施例1工程2と同様にして2-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-(1-シアノエチル)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (1.59 g, 82%) を得た。
ESI-MS m/z: 456 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.90-3.11 (m, 4H), 4.65 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99-7.13 (m, 4H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H).
[工程2] 工程1で得られた2-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-(1-シアノエチル)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (550 mg, 1.2 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 21) (255 mg, 41%) を得た。
ESI-MS m/z: 515 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.95-3.17 (m, 4H), 5.21 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.26-5.38 (m, 2H), 6.83-6.87 (m, 2H), 6.95-7.09 (m, 6H).
実施例19工程1で得られた5-(1-シアノエチル)-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (520 mg, 1.19 mmol) をトルエン (12 mL) に溶解し、トリメチルシリルアジド (2.54 mL, 19.1 mmol) およびジブチルスズオキシド (177 mg, 0.71 mmol) を加え、70 ℃で2日間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=25/1)で精製することにより標記化合物 (化合物 22) (354 mg, 62%)を得た。
ESI-MS m/z: 479 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80-3.26 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 5.71 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 6.71-7.19 (m, 8H).
[工程1] 実施例1工程1で得られた2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (600 mg, 1.57 mmol) を用い、パラホルムアルデヒドの代わりにプロピオンアルデヒド (227 μL, 3.14 mmol) を用いて、実施例1工程2と同様にして5-(1-シアノプロピル)-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (669 mg, 95%) を得た。
ESI-MS m/z: 450 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92-3.10 (m, 4H), 4.36 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.61-7.26 (m, 6H), 7.49-7.58 (m, 2H).
[工程2] 工程1で得られた5-(1-シアノプロピル)-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (671 mg, 1.49 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 23) (265 mg, 36%) を得た。
ESI-MS m/z: 493 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.91-2.17 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77-3.05 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 5.49 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 6.67-6.73 (m, 2H), 6.87-7.03 (m, 5H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
[工程1] 実施例1工程1で得られた2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (600 mg, 1.57 mmol) を用い、パラホルムアルデヒドの代わりにブチルアルデヒド (283 μL, 3.14 mmol) を用いて、実施例1工程2と同様にして5-(1-シアノブチル)-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (697 mg, 96%) を得た。
ESI-MS m/z: 464 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.95-3.08 (m, 4H), 4.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.61-7.26 (m, 6H), 7.51-7.60 (m, 2H).
[工程2] 工程1で得られた5-(1-シアノブチル)-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (695 mg, 1.50 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 24) (101 mg, 13%) を得た。
ESI-MS m/z: 507 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97-1.29 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.91-2.12 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.82-2.94 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.09-3.38 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.62 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92-7.08 (m, 5H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
実施例21工程1で得られた2-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-(1-シアノエチル)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (1.00 g, 2.2 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 25) (738 mg, 67%) を得た。
ESI-MS m/z: 499 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80-3.07 (m, 4H), 5.22-5.35 (m, 2H), 5.71 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 6.70-6.75 (m, 2H), 6.89-7.04 (m, 4H), 7.10-7.13 (m, 2H).
実施例20の工程1で得られる5-(1-シアノエチル)-2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (1.24 g, 3.0 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 26) (1.00 g, 73%) を得た。
ESI-MS m/z: 465 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75-2.96 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 5.66 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.69-6.72 (m, 2H), 6.90-7.03 (m, 5H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 4.9 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに7-メチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (US5332744; 2.0 g, 11.4 mmol) を用い、実施例1工程1と同様にして2-(7-メチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (1.10 g, 25%) を得た。
ESI-MS m/z: 383 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.70-1.83 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.78-2.83 (m, 2H), 2.96-3.03 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.61-6.84 (m, 5H), 7.01-7.08 (m, 3H), 8.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた2-(7-メチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (1.09 g, 2.9 mmol) を用い、パラホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド (0.48 mL, 8.6 mmol) を用いて、実施例1工程2と同様にして5-(1-シアノエチル)-2-(7-メチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (1.31 g ) を定量的に得た。
ESI-MS m/z: 436 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.71-1.84 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.76-2.81 (m, 2H), 2.85-3.12 (m, 4H), 4.65 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.96-7.22 (m, 5H), 7.49-7.57 (m, 2H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
[工程3] 工程2で得られた5-(1-シアノエチル)-2-(7-メチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (1.31 g, 2.9 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 27) (956 mg, 70%) を得た。
ESIMS m/z: 479 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.61-1.73 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.76-2.93 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 5.66 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 6.69-6.72 (m, 2H), 6.90-7.03 (m, 5H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
[工程1] 実施例14工程1で得られる2-(5-エトキシカルボニル-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (452 mg, 1.1 mmol)を用い、パラホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド (183 μL, 3.3 mmol) を用いて、実施例1工程2と同様にして5-(1-シアノエチル)-2-(5-エトキシカルボニル-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (481 mg, 94%) を得た。
ESI-MS m/z: 471 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22-1.32 (m, 6H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63-1.76 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.86-3.10 (m, 4H), 2.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.66 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 6.72-6.80 (m, 2H), 7.01-7.23 (m, 3H), 7.48-7.58 (m, 2H).
[工程2] 工程2で得られた5-(1-シアノエチル)-2-(5-エトキシカルボニル-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (480 mg, 1.0 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 S7)) (200 mg, 38%) を得た。
ESI-MS m/z: 514 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.94-3.33 (m, 4H), 2.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.72 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
[工程1] (E)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (特許第2526005号; 1.26 g, 4.8 mmol) を、THF (50 mL) に溶解し、2,6-ルチジン (3.4 mL, 29.2 mmol)、臭化リチウム (2.54 g, 29.2 mmol) および無水メタンスルホン酸 (2.02 g, 11.6 mmol) を加え、室温で24時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣を得た。
ESI-MS m/z: 419 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (br s, 4H), 5.41 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.88-6.92 (m, 3H), 7.19-7.32 (m, 4H), 7.41-7.42 (m, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-[2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (250 mg, 0.60 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 29) (215 mg, 75%) を得た。
ESI-MS m/z: 478 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.80-3.39 (m, 4H), 5.39 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.99-7.12 (m, 3H), 7.22-7.30 (m, 3H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに5-メトキシカルボニル-7-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール (EP502314; 1.19 g, 5.13 mmol) を用い、実施例29工程1と同様にして(E)-[2-(6-メトキシカルボニル-4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (1.78 g, 73%) を得た。
ESI-MS m/z; 476 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.75-1.89 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.06 (br s, 4H), 3.88 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.81 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.20-7.34 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた(E)-[2-(6-メトキシカルボニル-4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (0.68 g, 1.43 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 30) (0.27 g, 35%) を得た。
ESI-MS m/z; 535 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.68-1.81 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83-3.25 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.30 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに5,7-ジメチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (0.80 g, 3.07 mmol) を用い、実施例29工程1と同様にして(E)-2-(5,7-ジメチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (0.86 g, 65%) を得た。
ESI-MS m/z: 433 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.69-1.83 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.70 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.06 (br s, 4H), 5.41 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.87-6.94 (m, 3H), 7.19-7.35 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた(E)-2-(5,7-ジメチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (0.42 g, 0.96 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 31) (0.31 g, 66%) を得た。
ESI-MS m/z: 492 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.61-1.76 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.90-3.19 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 6.35(s, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.00-7.01 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 3H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール (0.99 g, 3.25 mmol) を用い、実施例29工程1と同様にして(E)-2-[4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (1.13 g, 64%) を得た。
ESI-MS m/z: 548 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.78-1.92 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.84-2.91 (m, 2H), 3.05 (br s, 4H), 3.73 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.81-6.89 (m, 2H), 7.17-7.44 (m, 10H), 7.76-7.79 (m, 1H).
[工程2] 工程1で得られた(E)-2-[4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (0.20 g, 0.37 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 32) (0.20 g, 88%) を得た。
ESI-MS m/z: 607 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.73-1.84 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88-3.27 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.10-7.32 (m, 6H), 7.45 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール (1.04 g, 4.00 mmol) を用い、実施例29工程1と同様にして(E)-2-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (0.94 g, 57%) を得た。
ESI-MS m/z: 418 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.73-1.86 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.82 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.06 (br s, 4H), 5.28 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.18-7.35 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた(E)-2-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (0.40 g, 0.96 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 33) (0.20 g, 45%) を得た。
ESI-MS m/z: 477 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.69-1.80 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82-3.30 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94-7.19 (m, 6H), 7.25-7.32 (m, 3H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (684 mg, 4.3 mmol) を用い、実施例29工程1と同様にして(E)-[2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (470 mg, 27%) を得た。
ESI-MS m/z: 405 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.82 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06 (br s, 4H), 5.43 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-[2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (200 mg, 0.49 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 34) (102 mg, 44%) を得た。
ESI-MS m/z: 464 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85-3.28 (m, 4H), 5.43 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02-7.14 (m, 4H), 7.23-7.30 (m, 3H), 8.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール (253 mg, 1.05mmol) を用い、実施例29工程1と同様にして(E)-{2-[5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (379 mg, 82%) を得た。
ESI-MS m/z: 484 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.77-1.66 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.24-3.00 (m, 4H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.19 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた(E)-{2-[5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (144 mg, 0.3 mmol)を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 35) (80 mg, 49%) を得た。
ESI-MS m/z: 543 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.77-1.66 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.00-2.81 (m, 2H), 3.43-3.19 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46-7.17 (m, 5H).
