KR101126383B1 - 3환계 화합물 - Google Patents

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세이지 아라타케
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미치히코 스즈키
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아키노리 하마구치
유키히토 츠쿠모
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 PPARγ 작동제 등을 제공하는 것을 목적으로 한다.
Figure 112008061837939-pct00086
상기 식에서 R1은 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬 등을 나타내고, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬 등을 나타내며, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 등을 나타내고, Q1-Q2-Q3은 CH=CH-CH=CH 등을 나타내며, Y는 단일결합 등을 나타내고, Z1-Z2는 C=CR13(식 중, R13은 수소 원자 등을 나타냄) 등을 나타내며, A는 -COOH 등을 나타낸다.

Description

3환계 화합물{TRICYCLIC COMPOUNDS}
본 발명은 3환계 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 페록시좀 증식 활성화 수용체(PPAR)γ 작동제에 관한 것이다. 또한, PPARγ 작동 활성을 가지며, 예컨대, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 대사증후군, 내장비만, 비만증, 고트리글리세리드혈증, 염증성 피부질환(예컨대, 건선, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 일광성 피부염 등), 염증성 질환(예컨대, 류머티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 자궁내막염 등), 증식성 질환(예컨대, 아테롬성 경화증, 혈관 협착, 재협착 등), 염증성 신경정신질환(예컨대, 다발성 경화증 등), 신경변성성 신경정신질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 등) 등의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 3환계 화합물에 관한 것이다.
PPARγ은 핵내 호르몬 수용체 상과(superfamily)의 하나로서, 지방 세포의 분화에 중요한 역할을 수행하고 있다. 비대화한 지방 세포는 인슐린 저항성을 야기하는 시토킨인 TNF-α이나 유리 지방산을 많이 분비하고 있지만, 피오글리타존, 로시글리타존 등의 티아졸린디온 유도체는 PPARγ을 활성화함으로써, 비대화한 지방 세포를 아폽토시스에 의해 감소시키고, 추가로, 전구 지방세포로부터 정상적인 기능을 갖는 소형 지방세포로의 분화를 촉진함으로써 인슐린 저항성을 개선한다(저널 오브 바이오로지컬 케미스트리(J. Biol. Chem.), 1995년, 제270권, p. 12953; 저널 오브 메디시날 케미스트리(J. Med. Chem.), 1996년, 제39권, p.665 등). 이미, 피오글리타존과 로시글리타존의 PPARγ 작동약이 당뇨병 치료약으로서 임상적으로 이용되고 있다(일본 특허 공개 소화 제61-267580호, 일본 특허 공개 평성 제1-131169 등).
PPARγ 작동약은 당뇨병 이외에도 대사증후군, 비만, 전당뇨병(prediabete) 상태인 내당능 이상 및 그 밖의 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 고지혈증, 건선 등의 염증성 질환, 염증성 장질환 등의 질환 치료 및/또는 예방제로서 유용하다.
한편, 안지오텐신 Ⅱ 수용체는 세포막 상의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 타입 1을 통해 혈관을 수축시켜 혈압을 상승시킨다. 따라서, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제는 고혈압 등의 순환기계 질환이 유효한 치료 및/또는 예방제가 된다(저널 오브 메디시날 케미스트리(J. Med. Chem.), 1996년, 제39권, p.625). 이미, 로사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄 등의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제가 강압제로서 임상적으로 이용되고 있다(일본 특허 공개 평성 제4-364171, 일본 특허 공개 평성 제5-783228호 등).
고혈압 환자 중 약 60%가 내당능 이상 또는 2형 당뇨병(인슐린 저항성)을 병발하고 있는 것이 알려져 있다. 여러 가지 우수한 강압제가 있음에도 불구하고, 이러한 환자의 혈압 관리는 불량하며, 또한, 적극적인 혈당 관리도 실시되고 있지 않다.
이들로부터, PPARγ 작동 활성과 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항 활성을 겸비한 약물은 이들 2개의 메커니즘이 관여하는 질환, 예컨대 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 대사증후군, 내장비만, 비만증, 고트리글리세리드혈증, 염증성 피부질환(예컨대, 건선, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 일광성 피부염 등), 염증성 질환(예컨대, 류머티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 자궁내막염 등), 증식성 질환(예컨대, 아테롬성 경화증, 혈관 협착, 재협착 등), 염증성 신경정신질환(예컨대, 다발성 경화증 등), 신경변성성 신경정신질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 등), 동맥경화, 심장병, 뇌졸중, 신장질환 등의 순환기 질환 등, 특히, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 대사증후군, 내장비만, 비만증, 고트리글리세리드혈증 등의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다고 생각된다. 이미, 인슐린 저항성 개선 작용을 보이는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제가 보고되어 있지만, 그 작용 기서는 밝혀져 있지 않다(일본 특허 문헌 1 및 2 참조). 또한, PPARγ 작동 활성을 갖는 티아졸리딘디온 유도체와 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와의 병용 요법이 고혈압을 합병증으로 하는 동맥경화증이나 당뇨병을 수반하는 비만 등의 치료에 유효하다는 것이 알려져 있다(특허 문헌 3 및 4 참조). 또한, PPARγ 작동 활성을 보이는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제의 보고가 있고(비특허 문헌 1, 특허 문헌 5), PPARγ 작동 활성과 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항 활성을 겸비한 화합물이, PPARγ 작동약으로 유발되는 액체 저류, 말초 부종, 폐 부종 또는 울혈성 심부전의 리스크를 높이지 않고, 2형 당뇨병, 대사성 증후군 및 PPARγ 작동약에 반응하는 기타 질환의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있는 것이 기대되고 있다(특허 문헌 5).
한편, 3환계 화합물인 하기 화학식 A로 표시되는 화합물 및 그 유도체가 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항 작용에 기초한 우수한 강압 작용을 갖는 것이 알려져 있다(특허 문헌 6 및 9 참조).
Figure 112008061837939-pct00001
또한, 하기 화학식 B로 표시되는 화합물 및 그 유도체가 GPR4의 시그널 전달을 억제하는 물질로서 알려져 있다(특허 문헌 7 및 8 참조).
Figure 112008061837939-pct00002
[특허 문헌 1] 국제 공개 제2003/047573호 팜플렛
[특허 문헌 2] 국제 공개 제2006/107062호 팜플렛
[특허 문헌 3] 일본 특허 공개 평성 제9-323940호 공보
[특허 문헌 4] 일본 특허 공개 제2004-217648호 공보
[특허 문헌 5] 국제 공개 제2004/014308호 팜플렛
[특허 문헌 6] 일본 특허 제2526005호 공보
[특허 문헌 7] 국제 공개 제2004/017994호 팜플렛
[특허 문헌 8] 국제 공개 제2004/017995호 팜플렛
[특허 문헌 9] 일본 특허 공개 평성 제7-61983호 공보
[비특허 문헌 1] 「고혈압(Hypertension)」, 2004년, 제43권, p.993
발명이 해결하고자하는 과제
본 발명의 목적은 3환계 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 PPARγ 작동제를 제공하는 것에 있다. 본 발명의 PPARγ 작동제는, 바람직하게는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항 작용을 더 가지며, 예컨대, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 대사증후군, 내장비만, 비만증, 고트리글리세리드혈증, 염증성 피부질환(예컨대, 건선, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 일광성 피부염 등), 염증성 질환(예컨대, 류머티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 자궁내막염 등), 증식성 질환(예컨대, 아테롬성 경화증, 혈관 협착, 재협착 등), 염증성 신경정신질환(예컨대, 다발성 경화증 등), 신경변성성 신경정신질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 등), 동맥경화, 심장병, 뇌졸중, 신장질환 등의 순환기 질환 등의 치료 및/또는 예방제를 제공한다.
또한, 다른 목적은 PPARγ 작동 활성을 갖는 신규한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것에 있다.
과제의 해결 수단
본 발명은 이하의 (1) 내지 (47)에 관한 것이다.
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 PPARγ 작동제:
Figure 112008061837939-pct00003
상기 식에서 R1은 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 시클로알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알콕시 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬술파닐을 나타내고,
R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알케닐, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알카노일, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알콕시카르보닐, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬카르바모일, 치환기(들)를 임의로 갖는 디-저급 알킬카르바모일 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 지방족 복소환 카르보닐을 나타내거나, 또는,
화학식 I 중의 하기 기
Figure 112008061837939-pct00004
는 하기 화학식 a1 내지 a20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며,
Figure 112008061837939-pct00005
[상기 식에서 R1은 상기와 동일하며, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, 옥소, 히드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알콕시, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알카노일옥시, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알케닐, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알카노일, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알콕시카르보닐, -NR9R10(식 중, R9 및 R10은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알카노일, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 아랄킬을 나타내거나, 또는 R9와 R10은 이에 인접한 질소 원자와 함께 치환기(들)를 임의로 갖는 질소 함유 복소환기를 형성함), -CONR11R12(식 중, R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알카노일, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 아랄킬을 나타내거나, 또는 R11과 R12는 이에 인접한 질소 원자와 함께 치환기(들)를 임의로 갖는 질소 함유 복소환기를 형성함), 치환기(들)를 임의로 갖는 아릴, 치환기(들)를 임의로 갖는 아랄킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 방향족 복소환기 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 지방족 복소환기를 나타내고, R8은 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬을 나타냄]
R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬을 나타내고,
Q1-Q2-Q3은 CH=CH-CH=CH, S-CH=CH 또는 CH=CH-S를 나타내며,
Y는 단일결합, CH2, CH2CH2, CH=CH, O, S, CH2O, OCH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고,
Z1-Z2는 C=CR13(식 중, R13은 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬을 나타냄), CH-CR14R15(식 중, R14 및 R15는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬을 나타냄) 또는 N-CR16R17(식 중, R16 및 R17은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬을 나타냄)을 나타내며,
A는 하기 화학식 b1 내지 b6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다.
Figure 112008061837939-pct00006
[상기 식에서 R18은 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 아릴을 나타냄]
(2) (1)에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 PPARγ 작동 작용 및 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항 작용을 겸비한 제제.
(3) PPARγ가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제인 (1) 또는 (2)에 기재한 제제.
(4) PPARγ가 관여하는 질환이 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 대사증후군, 내장비만, 비만증 및 고트리글리세리드혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 (3)에 기재한 제제.
(5) 하기 화학식 IA로 표시되는 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112008061837939-pct00007
상기 식에서 R1A는 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 시클로알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알콕시 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬술파닐을 나타내고,
R2A 및 R3A는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알케닐, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알카노일, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알콕시카르보닐, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬카르바모일, 치환기(들)를 임의로 갖는 디-저급 알킬카르바모일 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 지방족 복소환 카르보닐을 나타내거나
또는, 화학식 IA 중의 하기 기
Figure 112008061837939-pct00008
가 하기 화학식 A1 내지 A20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며,
Figure 112008061837939-pct00009
[상기 식에서 R1A는 상기와 동일하며, R6A 및 R7A는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, 옥소, 히드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알콕시, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알카노일옥시, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알케닐, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알카노일, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알콕시카르보닐, -NR9AAR10A(식 중, R9A 및 R10A는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알카노일, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 아랄킬을 나타내거나, 또는 R9A와 R10A는 이에 인접한 질소 원자와 함께 치환기(들)를 임의로 갖는 질소 함유 복소환기를 형성함), -CONR11AR12A(식 중, R11A 및 R12A는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알카노일, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 아랄킬을 나타내거나, 또는 R11A와 R12A는 이에 인접한 질소 원자와 함께 치환기(들)를 임의로 갖는 질소 함유 복소환기를 형성함), 치환기(들)를 임의로 갖는 아릴, 치환기(들)를 임의로 갖는 아랄킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 방향족 복소환기 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 지방족 복소환기를 나타내고, R8A는 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬을 나타냄]
R4A 및 R5A는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬을 나타내고,
Q1A-Q2A-Q3A는 CH=CH-CH=CH, S-CH=CH 또는 CH=CH-S를 나타내며,
YA는 단일결합, CH2, CH2CH2, CH=CH, O, S, CH2O, OCH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고,
Z1A-Z2A는 C=CR13A(식 중, R13A는 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬을 나타냄), CH-CR14AR15A(식 중, R14A 및 R15A는 동일하거나 또는 상이하고, 각 각 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬을 나타냄) 또는 N-CR16AR17A(식 중, R16A 및 R17A는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬을 나타냄)를 나타내며,
(i) Z1A-Z2A가 C=CR13AA(식 중, R13AA는 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬을 나타냄), CH-CR14AR15AA(식 중, R14A는 상기와 동일하며, R15AA는 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬을 나타냄) 또는 N-CR16AAR17A(식 중, R16AA는 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬이며, R17A는 상기와 동일함)인 경우,
AA는 하기 화학식 B1 내지 B6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타내고,
Figure 112008061837939-pct00010
[상기 식에서 R18A는 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 아릴을 나타냄]
(ii) Z1A-Z2A가 C=CR13AB(식 중, R13AB는 수소 원자를 나타냄), CH-CR14ABR15AB(식 중, R14AB 및 R15AB는 모두 수소 원자를 나타냄) 또는 N-CR16ABR17AB(식 중, R16AB 및 R17AB는 모두 수소 원자를 나타냄)인 경우,
AA는 하기 화학식 B3 내지 B6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다.
Figure 112008061837939-pct00011
[상기 식에서 R18A는 상기와 동일함]
(6) 화학식 IA 중의 하기 기
Figure 112008061837939-pct00012
가 상기 화학식 A1 내지 A20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 (5)에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
(7) 화학식 IA 중의
Figure 112008061837939-pct00013
가, 하기 화학식 A4, A9, A11 및 A12로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 (5)에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112008061837939-pct00014
상기 식에서 R1A, R6A 및 R7A는 각각 상기와 동일하다.
(8) 화학식 IA 중의
Figure 112008061837939-pct00015
가, 하기 화학식 A4로 표시되는 기인 (5)에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112008061837939-pct00016
상기 식에서 R1A, R6A 및 R7A는 각각 상기와 동일하다.
(9) 화학식 IA 중의
Figure 112008061837939-pct00017
가, 하기 화학식 A12로 표시되는 기인 (5)에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112008061837939-pct00018
상기 식에서 R1A, R6A 및 R7A는 각각 상기와 동일하다.
(10) Z1A-Z2A가 C=CR13AA(식 중, R13AA는 상기와 동일함), CH-CHR15AA(식 중, R15AA는 상기와 동일함) 또는 N-CR16AAR17A(식 중, R16AA 및 R17A는 각각 상기와 동일함)인 (5) 내지 (9) 중 어느 한 항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
(11) AA가 하기 화학식 B3인 (5) 내지 (10) 중 어느 한 항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112008061837939-pct00019
.
(12) Q1A-Q2A-Q3A가 CH=CH-CH=CH인 (5) 내지 (11) 중 어느 한 항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
(13) YA가 CH2CH2 또는 CH2O인 (5) 내지 (12) 중 어느 한 항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
(14) (5) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 의약.
(15) (5) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 PPARγ 작동제.
(16) (5) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 PPARγ 작동 작용 및 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항 작용을 겸비한 제제.
(17) (5) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 PPARγ가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제.
(18) PPARγ가 관여하는 질환이 추가로 안지오텐신 Ⅱ 수용체가 관여하는 질환인 (17)에 기재한 제제.
(19) PPARγ가 관여하는 질환이 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 대사증후군, 내장비만, 비만증 및 고트리글리세리드혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 (17) 또는 (18)에 기재한 제제.
(20) (5) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제.
(21) (5) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 안지오텐신 Ⅱ 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제.
(22) (5) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 강압제.
(23) (1)에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 PPARγ의 작동 방법.
(24) (1)에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 PPARγ의 작동 및 안지오텐신 Ⅱ 수용체의 길항 방 법.
(25) PPARγ의 작동 방법이 PPARγ가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법인 (23) 또는 (24)에 기재한 방법.
(26) PPARγ가 관여하는 질환이 추가로 안지오텐신 Ⅱ 수용체가 관여하는 질환이기도 한 (25)에 기재한 방법.
(27) PPARγ가 관여하는 질환이 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 대사증후군, 내장비만, 비만증 및 고트리글리세리드혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 (25) 또는 (26)에 기재한 방법.
(28) (5) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 PPARγ의 작동 방법.
(29) (5) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 PPARγ의 작동 및 안지오텐신 Ⅱ 수용체의 길항 방법.
(30) PPARγ의 작동 방법이 PPARγ가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법인 (28) 또는 (29)에 기재한 방법.
(31) PPARγ가 관여하는 질환이 추가로 안지오텐신 Ⅱ 수용체가 관여하는 질환이기도 한 (30)에 기재한 방법.
(32) PPARγ가 관여하는 질환이 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 대사증후군, 내장비만, 비만증 및 고트리글리세리드혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 (30) 또는 (31)에 기재한 방법.
(33) (5) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 안지오텐신 Ⅱ 수용체의 길항 방법.
(34) 안지오텐신 Ⅱ 수용체의 길항 방법이 안지오텐신 Ⅱ 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법인 (29) 내지 (33) 중 어느 한 항에 기재한 방법.
(35) 안지오텐신 Ⅱ 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법이 고혈압의 치료 및/또는 예방 방법인 (34)에 기재한 방법.
(36) PPARγ 작동제의 제조를 위한 (1)에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
(37) PPARγ 작동 작용 및 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항 작용을 겸비한 제제의 제조를 위한 (1)에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
(38) PPARγ가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 (1)에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
(39) PPARγ가 관여하는 질환이, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 대사증후군, 내장비만, 비만증 및 고트리글리세리드혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 (38)에 기재한 용도.
(40) PPARγ 작동제의 제조를 위한 (5) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
(41) PPARγ 작동 작용 및 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항 작용을 겸비한 제제의 제조를 위한 (5) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
(42) PPARγ가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 (5) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
(43) PPARγ가 관여하는 질환이 추가로 안지오텐신 Ⅱ 수용체가 관여하는 질환인 (42)에 기재한 용도.
(44) PPARγ가 관여하는 질환이 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 대사증후군, 내장비만, 비만증 및 고트리글리세리드혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 (42) 또는 (43)에 기재한 용도.
(45) 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제의 제조를 위한 (5) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
(46) 안지오텐신 Ⅱ 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 (5) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
(47) 강압제의 제조를 위한 (5) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
발명의 효과
본 발명에 의해, 예컨대, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 대사증후군, 내장비만, 비만증, 고트리글리세리드혈증, 염증성 피부질환(예컨대, 건선, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 일광성 피부염 등), 염증성 질환(예컨대, 류머티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 자궁내막염 등), 증식성 질환(예컨대, 아테롬성 경화증, 혈관 협착, 재협착 등), 염증성 신경정신질환(예컨대, 다발성 경화증 등), 신경변성성 신경정신질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 등) 등의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다, 3환계 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 PPARγ 작동제가 제공된다. 본 발명에서 제공되는 PPARγ 작동제는, 바람직하게는 추가로 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항 작용을 겸비하고, 상기 질환에 부가하여, 예컨대, 동맥경화, 심장병, 뇌졸중, 신장질환 등의 순환기 질환 등의 치료 및/또는 예방제로서도 유용하다.
또한, PPARγ 작동 활성을 갖는, 예컨대, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 대사증후군, 내장비만, 비만증, 고트리글리세리드혈증, 염증성 피부질환(예컨대, 건선, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 일광성 피부염 등), 염증성 질환(예컨대, 류머티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 자궁내막염 등), 증식성 질환(예컨대, 아테롬성 경화증, 혈관 협착, 재협착 등), 염증성 신경정신질환(예컨대, 다발성 경화증 등), 신경변성성 신경정신질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 등) 등의 치료 및/또는 예방제로서 유용한, 신규한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 본 발명에서 제공되는 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 추가로 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항 작용을 겸비하고, 상기 질환에 부가하여, 예컨대, 동맥경화, 심장병, 뇌졸중, 신장질환 등의 순환기 질환 등의 치료 및/또는 예방제로서도 유용하 다.
이하, 화학식 I로 표시되는 화합물을 화합물 I이라 한다. 다른 식 번호의 화합물에 대해서도 동일하다.
화학식 I 및 IA의 각 기의 정의에 있어서,
저급 알킬 및 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르바모일 및 디-저급 알킬카르바모일의 저급 알킬 부분으로서는, 예컨대 직쇄 또는 분지쇄형의 탄소수 1～10의 알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다. 디-저급 알킬카르바모일의 2개의 저급 알킬 부분은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.
저급 알케닐로서는 예컨대 직쇄 또는 분지쇄형의 탄소수 2～10의 알케닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 들 수 있다.
시클로알킬로서는 예컨대 탄소수 3～8의 시클로알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
아랄킬로서는 예컨대 탄소수 7～16의 아랄킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐펜틸, 페닐헥실, 페닐헵틸, 페닐옥틸, 페닐노닐, 페닐데실, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 나프틸프로필, 나프틸부틸, 나프틸펜틸, 나프틸헥실, 안트릴메틸, 안트릴에틸 등을 들 수 있다.
아릴로서는 예컨대 탄소수 6～14의 아릴을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 페닐, 나프틸, 아줄레닐, 안트릴 등을 들 수 있다.
지방족 복소환기 및 지방족 복소환 카르보닐의 지방족 복소환기 부분으로서는 예컨대 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기, 3～8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 축환성 지방족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리디닐, 아제파닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피라졸리닐, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 2H-옥사졸릴, 2H-티옥사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸리디닐, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조디옥솔리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로-2H-크로마닐, 디히드로-1H-크로마닐, 디히드로-2H-티오크로마닐, 디히드로-1H-티오크로마닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 디히드로벤조디옥사닐 등을 들 수 있다.
방향족 복소환기로서는 예컨대 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기, 3～8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 축환성 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다조릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 등을 들 수 있다.