[工程1] (E)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (120 mg, 0.46 mmol) および5-クロロ-2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (117 mg, 0.60 mmol) をTHF (6.6 mL) に溶解し、0 ℃でポリマー担持トリフェニルホスフィン (469 mg, 0.92 mmol) およびアゾジカルボン酸ジt-ブチル (211 mg, 0.92 mmol) を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製することにより(E)-[2-(5-クロロ-2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (90 mg, 45%)を得た。
ESI-MS m/z: 439 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.02-3.12 (m, 4H), 5.38 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.18-7.35 (m, 4H), 7.43 (dd, J= 7.3, 1.5 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-[2-(5-クロロ-2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (90 mg, 0.21 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 36) (54 mg, 52%) を得た。
ESI-MS m/z: 498 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.65 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.73-2.96 (m, 2H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.22-3.39 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.26-7.44 (m, 4H).
[工程1] 5-クロロ-2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エチル-5-メチル-7-トリフルオロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (160 mg, 0.7 mmol) を用い、実施例36工程1と同様にして(E)-[2-(2-エチル-5-メチル-7-トリフルオロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (221 mg, 87%) を得た。
ESI-MS m/z: 473 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00-3.13 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.19-7.36 (m, 5H), 7.43 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-[2-(2-エチル-5-メチル-7-トリフルオロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (221 mg, 0.47 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 37) (184 mg, 76%) を得た。
ESI-MS m/z: 532 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.80-2.98 (m, 2H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.22-3.39 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.26-7.44 (m, 5H).
[工程1] 5-クロロ-2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに参考例5で得られた5-メチル-2-プロピル-7-トリフルオロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (169 mg, 0.7 mmol) を用い、実施例36工程1と同様にして(E)-[2-(5-メチル-2-プロピル-7-トリフルオロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリルを粗生成物として得た。
[工程2] 工程1で得られた (E)-[2-(5-メチル-2-プロピル-7-トリフルオロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリルを用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 38) (170 mg, 58%) を得た。
ESI-MS m/z: 546 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.73-1.85 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.78-2.96 (m, 2H), 3.23-3.40 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.26-7.44 (m, 5H).
[工程1] (E)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (140 mg, 0.54 mmol) を用い、5-クロロ-2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに8-オキソ-2-プロピルシクロヘプタイミダゾール[バイオオーガニック&メディシナル・ケミストリー・レターズ (BioMed. Chem. Lett.) 1993年 第3巻 p.1559; 150 mg, 0.8 mmol]を用い、実施例36工程1と同様にして(E)-[2-(8-オキソ-2-プロピル-8H-シクロヘプタイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (146 mg, 63%) を得た。
ESI-MS m/z: 432 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.76-1.90 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.98-3.10 (m, 4H), 5.66 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J= 11.0, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (dt, J= 12.5, 0.9 Hz, 1H), 7.14-7.34 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (dt, J= 10.9, 1.0 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-[2-(8-オキソ-2-プロピル-8H-シクロヘプタイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (146 mg, 0.34 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 39) (115 mg, 70%) を得た。
ESI-MS m/z: 491 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.77-1.90 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.79-2.97 (m, 2H), 3.22-3.38 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 11.0, 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.05-7.43 (m, 7H), 7.72 (dt, J = 10.9, 1.0 Hz, 1H).
[工程1] 参考例6で得られた (E)-2-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)プロピオノニトリル (367 mg, 1.3 mmol) を用い、5-クロロ-2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (366 mg, 2.1 mmol) を用い、実施例36工程1と同様にして(E)-2-[2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (399 mg, 69%) を得た。
ESI-MS m/z: 433 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.73-2.88 (m, 2H), 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18-3.34 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.90-7.01 (m, 4H), 7.13 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (192 mg, 0.44 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 40) (166 mg, 76%) を得た。
ESI-MS m/z: 492 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.72-2.87 (m, 4H), 3.21-3.37 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.91-6.94 (m, 3H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.19-7.35 (m, 3H).
実施例39で得られる化合物 39 (50 mg, 0.1 mmol) をTHF (1 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、酸化白金(IV) (23 mg, 0.1 mmol) を加えた。次いで水素雰囲気下、室温で7時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=1/4) で精製することにより標記化合物 (化合物 41) (12 mg, 24%) を得た。
ESI-MS m/z: 495 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.66-1.79 (m, 2H), 1.83-1.97 (m, 4H), 2.54-2.65 (m, 4H), 2.81-3.03 (m, 2H), 3.01 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.24-3.39 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.26-7.43 (m, 4H).
[工程1] (E)-2-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)プロピオノニトリル (200mg, 0.73 mmol) を用い、2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (152 mg, 0.94mmol) を用い、実施例29工程1と同様にして(E)-2-[2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (153 mg, 50%) を得た。
ESI-MS m/z: 419 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.71-2.88 (m, 2H), 2.82 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18-3.34 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.91-7.04 (m, 4H), 7.12 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた ((E)-2-[2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (153 mg, 0.37 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 42) (111 mg, 64%) を得た。
ESI-MS m/z: 478 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.73-2.87 (m, 2H), 2.83 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 3.22-3.36 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02-7.11 (m, 4H), 7.19-7.35 (m, 2H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
[工程1] (E)-2-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)プロピオノニトリル (200mg, 0.73 mmol) を用い、2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール (192 mg, 0.8mmol) を用い、実施例29工程1と同様にして(E)-2-{2-[5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}プロピオノニトリル (311 mg, 86%) を得た。
ESI-MS m/z: 498 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.75-2.92 (m, 2H), 3.22-3.38 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[2-(5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (311 mg, 0.63 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 43) (195 mg, 56%) を得た。
ESI-MS m/z: 557 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.76-2.90 (m, 2H), 3.26-3.42 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.70 (s, 1H), 6.70-6.84 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.17-7.37 (m, 3H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (586 mg, 3.0 mmol) を用い、実施例40工程1と同様にして(E)-2-[2-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (674 mg, 74%) を得た。
ESI-MS m/z: 453 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.72-2.89 (m, 2H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.19-3.35 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12-7.28 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[2-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (337 mg, 0.74 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 44) (324 mg, 85%) を得た。
ESI-MS m/z: 512 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.74-2.88 (m, 2H), 2.79 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.22-3.39 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 3H), 7.20-7.36 (m, 3H).
実施例40工程1で得られた (E)-2-[2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (193 mg, 0.45 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 45) (190 mg, 90%) を得た。
ESI-MS m/z: 476 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.66-2.78 (m, 4H), 3.09-3.25 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.88-6.91 (m, 2H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.13-7.32 (m, 4H).
実施例44工程1で得られた(E)-2-[2-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (337 mg, 0.74 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 46) (313 mg, 85%) を得た。
ESI-MS m/z: 496 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.74-2.83 (m, 2H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23-3.32 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 2H).
実施例42工程1で得られる(E)-2-[2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (288 mg, 0.69 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物47) (261 mg, 82%) を得た。
ESI-MS m/z: 462 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.68-2.87 (m, 2H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.96-7.04 (m, 3H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 2H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
[工程1] (E)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリルの代わりに (Z)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (特許第2526005号; 1.54 g, 5.91 mmol) を用い、実施例29工程1と同様にして(Z)-[2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (1.66 g, 67%) を得た。
ESI-MS m/z: 419 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.77 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.99-3.13 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 6.90-6.92 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H),7.20-7.31 (m, 3H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた(Z)-[2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (0.30 g, 0.72 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 48) (0.16 g, 47%) を得た。
ESI-MS m/z: 478 (M + H)+; H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.78-3.38 (m, 4H), 5.43 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17-7.32 (m, 4H).
[工程1] (E)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリルの代わりに (Z)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (0.85 g, 3.25 mmol) を用い、実施例32工程1と同様にして(Z)-2-[4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (1.30 g, 73%) を得た。
ESI-MS m/z; 548 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.80-1.93 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.87-2.95 (m, 2H), 2.98-3.13 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 5.69 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.33 (m, 6H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.75-7.79 (m, 1H).
[工程2] 工程1で得られた(Z)-2-[4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (0.40 g, 0.73 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 49) (0.26 g, 58%) を得た。
ESI-MS m/z: 607 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.70-1.82 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.78-3.25 (m, 4H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-7.34 (m, 8H), 7.46 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H).
[工程1] (E)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリルの代わりに (Z)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (0.80 g, 3.07 mmol) を用い、実施例31工程1と同様にして(Z)-2-(5,7-ジメチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (0.64 g, 49%) を得た。
ESI-MS m/z; 433 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.69-1.82 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.00-3.11 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 5.69 (s, 1H), 6.89-6.91 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18-7.31 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた(Z)-2-(5,7-ジメチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (0.30 g, 0.69 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 50) (0.20 g, 60%) を得た。
ESI-MS m/z: 492 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.58-1.71 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.80-3.20 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.03-7.34 (m, 6H).
[工程1] (E)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリルの代わりに (Z)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (1.04 g, 4.00 mmol) を用い、実施例33工程1と同様にして(Z)-2-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (1.20 g, 72%) を得た。
ESI-MS m/z: 418 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.73-1.87 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.84 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.96-3.11 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 5.69 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.98-7.13 (m, 5H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた(Z)-2-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (0.45 g, 1.08 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 51) (0.36 g, 70%) を得た。
ESI-MS m/z: 477 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.65-1.77 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79-3.25 (m, 4H), 5.43 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00-7.08 (m, 3H), 7.16-7.34 (m, 5H).