인접한 질소 원자와 함께 형성되는 질소 함유 복소환기로서는 예컨대 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 복소환기(이 단환성 복소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유하고 있어도 좋음), 3～8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 축환성 복소환기(이 축환성 복소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유하고 있어도 좋음) 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 아제파닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 옥사졸리디닐, 2H-옥사졸릴, 티옥사졸리디닐, 2H-티옥사졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤즈이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 디히드로인다조릴, 인다조릴, 벤조 트리아졸릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐 등을 들 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 각 원자를 의미한다.
치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알케닐, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알콕시, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬술파닐, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알카노일옥시, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알카노일, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알콕시카르보닐, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬카르바모일 및 치환기(들)를 임의로 갖는 디-저급 알킬카르바모일에 있어서의 치환기로서는 동일하거나 또는 상이하며 예컨대 치환수 1～3의, 할로겐, 히드록시, 술파닐, 니트로, 시아노, 카르바모일, C3 -8 시클로알킬, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, C1-10 알콕시, C3-8 시클로알콕시, C6-14 아릴옥시, C7-16 아랄킬옥시, C2-11 알카노일옥시, C7-15 아로일옥시, C1-10 알킬술파닐, -NRXRY(식 중, RX 및 RY는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C1-10 알킬, C3-8 시클로알킬, C6-14 아릴, 방향족 복소환기, C7-16 아랄킬, C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐 또는 C7-16 아랄킬옥시카르보닐을 나타냄), C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C6 -14 아릴옥시카르보닐, C1 -10 알킬카르바모일, 디-C1 -10 알킬카르바모일 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 들 수 있다.
치환기(들)를 임의로 갖는 아릴, 치환기(들)를 임의로 갖는 아랄킬 및 치환기(들)를 임의로 갖는 방향족 복소환기에 있어서의 치환기로서는 동일하거나 또는 상이하며 예컨대 치환수 1～3의, 할로겐, 히드록시, 술파닐, 니트로, 시아노, 카르바모일, C1 -10 알킬, 트리플루오로메틸, C3 -8 시클로알킬, C6 -14 아릴, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, C1-10 알콕시, C3-8 시클로알콕시, C6-14 아릴옥시, C7-16 아랄킬옥시, C2-11 알카노일옥시, C7-15 아로일옥시, C1-10 알킬술파닐, -NRXRY(식 중, RX 및 RY는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C1-10 알킬, C3-8 시클로알킬, C6-14 아릴, 방향족 복소환기, C7-16 아랄킬, C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐 또는 C7-16 아랄킬옥시카르보닐을 나타냄), C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C6 -14 아릴옥시카르보닐, C1 -10 알킬카르바모일, 디-C1 -10 알킬카르바모일 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 들 수 있다.
치환기(들)를 임의로 갖는 시클로알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 지방족 복소환기, 치환기(들)를 임의로 갖는 지방족 복소환 카르보닐 및 치환기(들)를 임의로 갖는 인접한 질소 원자와 함께 형성되는 질소 함유 복소환기에 있어서의 치환기로서는 동일하거나 또는 상이하며 예컨대 치환수 1～3의, 옥소, 할로겐, 히드록시, 술파닐, 니트로, 시아노, 카르바모일, C1 -10 알킬, 트리플루오로메틸, C3 -8 시클로알킬, C6-14 아릴, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, C1-10 알콕시, C3-8 시클로알콕시, C6-14 아릴옥시, C7-16 아랄킬옥시, C2-11 알카노일옥시, C7-15 아로일옥시, C1-10 알킬술파닐, -NRXRY(식 중, RX 및 RY는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C1-10 알킬, C3 -8 시클로알킬, C6 -14 아릴, 방향족 복소환기, C7 -16 아랄킬, C2 -11 알카노일, C7-15 아로일, C1 -10 알콕시카르보닐 또는 C7 -16 아랄킬옥시카르보닐을 나타냄), C2 -11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C6-14 아릴옥시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일, 디-C1-10 알킬카르바모일 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 들 수 있다.
여기서 나타낸 C1-10 알킬 및 C1-10 알콕시, C2-11 알카노일옥시, C1-10 알킬술파닐, C2 -11 알카노일, C1 -10 알콕시카르보닐, C1 -10 알킬카르바모일 및 디-C1 -10 알킬카르바모일의 C1 -10 알킬 부분으로서는 예컨대 상기 저급 알킬의 예시로 든 기가 예시된다. 디-C1 -10 알킬카르바모일에 있어서의 2개의 C1 -10 알킬은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.
C3 -8 시클로알킬 및 C3 -8 시클로알콕시의 시클로알킬 부분으로서는 예컨대 상기 시클로알킬의 예시로 든 기가 예시된다.
C6-14 아릴 및 C6-14 아릴옥시, C7-15 아로일, C7-15 아로일옥시 및 C6-14 아릴옥시카르보닐의 아릴 부분으로서는 예컨대 상기 아릴의 예시로 든 기가 예시된다.
C7-16 아랄킬 및 C7-16 아랄킬옥시 및 C7-16 아랄킬옥시카르보닐의 C7-16 아랄킬 부분으로서는 예컨대 상기 아랄킬의 예시로 든 기가 예시된다.
지방족 복소환기, 방향족 복소환기 및 할로겐은 각각 예컨대 상기 지방족 복소환기, 상기 방향족 복소환기 및 상기 할로겐의 예시로 든 기가 예시된다.
화합물 I 및 IA로서는 상기 (6) 내지 (13)에 기재한 화합물이 보다 바람직하지만, 보다 구체적으로는, 하기 화학식 IA-A 또는 IA-B로 표시되는 화합물이 바람직하고,
Figure 112008061837939-pct00020
[상기 식에서 D는 CH 또는 N을 나타내고, R1X는 C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬 또는 C1 -6 알콕시를 나타내며, R6X는 수소 원자, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1 -6 알킬을 나타내고, R7X는 수소 원자, 할로겐 또는 C1 -6 알킬을 나타내며, YX는 CH2CH2, CH2O 또는 OCH2를 나타내고, R13X는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬을 나타내며, AX 하기 화학식 b2 또는 b3을 나타냄
Figure 112008061837939-pct00021
]
하기 화학식 IA-C 또는 IA-D로 표시되는 화합물이 보다 바람직하다.
Figure 112008061837939-pct00022
[상기 식에서 D, R1X, R6X, R7X, YX, R13X 및 AX는 각각 상기와 동일함]
또한, 보다 바람직하게는 화합물 IA-A, IA-B, IA-C 및 IA-D의 각 기에 있어서,
D는 CH 또는 N이며,
R1X는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이 바람직하고, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 에톡시 등이 보다 바람직하다.
R6X는 예컨대 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등이 바람직하고, 수소 원자, 염소 원자, 메틸 등이 보다 바람직하며, 염소 원자, 메틸 등이 더욱 바람직하다.
R7X는 예컨대 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등이 바람직하고, 수소 원자, 메틸 등이 보다 바람직하다.
YX는 예컨대 CH2CH2 또는 CH2O 등이 보다 바람직하다.
R13X로서는 예컨대 C1-6 알킬 등이 바람직하고, 메틸, 에틸, 프로필 등이 보다 바람직하며, 메틸 등이 보다 바람직하다.
AX는 예컨대 상기 화학식 b3이 바람직하다.
화합물 I 및 IA의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대 약학적으로 허용되는 산부가염, 금속염, 암모늄염, 유기아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다. 화합물 I 및 IA의 약학적으로 허용되는 산부가염으로서는 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 금속염으로서는 예컨대 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있으며, 약학적으로 허용되는 암모늄염으로서는 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 유기아민 부가염으로서는 예컨대 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있으며, 약학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로서는 예컨대 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 부가염을 들 수 있다.
다음에 화합물 I의 제조법에 대해서 설명한다.
또한, 이하에 나타내는 제조법에 있어서, 정의한 기가 상기 제조법의 조건 하에서 변화되거나 또는 이 제조법을 실시하는 데 부적절한 경우, 유기 합성 화학으로 상용되는 보호기의 도입 및 제거 방법[예컨대, 'Protective Groups in Organic Synthesis', third edition, T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999년) 등에 기재한 방법] 등을 이용함으로써, 목적 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라 치환기 도입 등의 반응 단계의 순서를 바꿀 수도 있다.
제조법 1
화합물 I 중, A가 하기 화학식 b1 또는 b2인 화합물은 공지의 방법으로(예컨대, 일본 특허 제2526005호, 일본 특허 공개 평성 제7-61983호 등), 또는 그것에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112008061837939-pct00023
제조법 2
화합물 I 중, Z1-Z2가 N-CR16R17(식 중, R16 및 R17은 각각 상기와 동일함)이고, A가 하기 화학식 b2, b3, b4 또는 b5인 화합물 Ia 내지 Id는 이하의 단계에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008061837939-pct00024
Figure 112008061837939-pct00025
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R16, R17, Q1-Q2-Q3 및 Y는 각각 상기와 동일하며, Xa는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등의 이탈기 또는 하기 화학식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112008061837939-pct00026
[상기 식에서 X는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등을 나타내고, Ra는 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, 페닐 또는 벤질을 나타내고, Rb 및 Rc는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 C1 -10 알킬 또는 C3 -8 시클로알킬을 나타내거나, 또는 Rb와 Rc는 이에 인접한 질소 원자와 함께 질소 함유 복소환기를 형성함]
단계 1
화합물 Ⅲ은 화합물 Ⅱa와 1 당량～5 당량의 화합물 Ⅱb를 필요에 따라 1 당량～대과잉량의 염기의 존재 하, 용매 중, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5 분～120 시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
염기로서는 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 나트륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, tert-부톡시칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 부틸 리튬, 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 나트륨 비스트리메틸실릴아미드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 디시클로헥실메틸아민 등을 들 수 있다. 용매로서는 예컨대 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸술폭시드(DMSO), 테트라히드로푸란(THF), 아세토니트릴, 이소프로필 알코올 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
여기서, 화합물 Ⅱa는 일본 특허 제2526005호, 일본 특허 공개 평성 제7-61983호 등에 기재한 방법에 의해 얻을 수 있고, 화합물 Ⅱb는 공지의 방법으로(예컨대, 미국 특허 제5332744호, 유럽 특허 제400835호, 일본 특허 공개 평성 제5-783228호 등), 또는 그것에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
단계 2
화합물 Ⅳ는 단계 1에서 얻어지는 화합물 Ⅲ과 1 당량～대과잉량의 화합물 Ⅲa 및 1 당량～대과잉량의 시안화물염을 1 당량～대과잉량의 산의 존재 하, 용매 중 혹은 무용매로, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5 분～72 시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
시안화물염으로서는 예컨대 시안화나트륨, 시안화칼륨 등을 들 수 있다. 산으로서는 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 용매로서는 예컨대 디클로로에탄, 디옥산, THF, 에탄올 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
여기서, 화합물 Ⅲa은 시판품으로서 얻을 수 있다.
단계 3
화합물 Ia는 단계 2에서 얻어지는 화합물 Ⅳ와 1 당량～10 당량의 나트륨아지드를, 1 당량～대과잉량의 약산의 존재 하, 용매 중, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5 분～120 시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
약산으로서는 예컨대 염화암모늄, 트리에틸아민 염산염 등을 들 수 있다. 용매로서는 예컨대 DMF, DMA, NMP, DMSO 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
또한, 별도의 방법으로서 화합물 Ia는 화합물 Ⅳ와 1 당량～10 당량의 나트륨 아지드를, 0.01～10 당량의 첨가제의 존재 하, 용매 중, -10℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 1 시간～120 시간 반응시킴으로써 얻을 수도 있다.
첨가제로서는 예컨대 염화트리부틸주석, 염화트리메틸주석, 산화디부틸주석 등을 들 수 있다. 용매로서는 예컨대 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
단계 4
화합물 Ib는 단계 2에서 얻어지는 화합물 Ⅳ를 이용하여 이하의 단계에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008061837939-pct00027
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R16, R17, Q1-Q2-Q3 및 Y는 각각 상기와 동일하며, Rd는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 등을 나타낸다.
단계 4-1
화합물 Ib-1은 화합물 Ⅳ와, 1 당량～대과잉량의 히드록실아민을, 용매 중, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5 분～120 시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
히드록실아민은 예컨대 염산히드록실아민 등의 무기산염을 이용할 수 있고, 이 경우는, 등량 정도의 나트륨 메톡시드 등의 염기를 공존시키면 좋다. 용매로서는 예컨대 메탄올, 에탄올, DMF, DMA, DMSO 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
단계 4-2
화합물 Ib-2는 상기 단계 4-1에서 얻어지는 화합물 Ib-1과, 1 당량～대과잉량의 클로로탄산 에스테르를, 1 당량～대과잉량의 염기 존재 하, 용매 중, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5 분～72 시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
클로로탄산 에스테르로서는 예컨대 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸, 클로로탄산프로필, 클로로탄산페닐 등을 들 수 있다. 염기로서는 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 수산화나트륨, 수소화나트륨, tert-부톡시칼륨, 나트륨 메톡시드 등을 들 수 있다. 용매로서는 예컨대 THF, DMF, DMA, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
단계 4-3
화합물 Ib는 상기 단계 4-2에서 얻어지는 화합물 Ib-2를, 용매 중, 필요에 따라 촉매량～10 당량의 염기의 존재 하, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5 분～72 시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
염기로서는 예컨대 수산화나트륨, 수소화나트륨, tert-부톡시칼륨, 나트륨 메톡시드 등을 들 수 있다. 용매로서는 예컨대 THF, DMF, DMA, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
상기 단계 4-1～4-3은 생성물을 단리하지 않고, 계속해서 반응액에 시약을 첨가함으로써 연속해서 행할 수도 있다.
단계 5
화합물 Ic는 화합물 Ⅳ로부터 상기 단계 4-1과 동일하게 하여 얻어지는 화합물 Ib-1을, 1 당량～대과잉량의 N,N’-티오카르보닐디이미다졸과, 1 당량～대과잉량의 염기 존재 하, 용매 중, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5 분～72 시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
염기로서는 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, DMAP, 디아자비시클로운데센(DBU) 등을 들 수 있다. 용매로서는 예컨대 THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 아세톤 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
단계 6
화합물 Id는 화합물 Ⅳ로부터 상기 단계 4-1과 동일하게 하여 얻어지는 화합물 Ib-1을, 1 당량～대과잉량의 N,N’-티오카르보닐디이미다졸과, 1 당량～대과잉량의 루이스산 존재 하, 용매 중, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5 분～72 시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
루이스산으로서는 예컨대 3불화붕소디에틸에테르 착체, 염화제1주석, 염화아연, 실리카겔 등을 들 수 있다. 용매로서는 예컨대 THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
제조법 3
화합물 Ⅲ은 이하의 단계에 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112008061837939-pct00028
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, Q1-Q2-Q3 및 Y는 각각 상기와 동일하다.
단계 7
화합물 Ⅲ은 화합물 Ⅱc와 1 당량～5 당량의 화합물 Ⅱb를 1 당량～대과잉량의 축합제 및 필요에 따라 1 당량～대과잉량의 포스핀 화합물의 존재 하, 용매 중, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5 분～72 시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
축합제로서는 예컨대 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필, 아조디카르복실산디(tert-부틸), (시아노메틸렌)트리메틸포스포란, (시아노메틸렌)트리부틸포스포란 등을 들 수 있다. 포스핀 화합물로서는 예컨대 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 중합체 담지 트리페닐포스핀 등을 들 수 있다. 용매로서는 예컨대 THF, DMF, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
또한, 별도의 방법으로서, 화합물 Ⅲ은 화합물 Ⅱc를 1 당량～대과잉량의 할로겐화제의 존재 하, 용매 중 또는 무용매로, -20℃와 이용하는 용매의 비점의 사이의 온도에서 5 분～72 시간 반응시킨 후, 계속해서 제조법 2의 단계 1과 동일하게 하여 얻을 수도 있다.
할로겐화제로서는 예컨대 염화티오닐; 삼브롬화인; 트리페닐포스핀, 2,6-루티딘 및 사염화탄소의 조합; 트리페닐포스핀, 2,6-루티딘 및 사브롬화탄소의 조합; 염화메탄술포닐 및 염화리튬의 조합, 염화메탄술포닐 및 브롬화리튬의 조합 등을 들 수 있다. 용매로서는 예컨대 THF, DMF, DMA, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
여기서, 화합물 Ⅱc는 특허 제2526005호에 의해 얻을 수 있다.
제조법 4
화합물 I 중, A가 하기 화학식 b1, b2, b3, b4 또는 b5이며, Z1-Z2가 C=CR13(식 중, R13은 상기와 동일함)인 화합물 Ie는 이하의 단계에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008061837939-pct00029
Figure 112008061837939-pct00030
상기 식에서 Xc는 상기 Xa와 동일하거나 또는 히드록시를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5, R13, Q1-Q2-Q3 및 Y는 각각 상기와 동일하며, A1은 상기 화학식 b1 내지 b5 중 어느 하나로 표시되는 기를 나타낸다.
단계 8
화합물 VI은 화합물 V 및 화합물 Ⅱb를 이용하여, 제조법 1에 기재한 공지의 방법, 제조법 2의 단계 1 또는 제조법 3과 동일하게 하여 얻을 수 있다.
여기서, 화합물 V는 특허 제2526005호 등에 기재한 방법에 의해 얻을 수 있다.
단계 9
화합물 Ie는 단계 8에서 얻어지는 화합물 VI을 이용하여 제조법 1에 기재한 공지의 방법 또는 제조법 2의 단계 3 내지 6과 동일하게 하여 얻을 수 있다.
제조법 5
화합물 I 중, Z1-Z2가 CH-CR14R15(식 중, R14 및 R15는 각각 상기와 동일함)인 화합물 If는 이하의 단계에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008061837939-pct00031
상기 식에서 Xc, R1, R2, R3, R4, R5, R14, R15, Q1-Q2-Q3, Y 및 A1은 각각 상기와 동일하다.
단계 10
화합물 Ⅷ은 화합물 Ⅶ 및 화합물 Ⅱb를 이용하여 제조법 1에 기재한 공지의 방법, 제조법 2의 단계 1 또는 제조법 3과 동일하게 하여 얻을 수 있다.
여기서, 화합물 Ⅶ은 일본 특허 제2526005호 등에 기재한 방법에 의해 얻을 수 있다.
단계 11
화합물 If는 단계 10에서 얻어지는 화합물 Ⅷ을 이용하여 제조법 1에 기재한 공지의 방법 또는 제조법 2의 단계 3 내지 6과 동일하게 하여 얻을 수 있다.
제조법 6
화합물 I 중, A가 하기 화학식인 화합물 Ih는 이하의 단계에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008061837939-pct00032
[상기 식에서 R18은 상기와 동일함]
Figure 112008061837939-pct00033
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R18, Q1-Q2-Q3, Z1-Z2 및 Y는 각각 상기와 동일하다.
단계 12
화합물 Ih는 제조법 1에서 얻어지는 화합물 Ig를, 1～50 당량의 카르복실산 활성화제로 처리한 후, 1～30 당량의 염기 존재 하, 1～50 당량의 화합물 Ⅶ과, 용매 중, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5 분～72 시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
카르복실산 활성화제로서는 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDCI) 또는 그의 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 등을 들 수 있다. 용매로서는 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세트산에틸, THF, 1,4-디옥산, DMF, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다. 염기로서는 예컨대 DBU, 트리에틸아민, DMAP, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, N-메틸모르폴린 등을 들 수 있다. 또한, 화합물 Ⅶ은 시판품으로서 얻을 수 있다.
화합물 I에 있어서의 R1, R2, R3, R4, R5, Z1, Z2, A 및 Y에 함유되는 관능기의 전환은 공지의 방법[예컨대, 'Comprehensive Organic Transformations 2nd edition, R. C. Larock, Vch Verlagsgesellschaft Mbh' (1999년) 등에 기재한 방법]으로 또는 이들에 준하여 행할 수도 있다.
상기 각 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학에서 상용되는 분리 정제법, 예컨대, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등으로 처리하여 단리 정제할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는 특별히 정제하지 않고 다음 반응에 제공하는 것도 가능하다.
화합물 I 및 IA 중에는 기하이성체, 광학이성체 등의 입체이성체, 호변이성체 등이 존재할 수 있는 것도 있지만, 본 발명은 이들을 포함하여 모든 가능한 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화합물 I 또는 IA의 염을 취득하고 싶을 때, 화합물 I 또는 IA가 염의 형태로 얻어질 때에는 그대로 정제하면 좋고, 또한, 유리의 형태로 얻어질 때에는 화합물 I 또는 IA를 적당한 용매에 용해 또는 현탁시켜 산 또는 염기를 첨가함으로써 염을 형성시켜 단리, 정제하면 좋다.
또한, 화합물 I 및 IA 및 그 약학적으로 허용가능한 염은 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있지만, 이것들의 부가물도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 의해 얻어지는 화합물 I의 구체예를 표 1～표 34에 나타낸다. 단, 본 발명의 화합물은 이들에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112008061837939-pct00034
Figure 112008061837939-pct00035
Figure 112008061837939-pct00036
Figure 112008061837939-pct00037
Figure 112008061837939-pct00038
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Figure 112008061837939-pct00040
Figure 112008061837939-pct00041
Figure 112008061837939-pct00042
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Figure 112008061837939-pct00067
다음에, 대표적인 화합물 I의 약리 작용에 대해서 시험예에 따라 구체적으로 설명한다.