[工程1] (E)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリルの代わりに (Z)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (0.97 g, 3.71 mmol) を用い、実施例34工程1と同様にして(Z)-2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (0.67 g, 44%) を得た。
ESI-MS m/z: 405 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.35 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.84 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.98-3.12 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 6.94-6.95 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16-7.31 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 5.0 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた(Z)-2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (0.15 g, 0.37 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物52) (0.11 g, 64%) を得た。
ESI-MS m/z: 464 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81-3.26 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 3H), 7.12-7.33 (m, 4H), 8.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
[工程1] (E)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリルの代わりに (Z)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (1.50 g, 5.74 mmol) を、2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (1.10 g, 5.74 mmol) を用い、実施例29工程1と同様にして(Z)-2-(2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (1.11 g, 44%) を得た。
ESI-MS m/z: 435 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.02-3.13 (m, 4H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.11-7.30 (m, 6H), 7.39 (d, J= 7.9 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた(Z)-2-(2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (0.30 g, 0.69 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物53) (0.19 g, 56%) を得た。
ESI-MS m/z: 494 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.86-3.24 (m, 4H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13-7.32 (m, 5H).
[工程1] (E)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリルの代わりに (Z)-[2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (250 mg, 0.96 mmol) を用い、実施例35工程1と同様にして(Z)-[2-(5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (362 mg, 78%) を得た。
ESI-MS m/z: 484 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.65-1.78 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.00-3.19 (m, 4H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.70 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.13-7.33 (m, 4H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた(Z)-[2-(5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (146 mg, 0.3 mmol)を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 54) (88 mg, 53%) を得た。
ESI-MS m/z: 543 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.75-3.01 (m, 2H), 3.27-3.43 (m, 2H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.47 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-7.31 (m, 4H), 7.37 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H).
[工程1] (E)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリルの代わりに (Z)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (120 mg, 0.46 mmol) を用い、実施例36工程1と同様にして(Z)-[2-(5-クロロ-2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (147 mg, 73%)を得た。
ESI-MS m/z: 439 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.98-3.14 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 5.69 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-[2-(5-クロロ-2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (147 mg, 0.33 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 55) (99 mg, 59%) を得た。
ESI-MS m/z: 498 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.66 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.75-3.00 (m, 2H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.05-7.17 (m, 5H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H).
[工程1] (E)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリルの代わりに (Z)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (140 mg, 0.54 mmol) を用い、実施例37工程1と同様にして(Z)-[2-(2-エチル-5-メチル-7-トリフルオロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (214 mg, 85%) を得た。
ESI-MS m/z: 473 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.98-3.15 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 5.70 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-[2-(2-エチル-5-メチル-7-トリフルオロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (214 mg, 0.45 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 56) (192 mg, 77%) を得た。
ESI-MS m/z: 532 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.37 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.73-2.98 (m, 2H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.05-7.17 (m, 4H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H).
[工程1] (E)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリルの代わりに (Z)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (140 mg, 0.54 mmol) を用い、実施例38工程1と同様にして(Z)-[2-(5-メチル-2-プロピル-7-トリフルオロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリルを粗生成物として得た。
[工程2] 工程1で得られた (Z)-[2-(5-メチル-2-プロピル-7-トリフルオロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリルを用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 57) (165 mg, 57%) を得た。
ESI-MS m/z: 546 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.76-1.86 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.76-2.99 (m, 2H), 2.84 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.28-3.40 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.04-7.17 (m, 4H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H).
[工程1] (E)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリルの代わりに (Z)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (140 mg, 0.54 mmol) を用い、実施例39工程1と同様にして(Z)-[2-(8-オキソ-2-プロピル-8H-シクロヘプタイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (206 mg, 89%) を得た。
ESI-MS m/z: 432 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.77-1.89 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.99-3.15 (m, 4H), 5.67 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 6.89-6.99 (m, 3H), 7.07-7.31 (m, 6H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 11.0 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-[2-(8-オキソ-2-プロピル-8H-シクロヘプタイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (206 mg, 0.48 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 58) (108 mg, 46%) を得た。
ESI-MS m/z: 491 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.80-1.93 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.84-2.99 (m, 2H), 3.28-3.40 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95-7.13 (m, 5H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 11.0 Hz, 1H).
[工程1] 参考例6で得られた(Z)-2-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)プロピオノニトリル (350 mg, 1.3 mmol) を用い、5-クロロ-2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (349 mg, 2.0 mmol) を用い、実施例36工程1と同様にして(Z)-2-[2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (376 mg, 68%) を得た。
ESI-MS m/z: 433 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.73-2.84 (m, 2H), 2.75 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (197 mg, 0.46 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 59) (126 mg, 56%) を得た。
ESI-MS m/z: 492 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.75-2.83 (m, 4H), 3.26-3.33 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.91-6.94 (m, 2H), 7.05-7.24 (m, 5H).
実施例58で得られる化合物 58 (131 mg, 0.27 mmol) を用い、実施例41と同様にして標記化合物 (化合物60) (5 mg, 4%) を得た。
ESI-MS m/z: 495 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 4H), 2.54-2.67 (m, 4H), 2.80-3.04 (m, 2H), 3.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.22-3.40 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.71-6.85 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.06-7.45 (m, 4H).
[工程1] (E)-2-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)プロピオノニトリルの代りに (Z)-2-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)プロピオノニトリル (200mg, 0.73 mmol) を用い、実施例43工程1と同様にして(Z)-2-[2-(5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (282 mg, 78%) を得た。
ESI-MS m/z: 498 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.75-2.89 (m, 2H), 3.21-3.33 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.17-7.31 (m, 3H), 7.39 (d, J= 7.9 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[2-(5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (282 mg, 0.57 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 61) (67 mg, 21%) を得た。
ESI-MS m/z: 557 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.78-1.65 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.90-2.76 (m, 2H), 3.39-3.27 (m, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.27-7.05 (m, 5H).
実施例59工程1で得られた (Z)-2-[2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (212 mg, 0.49 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 62) (171 mg, 74%) を得た。
ESI-MS m/z: 476 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.68-2.82 (m, 4H), 3.15-3.35 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.83-6.94 (m, 4H), 7.13-7.24 (m, 4H).
[工程1] 5-シアノメチル-2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (特許第2526005号; 335 mg, 1.3 mmol) を用い、5-クロロ-2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (403 mg, 3.8 mmol) を用い、実施例36工程1と同様にして5-シアノメチル-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (252 mg, 47%) を得た。
ESI-MS m/z: 421 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90-3.05 (m, 4H), 3.14-3.26 (m, 2H), 4.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.87-6.94 (m, 3H), 7.10-7.23 (m, 5H).
[工程2] 工程1で得られた5-シアノメチル-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (252 mg, 0.60 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 63) (224 mg, 78%) を得た。
ESI-MS m/z: 480 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.02-3.24 (m, 4H), 4.28 (br s, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.00-7.17 (m, 4H).
[工程1] 5-シアノメチル-2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (408 mg, 1.55 mmol) を用い、2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール (297 mg, 1.70 mmol) を用い、実施例29工程1と同様にして5-シアノメチル-2-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (508 mg, 78%) を得た。
ESI-MS m/z: 420 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.73-1.85 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.88-3.29 (m, 4H), 3.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.39 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98-7.24 (m, 8H).
[工程2] 工程1で得られた5-シアノメチル-2-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (508 mg, 1.2 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 64) (363 mg, 63%) を得た。
ESI-MS m/z: 479 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.67-1.78 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.67-2.86 (m, 2H), 2.77 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.94-3.17 (m, 2H), 3.19-3.34 (m, 2H), 4.40 (br s, 1H), 5.24 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03-7.17 (m, 7H).
[工程1] 5-シアノメチル-2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (310 mg, 1.2 mmol) を用い、5-クロロ-2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (345 mg, 1.8 mmol) を用い、実施例36工程1と同様にして5-シアノメチル-2-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (362 mg, 70%) を得た。
ESI-MS m/z: 441 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.90-3.05 (m, 2H), 3.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.14-3.28 (m, 2H), 4.39 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 4H).
[工程2] 工程1で得られた5-シアノメチル-2-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (362 mg, 0.82 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 65) (338 mg, 82%) を得た。
ESI-MS m/z: 500 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82-2.95 (m, 2H), 3.06-3.33 (m, 4H), 4.39 (br s, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.80-6.83 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04-7.16 (m, 5H).
[工程1] 5-シアノメチル-2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (362 mg, 1.4 mmol) を用い、2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (214 mg, 1.3 mmol) を用い、実施例29工程1と同様にして5-シアノメチル-2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (171 mg, 35%) を得た。
ESI-MS m/z: 407 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.82 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90-3.04 (m, 2H), 3.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.13-3.26 (m, 2H), 4.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.11-7.24 (m, 5H), 8.19 (d, J= 4.9 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた5-シアノメチル-2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (171 mg, 0.42 mmol) を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物 (化合物 66) (178 mg, 91%) を得た。
ESI-MS m/z: 466 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.74-3.17 (m, 6H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.23 (br s, 1H), 5.38 (s, 2H), 6.72 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.81-6.85 (m, 2H), 6.97 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.03-7.18 (m, 4H), 8.10 (d, J= 4.9 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (EP420237; 2.0 g, 10.7 mmol) を用い、実施例1の工程1と同様にして2-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (2.19 g, 52%) を得た。
ESI-MS m/z: 395 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.94-1.01 (m, 2H), 1.12-1.18 (m, 2H), 1.90 (tt, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.96-3.06 (m, 4H), 5.44 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.60-6.65 (m, 1H), 6.68-6.78 (m, 2H), 6.85-6.91 (m, 3H), 7.00-7.09 (m, 2H).