시험예 1: 일과적 유전자 도입에 의한 PPARγ의 전사활성 측정법transactivation assay)에 의한 PPARγ 활성화 작용의 검토
화합물 I의 PPARγ에 대한 아고니스트 활성은 효모의 전사 인자인 GAL4의 DNA 결합 영역과 PPARγ 리간드 결합 영역과의 키메라 핵내 수용체를 이용한 전사활성 측정법에 의해 측정하였다. 구체적으로는 Lehmann 연구진의 방법[저널?오브?바이올로지컬?케미스트리(J Biol Chem.), 1995년, 제270권, 12953페이지]에 준한 하기의 방법으로 화합물 I의 PPARγ의 아고니스트 활성을 평가하였다.
10 부피/부피% 소 태아 혈청(인비트로젠사)이 들어있는 둘베코 개량 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle medium)(인비트로젠사)에서 배양한 HEK293EBNA 세포를 이용하였다. 10 ㎠ 배양 접시(이와키 유리)에 밀도 1×105개/㎖의 상기 세포를 30 ㎖ 파종하여 밤새 배양하였다. 슈퍼펙트 형질전환 시약(SuperFect Transfection Reagent)(키아젠사)을 이용하여 인간 PPARγ의 리간드 결합 영역인 174-475 아미노산과 GAL4의 DNA 결합 영역인 1-147 아미노산을 융합시킨 GAL4-PPARγ 키메라 핵내 수용체를 발현할 수 있는 플라스미드 및 GAL4 반응성 루시페라아제를 발현할 수 있는 수용체 플라스미드를 4:1의 비율로 일과적으로 세포 내에 도입하였다. 유전자 도입 5 시간 후, 배양 접시로부터 세포를 박리하고, 96웰 백색 플레이트(스미토모 백라이트사)의 각 웰에 밀도 2×104개/㎖의 박리한 세포를 100 ㎛ 파종하여 밤새 배양하였다. 배지를 제거하고, 무혈청의 둘베코 개량 이글 배지에서 희석한 여러 가 지 농도의 화합물 I를 100 ㎕ 첨가하여 5% 탄산 가스 기류 하(5% CO2), 37℃에서 24 시간 반응시켰다. 한편, 양성 대조군으로서 10 μmol/ℓ의 피오글리타존을 100 ㎕ 첨가하여 5% 탄산 가스 기류 하(5% CO2), 37℃에서 24 시간 반응시켰다. 루시페라아제의 기질로서 스테디-글로(Steady-Glo)(프로메가사)를 각 웰에 100 ㎕ 첨가하여 잘 교반하였다. 즉시, 톱 카운트 NTX(Top Count NTX)(팩커드사)를 이용하여 루시페라아제에 의한 화학 발광을 측정하였다.
PPARγ에 대한 화합물 I의 아고니스트 활성(활성율 (%))을, 피오글리타존 10 μmol/ℓ 첨가시의 아고니스트 활성을 100%로 한 경우의 상대 활성으로 하여 이하의 식에 따라 산출하였다.
활성률 (%) = {(화합물 I 첨가시의 발광 강도) - (화합물 I 무첨가시의 발광 강도)}/{피오글리타존 10 ㎕/l 첨가시의 발광 강도) - (화합물 1 무첨가시의 발광 강도)} x 100
화합물 I이 최대 활성을 나타내는 활성률을 효능(efficacy)으로 하고, 효능의 50%의 활성률을 나타내는 농도를 EC50값으로서 산출하였다. 결과를 표 35에 나타내었다.
Figure 112008061837939-pct00068
상기한 결과로부터, 본 발명의 화합물 I 및 IA 및 그 약학적으로 허용가능한 염은 PPARγ 작동 활성을 갖는 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명의 화합물 I 및 IA 및 그 약학적으로 허용가능한 염은 PPARγ가 관여하는 각종 질환, 예컨대 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 대사증후군, 내장비만, 비만증, 고트리글리세리드혈증, 염증성 피부질환(예컨대, 건선, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 일광성 피부염 등), 염증성 질환(예컨대, 류머티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 자궁내막염 등), 증식성 질환(예컨대, 아테롬성 경화증, 혈관 협착, 재협착 등), 염증성 신경정신질환(예컨대, 다발성 경화증 등), 신경변성성 신경정신질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 등) 등의 치료 및/또는 예방제로서, 특히, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 대사증후군, 내장비만, 비만증, 고트리글리세리드혈증 등의 치료 및/또는 예방제로서 기대된다.
시험예 2: 인간 안지오텐신 Ⅱ 타입 1 수용체 결합 시험
인간 안지오텐신 Ⅱ 타입 1 수용체를 강제 발현시킨 CHO 세포의 막획분(퍼킨 엘머사)을 분석 버퍼(50 mmol/ℓ 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 5 mmol/ℓ MgCl2, 1 mmol/ℓ 에틸렌디아민 N,N,N',N'-테트라아세트산 및 0.1 중량/부피% 소 혈청 알부민(생화학공업사; pH 7.4))으로 128배로 희석하여 이하의 실험에 이용하였다. 조제한 세포막 150 ㎕(2.1 ㎍ 단백질), 200 pmol/ℓ의 [125I]-안지오텐신 Ⅱ(아머샴 바이오사이언스사) 10 ㎕ 및 여러 가지 농도의 화합물 I 용액 10 ㎕를 폴리프로필렌 튜브(어시스트사)에 첨가하였다. 37℃에서 60 분간 반응시킨 후, 0.3 부피/부피% 폴리에틸렌이민으로 처리한 GF/C 유리 필터(와트만사) 상에 셀 하베스터 M-48(브랜델사)을 사용하여 흡인 여과함으로써 반응을 정지하였다. 그 후, 필터를 세정 버퍼(50 mmol/ℓ 트리스(히드록시메틸)아미노메탄; pH 7.4) 500 ㎕로 9회 세정하였다. 계속해서, 필터를 폴리프로필렌 튜브로 옮겨 자동 γ 카운터 코브라(COBRA)(팩커드사)를 이용하여 방사 활성을 측정하였다.
[125I]-안지오텐신 Ⅱ와 인간 안지오텐신 타입 1 수용체의 결합에 대한 화합물 I의 결합 저해율(%)을 이하의 식에 따라 산출하였다.
결합 저해율(%) = (전 결합량 - 화합물 I 첨가시의 결합량) / (전 결합량 - 비특이적 결합량) x 100
전 결합량이란, 화합물 I 부재 하에서의 [125I]-안지오텐신 Ⅱ 결합 방사량을, 화합물 I 첨가시의 결합량이란, 화합물 I 존재 하에서의 [125I]-안지오텐신 Ⅱ 결합 방사량을, 비특이적 결합량이란, 화합물 I 대신에 미표지의 안지오텐신 Ⅱ(펩티드 연구소) 10 μmol/ℓ를 첨가했을 때의 [125I]-안지오텐신 Ⅱ 결합 방사량을 의미한다.
각각의 결합 저해율로부터, 결합을 50% 저해하는 경우의 농도를 IC50값으로서 산출하고, 결합 저해 상수(Ki)를 Cheng-Prusoff의 식(바이오케미컬 파마콜로지(Biochem Pharmacol.), 1973년, 22권, p.3099)에 의해 구하였다. 화합물 6, 22, 25, 29, 45, 42, 47, 44, 62, 64, S13, 83, 95, 137, 138, 139, 146, 147 등은 10 nmol/ℓ 이하의 Ki 값을 나타내었다.
이상으로부터, 화합물 I 및 IA는 안지오텐신 Ⅱ의 인간 안지오텐신 Ⅱ 타입 1 수용체에 대한 결합을 강력하게 저해하는 것이 확인되었다. 즉, 본 발명의 화합물 I 및 IA 및 그 약학적으로 허용가능한 염은 안지오텐신 Ⅱ 타입 1 수용체 길항 작용을 가지며, 동맥경화, 고혈압, 심장병, 뇌졸중, 신장질환 등의 순환기 질환 등의 질환 치료 및/또는 예방제로서 기대된다.
시험예 3: 당뇨병 마우스에 있어서의 혈당 및 지질 저하 작용
자연 발증 2형 당뇨병 모델인 db/db 마우스(7주령, 암컷)에게 화합물 I을 30 ㎎/㎏/day의 용량으로 1 일 1회, 6 일간 경구 투여하였다. 대조군에는 용매(0.5% 메틸셀룰로오스 용액)를 투여하였다. 투여 7 일 후, 혈장 중의 글루코오스 및 트리글리세리드를 측정하였다. 통계적 유의차는 Student's t 테스트에 의해 검토하고, 위험율(P)＜0.05를 유의하다고 간주하였다.
그 결과, 화합물 I은 혈청 글루코오스 및 트리글리세리드의 증가를 현저히 억제하고, 화합물 I이, 본 시험의 당뇨병 모델에 있어서, 혈당 저하 작용 및 지질 저하 작용을 갖는 것이 확인되었다.
시험예 4: 2형 당뇨병 래트에 있어서의 내당능 이상 및 인슐린 저항성 개선 작용
2형 당뇨병인 Zucker 비만 래트에게 시험 화합물을 3 ㎎/㎏의 용량으로 1 일 1회, 4 주일 동안 반복 경구 투여하였다. 대조군에는 용매(0.5% 메틸셀룰로오스 용액)를 마찬가지로 투여하였다. 투여 4 주일 후, 이하에 나타내는 경구 당부하 시험을 실시하였다. 또한, 포식 하에서 혈장 중의 인슐린값을 측정하였다.
경구 당부하 시험: 래트를 밤새 절식한 후, 글루코오스 용액을 2 g/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 글루코오스 용액 투여 30 분, 60 분 및 120 분 후에 래트 미정맥으로부터 채혈하여 혈당치를 측정하였다.
본 발명의 화합물 I의 몇 가지를 상기한 시험 화합물로서 평가한 결과, 이들 화합물은 내당능 이상 및 인슐린 저항성 개선 작용을 보였다. 또한, 비만증의 개선 작용을 갖는 것도 확인할 수 있었다.
시험예 5 : 테일 커프법(Tail Cuff method)에 의한 화합물 I의 강압 작용의 검토
18～22주령의 자연 발증 고혈압 래트(spontaneously hypertensive rats, SHR)를 이용하였다.
약물 투여 전에 래트의 체중, 혈압 및 심박수를 측정하고, 이들 값이 각 군 사이에서 같은 정도가 되도록 분류하였다. 용매(0.5% 메틸셀룰로오스 용액) 및 시험 화합물을, 1 일 1회, 7 일간 반복 경구 투여하였다. 최종 투여 약 4～9 시간 후에, 하기에 따라 수축기 혈압 및 심박수를 비관혈(非觀血)적으로 측정하였다.
혈압 및 심박수 측정 방법
래트를 원통형 보정기(restrainer)에 넣어 37℃로 가온하고, 안정 상태 하에서 테일 커프법을 이용하여 혈압 및 심박수를 측정하였다. 측정에는 비관혈식 혈압 측정 장치(PS-600형, 리겐 개발, 동경)를 이용하여 개체마다 혈압 및 심박수를 5회 측정하고, 그 평균치를 각 개체의 값으로 하였다.
상기 시험 결과, 화합물 26, 29, 42, 44, 47, S13, 95, 137, 139 등은 혈압 강하 작용을 갖는 것이 확인되었다.
시험예 6: 텔레메트리법에 의한 화합물 I의 강압 작용의 검토
자연 발증 고혈압 래트(spontaneously hypertensive rats, SHR)의 복부 대동맥에 텔레메트리 발신기를 유치하여 혈압 및 심박수를 모니터링하였다. 4 주일 이상 순화 사육하여 고혈압이 확인되는 개체만 시험에 이용하였다. 약물 투여 전에 각 래트의 혈압 및 심박수가 각 군 사이에서 같은 정도가 되도록 분류하였다. 용매(0.5% 메틸셀룰로오스 용액) 및 시험 화합물은 1 일 1회, 4 일간 반복 경구 투여하였다. 각 투여일에 있어서의 24 시간 평균 수축기 혈압, 24 시간 평균 확장기 혈압 및 24 시간 평균 심박수를 산출하였다.
상기 시험의 결과, 화합물 22, 25, 29, 42, 44, 45, 47, S13, S15, S16, 71, 86, 95, 100, 118, 124, 129, 137, 138, 146, 147 등은 혈압 강하 작용을 갖는 것이 확인되었다.
이상의 시험 결과로부터, 본 발명의 화합물 I 및 IA 및 그 약학적으로 허용가능한 염은 PPARγ 작동 활성을 갖고 있는 것이 확인되었다. 게다가 이들은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항 작용도 갖는 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명의 화합물 I 및 IA 및 그 약학적으로 허용가능한 염은 PPARγ가 관여하는 질환뿐만 아니라, 안지오텐신 Ⅱ 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하며, 특히 PPARγ와 안지오텐신 Ⅱ 수용체의 쌍방이 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 것이 시사되었다. 즉, 본 발명의 화합물 I 및 IA 및 그 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 대사증후군, 내장비만, 비만증, 고트리글리세리드혈증, 염증성 피부질환(예컨대, 건선, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 일광성 피부염 등), 염증성 질환(예컨대, 류머티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 자궁내막염 등), 증식성 질환(예컨대, 아테롬성 경화증, 혈관 협착, 재협착 등), 염증성 신경정신질환(예컨대, 다발성 경화증 등), 신경변성성 신경정신질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 등), 동맥경화, 심장병, 뇌졸중, 신장질환 등의 순환기 질환 등의 치료 및/또는 예방제로서, 특히, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 대사증후군, 내장비만, 비만증, 고트리글리세리드혈증 등의 치료 및/또는 예방제로서 기대된다.
고혈압 환자 중 약 60%가 내당능 이상 또는 2형 당뇨병(인슐린 저항성)을 병발하고 있는 것이 알려져 있고, 따라서, 본 발명의 화합물 I 또는 IA 혹은 그 약학적으로 허용가능한 염은 특히, 내당능 이상 또는 2형 당뇨병(인슐린 저항성)을 병발한 고혈압의 치료 및/또는 예방제로서, 또한, 내당능 이상 또는 2형 당뇨병(인슐린 저항성)의 예방 효과를 갖는 고혈압의 치료 및/또는 예방제로서 기대된다.
화합물 I 또는 IA 혹은 그 약학적으로 허용가능한 염은, 그대로 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상 각종의 의약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 의약 제제는 동물 또는 사람에게 사용되는 것이다.
본 발명에 관계되는 의약 제제는 활성 성분으로서 화합물 I 또는 IA 혹은 그 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료를 위한 활성 성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한, 이들 의약 제제는 활성 성분을 약학적으로 허용되는 1종 또는 그 이상의 담체(예컨대, 희석제, 용제, 부형제 등)와 함께 혼합하여 제제학의 기술 분야에서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
투여 경로로서는, 치료시에 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는, 예컨대 정맥내 등의 비경구를 들 수 있다.
투여 형태로서는 예컨대 정제, 주사제 등을 들 수 있다.
경구 투여에 적당한, 예컨대 정제 등은 젖당 등의 부형제, 전분 등의 붕괴제, 스테아린산마그네숨 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제 등을 이용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적당한, 예컨대 주사제 등은 염 용액, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합액 등의 희석제 또는 용제 등을 이용하여 제조할 수 있다.
화합물 I 또는 IA 혹은 그 약학적으로 허용가능한 염의 투여량 및 투여 횟수는 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 치료해야 할 증상의 성질 혹은 위독한 정도 등에 따라 다르지만, 통상 경구의 경우, 성인 1인당, 0.01～1000 ㎎, 바람직하게는 0.05～100 ㎎의 범위에서, 1 일 1회 내지 수회 투여한다. 정맥내 투여 등의 비경구 투여의 경우, 성인 1인당 0.001～1000 ㎎, 바람직하게는 0.01～100 ㎎을 1 일 1회 내지 수회 투여한다. 그러나, 이들 투여량 및 투여 횟수에 대해서는 전술한 여러 가지 조건에 따라 변동한다.
본 발명의 PPARγ 작동제는 PPARγ가 관여하는 질환(예컨대, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 대사증후군, 내장비만, 비만증, 고글리세리드혈증 등)의 우수한 치료 및/또는 예방 효과를 나타내지만, 추가로 전술한 바와 같이 화합물 I 또는 그 약학적으로 허용가능한 염과 그 이외의 1종 또는 그 이상의 다른 의약 성분을 조합하여 이용할 수도 있다.
조합하여 이용되는 다른 의약 성분으로서는, 예컨대, 베라파밀, 딜티아젬, 니페디핀, 암로디핀, 베니디핀, 니카르디핀, 닐바디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 니모디핀, 마니디핀, 베프리딜, 바니디핀, 플루나리진, 실니디핀, 라시디핀, 에포니 디핀, 펠로디핀, 아라니디핀 등의 칼슘 채널 차단약; 캅토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴, 실라자프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 테모카프릴, 퀴나프릴, 트란돌라프릴, 페린도프릴, 포시노프릴 등의 ACE 저해약; 아밀로리드, 클로로티아지드, 벤즈티아지드, 티크리나판, 아세타졸라미드, 아미노피린, 시클로티아지드, 트리클로로메티아지드, 시클로펜티아지드, 히드로클로로티아지드, 메티클로티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티아지드, 에티아지드, 히드로플루메티아지드, 폴리티아지드, 클로페나미드, 클로르타리돈, 시클로티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메티크란, 트리파미드, 메톨라존, 인다파미드, 퀴네타존, 푸로세미드, 부메타니드, 메프루시드, 아조세미드, 에타크린산, 에타크린산나트륨, 피레타니드, 스피로놀락톤, 에플레레논, 칸레노산칼륨, 트리암테렌, 카르페리티드 등의 이뇨약; 프로프라놀롤, 핀돌롤, 카르테올롤, 아테놀롤, 보핀돌롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 틸리솔롤 등의 β 차단약; 프라조신, 부나조신, 독사조신, 테라조신, 우라피딜 등의 α 차단약; 아모술랄롤, 카르베딜롤, 아로티놀롤 등의 αβ 차단약; 구아나벤즈, 클로니딘, 메틸도파 등의 교감신경 억제약; 글리벤클라미드, 글리클라지드, 톨부타미드, 글리메피리드 등의 술포닐 요소계 약제; 나테글리니드, 미티글리니드, 레파글리니드 등의 속효형 식후 혈당 강하약; 메트포르민, 부포르민 등의 비구아니드계 약제; 피오글리타존, 로시글리타존 등의 인슐린 저항성 개선약; 아카보스, 보글리보스, 미글리톨 등의 α글루코시다아제 저해약; 시타글립틴, 빌다글립틴 등의 DPP-4 저해약; 글루카곤 유사 펩티드-1 혹은 그 유사체; 인슐린; 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 피타바스타틴 등 의 스타틴계 약제; 에제티미브 등의 콜레스테롤 흡수 저해약; 콜레스티라민, 콜레스티미드 등의 음이온 교환수지류; 베자피브레이트, 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트 등의 피브레이트계 약제; 니코틴산토코페롤, 니세리트롤, 니코몰 등의 니코틴산계 약제; 프로부콜; 이코사펜트산; 폴리엔 포스파티딜콜린; 덱스트란황산나트륨; 엘라스타아제 등의 약제를 들 수 있다.
화합물 I 또는 그 약학적으로 허용가능한 염과 다른 의약 성분을 조합하여 이용하는 경우, 화합물 I 또는 그 약학적으로 허용가능한 염과 다른 의약 성분을 동시에 투여하여도 좋고, 시간을 두고 따로따로 투여하여도 좋다. 이들의 투여량은 임상상 이용되고 있는 투여량에 준하고 있으면 좋고, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 의약 성분의 조합 등에 따라 다르다.
이하, 본 발명을 실시예 및 참고예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들의 실시예에 한정되지 않는다.
또한, 실시예 및 참고예에서 이용되는 양성자 핵자기 공명 스펙트럼(1H NMR)은 270 MHz 또는 300 MHz에서 측정된 것으로서, 화합물 및 측정 조건에 따라 교환성 양성자가 명료하게는 관측되지 않는 경우가 있다. 또한, 시그널의 다중도의 표기로서는 통상 이용되는 것을 이용하지만, br은 외관상 폭넓은 시그널인 것을 나타낸다.
참고예 1: 2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸
2,4-디메틸아닐린(0.918 ㎖, 7.42 mmol) 및 무수 프로피온산(6.0 ㎖)의 혼합 액에, 빙냉 하, 발연 질산(1.25 ㎖, 29.7 mmol)을 20 분간에 걸쳐 적하하였다. 빙냉 하, 1 시간 교반한 후, 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸-헥산(1/1, 24 ㎖)을 첨가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 메탄올(17 ㎖) 에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(448 mg) 존재 하, 수소 분위기 하, 실온에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산(14 ㎖)에 용해하고, 110℃에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 클로로포름으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸-헥산(1/5, 30 ㎖)을 첨가하고, 석출한 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(585 ㎎, 45%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ): 1.42(t, J=7.7Hz, 3H), 2.42(s, 3H), 2.56(br s, 3H), 2.95(q, J=7.7Hz, 2H), 6.86(s, 1H), 7.04(br s, 1H), 8.91(s, 1H).
참고예 2: 2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
2,3-디아미노-4,6-디메틸피리딘(US5332744; 2.70 g, 19.7 mmol) 및 테트라에톡시메탄(16.5 ㎖, 78.7 mmol)을 혼합하고, 155℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 디이소프로필 에테르(30 ㎖)를 첨가하고 석출한 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(2.42 g, 64%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 192(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.47(t, J=7.1Hz, 3H), 2.54(s, 3H), 2.63(s, 3H), 4.61(q, J=7.1Hz, 2H), 6.78(br s, 1H), 13.42(s, 1H).
참고예 3: 2-에틸-5-메틸-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
에틸 프로피오이미데이트 염산염(1.37 g, 10.0 mmol), 아미노아세토니트릴 염산염(0.93 g, 10.0 mmol), 1,1,1-트리플루오로-2,4-펜탄디온(3.64 ㎖, 30.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(5.23 ㎖, 30.0 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (50 ㎖) 속에서 환류 하, 4 시간 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=30/70)로 정제함으로써 표기 화합물(1.07 g, 47%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 230(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.47(t, J=7.6Hz, 3H), 2.77(s, 3H), 3.09(q, J=7.6Hz, 2H), 7.31(s, 1H), 12.18(br s, 1H).
참고예 4: 4-플루오로-7-메틸-2-프로필벤즈이미다졸
2,4-디메틸아닐린 대신에 2-플루오로-5-메틸아닐린(3.75 g, 30.0 mmol)를 이용하고 무수 프로피온산 대신에 무수 부티르산(19 ㎖)을 이용하여 참고예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(0.70 g, 12%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 193(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.03(t, J=7.3Hz, 3H), 1.83-1.95(m, 2H), 2.48(br s, 3H), 2.92(t, J=7.7Hz, 2H), 6.83(dd, J=10.2, 8.0Hz, 1H), 6.91(dd, J=8.0, 5.0Hz, 1H), 9.42(br s, 1H).
참고예 5: 5-메틸-2-프로필-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
에틸 프로피온이미데이트 염산염 대신에 에틸 부틸이미데이트 염산염(758 ㎎, 5.0 mmol)을 이용하여 참고예 3과 동일하게 하여 표기 화합물(503 ㎎, 41%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ): 1.05(t, J=7.4Hz, 3H), 1.85-1.96(m, 2H), 2.75(s, 3H), 3.02(t, J=7.8Hz, 2H), 7.32(br s, 1H), 11.52(s, 1H).
참고예 6: (E)-2-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)프로피오노니트릴 및 (Z)-2-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)프로피오노니트릴
[단계 1] 5-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2-카르복실산 (일본 특허 제2526005호, 19.9 g, 79 mmol) 및 오르토포름산트리에틸(17.0 ㎖, 102 mmol)을 에탄올(130 ㎖)에 용해하고, 농축 황산(1.68 ㎖, 32 mmol)을 첨가하고 환류 하에 12 시간 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10)로 정제함으로써 5-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2-카르복실산에틸(20.8 g, 94%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 281(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.42(t, J=7.2Hz, 3H), 3.21-3.30(m, 4H), 4.40(q, J=7.2Hz, 2H), 7.24(d, J=7.5Hz, 1H), 7.34(td, J=7.5, 1.3Hz, 1H), 7.46(td, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 7.92-8.04(m, 4H).
[단계 2] 수소화나트륨(60%, 0.856 g, 21.4 mmol)과 1-시아노에틸포스폰산디에틸(4.09 g, 21.4 mmol)의 DMF(35 ㎖) 용액에 단계 1에서 얻어진 10,11-디히드로-5-옥소-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2-카르복실산에틸(3.0 g, 10.7 mmol)의 DMF(10 ㎖) 용액을 빙냉 하에 첨가하여 80℃에서 3 시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 THF(50 ㎖)에 용해하고, 수소화붕소리튬(1.11 g, 50.9 mmol)을 첨가한 후, 50℃에서 5 시간 교반하였다. 혼합물을 2 mol/ℓ 염산으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸=98/2)로 정제함으로써 (E)-2-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)프로피오노니트릴(0.730 g, 27%) 및 (Z)-2-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)프로피오노니트릴(0.728 g, 27%)을 각각 얻었다.
E형; 1H-NMR(CDCl3, δ): 2.04(s, 3H), 2.82-2.95(m, 2H), 3.27-3.40(m, 2H), 4.67(d, J=5.8Hz, 2H), 7.08(d, J=7.8Hz, 1H), 7.13-7.29(m, 5H), 7.41(dd, J=7.1, 1.8Hz, 1H).
Z형; 1H-NMR(CDCl3, δ): 2.03(s, 3H), 2.81-2.97(m, 2H), 3.26-3.40(m, 2H), 4.64(d, J=5.6Hz, 2H), 7.07(d, J=7.1Hz, 1H), 7.16-7.28(m, 5H), 7.43(d, J=7.8Hz, 1H).
참고예 7: 2-[5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 S7)
실시예 10의 단계 2에서 얻어진 5-시아노메틸-2-[5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(2.21 g, 4.5 mmol)을 DMF(23 ㎖)에 용해하고, 나트륨아지드(1.18 g, 18.2 mmol) 및 트리에틸아민 염산염(1.87 g, 13.6 mmol)을 첨가하고 90℃에서 20 시간 교반하였다. 혼합물에 5% 시트르산 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=25/1)로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 S7)(1.97 g, 81.9%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 530(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.85(t, J=7.3Hz, 3H), 1.02(t, J=7.1Hz, 3H), 1.45(s, 6H), 1.55(m, 2H), 2.57(t, J=7.5Hz, 2H), 3.11(br s, 4H), 4.11(q, J=7.2Hz, 2H), 5.25(s, 2H), 5.30(s, 2H), 5.35(s, 1H), 6.59- 7.20(m, 7H).
참고예 8: 2-[5-에톡시카르보닐-2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸이미다졸-1-일]메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 S8)
실시예 11의 단계 2에서 얻어지는 5-시아노메틸-2-[5-에톡시카르보닐-2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(1.42 g, 3.00 mmol)을 이용하여 참고예 7과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 S8)(1.22 g, 79%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 516(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.09(t, J=6.4Hz, 3H), 1.15(t, J=6.8Hz, 3H), 1.60(s, 6H), 2.60(q, J=7.5Hz, 2H), 3.04-3.14(m, 4H), 4.17(q, J=7.1Hz, 2H), 5.26(s, 2H), 5.30(s, 2H), 6.57-6.63(m, 2H), 6.94-7.15(m, 5H).
참고예 9: 2-[5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 S9)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시)에틸-2-프로필이미다졸(일본 특허 공개 평성 제5-783228호; 1.40 g, 6.19 mmol)을 이용하고, 수산화리튬 대신에 tert-부톡시칼륨(763 ㎎, 6.81 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 1과 동일하게 하여 2-[5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(1.20 g, 44.9%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 434(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.95(t, J=7.3Hz, 3H), 1.29(t, J=7.1Hz, 3H), 1.52(d, J=6.4Hz, 3H), 1.66-1.78(m, 2H), 2.63(t, J=7.8Hz, 2H), 2.99-3.07(m, 4H), 3.79(d, J=7.9Hz, 1H), 4.27(q, J=7.2Hz, 1H), 5.17-5.26(m, 1H), 5.35(d, J=16.0Hz, 1H), 5.46(d, J=16.0Hz, 1H), 5.99(s, 1H), 6.64-6.81(m, 5H), 7.01-7.11(m, 2H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-[5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(938 ㎎, 2.16 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 2와 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-[5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(742 ㎎, 72.6%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 473(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.95(t, J=7.3Hz, 3H), 1.28(t, J=7.2Hz, 3H), 1.52(d, J=6.6Hz, 3H), 1.66-1.79(m, 2H), 2.60(t, J=7.7Hz, 2H), 3.03-3.15(m, 4H), 3.74(d, J=7.9Hz, 1H), 4.25(q, J=7.3Hz, 2H), 4.53(s, 2H), 5.17-5.26(m, 1H), 5.39(d, J=16.3Hz, 1H), 5.47(d, J=16.3Hz, 1H), 6.73-6.79(m, 2H), 7.00-7.27(m, 5H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 5-시아노메틸-2-[5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(732 ㎎, 1.55 mmol)을 이용하여 참고예 7과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 S9)(557 ㎎, 69.7%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 516(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.81(t, J=7.3Hz, 3H), 1.22(t, J=7.1Hz, 3H), 1.47(d, J=6.4Hz, 3H), 1.58(m, 2H), 2.56(t, J=7.8Hz, 2H), 3.02-3.11(m, 4H), 4.15-4.27(m, 2H), 5.24(s, 2H), 5.25(m, 1H), 5.29(d, J=16.1Hz, 1H), 5.44(d, J=16.1Hz, 1H), 6.62-6.66(m, 2H), 6.92-7.11(m, 5H).
참고예 10: 2-[4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-5-프로폭시카르보닐-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 S10)
[단계 1] 참고예 7에서 얻어지는 화합물 S7(793 ㎎, 1.50 mmol)을 DMF(15 ㎖)에 용해하고, 클로로트리페닐메탄(543 ㎎, 1.94 mmol) 및 트리에틸아민 (313 ㎕, 2.25 mmol)을 첨가하고 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고 유기층을 5% 시트르산 수용액, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1)로 정제함으로써 2-[5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(981 ㎎, 85%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 772(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.91(t, J=7.3Hz, 3H), 1.12(t, J=7.1Hz, 3H), 1.61-1.73(m, 2H), 1.63(s, 6H), 2.56(t, J=7.8Hz, 2H), 3.03(br s, 4H), 4.15(q, J=7.1Hz, 2H), 5.21(s, 2H), 5.32(s, 2H), 5.76(s, 1H), 6.60-6.65(m, 2H), 6.86-7.35(m, 20H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-[5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(979 ㎎, 1.27 mmol)을 THF-메탄올-물(12 ㎖-3 ㎖-3 ㎖) 혼합 용매에 용해하고, 수산화리튬 1수화물(266 ㎎, 6.34 mmol)을 첨가하고 실온에서 15 분간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 클로로포름과 포화 식염수를 첨가하고 1 mol/ℓ 염산으로 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축함으로써 2-[5-카르복시-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(1.15 g)을 정량적으로 얻었다.
ESI-MS m/z: 744(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.67(t, J=6.9Hz, 3H), 1.32-1.40(m, 2H), 1.62(s, 6H), 2.60-2.69(m, 2H), 2.98(br s, 4H), 5.14(s, 2H), 5.62(s, 2H), 6.70-6.74(m, 2H), 6.85-7.32(m, 20H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 2-[5-카르복시-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(200 ㎎, 0.269 mmol)을 DMF(1.3 ㎖)에 용해하고, 탄산칼 륨(93.0 ㎎, 0.673 mmol) 및 1-브로모프로판(48.8 ㎕, 0.537 mmol)을 첨가하고 50℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=70/30)로 정제함으로써 2-[4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-5-프로폭시카르보닐-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(130 ㎎, 62%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 786(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.76(t, J=7.4Hz, 3H), 0.90(t, J=7.4Hz, 3H), 1.45-1.72(m, 4H), 1.63(s, 6H), 2.55(t, J=7.8Hz, 2H), 3.03(br s, 4H), 4.06(t, J=6.8Hz, 2H), 5.21(s, 2H), 5.32(s, 2H), 5.78(s, 1H), 6.61-6.64(m, 2H), 6.87-7.35(m, 20H).
[단계 4] 단계 3에서 얻어진 2-[4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-5-프로폭시카르보닐-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(128 ㎎, 0.163 mmol)을 아세트산-아세톤-물(1.6 ㎖-1.6 ㎖-1.6 ㎖) 혼합 용매에 현탁하여 50℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1)로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 S10)(64.5 ㎎, 73%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 544(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.75(t, J=7.4Hz, 3H), 0.84(t, J=7.3Hz, 3H), 1.43-1.64(m, 4H), 1.60(s, 6H), 2.54(t, J=7.8Hz, 2H), 3.00-3.13(m, 4H), 4.07(t, J=6.8Hz, 2H), 5.24(s, 2H), 5.31(s, 2H), 6.56-6.61(m, 2H), 6.92-7.13(m, 5H).
참고예 11: 2-[4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-5-이소프로폭시카르보닐-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 S11)
[단계 1] 참고예 10의 단계 2에서 얻어진 2-[5-카르복시-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(200 ㎎, 0.269 mmol)을 이용하고, 1-브로모프로판 대신에 2-브로모프로판(101 ㎕, 1.08 mmol)을 이용하여 참고예 10 단계 3과 동일하게 하여 2-[4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-5-이소프로폭시카르보닐-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(140 ㎎, 66%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 786(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.90(t, J=7.3Hz, 3H), 1.08(d, J=6.3Hz, 6H), 1.58-1.71(m, 2H), 1.63(s, 6H), 2.54(t, J=7.8Hz, 2H), 3.04(br s, 4H), 5.01-5.11(m, 1H), 5.21(s, 2H), 5.32(s, 2H), 5.84(s, 1H), 6.61-6.64(m, 2H), 6.87-7.34(m, 20H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-[4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-5-이소프로폭시카르보닐-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)메틸- 10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(137 ㎎, 0.174 mmol)을 이용하여 참고예 10의 단계 4와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 S11)(75.8 ㎎, 80%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 544(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.83(t, J=7.3Hz, 3H), 1.02(d, J=6.2Hz, 6H), 1.51-1.61(m, 2H), 1.60(s, 6H), 2.55(t, J=7.8Hz, 2H), 3.02-3.13(m, 4H), 5.06(q, J=6.2Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 5.30(s, 2H), 6.55-6.60(m, 2H), 6.92-7.14(m, 5H).
참고예 12: 2-[5-시클로헥실메톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 S12)
[단계 1] 실시예 10의 단계 2에서 얻어진 2-[5-카르복시-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(228 ㎎, 0.306 mmol)을 이용하고, 1-브로모프로판 대신에 브로모메틸시클로헥산(257 ㎕, 1.84 mmol)을 이용하여 참고예 10의 단계 3과 동일하게 하여 2-[5-시클로헥실메톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(159 ㎎, 62%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 840(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.68-1.08(m, 5H), 0.90(t, J=7.3Hz, 3H), 1.35-1.65(m, 8H), 1.60(s, 6H), 2.54(t, J=7.8Hz, 2H), 3.03(br s, 4H), 3.92(d, J=6.1Hz, 2H), 5.20(s, 2H), 5.32(s, 2H), 5.89(br s, 1H), 6.57-6.61(m, 2H), 6.87-7.11(m, 10H), 7.20-7.34(m, 10H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-[5-시클로헥실메톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-(2-트리틸-2H-테트라졸-5-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(156 ㎎, 0.186 mmol)을 이용하여 참고예 10 단계 4와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 S12)(75.4 ㎎, 68%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 598(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.68-1.06(m, 5H), 0.82(t, J=7.3Hz, 3H), 1.35-1.64(m, 8H), 1.60(s, 6H), 2.53(t, J=7.8Hz, 2H), 3.01-3.13(m, 4H), 3.93(d, J=6.1Hz, 2H), 5.23(s, 2H), 5.31(s, 2H), 6.53-6.57(m, 2H), 6.90-7.10(m, 5H).
일본 특허 제2526005호와 동일하게 하여 이하 참고예 13 내지 참고예 19의 화합물 S13～S19를 얻었다.
참고예 13: 2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 S13)
참고예 14: 2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 S14)
참고예 15: [2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(화합물 S15)
참고예 16: (E)-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸- 5-(1H-테트라졸-5-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 S16)
참고예 17: (Z)-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 S17)
참고예 18: (E)-3-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-(1H-테트라졸-5-일)메틸렌-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 S18)
참고예 19: (Z)-8-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-(1H-테트라졸-5-일)메틸렌-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 S19)
참고예 20: 2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
2,3-디아미노-4-메틸피리딘(US5332744; 2.00 g, 16.2 mmol) 및 테트라에톡시메탄(15.0 ㎖, 71.7 mmol)을 혼합하여 150℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 디이소프로필 에테르(15 ㎖)를 첨가하고 석출한 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(1.96 g, 68%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 178(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.49(t, J=7.2Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 4.63(q, J=7.2Hz, 2H), 6.93(d, J=5.1Hz, 1H), 8.03(d, J=5.1Hz, 1H).
참고예 21: 2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
2,3-디아미노피리딘(7.84 g, 71.9 mmol) 및 테트라에톡시메탄(35 ㎖, 167 mmol)을 혼합하고 130℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하고 석출한 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(4.17 g, 36%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 164(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.52(t, J=7.2Hz, 3H), 4.65(q, J=7.2Hz, 2H), 7.13(dd, J=7.9, 5.0Hz, 1H), 7.80(dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 8.18(dd, J=5.0, 1.3Hz, 1H).
참고예 22: 7-클로로-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(US5332744; 4.00 g, 27.2 mmol)을 클로로포름(45 ㎖)에 용해하고, m-클로로과벤조산(5.18 g, 29.9 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분액하였다. 수층을 농축한 잔류물을 클로로포름(8 ㎖)에 용해하고, 옥시염화인(24 ㎖, 257 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 얼음에 첨가한 후, 암모니아수로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸(30 ㎖)을 첨가하고 석출한 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(3.32 g, 67%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 182(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.55(t, J=7.6Hz, 3H), 3.13(q, J=7.6Hz, 2H), 7.29(d, J=5.4Hz, 1H), 8.21(d, J=5.4Hz, 1H).
참고예 23: 7-클로로-2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
2,3-디아미노피리딘 대신에 4-클로로-2,3-디아미노피리딘(EP420237; 0.79 g, 5.5 mmol)을 이용하여 참고예 21과 동일하게 하여 표기 화합물(0.34 g, 31%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 198(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.51(t, J=7.1Hz, 3H), 4.70(q, J=7.1Hz, 2H), 7.16(d, J=5.3Hz, 1H), 8.06(d, J=5.3Hz, 1H).
참고예 24: 7-클로로-2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(EP420237; 4.79 g, 30.1 mmol)을 이용하여 참고예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(3.22 g, 55%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 194(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.09-1.18(m, 4H), 2.10-2.20(m, 1H), 7.26(d, J=5.4Hz, 1H), 8.14(d, J=5.4Hz, 1H).
참고예 25: 4-클로로-2-에톡시벤즈이미다졸
2-클로로-6-니트로아닐린(3.45 g, 20.0 mmol) 및 염화제1주석 2수화물(18.05 g, 80.0 mmol)을 에탄올(80 ㎖) 속에서 환류 하에 3 시간 가열하였다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 석출물을 여과로 제거하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 테트라에톡시메탄(10 ㎖, 47.7 mmol)을 혼합하고 130℃에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세 트산에틸=50/50)로 정제함으로써 표기 화합물(1.38 g, 35%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 197(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.42-1.50(m, 3H), 4.52-4.74(m, 2H), 6.99-7.46(m, 3H).
참고예 26: 4-클로로-2-시클로프로필벤즈이미다졸
2-클로로-6-니트로아닐린(3.00 g, 17.4 mmol)과 피리딘(7.0 ㎖, 86.9 mmol)을 DMA(17 ㎖)에 용해하고, 시클로프로판카르보닐클로라이드(4.0 ㎖, 43.5)를 첨가하고 50℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 메탄올(10 ㎖)과 암모니아수(9 ㎖)를 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하였다. 고체를 에탄올(38 ㎖)과 물(38 ㎖)에 현탁하고, 황산제1철 7수화물(13.86 g, 49.9 mmol) 및 암모니아수(19 ㎖)를 첨가하고 50℃에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 아세트산(8 ㎖)을 첨가하고 90℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축한 후, 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸(5 ㎖)과 디이소프로필 에테르(5 ㎖)를 첨가하고 석출한 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(1.20 g, 36%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 193(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.11-1.25(m, 4H), 2.01-2.14(m, 1H), 7.05-7.55(m, 3H).
참고예 27: 2-에톡시-4-메틸벤즈이미다졸
2,3-디아미노톨루엔(6.09 g, 49.8 mmol) 및 테트라에톡시메탄(25 ㎖, 119 mmol)을 혼합하고 130℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=70/30)로 정제함으로써, 표기 화합물(6.89 g, 78%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 177(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.45(t, J=7.1Hz, 1.2H), 1.46(t, J=7.1Hz, 1.8H), 2.41(s, 1.8H), 2.56(s, 1.2H), 4.59(q, J=7.1Hz, 1.2H), 4.60(q, J=7.1Hz, 0.8H), 6.91-7.10(m, 2.4H), 7.38(d, J=7.9Hz, 0.6H).
참고예 28: 2-시클로프로필-4-메틸벤즈이미다졸
2-메틸-6-니트로아닐린(7.61 g, 50.0 mmol)을 이용하여 참고예 26과 동일하게 하여 표기 화합물(6.91 g, 80%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 173(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.08-1.23(m, 4H), 2.11(br s, 1H), 2.51-2.62(br m, 3H), 7.00(d, J=7.5Hz, 1H), 7.11(t, J=7.5Hz, 1H), 7.18-7.52(br m, 2H).
참고예 29: 4-클로로-2-에틸벤즈이미다졸
[단계 1] 무수 프로피온산(40 ㎖)을 0℃로 냉각하고, 2-클로로아닐린(5.0 ㎖, 47.5 mmol)을 첨가하여 15 분간 교반하였다. 내부 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 발연 질산(8.0 ㎖, 190 mmol)을 적하하고 빙냉 하에서 15 분 교반하였다. 반응액에 물(100 ㎖)을 첨가하고 석출한 고체를 여과하여 취하였다. 고체를 건조시킨 후 아세트산에틸(50 ㎖)로부터 재결정함으로써 N-(2-클로로-6-니트로페닐)프로피온아미드(3.73 g, 34%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ): 1.27(t, J=7.6Hz, 3H), 2.49(q, J=7.6Hz, 2H), 7.31(t, J=8.3Hz, 1H), 7.70(dd, J=8.3, 1.3Hz, 1H), 7.88(dd, J=8.3, 1.3Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 N-(2-클로로-6-니트로페닐)프로피온아미드(3.72 g, 16.3 mmol)를 이용하여 참고예 26과 동일하게 하여 표기 화합물(1.53 g, 52%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ): 1.45(t, J=7.7Hz, 3H), 2.99(q, J=7.7Hz, 2H), 7.12-7.59(m, 3H).