[工程2] 工程1で得られた2-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (540 mg, 1.37 mmol) を用い、実施例1の工程2と同様にして5-シアノメチル-2-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (580 mg, 98%) を得た。
ESI-MS m/z: 434 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.95-1.01 (m, 2H), 1.13-1.18 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 1H), 2.57 (s, 6H), 3.04-3.10 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.96-7.04 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 3H).
[工程3] 工程2で得られた5-シアノメチル-2-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (146 mg, 0.34 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 67) (137 mg, 82%) を得た。
ESI-MS m/z: 493 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.92-0.98 (m, 2H), 1.09-1.14 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 1H), 2.52 (s, 6H), 2.97-3.07 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.87-7.01 (m, 5H), 7.07-7.16 (m, 2H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに参考例20で得られた2-エトキシ-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (4.90 g, 11.3 mmol) を用い、実施例1の工程1と同様にして2-(2-エトキシ-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (300 mg, 6.9%) を得た。
ESI-MS m/z: 385 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.90 (m, 4H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.64 (td, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 6.86-7.04 (m, 7H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H).
[工程2] 工程1で得られた2-(2-エトキシ-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (297 mg, 0.772 mmol) を用い、実施例1の工程2と同様にして5-シアノメチル-2-(2-エトキシ-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (261 mg, 80%) を得た。
ESI-MS m/z: 424 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.05-3.11 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.62 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.89-7.23 (m, 8H), 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
[工程3] 工程2で得られた5-シアノメチル-2-(2-エトキシ-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (133 mg, 0.314 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 68) (135 mg, 89%) を得た。
ESI-MS m/z: 483 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.02 (br s, 4H), 4.59 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.85-7.13 (m, 8H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
実施例27の工程2で得られた5-(1-シアノエチル)-2-(7-メチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (204 mg, 0.47 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 69) (109 mg, 47%) を得た。
ESIMS m/z: 495 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.70-1.84 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.94-3.18 (m, 4H), 5.23 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 6.86-6.89 (m, 2H), 6.99-7.15 (m, 6H), 8.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
[工程1] 実施例67の工程1で得られた2-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (1.66 g, 4.20 mmol) を用い、パラホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド (707 μL, 12.6 mmol) を用いて、実施例1の工程2と同様にして5-(1-シアノエチル)-2-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (1.95 g) を定量的に得た。
ESI-MS m/z: 448 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.94-1.02 (m, 2H), 1.12-1.18 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.80-1.89 (m, 1H), 2.57 (s, 6H), 2.98-3.02 (br m, 4H), 4.65 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.85-7.22 (m, 6H), 7.51-7.54 (m, 2H).
[工程2] 工程1で得られた5-(1-シアノエチル)-2-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (453 mg, 1.01 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 70) (242 mg, 47%) を得た。
ESI-MS m/z: 507 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.90-0.96 (m, 2H), 1.08-1.13 (m, 2H), 1.48 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.90-3.13 (m, 4H), 5.21 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.91-7.10 (m, 7H).
実施例70の工程1で得られた5-(1-シアノエチル)-2-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン (1.50 g, 3.23 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 71) (736 mg, 45%) を得た。
ESI-MS m/z: 491 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.82-0.87 (m, 2H), 1.00-1.04 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.70-1.79 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.47-2.87 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 5.71 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.86-6.89 (m, 3H), 6.93-7.10 (m, 3H).
化合物 22を、ダイセル化学製CHIRALPAK AD(エタノール/ヘキサン/トリフルオロ酢酸=20/80/0.1)で分離することで、標記化合物 (化合物 72) ([α]D, CHCl3: -37°)を得た。
化合物 22を、実施例72と同様にして分離することで、標記化合物 (化合物 73) ([α]D, CHCl3: +42°) を得た。
化合物 25を、実施例72と同様にして分離することで、標記化合物 (化合物 74) ([α]D, CHCl3: -34°) を得た。
化合物 25を、実施例72と同様にして分離することで、標記化合物 (化合物 75) ([α]D, CHCl3: +35°) を得た。
化合物 26を、実施例72と同様にして分離することで、標記化合物 (化合物 76) ([α]D, CHCl3: -30°) を得た。
化合物 26を、実施例72と同様にして分離することで、標記化合物 (化合物 77) ([α]D, CHCl3: +30°) を得た。
化合物 27を、実施例72と同様にして分離することで、標記化合物 (化合物 78) ([α]D, CHCl3: -25°) を得た。
化合物 27を、実施例72と同様にして分離することで、標記化合物 (化合物 79) ([α]D, CHCl3: +26°) を得た。
化合物 71を、実施例72と同様にして分離することで、標記化合物 (化合物 80) ([α]D, CHCl3: -46°) を得た。
化合物 71を、実施例72と同様にして分離することで、標記化合物 (化合物81) ([α]D, CHCl3: +40°) を得た。
[工程1] 5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾールの代わりに2-エチル-4,6-ジメチルベンズイミダゾール (123 mg, 0.71 mmol) を用い、実施例43の工程1と同様にして(E)-2-[2-(2-エチル-4,6-ジメチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (208 mg, 68%) を得た。
ESI-MS m/z: 432 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.71-2.88 (m, 2H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.19-3.35 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.81-6.88 (m, 3H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[2-(2-エチル-4,6-ジメチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (206 mg, 0.48 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 82) (94 mg, 40%) を得た。
ESI-MS m/z: 491 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.75 (m, 2H) , 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.70-7.19 (m, 9H).
[工程1] 5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾールの代わりに4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール (123 mg, 0.71 mmol) を用い、実施例43の工程1と同様にして(E)-2-[2-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (179 mg, 58%) を得た。
ESI-MS m/z: 432 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.73-1.86 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.71-2.88 (m, 4H), 3.18-3.35 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.97-7.29 (m, 7H), 7.40 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[2-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (139 mg, 0.32 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 83) (65 mg, 41%) を得た。
ESI-MS m/z: 491 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.70 (m, 2H) , 1.92 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.70 (m, 2H) , 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.76-7.25 (m, 10H).
[工程1] 5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾールの代わりに2-プロピルベンズイミダゾール (114 mg, 0.71 mmol) を用い、実施例43の工程1と同様にして(E)-2-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (260 mg, 88%) を得た。
ESI-MS m/z: 418 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.67-2.89 (m, 4H), 3.19-3.36 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.82-6.88 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.29 (m, 6H), 7.40 (dd, J= 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (257 mg, 0.62 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 84) (93 mg, 32%) を得た。
ESI-MS m/z: 477 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 2.74 (m, 2H) , 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.75-7.65 (m, 11H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに7-メチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (223 mg, 1.27 mmol) を用い、実施例40の工程1と同様にして(E)-2-[2-(7-メチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (198 mg, 36%) を得た。
ESI-MS m/z: 433 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.71-2.88 (m, 4H), 3.18-3.34 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.91-7.04 (m, 4H), 7.12 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.39 (dd, J= 7.2, 1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[2-(7-メチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (196 mg, 0.45 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 85) (147 mg, 66%) を得た。
ESI-MS m/z: 492 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.73-1.79 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.73-2.86 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.20-3.37 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.92-6.95 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 3H), 7.15-7.35 (m, 3H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (243 mg, 1.27 mmol) を用い、実施例40の工程1と同様にして(E)-2-[2-(2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (268 mg, 47%) を得た。
ESI-MS m/z: 449 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.79-2.89 (m, 2H), 3.21-3.34 (m, 2H), 4.57 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11-7.39 (m, 6H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[2-(2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (262 mg, 0.58 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 86) (53 mg, 18%) を得た。
ESI-MS m/z: 508 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.76-2.88 (m, 2H), 3.23-3.38 (m, 2H), 4.57 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.05-7.33 (m, 7H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (354 mg, 1.89 mmol) を用い、実施例40の工程1と同様にして(E)-2-[2-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (401 mg, 48%) を得た。
ESI-MS m/z: 445 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.93-0.99 (m, 2H), 1.12-1.17 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.58 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.72-2.86 (m, 2H), 3.19-3.35 (m, 2H), 5.51 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.00-7.02 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[2-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (190 mg, 0.43 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 87) (152 mg, 70%) を得た。
ESI-MS m/z: 504 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.93-1.00 (m, 2H), 1.12-1.17 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.73-2.88 (m, 2H), 3.22-3.39 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.98-7.11 (m, 4H), 7.19-7.36 (m, 3H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (EP420237; 164 mg, 0.94 mmol) を用い、実施例40の工程1と同様にして(E)-2-[2-(2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (148 mg, 36%) を得た。
ESI-MS m/z: 431 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.98-1.05 (m, 2H), 1.18-1.23 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.72-2.88 (m, 2H), 3.19-3.34 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.98-7.03 (m, 4H), 7.12 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[2-(2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (148 mg, 0.34 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 88) (120 mg, 71%) を得た。