참고예 30: (E)-2-(3-히드록시메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로피오노니트릴
[단계 1] 리튬 디이소프로필아미드(2.0 mol/ℓ 헵탄/THF/에틸벤젠 용액, 100 ㎖, 200 mmol)를 THF(40 ㎖)로 희석하고, 0℃에서 교반하면서 프로피오노니트릴(7.13 ㎖, 100 mmol)의 THF(40 ㎖) 용액을 15 분에 걸쳐 적하하였다. 0℃에서 30 분 교반한 후에, 클로로인산디에틸(14.4 ㎖, 100 mmol)의 THF(40 ㎖) 용액을 45 분에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후에, 11-옥소-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-3-카르복실산메틸(일본 특허 제2526005호, 10.7 g, 40 mmol)을 첨가하고 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=15:85)로 정제하여 (E)-11-(1-시아노에틸리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-3-카르복실산메틸에스테르(6.40 g, 21.0 mmol, 52.6%) 및 (Z)-11-(1-시아노에틸리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-3-카르복실산메틸에스테르(4.47 g, 14.6 mmol, 36.7%)을 얻었다.
E형; 1H-NMR(DNSO-d6, δ): 2.20(s, 3H), 3.83(s, 3H), 5.04(d, J=12.7Hz, 1H), 5.57(d, J=12.7Hz, 1H), 7.34-7.62(m, 7H).
Z형; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.98(s, 3H), 3.83(s, 3H), 5.03(d, J=12.7Hz, 1H), 5.55(d, J=12.7Hz, 1H), 7.33-7.65(m, 7H).
[단계 2] (E)-11-(1-시아노에틸리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-3-카르복실산메틸에스테르(6.40 g, 21.0 mmol)을 THF(105 ㎖)에 현탁하고, 수소화붕소리튬(2.29 g, 105 mmol)을 첨가하고 50℃에서 6 시간 교반하였다. 반응액에 얼음을 첨가하고, 1 mol/ℓ 염산을 첨가하여 pH 2로 중화하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=30:70)로 정제하여 표기 화합물(4.89 g, 17.6 mmol, 84.1%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ): 1.63(t, J=5.9Hz, 1H), 2.26(s, 3H), 4.61(d, J=5.9Hz, 2H), 4.87(d, J=12.5Hz, 1H), 5.48(d, J=12.5Hz, 1H), 6.84-6.96(m, 2H), 7.07(d, J=7.9Hz, 1H), 7.36-7.50(m, 4H).
참고예 31: (Z)-2-(8-히드록시메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로피오노니트릴
11-옥소-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-카르복실산메틸(일본 특허 제2526005호, 1.00 g, 3.73 mmol)을 이용하여 참고예 6의 단계 2와 동일하게 하여 표기 화합물(0.178 g, 17%) 및 그 E 이성체(0.260 g, 25%)를 얻었다.
Z형; 1H-NMR(CDCl3, δ): 2.03(s, 3H), 4.72(br s, 2H), 4.85(d, J=12.6Hz, 1H), 5.48(d, J=12.6Hz, 1H), 6.82(dd, J=8.2, 1.1Hz, 1H), 6.93-6.98(m, 1H), 7.16(d, J=7.9Hz, 1H), 7.22-7.27(m, 1H), 7.37(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.42(br s, 1H), 7.51(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H).
E형; 1H-NMR(CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 4.61(s, 2H), 4.82(d, J=12.6Hz, 1H), 5.45(d, J=12.6Hz, 1H), 6.83-6.92(m, 2H), 7.05(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.18-7.24(m, 1H), 7.30-7.34(m, 2H), 7.42(d, J=8.3Hz, 1H).
실시예 1
2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 1)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(US5332744; 36.55 g, 209 mmol)을 DMF(365.5 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬(5.62 g, 235 mmol)을 첨가하고 실온에서 15 분간 교반하였다. 이 혼합물에, 1-(10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-2-일메틸)-1-메틸피페리디늄요오다이드(일본 특허 공개 평성 제7-61983호; 95.0 g, 219 mmol) 및 DMF(73.1 ㎖)를 첨가하여 40℃에서 8 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물(175.4 ㎖)을 적하하고 빙냉 하에서 2 시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 클로로포름(520 ㎖)에 과열 하에서 용해하고, 활성탄(5.2 g)을 첨가하여 30 분간 가열 교반한 후, 열시(熱時) 여과하였다. 여액에 아세트산에틸(1041 ㎖)을 첨가하고, 석출물을 여과하여 취함으로써 2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(36.7 g, 46%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 384(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.30(t, J=7.5Hz, 3H), 2.60(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.78(q, J=7.5Hz, 2H), 2.90-3.10(m, 4H), 5.34(s, 2H), 6.15(s, 1H), 6.26(d, J=8.0Hz, 1H), 6.65-6.85(m, 4H), 6.89(s, 1H), 6.95-7.10(s, 2H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피 리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(55.4 g, 145 mmol)을 아세트산(500 ㎖)에 용해하고, 10℃에서 시안화칼륨(11 g, 169 mmol) 및 파라포름알데히드(4.6 g, 152 mmol)를 첨가하고 실온에서 24 시간 교반하였다. 혼합물을 10 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(900 ㎖), 얼음(1 ℓ) 및 디클로로메탄(1 ℓ)의 혼합 용액에 첨가하였다. 유기층을 0.1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸/트리에틸아민=10/10/1)로 정제함으로써 5-시아노메틸-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(39.0 g, 64%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 422(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.32(t, J=7.6Hz, 3H), 2.58(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.77(q, J=7.6Hz, 2H), 3.06(br s, 4H), 4.51(s, 2H), 5.37(s, 2H), 6.89-7.04(m, 6H), 7.10-7.26(s, 4H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 5-시아노메틸-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(200 ㎎, 0.47 mmol)을 에탄올(4 ㎖)에 용해하고, 히드록실아민(50% 수용액, 0.15 ㎖, 2.37 mmol)을 첨가하고 환류 하에 1 시간 가열하였다. 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을, DMF(1 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 피리딘(46 ㎕, 0.57 mmol) 및 클로로탄산에틸(54 ㎕, 0.57 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 포화 식염수로 세 정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 톨루엔(10 ㎖)에 용해하고, tert-부톡시칼륨(51 ㎎, 0.45 mmol)을 첨가하고 실온에서 15 분간 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고 유기층을 5% 시트르산 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축함으로써, 표기 화합물(화합물 1)(190 ㎎, 83%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 481[M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.19(t, J=7.5Hz, 3H), 2.65(d, J=15.4Hz, 3H), 2.75(d, J=15.4Hz, 3H), 3.05-3.12(m, 4H), 3.37(q, J=7.0Hz, 2H), 4.84(s, 2H), 5.34(s, 2H), 6.93(dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.95-6.97(m, 2H), 7.10-7.18(m, 4H), 12.32(br s, 1H).
실시예 2
2-[4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-프로필벤즈이미다졸-1-일]메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 2)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-프로필벤즈이미다졸(EP502314; 1.0 g, 3.29 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 1과 동일하게 하여 2-[4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-프로필벤즈이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(1.67 g, 98%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 512(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.04(t, J=6.9Hz, 3H), 1.78-1.92(m, 2H), 2.76(s, 3H), 2.88-3.03(m, 6H), 3.79(s, 3H), 5.28(s, 2H), 6.02(s, 1H), 6.62-6.79(m, 5H), 7.00-7.08(m, 2H), 7.26-7.37(m, 3H), 7.41(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.78-7.81(m, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-[4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-프로필벤즈이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(1.67 g, 3.26 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-[4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-프로필벤즈이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(1.43 g, 80%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 551(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.04(t, J=7.1Hz, 3H), 1.80-1.92(m, 2H), 2.76(s, 3H), 2.89(t, J=7.9Hz, 2H), 3.01-3.10(m, 4H), 3.72(s, 3H), 4.51(s, 2H), 5.32(s, 2H), 6.82-6.89(m, 2H), 7.00-7.35(m, 8H), 7.39(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.77-7.80(m, 1H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 5-시아노메틸-2-[4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-프로필벤즈이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(0.20 g, 0.36 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 2)(69 ㎎, 32%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 610(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.98(t, J=7.8Hz, 3H), 1.79(q, J=7.1Hz, 2H), 2.61(s, 3H), 2.89(t, J=7.9Hz, 2H), 3.07(br s, 4H), 3.74(s, 3H), 4.44(s, 2H), 5.44(s, 2H), 6.83-6.93(m, 2H), 6.99-7.11(m, 5H), 7.19-7.29(m, 2H), 7.45(s, 1H), 7.54(t, J=7.1Hz, 1H), 7.64(d, J=7.5Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 12.54(br s, 1H).
실시예 3
2-(5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 3)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(US5332744; 1.89 g, 10.0 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 1과 동일하게 하여 2-(5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(2.74 g, 69%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 397(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.96(t, J=7.3Hz, 3H), 1.66-1.79(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.75(t, J=7.8Hz, 2H), 2.97-3.03(m, 4H), 5.35(s, 2H), 5.99(s, 1H), 6.60-6.84(m, 5H), 6.88(s, 1H), 7.00-7.09(m, 2H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-(5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(2.54 g, 6.41 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-(5,7-디메틸-2-프로필-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(2.01 g, 72%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 436(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.97(t, J=7.3Hz, 3H), 1.68-1.82(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.73(t, J=7.8Hz, 2H), 3.01-3.12(m, 4H), 4.51(s, 2H), 5.37(s, 2H), 6.88-7.24(m, 8H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 5-시아노메틸-2-(5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(218 ㎎, 0.501 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 3)(173 ㎎, 70%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 495(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.86(t, J=7.3Hz, 3H), 1.57-1.71(m, 2H), 2.49(s, 6H), 2.70(t, J=7.5Hz, 2H), 3.09(br s, 4H), 4.84(s, 2H), 5.34(s, 2H), 6.80-7.18(m, 8H), 12.33(br s, 1H).
실시예 4
2-(2,5-디에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 4)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2,5-디에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(US5332744; 226 ㎎, 0.520 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 1과 동일하게 하여 2-(2,5-디에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(139 ㎎, 74%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 367(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.31(t, J=7.6Hz, 3H), 1.34(t, J=7.5Hz, 3H), 2.64(s, 3H), 2.78-2.90(m, 4H), 2.96-3.04(m, 4H), 5.35(s, 2H), 5.99(s, 1H), 6.61-7.08(m, 8H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-(2,5-디에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(136 ㎎, 0.343 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-(2,5-디에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(102 ㎎, 68%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 436(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.32(t, J=7.6Hz, 3H), 1.33(t, J=7.6Hz, 3H), 2.63(s, 3H), 2.79(q, J=7.6Hz, 2H), 2.85(q, J=7.6Hz, 2H), 3.03-3.11(m, 4H), 4.51(s, 2H), 5.37(s, 2H), 6.89-7.26(m, 8H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 5-시아노메틸-2-(2,5-디에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(54.0 ㎎, 0.124 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 4)(28.2 ㎎, 46%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 495(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.20(t, J=7.5Hz, 3H), 1.25(t, J=7.5Hz, 3H), 2.50(s, 3H), 2.77(q, J=7.5Hz, 2H), 2.77(q, J=7.5Hz, 2H), 3.08(br s, 4H), 4.84(s, 2H), 5.33(s, 2H), 6.89-6.97(m, 3H), 7.02-7.18(m, 5H), 12.31(s, 1H).
실시예 5
2-(2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 5)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 참고예 1에서 얻어진 2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸(256 ㎎, 1.47 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 1과 동일하게 하여 2-(2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(422 ㎎, 75%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 382(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.25(t, J=7.4Hz, 3H), 2.33(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.81(q, J=7.4Hz, 2H), 2.85-2.91(m, 4H), 5.22(s, 2H), 6.62-7.05(m, 10H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-(2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(422 ㎎, 1.11 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-(2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(241 ㎎, 52%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 421(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.34(t, J=7.6Hz, 3H), 2.38(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.85(q, J=7.6Hz, 2H), 3.02-3.12(m, 4H), 4.52(s, 2H), 5.21(s, 2H), 6.78-6.87(m, 4H), 7.00-7.24(m, 5H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 5-시아노메틸-2-(2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(122 ㎎, 0.290 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 5)(71.5 ㎎, 51%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 480(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.22(t, J=7.5Hz, 3H), 2.31(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.77(q, J=7.4Hz, 2H), 3.09(br s, 4H), 4.83(s, 2H), 5.28(s, 2H), 6.74-7.18(m, 9H), 12.34(s, 1H).
실시예 6
2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 6)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸(EP400835; 3.00 g, 17.2 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 1과 동일하게 하여 2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(4.46 g, 71%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 382(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.00(t, J=7.3Hz, 3H), 1.73-1.86(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.86(t, J=8.1Hz, 2H), 2.97-3.04(s, 4H), 5.22(s, 2H), 6.02(s, 1H), 6.61-6.64(m, 1H), 6.70-6.80(m, 4H), 7.01-7.12(m, 5H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(4.46 g, 11.7 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(3.73 g, 76%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 421(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.00(t, J=7.1Hz, 3H), 1.74-1.87(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.84(t, J=8.1Hz, 2H), 3.00-3.11(s, 4H), 4.51(s, 2H), 5.24(s, 2H), 6.79-6.80(m, 1H), 6.87(dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 6.98-7.24(m, 8H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 5-시아노메틸-2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(0.50 g, 1.19 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 6)(0.20 g, 35%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 480(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.90(t, J=7.4Hz, 3H), 1.69(q, J=7.3Hz, 2H), 2.48(s, 3H), 2.75(t, J=7.6Hz, 2H), 3.07(br s, 4H), 4.82(s, 2H), 5.32(s, 2H), 6.75-6.79(m, 1H), 6.90-7.02(m, 4H), 7.07-7.20(m, 5H), 12.35(br s, 1H).
실시예 7
2-(2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소- 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 7)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 참고예 2에서 얻어진 2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(478 ㎎, 2.50 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 1과 동일하게 하여 2-(2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(324 ㎎, 33%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 399(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.44(t, J=7.1Hz, 3H), 2.49(s, 3H), 2.56(s, 3H), 3.02(br s, 4H), 4.58(q, J=7.0Hz, 2H), 5.12(s, 2H), 5.98(s, 1H), 6.60-6.78(m, 4H), 7.00-7.08(m, 4H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-(2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(320 ㎎, 0.803 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-(2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(336 ㎎, 96%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 438(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.36(t, J=7.1Hz, 3H), 2.40(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.04(br s, 4H), 4.53(q, J=7.1Hz, 2H), 4.89(s, 2H), 5.09(s, 2H), 6.84(s, 1H), 6.98-7.19(m, 7H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 5-시아노메틸-2-(2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(159 ㎎, 0.363 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 7)(119 ㎎, 66%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 497(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.34(t, J=7.0Hz, 3H), 2.39(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.10(br s, 4H), 4.51(q, J=7.1Hz, 2H), 4.84(s, 2H), 5.06(s, 2H), 6.83(s, 1H), 6.92-6.97(m, 2H), 7.03-7.18(m, 5H), 12.33(s, 1H).
실시예 8
2-(2-메톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 8)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-메톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(WO2005/82905; 443 ㎎, 2.50 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 1과 동일하게 하여 2-(2-메톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(285 ㎎, 30%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 385(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 2.51(s, 3H), 2.56(s, 3H), 3.01(br s, 4H), 4.17(s, 3H), 5.12(s, 2H), 5.99(s, 1H), 6.60-6.79(m, 4H), 6.99-7.08(m, 4H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-(2-메톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(281 ㎎, 0.731 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-(2-메톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(210 ㎎, 68%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 424(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 2.41(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.04(br s, 4H), 4.10(s, 3H), 4.89(s, 2H), 5.10(s, 2H), 6.86(s, 1H), 6.97-7.06(m, 3H), 7.12-7.20(m, 4H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 5-시아노메틸-2-(2-메톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(101 ㎎, 0.238 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 8)(69.0 ㎎, 60%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 483(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 2.49(s, 3H), 2.52(s, 3H), 3.06(br s, 4H), 4.13(s, 3H), 4.72(s, 2H), 5.11(s, 2H), 6.77(s, 1H), 6.87-7.11(m, 7H).
실시예 9
2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 9)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(US5332744; 322 ㎎, 2.00 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 1과 동일하게 하여 2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(153 ㎎, 21%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 369(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.25(t, J=7.4Hz, 3H), 2.55(s, 3H), 2.85(q, J=7.4Hz, 2H), 2.89(br s, 4H), 5.33(s, 2H), 6.61-6.66(m, 1H), 6.82-7.08(m, 7H), 8.16(d, J=4.8Hz, 1H), 8.30(s, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(150 ㎎, 0.407 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(156 ㎎, 94%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 408(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.35(t, J=7.5Hz, 3H), 2.69(s, 3H), 2.84(q, J=7.5Hz, 2H), 3.02-3.10(m, 4H), 4.50(s, 2H), 5.40(s, 2H), 6.90-7.26(m, 8H), 8.19(d, J=5.0Hz, 1H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 5-시아노메틸-2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(79.0 ㎎, 0.194 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 9)(20.6 ㎎, 23%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 467(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.23(t, J=7.6Hz, 3H), 2.58(s, 3H), 2.79(q, J=7.6Hz, 2H), 2.87-2.99(m, 4H), 4.74(s, 2H), 5.35(s, 2H), 6.50(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.84-7.16(m, 7H), 8.13(d, J=5.0Hz, 1H).
실시예 10
2-[5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 10)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸(일본 특허 공개 평성 제5-783228호; 5.87 g, 13.5 mmol)을 이용하고, 수산화리튬 대신에 tert-부톡시칼륨(1.67 g, 14.9 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 1과 동일하게 하여 2-[5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(2.73 g, 45%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 448(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.95(t, J=7.3Hz, 3H), 1.21(t, J=7.1Hz, 3H), 1.63-1.76(m, 2H), 1.63(s, 6H), 2.63(t, J=7.8Hz, 2H), 2.99-3.07(m, 4H), 4.25(q, J=7.1Hz, 2H), 5.34(s, 2H), 5.80(s, 1H), 5.99(s, 1H), 6.58-6.81(m, 5H), 7.02-7.10(m, 2H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-[5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에 틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(2.73 g, 6.1 mmol)을 이용하고, 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-[5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(2.21 g, 74%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 487(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.94(t, J=7.3Hz, 3H), 1.19(t, J=7.1Hz, 3H), 1.62-1.77(m, 2H), 1.63(s, 6H), 2.60(t, J=7.8Hz, 2H), 3.06-3.14(m, 4H), 4.23(q, J=7.1Hz, 2H), 4.54(s, 2H), 5.37(s, 2H), 5.73(s, 1H), 6.68-6.76(m, 2H), 7.01-7.28(m, 5H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 5-시아노메틸-2-[5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(131 ㎎, 0.269 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 10)(106 ㎎, 72%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 546(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.92(t, J=7.3Hz, 3H), 1.13(t, J=7.1Hz, 3H), 1.61(s, 6H), 1.68(m, 2H), 2.58(t, J=7.8Hz, 2H), 3.13(br s, 4H), 4.18(q, J=7.2Hz, 2H), 4.81(s, 2H), 5.33(s, 2H), 5.79(br s, 1H), 6.66-6.70(m, 2H), 7.20-6.97(m, 5H).
실시예 11
2-[5-에톡시카르보닐-2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸이미다졸-1-일]메틸- 5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 11)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 5-에톡시카르보닐-2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸이미다졸(일본 특허 공개 평성 제5-783228호; 650 ㎎, 1.50 mmol)을 이용하고, 수산화리튬 대신에 tert-부톡시칼륨(1.67 g, 14.9 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 1과 동일하게 하여 2-[5-에톡시카르보닐-2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(302 ㎎, 47%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 434(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.22(t, J=7.1Hz, 3H), 1.25(t, J=7.5Hz, 3H), 1.64(s, 6H), 2.69(q, J=7.5Hz, 2H), 2.99-3.07(m, 4H), 4.26(q, J=7.1Hz, 2H), 5.34(s, 2H), 5.79(s, 1H), 5.98(s, 1H), 6.57-6.81(m, 5H), 7.02-7.10(m, 2H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-[5-에톡시카르보닐-2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(299 ㎎, 0.690 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-[5-에톡시카르보닐-2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(253 ㎎, 78%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 473(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.20(t, J=7.2Hz, 3H), 1.25(t, J=7.6Hz, 3H), 1.63(s, 6H), 2.65(q, J=7.6Hz, 2H), 3.06-3.14(m, 4H), 4.24(q, J=7.2Hz, 2H), 4.54(s, 2H), 5.37(s, 2H), 5.71(s, 1H), 6.69-6.77(m, 2H), 7.01-7.28(m, 5H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 5-시아노메틸-2-[5-에톡시카르보닐-2-에틸-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(126 ㎎, 0.267 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 11)(97.5 ㎎, 69%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 532(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.14(t, J=7.1Hz, 3H), 1.23(t, J=7.6Hz, 3H), 1.61(s, 6H), 2.63(q, J=7.5Hz, 2H), 3.14(br s, 4H), 4.20(q, J=7.1Hz, 2H), 4.82(s, 2H), 5.34(s, 2H), 5.77(s, 1H), 6.68-6.71(m, 2H), 6.98-7.19(m, 5H).