ESI-MS m/z: 490 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.98-1.05 (m, 2H), 1.18-1.23 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.62 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.72-2.87 (m, 2H), 3.21-3.37 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.97-7.10 (m, 5H), 7.18-7.35 (m, 3H), 8.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エトキシ-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (420 mg, 2.37 mmol) を用い、実施例40の工程1と同様にして(E)-2-[2-(2-エトキシ-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (109 mg, 11%) を得た。
ESI-MS m/z: 435 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.75-2.88 (m, 2H), 3.20-3.35 (m, 2H), 4.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.11-7.24 (m, 5H), 7.37 (dd, J= 7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[2-(2-エトキシ-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (104 mg, 0.24 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 89) (85 mg, 72%) を得た。
ESI-MS m/z: 494 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.75-2.88 (m, 2H), 3.22-3.39 (m, 2H), 4.62 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.06-7.33 (m, 6H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (US5332744; 470 mg, 3.20 mmol) を用い、実施例40の工程1と同様にして(E)-2-[2-(2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (655 mg, 51%) を得た。
ESI-MS m/z: 405 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.72-2.88 (m, 4H), 3.19-3.33 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.92-7.02 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[2-(2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (446 mg, 1.10 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 90) (433 mg, 85%) を得た。
ESI-MS m/z: 464 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.72-2.87 (m, 2H), 2.82 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.21-3.38 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17-7.34 (m, 4H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに参考例21で得られた2-エトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (652 mg, 4.00 mmol) を用い、実施例40の工程1と同様にして(E)-2-[2-(2-エトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (471 mg, 28%) を得た。
ESI-MS m/z: 421 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.76-2.89 (m, 2H), 3.22-3.35 (m, 2H), 4.62 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.01 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.09-7.26 (m, 6H), 7.38 (dd, J= 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[2-(2-エトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (370 mg, 0.88 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 91) (330 mg, 78%) を得た。
ESI-MS m/z: 480 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.77-2.89 (m, 2H), 3.25-3.39 (m, 2H), 4.62 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.07-7.34 (m, 8H), 7.74 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (EP420237; 509 mg, 3.20 mmol) を用い、実施例40の工程1と同様にして(E)-2-[2-(2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (517 mg, 39%) を得た。
ESI-MS m/z: 417 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.02-1.09 (m, 2H), 1.22-1.27 (m, 2H), 1.88-1.94 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.74-2.90 (m, 2H), 3.20-3.33 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 7.02-7.06 (m, 3H), 7.12-7.29 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[2-(2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (345 mg, 0.83 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 92) (237 mg, 60%) を得た。
ESI-MS m/z: 476 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.03-1.10 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.75-2.88 (m, 2H), 3.23-3.39 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 7.02-7.12 (m, 4H), 7.16-7.35 (m, 4H), 7.92 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに参考例22で得られた7-クロロ-2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (257 mg, 1.42 mmol) を用い、実施例40の工程1と同様にして(E)-2-[2-(7-クロロ-2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (280 mg, 45%) を得た。
ESI-MS m/z: 439 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.71-2.88 (m, 2H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.19-3.35 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.92-7.03 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 7.17-7.29 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[2-(7-クロロ-2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (280 mg, 0.64 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 93) (229 mg, 72%) を得た。
ESI-MS m/z: 498 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.72-2.89 (m, 2H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.22-3.38 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.17-7.34 (m, 4H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに参考例23で得られた7-クロロ-2-エトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (200 mg, 1.01 mmol) を用い、実施例40の工程1と同様にして(E)-2-[2-(7-クロロ-2-エトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (187 mg, 41%) を得た。
ESI-MS m/z: 455 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.79-2.86 (m, 2H), 3.24-3.32 (m, 2H), 4.69 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.01 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.28 (m, 6H), 7.38 (dd, J= 7.1, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[2-(7-クロロ-2-エトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (186 mg, 0.41 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 94) (154 mg, 73%) を得た。
ESI-MS m/z: 514 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.77-2.90 (m, 2H), 3.26-3.43 (m, 2H), 4.68 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.06-7.30 (m, 8H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに参考例24で得られた7-クロロ-2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (422 mg, 2.18 mmol) を用い、実施例40の工程1と同様にして(E)-2-[2-(7-クロロ-2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (352 mg, 36%) を得た。
ESI-MS m/z: 451 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.03-1.10 (m, 2H), 1.26-1.34 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.72-2.90 (m, 2H), 3.20-3.36 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 7.02-7.05 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[2-(7-クロロ-2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (300 mg, 0.67 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 95) (283 mg, 83%) を得た。
ESI-MS m/z: 510 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.03-1.10 (m, 2H), 1.28-1.34 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.74-2.89 (m, 2H), 3.22-3.40 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.87-7.13 (m, 4H), 7.18-7.35 (m, 4H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
[工程1] 5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾールの代わりに参考例25で得られた4-クロロ-2-エトキシベンズイミダゾール (393 mg, 2.00 mmol) を用い、実施例43の工程1と同様にして(E)-2-[2-(4-クロロ-2-エトキシベンズイミダゾール1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (370 mg, 41%) を得た。
ESI-MS m/z: 454 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.74-2.89 (m, 2H), 3.20-3.33 (m, 2H), 4.71 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.92-7.02 (m, 5H), 7.11-7.26 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[2-(4-クロロ-2-エトキシベンズイミダゾール1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (368 mg, 0.82 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 96) (228 mg, 54%) を得た。
ESI-MS m/z: 513 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 4.59 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.89-7.39 (m, 10H).
[工程1] 5-エトキシカルボニル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-2-プロピルイミダゾールの代わりに参考例26で得られた4-クロロ-2-シクロプロピルベンズイミダゾール (385 mg, 2.00 mmol) を用い、実施例43の工程1と同様にして(E)-2-[2-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンズイミダゾール1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (687 mg, 76%) を得た。
ESI-MS m/z: 450 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.96-1.36 (m, 4H), 1.82-1.94 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.70-2.92 (m, 2H), 3.18-3.39 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.91-7.42 (m, 10H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[2-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (584 mg, 1.30 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物97) (125 mg, 19%) を得た。
ESI-MS m/z: 509 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.98-1.12 (m, 4H), 1.92 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.90-7.20 (m, 9H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
実施例83の工程1で得られた (E)-2-[2-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (110 mg, 0.26 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 98) (63 mg, 52%) を得た。
ESI-MS m/z: 475 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.71 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.75 (m, 2H) , 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.57 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.77-7.28 (m, 9H).
実施例87の工程1で得られた (E)-2-[2-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (211 mg, 0.47 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 99) (156 mg, 67%) を得た。
ESI-MS m/z: 488 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.90-0.98 (m, 2H), 1.04-1.11 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.51-2.67 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.89-2.99 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 5.47 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 3H), 7.18-7.23 (m, 2H).
実施例88の工程1で得られた (E)-2-[2-(2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (131 mg, 0.30 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 100) (38 mg, 26%) を得た。
ESI-MS m/z: 474 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.99-1.06 (m, 2H), 1.16-1.21 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.71-2.80 (m, 2H), 3.16-3.28 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.91-7.08 (m, 4H), 7.16-7.34 (m, 4H), 8.15 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
実施例90の工程1で得られた (E)-2-[2-(2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (202 mg, 0.50 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 101) (183 mg, 82%) を得た。
ESI-MS m/z: 448 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.68-2.82 (m, 2H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.16-3.29 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.14-7.34 (m, 5H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H).
実施例91の工程1で得られた (E)-2-[2-(2-エトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (100 mg, 0.24 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 102) (66 mg, 60%) を得た。
ESI-MS m/z: 464 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.76-2.91 (m, 2H), 3.25-3.38 (m, 2H), 4.62 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.34 (m, 7H), 7.74 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H).
実施例92の工程1で得られた (E)-2-[2-(2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (161 mg, 0.39 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 103) (148 mg, 83%) を得た。
ESI-MS m/z: 460 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.02-1.09 (m, 2H), 1.19-1.24 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.68-2.79 (m, 2H), 3.13-3.29 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.07-7.32 (m, 6H), 7.86 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H).
[工程1] (E)-(3-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)アセトニトリル (特許第2526005号; 250 mg, 0.950 mmol) および2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (250 mg, 1.42 mmol) をTHF (9.5 mL) に溶解し、0 ℃でポリマー担持トリフェニルホスフィン (633 mg, 1.90 mmol) およびアゾジカルボン酸ジt-ブチル (437 mg, 1.90 mmol) を加え、室温で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製することにより(E)-[3-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (158 mg, 26%) を得た。
ESI-MS m/z: 421 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 4H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-[3-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (156 mg, 0.371 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 104) (94.3 mg, 53%) を得た。
ESI-MS m/z: 480 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.86 (br s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.44 (br s, 1H), 6.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 3H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (276 mg, 1.71 mmol) を用い、実施例104の工程1と同様にして (E)-[3-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (151 mg, 22%) を得た。
ESI-MS m/z: 407 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d3, δ): 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 4H), 8.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-[3-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (149 mg, 0.367 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 105) (64.9 mg, 38%) を得た。
ESI-MS m/z: 466 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.16 (br s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.31-7.50 (m, 4H), 8.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 11.99 (s, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (201 mg, 1.03 mmol) を用い、実施例104の工程1と同様にして (E)-[3-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (199 mg, 44%) を得た。
ESI-MS m/z: 441 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 4H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-[3-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (196 mg, 0.445 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 106) (130 mg, 58%) を得た。
ESI-MS m/z: 500 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.17 (br s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.20-7.51 (m, 6H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (235 mg, 1.25 mmol) を用い、実施例104の工程1と同様にして (E)-[3-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (147 mg, 27%) を得た。
ESI-MS m/z: 433 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.96-1.01 (m, 4H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 4H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-[3-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (145 mg, 0.335 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 107) (97.7 mg, 59%) を得た。
ESI-MS m/z: 492 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.96-1.02 (m, 4H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 5.17 (br s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.19-7.51 (m, 5H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (177 mg, 1.02 mmol) を用い、実施例104の工程1と同様にして (E)-[3-(2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (62.5 mg, 15%) を得た。
ESI-MS m/z: 419 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.01-1.11 (m, 4H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 4H), 8.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-[3-(2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (60.3 mg, 0.144 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 108) (26.8 mg, 39%) を得た。
ESI-MS m/z: 478 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.01-1.06 (m, 4H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 5.16 (br s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.31-7.50 (m, 4H), 8.09 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
[工程1] 参考例30で得られた (E)-2-(3-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)プロピオノニトリル (264 mg, 0.952 mmol) および2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (250 mg, 1.43 mmol) を用い、実施例104の工程1と同様にして (E)-2-[3-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (168 mg, 27%) を得た。
ESI-MS m/z: 435 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.44 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.45 (m, 4H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[3-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (165 mg, 0.380 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 109) (90.5 mg, 48%) を得た。
ESI-MS m/z: 494 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.49 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.42-7.45 (m, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (279 mg, 1.73 mmol) を用い、実施例109の工程1と同様にして (E)-2-[3-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (173 mg, 24%) を得た。
ESI-MS m/z: 421 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 4H), 8.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[3-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (172 mg, 0.409 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 110) (126 mg, 64%) を得た。
ESI-MS m/z: 480 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.49 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.02-7.45 (m, 6H), 8.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (350 mg, 1.79 mmol) を用い、実施例109の工程1と同様にして (E)-2-[3-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (519 mg, 64%) を得た。
ESI-MS m/z: 455 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.78 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.44 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.41-7.52 (m, 4H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[3-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (397 mg, 0.873 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 111) (296 mg, 66%) を得た。
ESI-MS m/z: 514 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.78 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.50 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.43-7.46 (m, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (446 mg, 2.38 mmol) を用い、実施例109の工程1と同様にして (E)-2-[3-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (353 mg, 33%) を得た。
ESI-MS m/z: 447 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.94-1.01 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.93 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 6.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 4H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[3-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (351 mg, 0.786 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 112) (197 mg, 50%) を得た。
ESI-MS m/z: 506 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.01-1.05 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.91 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.42-7.45 (m, 1H), 8.08 (d, J= 4.9 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (300 mg, 1.73 mmol) を用い、実施例109の工程1と同様にして (E)-2-[3-(2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (109 mg, 15%) を得た。
ESI-MS m/z: 433 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.99-1.05 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.15-2.19 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 4.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 6.64 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 8.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (E)-2-[3-(2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (107 mg, 0.247 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 113) (78.2 mg, 64%) を得た。
ESI-MS m/z: 492 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.01-1.05 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.17-2.22 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 4.91 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 6.63 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.24-7.45 (m, 3H), 8.08 (d, J= 4.9 Hz, 1H).
実施例109の工程1で得られた (E)-2-[3-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (82.2 mg, 0.189 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 114) (40.2 mg, 44%) を得た。
ESI-MS m/z: 478 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.59 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.63-6.70 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.08 (td, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.41 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
実施例110の工程1で得られた (E)-2-[3-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (330 mg, 0.785 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 115) (152 mg, 42%) を得た。
ESI-MS m/z: 464 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.59 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.67-6.71 (m, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 4.9 Hz, 1H).
実施例111の工程1で得られた (E)-2-[3-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (120 mg, 0.264 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 116) (33.4 mg, 25%) を得た。
ESI-MS m/z: 498 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.60 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.66-6.70 (m, 2H), 7.09 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.42 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
実施例112の工程1で得られた (E)-2-[3-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (292 mg, 0.654 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 117) (163 mg, 51%) を得た。
ESI-MS m/z: 490 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.97-1.01 (m, 4H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.94 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.60 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.68-6.75 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.05-7.28 (m, 3H), 7.42 (d, J= 6.6 Hz, 1H).
[工程1] (Z)-(8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)アセトニトリル (特許第2526005号; 270 mg, 1.00 mmol) および2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (270 mg, 1.50 mmol) を用い、実施例104の工程1と同様にして (Z)-[8-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (70 mg, 16%) を得た。
ESI-MS m/z: 421 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.87-6.91 (m, 2H), 6.99-7.13 (m, 3H), 7.20-7.33 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-[8-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (70 mg, 0.17 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 118) (45 mg, 56%) を得た。
ESI-MS m/z: 480 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.07 (br s, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.87-6.97 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに5,7-ジメチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (281 mg, 1.49 mmol) を用い、実施例118の工程1と同様にして (Z)-[8-(5,7-ジメチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (270 mg, 42%) を得た。
ESI-MS m/z: 435 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.70-1.84 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.99-7.13 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-[8-(5,7-ジメチル-2-プロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (200 mg, 0.46 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 119) (163 mg, 72%) を得た。
ESI-MS m/z: 494 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.69-1.83 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.12 (br s, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.94-7.03 (m, 3H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 2H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (189 mg, 1.17 mmol) を用い、実施例118の工程1と同様にして (Z)-[8-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (135 mg, 28%) を得た。
ESI-MS m/z: 407 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 6.89 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.99-7.14 (m, 4H), 7.22 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.6, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-[8-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (135 mg, 0.33 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 120) (119 mg, 77%) を得た。
ESI-MS m/z: 466 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.82 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 5.04 (br s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.89-7.16 (m, 6H), 7.26-7.33 (m, 2H), 8.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (97 mg, 0.49 mmol) を用い、実施例118の工程1と同様にして (Z)-[8-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (94 mg, 43%) を得た。
ESI-MS m/z: 441 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.47 (br s, 3H), 6.90 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.00-7.14 (m, 4H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-[8-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (94 mg, 0.21 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 121) (96 mg, 90%) を得た。
ESI-MS m/z: 500 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.77 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 5.14 (br s, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.91-7.03 (m, 3H), 7.09-7.18 (m, 3H), 7.29-7.35 (m, 2H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (159 mg, 0.85 mmol) を用い、実施例118の工程1と同様にして (Z)-[8-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (126 mg, 34%) を得た。
ESI-MS m/z: 433 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.95-1.01 (m, 2H), 1.14-1.19 (m, 2H), 1.81 (tt, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.70 (dd, J= 7.9, 1.5 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-[8-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (126 mg, 0.29 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 122) (117 mg, 82%) を得た。
ESI-MS m/z: 492 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.95-1.01 (m, 2H), 1.13-1.19 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 5.13 (br s, 2H), 5.56 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.21-7.36 (m, 3H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (203 mg, 1.17 mmol) を用い、実施例118の工程1と同様にして (Z)-[8-(2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (104 mg, 21%) を得た。
ESI-MS m/z: 419 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00-1.07 (m, 2H), 1.19-1.29 (m, 2H), 1.85-1.90 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 6.89 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.01-7.03 (m, 2H), 7.17-7.34 (m, 4H), 7.69 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 5.0 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-[8-(2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (103 mg, 0.25 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 123) (89 mg, 75%) を得た。
ESI-MS m/z: 478 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00-1.07 (m, 2H), 1.19-1.24 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 5.04 (br s, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.89-7.00 (m, 3H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (400 mg, 2.09 mmol) を用い、実施例118の工程1と同様にして (Z)-[8-(2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (450 mg, 49%) を得た。
ESI-MS m/z: 437 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-[8-(2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (442 mg, 1.01 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 124) (353 mg, 70%) を得た。
ESI-MS m/z: 496 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.15 (br s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.10 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 4H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エトキシ-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (592 mg, 3.34 mmol) を用い、実施例118の工程1と同様にして (Z)-[8-(2-エトキシ-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (374 mg, 26%) を得た。
ESI-MS m/z: 423 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.63 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 6.87-7.04 (m, 3H), 7.21-7.36 (m, 4H), 7.69 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-[8-(2-エトキシ-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (369 mg, 0.88 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 125) (268 mg, 64%) を得た。
ESI-MS m/z: 482 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.62 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 5.08 (br s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.91-6.99 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに7-クロロ-2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (209 mg, 1.15 mmol) を用い、実施例118の工程1と同様にして (Z)-[8-(7-クロロ-2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (177 mg, 36%) を得た。
ESI-MS m/z: 427 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.90 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-[8-(7-クロロ-2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (146 mg, 0.34 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 126) (127 mg, 77%) を得た。
ESI-MS m/z: 486 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.12 (br s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 3H), 8.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
[工程1] 参考例31で得られた (Z)-2-(8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)プロピオノニトリル (178 mg, 0.64 mmol) および2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (169 mg, 0.96 mmol) を用い、実施例104の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (158 mg, 57%) を得た。
ESI-MS m/z: 435 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.80 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.95 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[8-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (133 mg, 0.31 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 127) (85 mg, 56%) を得た。
ESI-MS m/z: 494 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.80 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.17 (br s, 2H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (392 mg, 2.43 mmol) を用い、実施例127の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (181 mg, 18%) を得た。
ESI-MS m/z: 421 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 6.79 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.92-7.27 (m, 6H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[8-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (153 mg, 0.36 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 128) (118 mg, 67%) を得た。
ESI-MS m/z: 480 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 6.81-6.91 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.15-7.29 (m, 4H), 8.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (317 mg, 1.62 mmol) を用い、実施例127の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (374 mg, 51%) を得た。
ESI-MS m/z: 455 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.81 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[8-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (334 mg, 0.73 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 129) (283 mg, 75%) を得た。
ESI-MS m/z: 514 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.79 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.48 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.13-7.30 (m, 5H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (304 mg, 1.62 mmol) を用い、実施例127の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (241 mg, 33%) を得た。
ESI-MS m/z: 447 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.94-1.00 (m, 2H), 1.13-1.18 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.58 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 4.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.80 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.49 (dd,J = 7.9, 1.5 Hz, 1H).