실시예 12
2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 12)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(US5332744; 166 ㎎, 0.850 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 1과 동일하게 하여 2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(246 ㎎, 72%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 403(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.25(t, J=7.5Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 2.83(q, J=7.4Hz, 2H), 2.89(br s, 4H), 5.32(s, 2H), 6.61-7.03(m, 7H), 7.28(s, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(242 ㎎, 0.601 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-시아노메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(208 ㎎, 78%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 442(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.35(t, J=7.5Hz, 3H), 2.60(s, 3H), 2.80(q, J=7.5Hz, 2H), 3.01-3.12(m, 4H), 4.52(s, 2H), 5.37(s, 2H), 6.86-7.25(m, 8H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-시아노메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(101 ㎎, 0.229 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 12)(92.4 ㎎, 81%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 501(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.21(t, J=7.4Hz, 3H), 2.54(s, 3H), 2.78(q, J=7.5Hz, 2H), 3.09(br s, 4H), 4.84(s, 2H), 5.37(s, 2H), 6.84-6.98(m, 3H), 7.09-7.18(m, 4H), 7.27(s, 1H), 12.33(s, 1H).
실시예 13
2-(2-부틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 13)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-부틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(US5332744; 2.03 g, 10.0 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 1과 동일하게 하여 2-(2-부틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(2.35 g, 57%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 411(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.88(t, J=7.3Hz, 3H), 1.32-1.43(m, 2H), 1.62-1.72(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.77(t, J=8.0Hz, 2H), 2.96-3.04(m, 4H), 5.35(s, 2H), 5.99(s, 1H), 6.61-6.88(m, 6H), 7.00-7.09(m, 2H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-(2-부틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(2.15 g, 5.24 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 2-(2-부틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-시아노메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(1.48 g, 63%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 450(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.87(t, J=7.3Hz, 3H), 1.30-1.43(m, 2H), 1.62-1.74(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.74(t, J=8.0Hz, 2H), 3.01-3.12(m, 4H), 4.51(s, 2H), 5.37(s, 2H), 6.88-7.24(m, 8H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 2-(2-부틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-시아노메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(225 ㎎, 0.500 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 13)(195 ㎎, 77%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 509(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.77(t, J=7.3Hz, 3H), 1.20-1.34(m, 2H), 1.51-1.62(m, 2H), 2.49(s, 6H), 2.71(t, J=7.7Hz, 2H), 3.09(br s, 4H), 4.84(s, 2H), 5.34(s, 2H), 6.80-7.19(m, 8H), 12.34(br s, 1H).
실시예 14
2-(5-에톡시카르보닐-4-에틸-2-프로필이미다졸-1-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 14)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 5-에톡시카르보닐-4-에틸-2-프로필이미다졸[바이오오가닉 & 메디시날 케미스트리 레터즈(Bioorg. Med. Chem. Lett.) 1994년 제4권 p.63; 1.50 g, 3.45 mmol]을 이용하고, 수산화리튬 대신에 tert-부톡시칼륨(1.67 g, 14.9 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 1과 동일하게 하여 2-(5-에톡시카르보닐-4-에틸-2-프로필이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(372 ㎎, 26%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 418(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.94(t, J=7.3Hz, 3H), 1.25(t, J=7.8Hz, 3H), 1.30(t, J=7.5Hz, 3H), 1.63-1.76(m, 2H), 2.62(t, J=7.8Hz, 2H), 2.90(q, J=7.5Hz, 2H), 2.98-3.06(m, 4H), 4.25(q, J=7.3Hz, 2H), 5.41(s, 2H), 5.97(s, 1H), 6.65-6.79(m, 5H), 7.01-7.10(m, 2H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-(5-에톡시카르보닐-4-에틸-2-프로필이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(369 ㎎, 0.884 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-(5-에톡시카르보닐-4-에틸-2-프로필이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(356 ㎎, 88%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 457(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.94(t, J=7.1Hz, 3H), 1.22-1.32(m, 6H), 1.65-1.75(m, 2H), 2.59(t, J=7.6Hz, 2H), 2.90(q, J=7.4Hz, 2H), 3.05-3.13(m, 4H), 4.23(q, J=7.1Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 5.43(s, 2H), 6.74-6.78(m, 2H), 6.99-7.28(m, 5H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 5-시아노메틸-2-(5-에톡시카르보닐-4-에틸-2-프로필이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(242 ㎎, 0.530 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 14)(163 ㎎, 60%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 516(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.90(t, J=7.3Hz, 3H), 1.28(t, J=7.4Hz, 3H), 1.29(t, J=7.1Hz, 3H), 1.68(m, 2H), 2.76(t, J=7.8Hz, 2H), 2.97(q, J=7.5Hz, 2H), 3.14(br s, 4H), 4.26(q, J=7.2Hz, 2H), 4.83(s, 2H), 5.47(s, 2H), 6.75(m, 2H), 6.98-7.18(m, 5H).
실시예 15
2-(2-에틸-5-메틸-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 15)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 참고예 3에서 얻어진 2-에틸-5-메틸-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(160 ㎎, 0.700 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 1과 동일하게 하여 2-(2-에틸-5-메틸-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(153 ㎎, 50%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 437(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.24(t, J=7.4Hz, 3H), 2.67(s, 3H), 2.89(q, J=7.4Hz, 2H), 2.90(br s, 4H), 5.38(s, 2H), 6.61-7.04(m, 7H), 7.46(s, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-(2-에틸-5-메틸-7-트리플루오로메틸-3H-이미 다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(150 ㎎, 0.344 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-(2-에틸-5-메틸-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(134 ㎎, 82%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 476(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.34(t, J=7.6Hz, 3H), 2.69(s, 3H), 2.85(q, J=7.5Hz, 2H), 3.03-3.13(m, 4H), 4.52(s, 2H), 5.41(s, 2H), 6.89-7.29(m, 8H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 5-시아노메틸-2-(2-에틸-5-메틸-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(66.6 ㎎, 0.140 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 15)(65.3 ㎎, 87%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 535(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.30(t, J=7.5Hz, 3H), 2.67(s, 3H), 2.82(q, J=7.5Hz, 2H), 3.11(br s, 4H), 4.80(s, 2H), 5.38(s, 2H), 6.89-7.18(m, 7H), 7.27(s, 1H).
실시예 16
2-(5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 16)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(US5332744; 355 ㎎, 0.817 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 1과 동일하게 하여 2-(5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(222 ㎎, 67%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 403(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.24(t, J=7.5Hz, 3H), 2.56(s, 3H), 2.83(q, J=7.5Hz, 2H), 2.90(br s, 4H), 5.29(s, 2H), 6.62-7.03(m, 7H), 7.18(s, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-(5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(199 ㎎, 0.494 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 2-(5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-시아노메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(164 ㎎, 75%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 442(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.33(t, J=7.5Hz, 3H), 2.65(s, 3H), 2.78(q, J=7.5Hz, 2H), 3.03-3.12(m, 4H), 4.51(s, 2H), 5.34(s, 2H), 6.88-7.28(m, 8H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 2-(5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-시아노메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(50.7 ㎎, 0.115 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 16)(48.1 ㎎, 84%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 501(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.27(t, J=7.6Hz, 3H), 2.61(s, 3H), 2.76(q, J=7.5Hz, 2H), 3.08(br s, 4H), 4.80(s, 2H), 5.31(s, 2H), 6.84-7.18(m, 8H).
실시예 17
2-(7-플루오로-4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 17)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 참고예 4에서 얻어진 4-플루오로-7-메틸-2-프로필벤즈이미다졸(478 ㎎, 1.10 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 1과 동일하게 하여 2-(7-플루오로-4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(370 ㎎, 92%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 400(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.96(t, J=7.3Hz, 3H), 1.72-1.75(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.84(q, J=7.3Hz, 2H), 2.89(br s, 4H), 5.37(s, 2H), 6.61-7.03(m, 9H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-(7-플루오로-4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(367 ㎎, 0.919 mmol)을 이용하여 실 시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-(7-플루오로-4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(323 ㎎, 80%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 439(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.01(t, J=7.3Hz, 3H), 1.76-1.85(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.80(t, J=7.8Hz, 2H), 3.02-3.12(m, 4H), 4.51(s, 2H), 5.41(s, 2H), 6.73-7.27(m, 9H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 5-시아노메틸-2-(7-플루오로-4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(162 ㎎, 0.369 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 17)(118 ㎎, 64%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 498(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.92(t, J=7.3Hz, 3H), 1.72(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.88(t, J=7.9Hz, 2H), 3.05(br s, 4H), 4.78(s, 2H), 5.39(s, 2H), 6.77-7.15(m, 9H).
실시예 18
2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 18)
[단계 1] 실시예 6 단계 1에서 얻어진 2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(531 ㎎, 1.39 mmol)을 이용하고, 파라포름알데히드 대신에 아세트알데히드(117 ㎕, 2.09 mmol)를 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-(1-시아노에틸)-2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(527 ㎎, 87%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 435(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.00(t, J=7.3Hz, 3H), 1.48(d, J=7.3Hz, 3H), 1.75-1.85(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.84(t, J=7.9Hz, 2H), 2.89-3.10(m, 4H), 4.65(q, J=7.3Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 6.75-7.58(m, 10H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 5-(1-시아노에틸)-2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(251 ㎎, 0.578 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 18)(55.5 ㎎, 19%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 494(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.95(t, J=7.3Hz, 3H), 1.48(d, J=6.4Hz, 3H), 1.75(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.79(t, J=7.9Hz, 2H), 2.88-3.16(m, 4H), 5.20(s, 2H), 5.21(q, J=6.5Hz, 1H), 6.74-6.79(m, 2H), 6.96-7.12(m, 8H).
실시예 19
2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 19)
[단계 1] 실시예 1 단계 1에서 얻어진 2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(532 ㎎, 1.39 mmol)을 이용하고, 파라포름알데히드 대신에 아세트알데히드(156 ㎕, 2.78 mmol)를 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-(1-시아노에틸)-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(595 ㎎, 99%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 436(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.22(t, J=7.5Hz, 3H), 1.37(d, J=6.9Hz, 3H), 2.50(s, 6H), 2.77(q, J=7.5Hz, 2H), 2.99(br s, 4H), 5.08(q, J=6.9Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 6.92-7.42(m, 8H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 5-(1-시아노에틸)-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(337 ㎎, 0.774 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 19)(114 ㎎, 30%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 495(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.17(t, J=7.4Hz, 3H), 1.37(d, J=6.4Hz, 3H), 2.49(s, 6H), 2.72(q, J=7.4Hz, 2H), 3.07(br s, 4H), 5.29(q, J=6.4Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 6.77-7.22(m, 8H), 12.38(s, 1H).
실시예 20
2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 20)
[단계 1] 실시예 9 단계 1에서 얻어진 2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(586 ㎎, 1.6 mmol)을 이용하고, 파라포름알데히드 대신에 아세트알데히드(134 ㎕, 2.4 mmol)를 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-(1-시아노에틸)-2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(593 ㎎, 88%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 422(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.34(t, J=7.6Hz, 3H), 1.47(d, J=7.1Hz, 3H), 2.68(s, 3H), 2.83(q, J=7.6Hz, 2H), 2.85-3.14(m, 4H), 4.64(q, J=7.1Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 6.87(d, J=1.5Hz, 1H), 6.96-7.12(m, 4H), 7.16-7.22(m, 1H), 7.48-7.56(m, 2H), 8.20(d, J=5.0Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 5-(1-시아노에틸)-2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(186 ㎎, 0.44 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 20)(98 ㎎, 46%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 481(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.29(t, J=7.5Hz, 3H), 1.45(d, J=6.4Hz, 3H), 2.66(s, 3H), 2.79(q, J=7.5Hz, 2H), 2.87-3.11(m, 4H), 5.19(q, J=6.4Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 6.82-6.85(m, 2H), 6.95-7.11(m, 6H), 8.15(d, J=4.9Hz, 1H).
실시예 21
2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 21)
[단계 1] 실시예 12 단계 1에서 얻어진 2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(1.71 g, 4.3 mmol)을 이용하고, 파라포름알데히드 대신에 아세트알데히드(358 ㎕, 6.4 mmol)를 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(1-시아노에틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(1.59 g, 82%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 456(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.34(t, J=7.5Hz, 3H), 1.48(d, J=7.3Hz, 3H), 2.61(s, 3H), 2.80(q, J=7.5Hz, 2H), 2.90-3.11(m, 4H), 4.65(q, J=7.3Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 6.84(d, J=2.0Hz, 1H), 6.99-7.13(m, 4H), 7.17-7.23(m, 1H), 7.50-7.58(m, 2H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(1-시아노에틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(550 ㎎, 1.2 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 21)(255 ㎎, 41%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 515(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.27(t, J=7.5Hz, 3H), 1.47(d, J=6.4Hz, 3H), 2.59(s, 3H), 2.74(q, J=7.5Hz, 2H), 2.95-3.17(m, 4H), 5.21(q, J=6.4Hz, 1H), 5.26-5.38(m, 2H), 6.83-6.87(m, 2H), 6.95-7.09(m, 6H).
실시예 22
2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 22)
실시예 19 단계 1에서 얻어진 5-(1-시아노에틸)-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(520 ㎎, 1.19 mmol)을 톨루엔(12 ㎖)에 용해하고, 트리메틸실릴아지드(2.54 ㎖, 19.1 mmol) 및 디부틸주석옥사이드(177 ㎎, 0.71 mmol)를 첨가하고 70℃에서 2일간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=25/1)로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 22)(354 ㎎, 62%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 479(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.17(t, J=7.5Hz, 3H), 1.57(d, J=6.6Hz, 3H), 2.60(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.82(q, J=7.5Hz, 2H), 2.80-3.26(m, 4H), 5.36(s, 2H), 5.71(q, J=6.6Hz, 1H), 6.71-7.19(m, 8H).
실시예 23
2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라 졸-5-일)프로필]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 23)
[단계 1] 실시예 1 단계 1에서 얻어진 2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(600 ㎎, 1.57 mmol)을 이용하고, 파라포름알데히드 대신에 프로피온알데히드(227 ㎕, 3.14 mmol)를 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-(1-시아노프로필)-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(669 ㎎, 95%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 450(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.31(t, J=7.6Hz, 3H), 1.79-1.89(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.77(q, J=7.5Hz, 2H), 2.92-3.10(m, 4H), 4.36(t, J=7.9Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 6.61-7.26(m, 6H), 7.49-7.58(m, 2H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 5-(1-시아노프로필)-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(671 ㎎, 1.49 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 23)(265 ㎎, 36%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 493(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.75(t, J=7.3Hz, 3H), 1.12(t, J=7.5Hz, 3H), 1.91-2.17(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.66(q, J=7.5Hz, 2H), 2.77-3.05(m, 4H), 5.29(s, 2H), 5.49(dd, J=8.5, 4.7Hz, 1H), 6.67-6.73(m, 2H), 6.87-7.03(m, 5H), 7.14(d, J=7.5Hz, 1H).
실시예 24
2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)부틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 24)
[단계 1] 실시예 1 단계 1에서 얻어진 2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(600 ㎎, 1.57 mmol)을 이용하고, 파라포름알데히드 대신에 부틸알데히드(283 ㎕, 3.14 mmol)를 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-(1-시아노부틸)-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(697 ㎎, 96%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 464(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.87(t, J=7.4Hz, 3H), 1.31(t, J=7.6Hz, 3H), 1.40-1.51(m, 2H), 1.74-1.83(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.77(q, J=7.5Hz, 2H), 2.95-3.08(m, 4H), 4.44(t, J=7.8Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 6.61-7.26(m, 6H), 7.51-7.60(m, 2H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 5-(1-시아노부틸)-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(695 ㎎, 1.50 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 24)(101 ㎎, 13%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 507(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.76(t, J=7.2Hz, 3H), 0.97-1.29(m, 2H), 1.15(t, J=7.6Hz, 3H), 1.91-2.12(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.82-2.94(m, 2H), 2.90(q, J=7.6Hz, 2H), 3.09-3.38(m, 2H), 5.38(s, 2H), 5.62(dd, J=9.2, 4.4Hz, 1H), 6.73(dd, J=8.2, 1.8Hz, 1H), 6.84(d, J=1.8Hz, 1H), 6.92-7.08(m, 5H), 7.19(d, J=7.7Hz, 1H).
실시예 25
2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 25)
실시예 21 단계 1에서 얻어진 2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(1-시아노에틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(1.00 g, 2.2 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 25)(738 ㎎, 67%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 499(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.13(t, J=7.5Hz, 3H), 1.58(d, J=6.6Hz, 3H), 2.59(s, 3H), 2.60(q, J=7.5Hz, 2H), 2.80-3.07(m, 4H), 5.22-5.35(m, 2H), 5.71(q, J=6.6Hz, 1H), 6.70-6.75(m, 2H), 6.89-7.04(m, 4H), 7.10-7.13(m, 2H).
실시예 26
2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸- 5-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 26)
실시예 20의 단계 1에서 얻어진 5-(1-시아노에틸)-2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(1.24 g, 3.0 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 26)(1.00 g, 73%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 465(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.22(t, J=7.5Hz, 3H), 1.49(d, J=6.8Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 2.74(q, J=7.5Hz, 2H), 2.75-2.96(m, 4H), 5.32(s, 2H), 5.66(q, J=6.8Hz, 1H), 6.69-6.72(m, 2H), 6.90-7.03(m, 5H), 7.10(d, J=7.9Hz, 1H), 8.12(d, J=4.9Hz, 1H).
실시예 27
2-(7-메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 27)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 7-메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(US5332744; 2.0 g, 11.4 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 1과 동일하게 하여 2-(7-메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(1.10 g, 25%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 383(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.99(t, J=7.3Hz, 3H), 1.70-1.83(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.78-2.83(m, 2H), 2.96-3.03(m, 4H), 5.37(s, 2H), 6.01(s, 1H), 6.61-6.84(m, 5H), 7.01-7.08(m, 3H), 8.21(d, J=4.9Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-(7-메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(1.09 g, 2.9 mmol)을 이용하고, 파라포름알데히드 대신에 아세트알데히드(0.48 ㎖, 8.6 mmol)를 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-(1-시아노에틸)-2-(7-메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(1.31 g )을 정량적으로 얻었다.
ESI-MS m/z: 436(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.98(t, J=7.3Hz, 3H), 1.47(d, J=7.1Hz, 3H), 1.71-1.84(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.76-2.81(m, 2H), 2.85-3.12(m, 4H), 4.65(q, J=7.1Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 6.87(d, J=1.8Hz, 1H), 6.96-7.22(m, 5H), 7.49-7.57(m, 2H), 8.19(d, J=4.9Hz, 1H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 5-(1-시아노에틸)-2-(7-메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(1.31 g, 2.9 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 27)(956 ㎎, 70%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 479(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.87(t, J=7.3Hz, 3H), 1.50(d, J=6.6Hz, 3H), 1.61-1.73(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.70(t, J=7.8Hz, 2H), 2.76-2.93(m, 4H), 5.33(s, 2H), 5.66(q, J=6.6Hz, 1H), 6.69-6.72(m, 2H), 6.90- 7.03(m, 5H), 7.10(d, J=7.3Hz, 1H), 8.12(d, J=4.9Hz, 1H).
실시예 28
2-(5-에톡시카르보닐-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-1-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 28)
[단계 1] 실시예 14 단계 1에서 얻어진 2-(5-에톡시카르보닐-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(452 ㎎, 1.1 mmol)을 이용하고, 파라포름알데히드 대신에 아세트알데히드(183 ㎕, 3.3 mmol)를 이용하여 실시예 1 단계 2와 동일하게 하여 5-(1-시아노에틸)-2-(5-에톡시카르보닐-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(481 ㎎, 94%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 471(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.93(t, J=7.3Hz, 3H), 1.22-1.32(m, 6H), 1.49(d, J=7.2Hz, 3H), 1.63-1.76(m, 2H), 2.58(t, J=7.8Hz, 2H), 2.86-3.10(m, 4H), 2.90(q, J=7.5Hz, 2H), 4.23(q, J=7.3Hz, 2H), 4.66(q, J=7.2Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 6.72-6.80(m, 2H), 7.01-7.23(m, 3H), 7.48-7.58(m, 2H).
[단계 2] 단계 2에서 얻어진 5-(1-시아노에틸)-2-(5-에톡시카르보닐-4-에틸-2-프로필-1H-이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(480 ㎎, 1.0 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 S7))(200 ㎎, 38%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 514(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.81(t, J=7.1Hz, 3H), 1.26(t, J=7.3Hz, 3H), 1.30(t, J=7.1Hz, 3H), 1.53-1.62(m, 2H), 1.61(d, J=6.9Hz, 3H), 2.68(t, J=7.8Hz, 2H), 2.94-3.33(m, 4H), 2.97(q, J=7.3Hz, 2H), 4.28(q, J=7.1Hz, 2H), 5.45(s, 2H), 5.72(q, J=6.9Hz, 1H), 6.54(dd, J=8.3, 1.8Hz, 1H), 6.73(d, J=1.8Hz, 1H), 6.95-7.00(m, 1H), 7.05-7.10(m, 3H), 7.24(d, J=7.9Hz, 1H).
실시예 29
(E)-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 29)
[단계 1] (E)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴(일본 특허 제2526005호; 1.26 g, 4.8 mmol)을, THF(50 ㎖)에 용해하고, 2,6-루티딘(3.4 ㎖, 29.2 mmol), 브롬화리튬(2.54 g, 29.2 mmol) 및 무수 메탄술폰산(2.02 g, 11.6 mmol)을 첨가하고 실온에서 24 시간 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다.
2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.85 g, 4.8 mmol)을 DMF(15 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 tert-부톡시칼륨(0.60 g, 5.3 mmol)을 첨가하고 10 분간 교반하였다. 이 혼합물에, 상기 얻어진 잔류물의 DMF(8 ㎖) 용액을 첨가하고 실온 에서 2 시간 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1-1/3)로 정제함으로써 (E)-[2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(1.28 g, 63%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 419(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.32(t, J=7.5Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.75(q, J=7.5Hz, 2H), 3.06(br s, 4H), 5.41(s, 2H), 5.66(s, 1H), 6.88-6.92(m, 3H), 7.19-7.32(m, 4H), 7.41-7.42(m, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-[2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(250 ㎎, 0.60 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 29)(215 ㎎, 75%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 478(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.22(t, J=7.6Hz, 3H), 2.46(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.70-2.78(m, 2H), 2.80-3.39(m, 4H), 5.39(s, 2H), 6.32(s, 1H), 6.85(dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.99-7.12(m, 3H), 7.22-7.30(m, 3H).