[工程2]工程1で得られた (Z)-2-[8-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (200 mg, 0.45 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 130) (191 mg, 85%) を得た。
ESI-MS m/z: 506 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.93-0.99 (m, 2H), 1.12-1.17 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.57 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.82-6.91 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.17-7.29 (m, 4H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (422 mg, 2.43 mmol) を用い、実施例127の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (205 mg, 19%) を得た。
ESI-MS m/z: 433 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.99-1.06 (m, 2H), 1.18-1.24 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 4.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.80 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.92-7.02 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[8-(2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (164 mg, 0.38 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 131) (104 mg, 56%) を得た。
ESI-MS m/z: 492 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.01-1.06 (m, 2H), 1.19-1.23 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 4.76 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.82-6.91 (m, 2H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 4H), 8.16 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (414 mg, 2.16 mmol) を用い、実施例127の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (454 mg, 47%) を得た。
ESI-MS m/z: 451 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.42 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.78-6.81 (m, 2H), 6.94 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[8-(2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (454 mg, 1.01 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 132) (311 mg, 60%) を得た。
ESI-MS m/z: 510 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.48 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.80-6.91 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.16-7.28 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H).
[工程1]2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エトキシ-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (579 mg, 3.03 mmol) を用い、実施例127の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(2-エトキシ-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (329 mg, 25%) を得た。
ESI-MS m/z: 437 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.63 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.42 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16-7.53 (m, 4H), 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
[工程2]工程1で得られた (Z)-2-[8-(2-エトキシ-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (329 mg, 0.75 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 133) (216 mg, 58%) を得た。
ESI-MS m/z: 496 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.48 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.81-7.00 (m, 4H), 7.17-7.28 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H), 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (584 mg, 3.97 mmol) を用い、実施例127の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (659 mg, 41%) を得た。
ESI-MS m/z: 407 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.80 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[8-(2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (448 mg, 1.10 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 134) (385 mg, 75%) を得た。
ESI-MS m/z: 466 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.16-7.26 (m, 5H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-エトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (518 mg, 3.17 mmol) を用い、実施例127の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(2-エトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (387 mg, 29%) を得た。
ESI-MS m/z: 423 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 4.63 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.43 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 5.0, 1.4 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[8-(2-エトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (380 mg, 0.92 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 135) (324 mg, 73%) を得た。
ESI-MS m/z: 482 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 4.62 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 4.9, 1.3 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (505 mg, 3.17 mmol) を用い、実施例127の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (402 mg, 30%) を得た。
ESI-MS m/z: 419 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.05-1.09 (m, 2H), 1.23-1.28 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 4.76 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.80 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.12 (J, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 4H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[8-(2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (400 mg, 0.96 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 136) (377 mg, 82%) を得た。
ESI-MS m/z: 478 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.04-1.10 (m, 2H), 1.22-1.28 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 4.77 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.83 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.18-7.28 (m, 5H), 7.93 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H).
[工程1]2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに7-クロロ-2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (442 mg, 2.43 mmol) を用い、実施例127の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(7-クロロ-2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (442 mg, 41%) を得た。
ESI-MS m/z: 441 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.80 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.12-7.30 (m, 5H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
[工程2]工程1で得られた (Z)-2-[8-(7-クロロ-2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (400 mg, 0.91 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 137) (191 mg, 42%) を得た。
ESI-MS m/z: 500 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.59 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.72-6.80 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.30-7.42 (m, 3H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに7-クロロ-2-エトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (53 mg, 0.27 mmol) を用い、実施例127の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(7-クロロ-2-エトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (40 mg, 32%) を得た。
ESI-MS m/z: 457 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 4.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.43 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 5.6 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[8-(7-クロロ-2-エトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (39 mg, 0.087 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 138) (15 mg, 34%) を得た。
ESI-MS m/z: 516 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 4.66 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.48 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.78-6.89 (m, 2H), 6.98 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 2H), 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに7-クロロ-2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (494 mg, 2.55 mmol) を用い、実施例127の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(7-クロロ-2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (376 mg, 32%) を得た。
ESI-MS m/z: 453 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.05-1.12 (m, 2H), 1.29-1.34 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 4.76 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.80 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 4H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[8-(7-クロロ-2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (335 mg, 0.74 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 139) (214 mg, 56%) を得た。
ESI-MS m/z: 512 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.04-1.13 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 2.28-2.37 (m, 1H), 4.88 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 6.72-6.81 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.25-7.44 (m, 4H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
[工程1] (Z)-2-(8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)プロピオノニトリル (150 mg, 0.54 mmol) をTHF (5.5 mL) に溶解し、2,6-ルチジン (0.378 mL, 3.25 mmol)、臭化リチウム (282 mg, 3.25 mmol) および無水メタンスルホン酸 (236 mg, 1.35 mmol) を加え、室温で16時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣を得た。得られた残渣と2-エチル-4,6-ジメチルベンズイミダゾール (123 mg, 0.71 mmol) をDMF (3.0 mL) に溶解し、0 ℃で水酸化リチウム (24 mg, 0.98 mmol) を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7/3−6/4)で精製することにより (Z)-2-[8-(2-エチル-4,6-ジメチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (219 mg, 93%) を得た。
ESI-MS m/z: 434 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.42 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.09-7.11 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[8-(2-エチル-4,6-ジメチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (217 mg, 0.50 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 140) (38 mg, 15%) を得た。
ESI-MS m/z: 493 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.79 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.59 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.70-6.80 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.9 Hz, 1H).
[工程1] 2-エチル-4,6-ジメチルベンズイミダゾールの代わりに4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール (163 mg, 0.94 mmol) を用い、実施例140の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (301 mg, 74%) を得た。
ESI-MS m/z: 434 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.41 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 6.93-7.12 (m, 7H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[8-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (248 mg, 0.57 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 141) (63 mg, 22%) を得た。
ESI-MS m/z: 493 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.91 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.66-1.77 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.58 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H).
[工程1] 2-エチル-4,6-ジメチルベンズイミダゾールの代わりに2-プロピルベンズイミダゾール (114 mg, 0.71 mmol) を用い、実施例140の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (256 mg, 87%) を得た。
ESI-MS m/z: 420 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.81-1.95 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.42 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.10-7.29 (m, 6H), 7.49 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[8-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (256 mg, 0.61 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 142) (67 mg, 23%) を得た。
ESI-MS m/z: 479 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.59 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.07-7.18 (m, 4H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H).
[工程1] 2-エチル-4,6-ジメチルベンズイミダゾールの代わりに参考例27で得られた2-エトキシ-4-メチルベンズイミダゾール (349 mg, 1.98 mmol) を用い、実施例140の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(2-エトキシ-4-メチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (653 mg, 76%) を得た。
ESI-MS m/z: 436 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.42 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.88-7.00 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[8-(2-エトキシ-4-メチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (600 mg, 0.61 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 143) (288 mg, 42%) を得た。
ESI-MS m/z: 495 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.57 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.59 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.68-7.44 (m, 10H).
[工程1] 2-エチル-4,6-ジメチルベンズイミダゾールの代わりに参考例28で得られた2-シクロプロピル-4-メチルベンズイミダゾール (342 mg, 1.98 mmol) を用い、実施例140の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(2-シクロプロピル-4-メチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (764 mg, 89%) を得た。
ESI-MS m/z: 432 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00-1.04 (m, 2H), 1.19-1.22 (m, 2H), 1.85-1.90 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 4.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.79-6.83 (m, 1H), 6.92-7.18 (m, 7H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[8-(2-シクロプロピル-4-メチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (662 mg, 1.53 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 144) (290 mg, 39%) を得た。
ESI-MS m/z: 491 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.92-1.10 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 4.86 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.60 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.68-7.40 (m, 10H).
[工程1] 2-エチル-4,6-ジメチルベンズイミダゾールの代わりに参考例29で得られた4-クロロ-2-エチルベンズイミダゾール (559 mg, 3.09 mmol) を用い、実施例140の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(4-クロロ-2-エチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (816 mg, 60%) を得た。
ESI-MS m/z: 440 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.42 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.93-7.15 (m, 6H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[8-(4-クロロ-2-エチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (697 mg, 1.58 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 145) (244 mg, 31%) を得た。
ESI-MS m/z: 499 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.37 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.86 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.46 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.75-7.33 (m, 10H).
[工程1] 2-エチル-4,6-ジメチルベンズイミダゾールの代わりに参考例25で得られた4-クロロ-2-エトキシベンズイミダゾール (389 mg, 1.98 mmol) を用い、実施例140の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(4-クロロ-2-エトキシベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (294 mg, 33%) を得た。
ESI-MS m/z: 456 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 4.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.92-7.28 (m, 8H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[8-(4-クロロ-2-エトキシベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (293 mg, 0.64 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 146) (200 mg, 60%) を得た。
ESI-MS m/z: 515 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.58 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.66-7.48 (m, 10H).