실시예 30
(E)-2-(6-메톡시카르보닐-4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-(5-옥소 -4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 30)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 5-메톡시카르보닐-7-메틸-2-프로필벤즈이미다졸(EP502314; 1.19 g, 5.13 mmol)을 이용하여 실시예 29 단계 1과 동일하게 하여 (E)-[2-(6-메톡시카르보닐-4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(1.78 g, 73%)을 얻었다.
ESI-MS m/z; 476(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.00(t, J=7.3Hz, 3H), 1.75-1.89(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.82(t, J=7.8Hz, 2H), 3.06(br s, 4H), 3.88(s, 3H), 5.33(s, 2H), 5.67(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.81(dd, J=8.1, 1.4Hz, 1H), 7.20-7.34(m, 4H), 7.43(dd, J=7.4, 1.8Hz, 1H), 7.74(d, J=1.0Hz, 1H), 7.77(d, J=1.0Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-[2-(6-메톡시카르보닐-4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(0.68 g, 1.43 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 30)(0.27 g, 35%)을 얻었다.
ESI-MS m/z; 535(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.93(t, J=7.3Hz, 3H), 1.68-1.81(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.81(t, J=7.5Hz, 2H), 2.83-3.25(m, 4H), 3.79(s, 3H), 5.53(s, 2H), 6.33(s, 1H), 6.77(d, J=7.9Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.05(d, J=7.3Hz, 1H), 7.09-7.14(m, 1H), 7.23-7.25(m, 2H), 7.30(d, J=7.9Hz, 1H), 7.62(d, J=1.0Hz, 1H), 7.84(d, J=1.2Hz, 1H).
실시예 31
(E)-2-(5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 31)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.80 g, 3.07 mmol)을 이용하여 실시예 29 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-(5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(0.86 g, 65%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 433(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.96(t, J=7.4Hz, 3H), 1.69-1.83(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.70(t, J=8.1Hz, 2H), 3.06(br s, 4H), 5.41(s, 2H), 5.66(s, 1H), 6.87-6.94(m, 3H), 7.19-7.35(m, 4H), 7.43(dd, J=7.4, 1.8Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-(5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(0.42 g, 0.96 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합 물(화합물 31)(0.31 g, 66%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 492(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.90(t, J=7.3Hz, 3H), 1.61-1.76(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.72(t, J=8.4Hz, 2H), 2.90-3.19(m, 4H), 5.42(s, 2H), 6.35(s, 1H), 6.85-6.88(m, 1H), 6.93(s, 1H), 7.00-7.01(m, 1H), 7.06-7.08(m, 1H), 7.11-7.17(m, 1H), 7.26-7.32(m, 3H).
실시예 32
(E)-2-[4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-프로필벤즈이미다졸-1-일]메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 32)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-프로필벤즈이미다졸(0.99 g, 3.25 mmol)을 이용하여 실시예 29 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-프로필벤즈이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(1.13 g, 64%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 548(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.03(t, J=7.3Hz, 3H), 1.78-1.92(m, 2H), 2.76(s, 3H), 2.84-2.91(m, 2H), 3.05(br s, 4H), 3.73(s, 3H), 5.35(s, 2H), 5.66(s, 1H), 6.81-6.89(m, 2H), 7.17-7.44(m, 10H), 7.76-7.79(m, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-프로필벤즈이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(0.20 g, 0.37 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 32)(0.20 g, 88%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 607(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 1.73-1.84(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.86(t, J=7.5Hz, 2H), 2.88-3.27(m, 4H), 3.71(s, 3H), 5.53(s, 2H), 6.32(s, 1H), 6.88(d, J=8.1Hz, 1H), 7.05(d, J=7.9Hz, 2H), 7.10-7.32(m, 6H), 7.45(s, 1H), 7.53(d, J=7.1Hz, 1H), 7.61(d, J=7.5Hz, 2H).
실시예 33
(E)-2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 33)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸(1.04 g, 4.00 mmol)을 이용하여 실시예 29 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(0.94 g, 57%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 418(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.00(t, J=7.5Hz, 3H), 1.73-1.86(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.82(t, J=8.2Hz, 2H), 3.06(br s, 4H), 5.28(s, 2H), 5.67(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.85(dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H), 6.95(dd, J=6.6, 2.0Hz, 1H), 7.03-7.10(m, 2H), 7.18-7.35(m, 4H), 7.43(dd, J=7.3, 1.7Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(0.40 g, 0.96 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 33)(0.20 g, 45%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 477(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.94(t, J=7.3Hz, 3H), 1.69-1.80(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.79(t, J=7.6Hz, 2H), 2.82-3.30(m, 4H), 5.42(s, 2H), 6.33(s, 1H), 6.82(d, J=7.9Hz, 1H), 6.94-7.19(m, 6H), 7.25-7.32(m, 3H).
실시예 34
(E)-2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 34)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(684 ㎎, 4.3 mmol)을 이용하여 실시예 29 단계 1과 동일하게 하여 (E)-[2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(470 ㎎, 27%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 405(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.35(t, J=7.6Hz, 3H), 2.69(s, 3H), 2.82(q, J=7.6Hz, 2H), 3.06(br s, 4H), 5.43(s, 2H), 5.66(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.93(d, J=8.1Hz, 1H), 7.03(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20(d, J=7.7Hz, 2H), 7.28-7.35(m, 2H), 7.42(dd, J=7.4, 1.6Hz, 1H), 8.18(d, J=4.9Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-[2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(200 ㎎, 0.49 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 34)(102 ㎎, 44%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 464(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.24(t, J=7.4Hz, 3H), 2.54(s, 3H), 2.80(q, J=7.4Hz, 2H), 2.85-3.28(m, 4H), 5.43(s, 2H), 6.32(s, 1H), 6.91(d, J=8.4Hz, 1H), 7.02-7.14(m, 4H), 7.23-7.30(m, 3H), 8.11(d, J=5.0Hz, 1H).
실시예 35
(E)-2-[5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 35)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸(253 ㎎, 1.05 mmol)을 이용 하여 실시예 29 단계 1과 동일하게 하여 (E)-{2-[5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴}아세토니트릴(379 ㎎, 82%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 484(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.94(t, J=7.3Hz, 3H), 1.18(t, J=7.2Hz, 3H), 1.63(s, 6H), 1.77-1.66(m, 2H), 2.57(t, J=7.8Hz, 2H), 3.24-3.00(m, 4H), 4.21(q, J=7.2Hz, 2H), 5.41(s, 2H), 5.67(s, 1H), 5.69(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.73(d, J=7.9Hz, 1H), 7.37-7.19(m, 4H), 7.44(dd, J=7.3, 1.7Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-{2-[5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴}아세토니트릴(144 ㎎, 0.3 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 35)(80 ㎎, 49%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 543(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.94(t, J=7.3Hz, 3H), 1.18(t, J=7.1Hz, 3H), 1.63(s, 6H), 1.77-1.66(m, 2H), 2.58(t, J=7.8Hz, 2H), 3.00-2.81(m, 2H), 3.43-3.19(m, 2H), 4.22(q, J=7.1Hz, 2H), 5.40(s, 2H), 5.66(s, 1H), 6.50(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.79(d, J=8.2Hz, 1H), 7.46-7.17(m, 5H).
실시예 36
(E)-2-(5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5- 옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 36)
[단계 1] (E)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴(120 ㎎, 0.46 mmol) 및 5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(117 ㎎, 0.60 mmol)을 THF(6.6 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 중합체 담지 트리페닐포스핀(469 ㎎, 0.92 mmol) 및 아조디카르복실산디-t-부틸(211 ㎎, 0.92 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제함으로써 (E)-[2-(5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(90 ㎎, 45%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 439(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.33(t, J=7.6Hz, 3H), 2.65(s, 3H), 2.76(q, J=7.5Hz, 2H), 3.02-3.12(m, 4H), 5.38(s, 2H), 5.67(s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.93(dd, J=8.0, 1.7Hz, 1H), 7.06(d, J=0.7Hz, 1H), 7.18-7.35(m, 4H), 7.43(dd, J=7.3, 1.5Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-[2-(5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(90 ㎎, 0.21 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 36)(54 ㎎, 52%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 498(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.34(t, J=7.5Hz, 3H), 2.65(d, J=0.7Hz, 3H), 2.73-2.96(m, 2H), 2.77(q, J=7.5Hz, 2H), 3.22-3.39(m, 2H), 5.37(s, 2H), 6.48(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.96(d, J=8.1Hz, 1H), 7.06(d, J=0.7Hz, 1H), 7.16(dd, J=7.5, 0.9Hz, 1H), 7.26-7.44(m, 4H).
실시예 37
(E)-2-(2-에틸-5-메틸-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 37)
[단계 1] 5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에틸-5-메틸-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(160 ㎎, 0.7 mmol)을 이용하여 실시예 36 단계 1과 동일하게 하여 (E)-[2-(2-에틸-5-메틸-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(221 ㎎, 87%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 473(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.34(t, J=7.5Hz, 3H), 2.67(s, 3H), 2.83(q, J=7.5Hz, 2H), 3.00-3.13(m, 4H), 5.45(s, 2H), 5.67(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.95(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 7.19-7.36(m, 5H), 7.43(dd, J=7.2, 1.6Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-[2-(2-에틸-5-메틸-7-트리플루오로메틸-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(221 ㎎, 0.47 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 37)(184 ㎎, 76%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 532(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.34(t, J=7.5Hz, 3H), 2.67(s, 3H), 2.80-2.98(m, 2H), 2.83(q, J=7.6Hz, 2H), 3.22-3.39(m, 2H), 5.45(s, 2H), 6.49(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.99(d, J=7.9Hz, 1H), 7.17(dd, J=7.4, 1.0Hz, 1H), 7.26-7.44(m, 5H).
실시예 38
(E)-2-(5-메틸-2-프로필-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 38)
[단계 1] 5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 참고예 5에서 얻어진 5-메틸-2-프로필-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(169 ㎎, 0.7 mmol)을 이용하여 실시예 36 단계 1과 동일하게 하여 (E)-[2-(5-메틸-2-프로필-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴을 조생성물로서 얻었다.
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-[2-(5-메틸-2-프로필-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화 합물 38)(170 ㎎, 58%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 546(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.97(t, J=7.3Hz, 3H), 1.73-1.85(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.78(t, J=7.9Hz, 2H), 2.78-2.96(m, 2H), 3.23-3.40(m, 2H), 5.45(s, 2H), 6.50(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.99(d, J=7.9Hz, 1H), 7.17(dd, J=7.4, 1.2Hz, 1H), 7.26-7.44(m, 5H).
실시예 39
(E)-2-(8-옥소-2-프로필-8H-시클로헵타이미다졸-1-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 39)
[단계 1] (E)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴(140 ㎎, 0.54 mmol)을 이용하고, 5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 8-옥소-2-프로필시클로헵타이미다졸[바이오오가닉 & 메디시날 케미스트리 레터즈(BioMed. Chem. Lett.) 1993년 제3권 p.1559; 150 ㎎, 0.8 mmol]을 이용하여 실시예 36 단계 1과 동일하게 하여 (E)-[2-(8-옥소-2-프로필-8H-시클로헵타이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(146 ㎎, 63%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 432(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.00(t, J=7.3Hz, 3H), 1.76-1.90(m, 2H), 2.73(t, J=7.7Hz, 2H), 2.98-3.10(m, 4H), 5.66(s, 1H), 5.95(s, 2H), 6.79(s, 1H), 6.80(d, J=7.7Hz, 1H), 6.95(ddd, J=11.0, 8.3, 1.0Hz, 1H), 7.07(dt, J=12.5, 0.9Hz, 1H), 7.14-7.34(m, 5H), 7.41(dd, J=7.3, 1.5Hz, 1H), 7.72(dt, J=10.9, 1.0Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-[2-(8-옥소-2-프로필-8H-시클로헵타이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(146 ㎎, 0.34 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 39)(115 ㎎, 70%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 491(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.00(t, J=7.3Hz, 3H), 1.77-1.90(m, 2H), 2.74(t, J=7.7Hz, 2H), 2.79-2.97(m, 2H), 3.22-3.38(m, 2H), 5.94(s, 2H), 6.48(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.82(d, J=8.1Hz, 1H), 6.94(ddd, J=11.0, 8.2, 0.9Hz, 1H), 7.05-7.43(m, 7H), 7.72(dt, J=10.9, 1.0Hz, 1H).
실시예 40
(E)-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 40)
[단계 1] 참고예 6에서 얻어진 (E)-2-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)프로피오노니트릴(367 ㎎, 1.3 mmol)을 이용하고, 5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(366 ㎎, 2.1 mmol)을 이용하여 실시예 36 단계 1과 동일 하게 하여 (E)-2-[2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(399 ㎎, 69%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 433(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.31(t, J=7.6Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.73-2.88(m, 2H), 2.76(q, J=7.6Hz, 2H), 3.18-3.34(m, 2H), 5.41(s, 2H), 6.90-7.01(m, 4H), 7.13(dd, J=7.1, 1.6Hz, 1H), 7.18-7.28(m, 2H), 7.39(dd, J=7.1, 1.6Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(192 ㎎, 0.44 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 40)(166 ㎎, 76%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 492(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.31(t, J=7.5Hz, 3H), 2.09(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.72-2.87(m, 4H), 3.21-3.37(m, 2H), 5.40(s, 2H), 6.91-6.94(m, 3H), 7.06-7.11(m, 2H), 7.19-7.35(m, 3H).
실시예 41
(E)-2-(8-옥소-2-프로필-4,5,6,7-테트라히드로-8H-시클로헵타이미다졸-1-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 41)
실시예 39에서 얻어지는 화합물 39(50 ㎎, 0.1 mmol)를 THF(1 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기 하, 산화백금(Ⅳ)(23 ㎎, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 계속해서 수소분위기 하, 실온에서 7 시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 얻어진 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/4)로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 41)(12 ㎎, 24%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 495(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.95(t, J=7.3Hz, 3H), 1.66-1.79(m, 2H), 1.83-1.97(m, 4H), 2.54-2.65(m, 4H), 2.81-3.03(m, 2H), 3.01(t, J=6.1Hz, 2H), 3.24-3.39(m, 2H), 5.48(s, 2H), 6.49(s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.78(d, J=8.1Hz, 1H), 7.16(dd, J=7.3, 0.9Hz, 1H), 7.26-7.43(m, 4H).
실시예 42
(E)-2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 42)
[단계 1] (E)-2-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)프로피오노니트릴(200 ㎎, 0.73 mmol)을 이용하고, 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(152 ㎎, 0.94 mmol)을 이용하여 실시예 29 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(153 ㎎, 50%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 419(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.34(t, J=7.5Hz, 3H), 1.98(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.71-2.88(m, 2H), 2.82(q, J=7.6Hz, 2H), 3.18-3.34(m, 2H), 5.44(s, 2H), 6.91-7.04(m, 4H), 7.12(dd, J=7.1, 1.4Hz, 1H), 7.18-7.28(m, 2H), 7.38(dd, J=7.3, 1.6Hz, 1H), 8.19(d, J=4.9Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 ((E)-2-[2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(153 ㎎, 0.37 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 42)(111 ㎎, 64%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 478(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.35(t, J=7.5Hz, 3H), 2.09(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.73-2.87(m, 2H), 2.83(q, J=7.5Hz, 2H), 3.22-3.36(m, 2H), 5.43(s, 2H), 6.92(s, 1H), 6.94(d, J=7.5Hz, 1H), 7.02-7.11(m, 4H), 7.19-7.35(m, 2H), 8.19(d, J=4.9Hz, 1H).
실시예 43
(E)-2-[5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 43)
[단계 1] (E)-2-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)프로피오노니트릴(200 ㎎, 0.73 mmol)을 이용하고, 2-에틸-5,7-디메틸 -3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸(192 ㎎, 0.8 mmol)을 이용하여 실시예 29 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-{2-[5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴}프로피오노니트릴(311 ㎎, 86%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 498(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.93(t, J=7.3Hz, 3H), 1.14(t, J=7.1Hz, 3H), 1.63(s, 6H), 1.65-1.75(m, 2H), 2.01(s, 3H), 2.59(t, J=7.8Hz, 2H), 2.75-2.92(m, 2H), 3.22-3.38(m, 2H), 4.21(q, J=7.1Hz, 2H), 5.41(s, 2H), 5.71(s, 1H), 6.73(d, J=8.1Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 7.03(d, J=7.9Hz, 1H), 7.15(dd, J=7.1, 1.5Hz, 1H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.41(dd, J=7.1, 1.6Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(311 ㎎, 0.63 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 43)(195 ㎎, 56%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 557(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.93(t, J=7.3Hz, 3H), 1.11(t, J=7.2Hz, 3H), 1.63(s, 6H), 1.66-1.76(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.59(t, J=7.7Hz, 2H), 2.76-2.90(m, 2H), 3.26-3.42(m, 2H), 4.21(q, J=7.1Hz, 2H), 5.39(s, 2H), 5.70(s, 1H), 6.70-6.84(m, 2H), 7.09-7.13(m, 2H), 7.17-7.37(m, 3H).
실시예 44
(E)-2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 44)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(586 ㎎, 3.0 mmol)을 이용하여 실시예 40 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(674 ㎎, 74%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 453(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.34(t, J=7.5Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.72-2.89(m, 2H), 2.78(q, J=7.6Hz, 2H), 3.19-3.35(m, 2H), 5.41(s, 2H), 6.92(d, J=7.5Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.01(d, J=8.6Hz, 1H), 7.12-7.28(m, 4H), 7.39(dd, J=7.0, 1.8Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(337 ㎎, 0.74 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 44)(324 ㎎, 85%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 512(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.34(t, J=7.5Hz, 3H), 2.10(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.74-2.88(m, 2H), 2.79(q, J=7.6Hz, 2H), 3.22-3.39(m, 2H), 5.40(s, 2H), 6.90(s, 1H), 6.95(d, J=7.9Hz, 1H), 7.08-7.12(m, 3H), 7.20-7.36(m, 3H).
실시예 45
(E)-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 45)
실시예 40 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(193 ㎎, 0.45 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 45)(190 ㎎, 90%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 476(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.28(t, J=7.5Hz, 3H), 2.31(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.66-2.78(m, 4H), 3.09-3.25(m, 2H), 5.41(s, 2H), 6.88-6.91(m, 2H), 6.99-7.02(m, 2H), 7.13-7.32(m, 4H).
실시예 46
(E)-2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 46)
실시예 44 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프 로피오노니트릴(337 ㎎, 0.74 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 46)(313 ㎎, 85%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 496(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.32(t, J=7.5Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.74-2.83(m, 2H), 2.78(q, J=7.6Hz, 2H), 3.23-3.32(m, 2H), 5.41(s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.97-7.03(m, 2H), 7.12(s, 1H), 7.16-7.22(m, 2H), 7.29-7.36(m, 2H).
실시예 47
(E)-2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 47)
실시예 42 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(288 ㎎, 0.69 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 47)(261 ㎎, 82%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 462(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.34(t, J=7.5Hz, 3H), 2.32(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.68-2.87(m, 2H), 2.83(q, J=7.5Hz, 2H), 3.21-3.29(m, 2H), 5.44(s, 2H), 6.91(s, 1H), 6.96-7.04(m, 3H), 7.16-7.22(m, 2H), 7.29-7.36(m, 2H), 8.19(d, J=4.9Hz, 1H).
실시예 48
(Z)-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 48)
[단계 1] (E)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴 대신에 (Z)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴(일본 특허 제2526005호; 1.54 g, 5.91 mmol)을 이용하여 실시예 29 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-[2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(1.66 g, 67%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 419(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.31(t, J=7.6Hz, 3H), 2.58(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.77(q, J=7.3Hz, 2H), 2.99-3.13(m, 4H), 5.45(s, 2H), 5.68(s, 1H), 6.90-6.92(m, 2H), 7.05(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.12(d, J=7.1Hz, 1H),7.20-7.31(m, 3H), 7.40(d, J=7.8Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-[2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(0.30 g, 0.72 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 48)(0.16 g, 47%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 478(M+H)+; H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.20(t, J=7.4Hz, 3H), 2.49(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.70-2.77(m, 2H), 2.78-3.38(m, 4H), 5.43(s, 2H), 6.34(s, 1H), 6.83(dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.06(d, J=8.0Hz, 2H), 7.17-7.32(m, 4H).
실시예 49
(Z)-2-[4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-프로필벤즈이미다졸-1-일]메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 49)
[단계 1] (E)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴 대신에 (Z)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴(0.85 g, 3.25 mmol)을 이용하여 실시예 32 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-프로필벤즈이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(1.30 g, 73%)을 얻었다.
ESI-MS m/z; 548(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.05(t, J=7.4Hz, 3H), 1.80-1.93(m, 2H), 2.77(s, 3H), 2.87-2.95(m, 2H), 2.98-3.13(m, 4H), 3.68(s, 3H), 5.39(s, 2H), 5.69(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.00(d, J=8.4Hz, 1H), 7.11(d, J=7.6Hz, 1H), 7.17-7.33(m, 6H), 7.36-7.45(m, 3H), 7.75-7.79(m, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-프로필벤즈이미다졸-1-일]메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리 덴]아세토니트릴(0.40 g, 0.73 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 49)(0.26 g, 58%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 607(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.95(t, J=7.3Hz, 3H), 1.70-1.82(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.78-3.25(m, 4H), 2.86(t, J=7.5Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 5.55(s, 2H), 6.33(s, 1H), 6.90(d, J=7.8Hz, 1H), 7.07-7.34(m, 8H), 7.46(s, 1H), 7.52(d, J=6.6Hz, 1H), 7.63(dd, J=7.0, 1.6Hz, 1H), 7.71(s, 1H).