[工程1] 2-エチル-4,6-ジメチルベンズイミダゾールの代わりに参考例26で得られた4-クロロ-2-シクロプロピルベンズイミダゾール (382 mg, 1.98 mmol) を用い、実施例140の工程1と同様にして (Z)-2-[8-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (710 mg, 79%) を得た。
ESI-MS m/z: 452 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.03-1.32 (m, 4H), 1.85-1.92 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 4.75 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 6.81 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.05-7.27 (m, 7H), 7.50 (dd, J= 7.6, 1.7 Hz, 1H).
[工程2] 工程1で得られた (Z)-2-[8-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (600 mg, 1.33 mmol) を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物 (化合物 147) (176 mg, 26%) を得た。
ESI-MS m/z: 511 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.01-1.26 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 4.94 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 6.72-7.60 (m, 10H).
実施例127の工程1で得られた (Z)-2-[8-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル(20 mg, 0.046 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 148) (12 mg, 54%) を得た。
ESI-MS m/z: 478 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 4.20 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (br s, 2H).
実施例128の工程1で得られた (Z)-2-[8-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル(28 mg, 0.07 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 149) (8.8 mg, 29%) を得た。
ESI-MS m/z: 464 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 6.59-6.75 (m, 3H), 7.03-7.11 (m, 3H), 7.24-7.30 (m, 2H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
実施例129の工程1で得られた (Z)-2-[8-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル(41 mg, 0.09 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 150) (27 mg, 62%) を得た。
ESI-MS m/z: 498 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.64-6.80 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 2H).
実施例130の工程1で得られた (Z)-2-[8-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル(41.5 mg, 0.09 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 151) (22.3 mg, 49%) を得た。
ESI-MS m/z: 490 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.79-0.85 (m, 2H), 0.98-1.03 (m, 2H), 1.66-1.72 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.26 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.27-7.37 (m, 2H).
実施例131の工程1で得られた (Z)-2-[8-(2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル(41.3 mg, 0.10 mmol) を用い、実施例22と同様にして標記化合物 (化合物 152) (4 mg, 9%) を得た。
ESI-MS m/z: 476 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.86-0.96 (m, 2H), 1.07-1.12 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.31 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.23-7.38 (m, 2H), 8.15 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物S16(40g)、乳糖286.8gおよび馬鈴薯澱粉60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT−15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分20mgを含有する)を得る。
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物S13(1g)を注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを7に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり活性成分2mgを含有する)を得る。
また、PPARγ作動活性などを有する新規な3環系化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することができる。
Claims (16)
- 一般式(IA)
R2AおよびR3Aは、同一または異なって、水素原子、下記置換基Bを有していてもよいC1−10アルキル、下記置換基Bを有していてもよいC2−10アルケニル、下記置換基Bを有していてもよいC2−11アルカノイル、下記置換基Bを有していてもよいC1−10アルコキシカルボニル、下記置換基Bを有していてもよいC1−10アルキルカルバモイル、下記置換基Bを有していてもよいジC1−10アルキルカルバモイル、または下記置換基Dを有していてもよい脂肪族複素環カルボニルを表すか、
または、式(IA)中の基
R4AおよびR5Aは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−10アルコキシ、またはC1−10アルキルを表し、
Q1A−Q2A−Q3Aは、CH=CH−CH=CH、S−CH=CH、またはCH=CH−Sを表し、
YAは、単結合、CH2、CH2CH2、CH=CH、O、S、CH2O、OCH2、CH2S、またはSCH2を表し、
Z1A−Z2Aは、C=CR13A(式中、R13Aは水素原子または下記置換基Bを有していてもよいC1−10アルキルを表す)、CH−CR14AR15A(式中、R14AおよびR15Aは、同一または異なって水素原子または下記置換基Bを有していてもよいC1−10アルキルを表す)、またはN−CR16AR17A(式中、R16AおよびR17Aは、同一または異なって水素原子または下記置換基Bを有していてもよいC1−10アルキルを表す)を表し、
(i)Z1A−Z2AがC=CR13AA(式中、R13AAは下記置換基Bを有していてもよいC1−10アルキルを表す)、CH−CR14AR15AA(式中、R14Aは前記と同義であり、R15AAは下記置換基Bを有していてもよいC1−10アルキルを表す)、またはN−CR16AAR17A(式中、R16AAは下記置換基Bを有していてもよいC1−10アルキルであり、R17Aは前記と同義である)であるとき、
AAは、下記式(B1)〜(B6)からなる群から選ばれる基を表し、
(ii)Z1A−Z2AがC=CR13AB(式中、R13ABは水素原子を表す)、CH−CR14ABR15AB(式中、R14ABおよびR15ABは共に水素原子を表す)、またはN−CR16ABR17AB(式中、R16ABおよびR17ABは共に水素原子を表す)であるとき、
AAは、下記式(B3)〜(B6)からなる群から選ばれる基を表し、
置換基Bは、同一または異なって、置換数1〜3の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、C3−8シクロアルキル、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C1−10アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C6−14アリールオキシ、C7−16アラルキルオキシ、C2−11アルカノイルオキシ、C7−15アロイルオキシ、C1−10アルキルスルファニル、−NRXRY(式中、RXおよびRYは同一または異なって、水素原子、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、芳香族複素環基、C7−16アラルキル、C2−11アルカノイル、C7−15アロイル、C1−10アルコキシカルボニルまたはC7−16アラルキルオキシカルボニルを表す)、C2−11アルカノイル、C7−15アロイル、C1−10アルコキシカルボニル、C6−14アリールオキシカルボニル、C1−10アルキルカルバモイル、およびジC1−10アルキルカルバモイルからなる群から選ばれる置換基を意味し、
置換基Cは、同一または異なって、置換数1〜3の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、C1−10アルキル、トリフルオロメチル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C1−10アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C6−14アリールオキシ、C7−16アラルキルオキシ、C2−11アルカノイルオキシ、C7−15アロイルオキシ、C1−10アルキルスルファニル、−NRXRY(式中、RXおよびRYはそれぞれ前記と同義である)、C2−11アルカノイル、C7−15アロイル、C1−10アルコキシカルボニル、C6−14アリールオキシカルボニル、C1−10アルキルカルバモイル、およびジC1−10アルキルカルバモイルからなる群から選ばれる置換基を意味し、
置換基Dは、同一または異なって、置換数1〜3の、
オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、C1−10アルキル、トリフルオロメチル、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C1−10アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C6−14アリールオキシ、C7−16アラルキルオキシ、C2−11アルカノイルオキシ、C7−15アロイルオキシ、C1−10アルキルスルファニル、−NRXRY(式中、RXおよびRYはそれぞれ前記と同義である)、C2−11アルカノイル、C7−15アロイル、C1−10アルコキシカルボニル、C6−14アリールオキシカルボニル、C1−10アルキルカルバモイル、ジC1−10アルキルカルバモイルからなる群から選ばれる置換基を意味する。>
で表される3環系化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(IA)中の基
- 式(IA)中の
- 式(IA)中の
で表される基である請求項1記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(IA)中の
で表される基である請求項1記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Z1A−Z2Aが、C=CR13AA(式中、R13AAは前記と同義である)、CH−CHR15AA(式中、R15AAは前記と同義である)、またはN−CR16AAR17A(式中、R16AAおよびR17Aはそれぞれ前記と同義である)である請求項1〜5のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
- AAが下記式(B3)
- Q1A−Q2A−Q3AがCH=CH−CH=CHである請求項1〜7のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
- YAがCH2CH2またはCH2Oである請求項1〜8のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 2-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5- (5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン、
2-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン、
2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン、
2-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン、
2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン、
2-(5-エトキシカルボニル-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル-5-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン、
(E)-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン、
(E)-2-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン、
(E)-2-(2-エチル-5-メチル-7-トリフルオロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン、
(E)-2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン、
(E)-2-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン、
(E)-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン、
(E)-2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン、
(Z)-2-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン、
(Z)-2-(5-メチル-2-プロピル-7-トリフルオロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン、
(Z)-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン、
2-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン、
2-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン、
2-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン、
(E)-2-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン、
(E)-2-(2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン、
(E)-2-(2-エトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン、
(E)-2-(7-クロロ-2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン、
(E)-2-(2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン、
(E)-3-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-11-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン、
(E)-3-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン、
(Z)-8-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-11-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン、
(Z)-8-(2-エトキシ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-11-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン、
(Z)-8-(7-クロロ-2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン、
(Z)-8-(7-クロロ-2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン、
(Z)-8-(7-クロロ-2-エトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン、
(Z)-8-(7-クロロ-2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン、
(Z)-8-(4-クロロ-2-エトキシベンズイミダゾール-1-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン、および
(Z)-8-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン
よりなる群から選ばれる3環系化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜10のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するPPARγ作動剤。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するPPARγ作動作用およびアンジオテンシンII受容体拮抗作用を併せもつ剤。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症および高トリグリセリド血症からなる群から選ばれる疾患の治療および/または予防剤。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアンジオテンシンII受容体拮抗剤。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の3環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する降圧剤。
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