실시예 50
(Z)-2-(5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 50)
[단계 1] (E)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴 대신에 (Z)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴(0.80 g, 3.07 mmol)을 이용하여 실시예 31 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-(5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(0.64 g, 49%)을 얻었다.
ESI-MS m/z; 433(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 1.69-1.82(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.72(t, J=7.9Hz, 2H), 3.00-3.11(m, 4H), 5.45(s, 2H), 5.69(s, 1H), 6.89-6.91(m, 2H), 7.04(dd, J=7.7, 1.5Hz, 1H), 7.12(d, J=7.3Hz, 1H), 7.18-7.31(m, 3H), 7.40(d, J=7.9Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-(5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(0.30 g, 0.69 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 50)(0.20 g, 60%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 492(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.86(t, J=7.3Hz, 3H), 1.58-1.71(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.68(t, J=7.3Hz, 2H), 2.80-3.20(m, 4H), 5.42(s, 2H), 6.33(s, 1H), 6.81(d, J=7.9Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.03-7.34(m, 6H).
실시예 51
(Z)-2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 51)
[단계 1] (E)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴 대신에 (Z)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴(1.04 g, 4.00 mmol)을 이용하여 실시예 33 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(1.20 g, 72%)을 얻었 다.
ESI-MS m/z: 418(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.00(t, J=7.6Hz, 3H), 1.73-1.87(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.84(t, J=8.2Hz, 2H), 2.96-3.11(m, 4H), 5.32(s, 2H), 5.69(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.98-7.13(m, 5H), 7.20-7.32(m, 3H), 7.42(d, J=7.9Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(0.45 g, 1.08 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 51)(0.36 g, 70%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 477(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.92(t, J=7.3Hz, 3H), 1.65-1.77(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.78(t, J=7.6Hz, 2H), 2.79-3.25(m, 4H), 5.43(s, 2H), 6.34(s, 1H), 6.83(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 6.95(d, J=7.1Hz, 1H), 7.00-7.08(m, 3H), 7.16-7.34(m, 5H).
실시예 52
(Z)-2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 52)
[단계 1] (E)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 -5-일리덴)아세토니트릴 대신에 (Z)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴(0.97 g, 3.71 mmol)을 이용하여 실시예 34 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(0.67 g, 44%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 405(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.35(t, J=7.4Hz, 3H), 2.70(s, 3H), 2.84(q, J=7.4Hz, 2H), 2.98-3.12(m, 4H), 5.47(s, 2H), 5.68(s, 1H), 6.94-6.95(m, 1H), 7.02-7.07(m, 2H), 7.11(d, J=8.1Hz, 1H), 7.16-7.31(m, 3H), 7.39(d, J=8.1Hz, 1H), 8.19(d, J=5.0Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(0.15 g, 0.37 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 52)(0.11 g, 64%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 464(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.21(t, J=7.5Hz, 3H), 2.54(s, 3H), 2.79(q, J=7.5Hz, 2H), 2.81-3.26(m, 4H), 5.45(s, 2H), 6.32(s, 1H), 6.87(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.02-7.07(m, 3H), 7.12-7.33(m, 4H), 8.13(d, J=4.8Hz, 1H).
실시예 53
(Z)-2-(2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 53)
[단계 1] (E)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴 대신에 (Z)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴(1.50 g, 5.74 mmol)을 이용하고, 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(1.10 g, 5.74 mmol)을 이용하여 실시예 29 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-(2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(1.11 g, 44%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 435(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.42(t, J=7.0Hz, 3H), 2.50(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.02-3.13(m, 4H), 4.58(q, J=7.1Hz, 2H), 5.22(s, 2H), 5.68(s, 1H), 6.79(s, 1H), 7.11-7.30(m, 6H), 7.39(d, J=7.9Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-(2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(0.30 g, 0.69 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 53)(0.19 g, 56%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 494(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.32(t, J=7.1Hz, 3H), 2.39(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.86-3.24(m, 4H), 4.51(q, J=7.1Hz, 2H), 5.14(s, 2H), 6.32(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.92(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.05(d, J=7.7Hz, 1H), 7.13-7.32(m, 5H).
실시예 54
(Z)-2-(5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 54)
[단계 1] (E)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴 대신에 (Z)-[2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(250 ㎎, 0.96 mmol)을 이용하여 실시예 35 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-[2-(5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(362 ㎎, 78%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 484(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.95(t, J=7.3Hz, 3H), 1.14(t, J=7.1Hz, 3H), 1.64(s, 6H), 1.65-1.78(m, 2H), 2.61(t, J=7.8Hz, 2H), 3.00-3.19(m, 4H), 4.20(q, J=7.2Hz, 2H), 5.44(s, 2H), 5.70(s, 1H), 5.79(s, 1H), 6.72(s, 1H), 6.88(dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.13-7.33(m, 4H), 7.43(d, J=7.9Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-[2-(5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메 틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(146 ㎎, 0.3 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 54)(88 ㎎, 53%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 543(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.97(t, J=7.4Hz, 3H), 1.19(t, J=7.1Hz, 3H), 1.64(s, 6H), 1.68-1.78(m, 2H), 2.65(t, J=7.7Hz, 2H), 2.75-3.01(m, 2H), 3.27-3.43(m, 2H), 4.23(q, J=7.0Hz, 2H), 5.47(d, J=4.4Hz, 2H), 5.60(s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.90(d, J=7.7Hz, 1H), 7.10-7.31(m, 4H), 7.37(dd, J=7.4, 1.7Hz, 1H).
실시예 55
(Z)-2-(5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 55)
[단계 1] (E)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴 대신에 (Z)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴(120 ㎎, 0.46 mmol)을 이용하여 실시예 36 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-[2-(5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(147 ㎎, 73%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 439(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.33(t, J=7.5Hz, 3H), 2.66(s, 3H), 2.79(q, J=7.5Hz, 2H), 2.98-3.14(m, 4H), 5.42(s, 2H), 5.69(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.02-7.07(m, 2H), 7.13(d, J=7.5Hz, 1H), 7.20-7.32(m, 3H), 7.41(d, J=7.7Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-[2-(5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(147 ㎎, 0.33 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 55)(99 ㎎, 59%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 498(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.37(t, J=7.5Hz, 3H), 2.66(d, J=0.5Hz, 3H), 2.75-3.00(m, 2H), 2.84(q, J=7.5Hz, 2H), 3.25-3.40(m, 2H), 5.45(s, 2H), 6.51(s, 1H), 7.05-7.17(m, 5H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.36(dd, J=7.3, 1.6Hz, 1H).
실시예 56
(Z)-2-(2-에틸-5-메틸-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 56)
[단계 1] (E)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴 대신에 (Z)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤 조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴(140 ㎎, 0.54 mmol)을 이용하여 실시예 37 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-[2-(2-에틸-5-메틸-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(214 ㎎, 85%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 473(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.34(t, J=7.6Hz, 3H), 2.69(s, 3H), 2.85(q, J=7.5Hz, 2H), 2.98-3.15(m, 4H), 5.50(s, 2H), 5.70(s, 1H), 6.93(s, 1H), 7.05-7.14(m, 2H), 7.18-7.32(m, 4H), 7.42(d, J=7.9Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-[2-(2-에틸-5-메틸-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(214 ㎎, 0.45 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 56)(192 ㎎, 77%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 532(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.37(t, J=7.6Hz, 3H), 2.68(s, 3H), 2.73-2.98(m, 2H), 2.89(q, J=7.6Hz, 2H), 3.25-3.40(m, 2H), 5.53(s, 2H), 6.52(s, 1H), 7.05-7.17(m, 4H), 7.20-7.31(m, 3H), 7.36(dd, J=7.3, 1.6Hz, 1H).
실시예 57
(Z)-2-(5-메틸-2-프로필-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 57)
[단계 1] (E)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴 대신에 (Z)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴(140 ㎎, 0.54 mmol)을 이용하여 실시예 38 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-[2-(5-메틸-2-프로필-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴을 조생성물로서 얻었다.
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-[2-(5-메틸-2-프로필-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 57)(165 ㎎, 57%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 546(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.99(t, J=7.3Hz, 3H), 1.76-1.86(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.76-2.99(m, 2H), 2.84(t, J=7.8Hz, 2H), 3.28-3.40(m, 2H), 5.53(s, 2H), 6.52(s, 1H), 7.04-7.17(m, 4H), 7.21-7.30(m, 3H), 7.37(dd, J=7.2, 1.7Hz, 1H).
실시예 58
(Z)-2-(8-옥소-2-프로필-8H-시클로헵타이미다졸-1-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 58)
[단계 1] (E)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 -5-일리덴)아세토니트릴 대신에 (Z)-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)아세토니트릴(140 ㎎, 0.54 mmol)을 이용하여 실시예 39 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-[2-(8-옥소-2-프로필-8H-시클로헵타이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(206 ㎎, 89%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 432(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.00(t, J=7.4Hz, 3H), 1.77-1.89(m, 2H), 2.76(t, J=7.7Hz, 2H), 2.99-3.15(m, 4H), 5.67(s, 1H), 6.01(s, 2H), 6.89-6.99(m, 3H), 7.07-7.31(m, 6H), 7.40(d, J=8.4Hz, 1H), 7.73(d, J=11.0Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-[2-(8-옥소-2-프로필-8H-시클로헵타이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]아세토니트릴(206 ㎎, 0.48 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 58)(108 ㎎, 46%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 491(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.02(t, J=7.3Hz, 3H), 1.80-1.93(m, 2H), 2.80(t, J=7.7Hz, 2H), 2.84-2.99(m, 2H), 3.28-3.40(m, 2H), 5.93(s, 2H), 6.50(s, 1H), 6.86(d, J=7.9Hz, 1H), 6.95-7.13(m, 5H), 7.20-7.29(m, 3H), 7.36(dd, J=7.3, 1.8Hz, 1H), 7.76(d, J=11.0Hz, 1H).
실시예 59
(Z)-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 59)
[단계 1] 참고예 6에서 얻어진 (Z)-2-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)프로피오노니트릴(350 ㎎, 1.3 mmol)을 이용하고, 5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(349 ㎎, 2.0 mmol)을 이용하여 실시예 36 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(376 ㎎, 68%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 433(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.31(t, J=7.4Hz, 3H), 2.00(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.73-2.84(m, 2H), 2.75(q, J=7.4Hz, 2H), 3.20-3.30(m, 2H), 5.40(s, 2H), 6.83(s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.97(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.04(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.15-7.25(m, 3H), 7.36(d, J=7.9Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(197 ㎎, 0.46 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 59)(126 ㎎, 56%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 492(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.33(t, J=7.5Hz, 3H), 2.11(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.75-2.83(m, 4H), 3.26-3.33(m, 2H), 5.42(s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.91-6.94(m, 2H), 7.05-7.24(m, 5H).
실시예 60
(Z)-2-(8-옥소-2-프로필-4,5,6,7-테트라히드로-8H-시클로헵타이미다졸-1-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 60)
실시예 58에서 얻어진 화합물 58(131 ㎎, 0.27 mmol)을 이용하여 실시예 41과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물60)(5 ㎎, 4%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 495(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.98(t, J=7.4Hz, 3H), 1.68-1.79(m, 2H), 1.82-1.98(m, 4H), 2.54-2.67(m, 4H), 2.80-3.04(m, 2H), 3.02(t, J=6.2Hz, 2H), 3.22-3.40(m, 2H), 5.50(s, 2H), 6.50(s, 1H), 6.71-6.85(m, 2H), 6.96(s, 1H), 7.06-7.45(m, 4H).
실시예 61
(Z)-2-(5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 61)
[단계 1] (E)-2-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵 텐-5-일리덴)프로피오노니트릴의 대신에 (Z)-2-(2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)프로피오노니트릴(200 ㎎, 0.73 mmol)을 이용하여 실시예 43 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[2-(5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(282 ㎎, 78%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 498(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.93(t, J=7.3Hz, 3H), 1.12(t, J=7.1Hz, 3H), 1.63(s, 6H), 1.65-1.75(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.59(t, J=7.8Hz, 2H), 2.75-2.89(m, 2H), 3.21-3.33(m, 2H), 4.19(q, J=7.1Hz, 2H), 5.39(s, 2H), 5.79(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.82(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.17-7.31(m, 3H), 7.39(d, J=7.9Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[2-(5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필-1H-이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(282 ㎎, 0.57 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 61)(67 ㎎, 21%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 557(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.95(t, J=7.3Hz, 3H), 1.12(t, J=7.2Hz, 3H), 1.62(s, 6H), 1.78-1.65(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.61(t, J=7.8Hz, 2H), 2.90-2.76(m, 2H), 3.39-3.27(m, 2H), 4.20(q, J=7.2Hz, 2H), 5.41(s, 2H), 5.66(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.81(dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.27-7.05(m, 5H).
실시예 62
(Z)-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 62)
실시예 59 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(212 ㎎, 0.49 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 62)(171 ㎎, 74%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 476(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.31(t, J=7.6Hz, 3H), 2.33(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.68-2.82(m, 4H), 3.15-3.35(m, 2H), 5.38(s, 2H), 6.83-6.94(m, 4H), 7.13-7.24(m, 4H).
실시예 63
2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 63)
[단계 1] 5-시아노메틸-2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(일본 특허 제2526005호; 335 ㎎, 1.3 mmol)을 이용하고, 5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(403 ㎎, 3.8 mmol)을 이용하여 실시예 36 단계 1과 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로- 5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(252 ㎎, 47%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 421(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.30(t, J=7.6Hz, 3H), 2.58(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.75(q, J=7.6Hz, 2H), 2.90-3.05(m, 4H), 3.14-3.26(m, 2H), 4.38(t, J=8.1Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 6.87-6.94(m, 3H), 7.10-7.23(m, 5H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 5-시아노메틸-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(252 ㎎, 0.60 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 63)(224 ㎎, 78%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 480(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.27(t, J=7.5Hz, 3H), 2.55(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.73(q, J=7.5Hz, 2H), 2.79-2.91(m, 2H), 3.02-3.24(m, 4H), 4.28(br s, 1H), 5.35(s, 2H), 6.75(d, J=7.8Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.88(d, J=7.8Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.00-7.17(m, 4H).
실시예 64
2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 64)
[단계 1] 5-시아노메틸-2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(408 ㎎, 1.55 mmol)을 이용하고, 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸(297 ㎎, 1.70 mmol)을 이용하여 실시 예 29 단계 1과 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(508 ㎎, 78%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 420(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.99(t, J=7.3Hz, 3H), 1.73-1.85(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.80-2.86(m, 2H), 2.88-3.29(m, 4H), 3.04(d, J=8.2Hz, 2H), 4.39(t, J=8.2Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 6.78(s, 1H), 6.88(d, J=7.7Hz, 1H), 6.98-7.24(m, 8H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 5-시아노메틸-2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(508 ㎎, 1.2 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 64)(363 ㎎, 63%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 479(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.95(t, J=7.3Hz, 3H), 1.67-1.78(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.67-2.86(m, 2H), 2.77(t, J=7.8Hz, 2H), 2.94-3.17(m, 2H), 3.19-3.34(m, 2H), 4.40(br s, 1H), 5.24(s, 2H), 6.70(s, 1H), 6.76(d, J=7.9Hz, 1H), 6.97(d, J=7.9Hz, 1H), 7.03-7.17(m, 7H).
실시예 65
2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 65)
[단계 1] 5-시아노메틸-2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(310 ㎎, 1.2 mmol)을 이용하고, 5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(345 ㎎, 1.8 mmol)을 이용하여 실시예 36 단계 1과 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(362 ㎎, 70%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 441(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.33(t, J=7.5Hz, 3H), 2.60(s, 3H), 2.78(q, J=7.5Hz, 2H), 2.90-3.05(m, 2H), 3.04(d, J=8.2Hz, 2H), 3.14-3.28(m, 2H), 4.39(t, J=8.2Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 6.85(s, 1H), 6.94(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 7.11-7.15(m, 2H), 7.17-7.23(m, 4H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 5-시아노메틸-2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(362 ㎎, 0.82 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 65)(338 ㎎, 82%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 500(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.27(t, J=7.5Hz, 3H), 2.60(s, 3H), 2.74(q, J=7.5Hz, 2H), 2.82-2.95(m, 2H), 3.06-3.33(m, 4H), 4.39(br s, 1H), 5.37(s, 2H), 6.80-6.83(m, 2H), 6.98(d, J=8.3Hz, 1H), 7.04-7.16(m, 5H).
실시예 66
2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 66)
[단계 1] 5-시아노메틸-2-히드록시메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(362 ㎎, 1.4 mmol)을 이용하고, 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(214 ㎎, 1.3 mmol)을 이용하여 실시예 29 단계 1과 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(171 ㎎, 35%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 407(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.33(t, J=7.6Hz, 3H), 2.69(s, 3H), 2.82(q, J=7.6Hz, 2H), 2.90-3.04(m, 2H), 3.03(d, J=8.1Hz, 2H), 3.13-3.26(m, 2H), 4.38(t, J=8.1Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.94(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.03(dd, J=4.9, 0.7Hz, 1H), 7.11-7.24(m, 5H), 8.19(d, J=4.9Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 5-시아노메틸-2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(171 ㎎, 0.42 mmol)을 이용하여 실시예 1 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 66)(178 ㎎, 91%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 466(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.33(t, J=7.5Hz, 3H), 2.67(s, 3H), 2.74-3.17(m, 6H), 2.82(q, J=7.5Hz, 2H), 4.23(br s, 1H), 5.38(s, 2H), 6.72(d, J=8.1Hz, 1H), 6.81-6.85(m, 2H), 6.97(d, J=7.3Hz, 1H), 7.03-7.18(m, 4H), 8.10(d, J=4.9Hz, 1H).
실시예 67
2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 67)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(EP420237; 2.0 g, 10.7 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 1과 동일하게 하여 2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(2.19 g, 52%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 395(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.94-1.01(m, 2H), 1.12-1.18(m, 2H), 1.90(tt, J=8.3, 5.0Hz, 1H), 2.58(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.96-3.06(m, 4H), 5.44(s, 2H), 6.00(s, 1H), 6.60-6.65(m, 1H), 6.68-6.78(m, 2H), 6.85-6.91(m, 3H), 7.00-7.09(m, 2H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다 조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(540 ㎎, 1.37 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 2와 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(580 ㎎, 98%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 434(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.95-1.01(m, 2H), 1.13-1.18(m, 2H), 1.81-1.89(m, 1H), 2.57(s, 6H), 3.04-3.10(m, 4H), 4.52(s, 2H), 5.47(s, 2H), 6.85(s, 1H), 6.96-7.04(m, 3H), 7.11(dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 7.16-7.24(m, 3H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 5-시아노메틸-2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(146 ㎎, 0.34 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 67)(137 ㎎, 82%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 493(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.92-0.98(m, 2H), 1.09-1.14(m, 2H), 1.77-1.86(m, 1H), 2.52(s, 6H), 2.97-3.07(m, 4H), 4.71(s, 2H), 5.44(s, 2H), 6.84(s, 1H), 6.87-7.01(m, 5H), 7.07-7.16(m, 2H).
실시예 68
2-(2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 68)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 참고예 20에서 얻어진 2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(4.90 g, 11.3 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 1과 동일하게 하여 2-(2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(300 ㎎, 6.9%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 385(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.41(t, J=7.0Hz, 3H), 2.45(s, 3H), 2.90(m, 4H), 4.58(q, J=7.0Hz, 2H), 5.05(s, 2H), 6.64(td, J=7.2, 1.3Hz, 1H), 6.86-7.04(m, 7H), 7.99(d, J=5.0Hz, 1H), 8.29(s, 1H).
[단계 2]
단계 1에서 얻어진 2-(2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(297 ㎎, 0.772 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 2와 동일하게 하여 5-시아노메틸-2-(2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(261 ㎎, 80%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 424(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.46(t, J=7.1Hz, 3H), 2.54(s, 3H), 3.05-3.11(m, 4H), 4.50(s, 2H), 4.62(q, J=7.1Hz, 2H), 5.16(s, 2H), 6.89-7.23(m, 8H), 8.03(d, J=5.1Hz, 1H).
[단계 3] 단계 2에서 얻어진 5-시아노메틸-2-(2-에톡시-7-메틸-3H-이미다 조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(133 ㎎, 0.314 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 68)(135 ㎎, 89%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 483(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.43(t, J=7.1Hz, 3H), 2.51(s, 3H), 3.02(br s, 4H), 4.59(q, J=7.1Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 5.11(s, 2H), 6.85-7.13(m, 8H), 7.95(d, J=5.1Hz, 1H).
실시예 69
2-(7-메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 69)
실시예 27의 단계 2에서 얻어진 5-(1-시아노에틸)-2-(7-메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(204 ㎎, 0.47 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 69)(109 ㎎, 47%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 495(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.97(t, J=7.3Hz, 3H), 1.49(d, J=6.5Hz, 3H), 1.70-1.84(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.79(t, J=7.8Hz, 2H), 2.94-3.18(m, 4H), 5.23(q, J=6.5Hz, 1H), 5.39(s, 2H), 6.86-6.89(m, 2H), 6.99-7.15(m, 6H), 8.19(d, J=5.0Hz, 1H).
실시예 70
2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 70)
[단계 1] 실시예 67의 단계 1에서 얻어진 2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(1.66 g, 4.20 mmol)을 이용하고, 파라포름알데히드 대신에 아세트알데히드(707 ㎕, 12.6 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 2와 동일하게 하여 5-(1-시아노에틸)-2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(1.95 g)을 정량적으로 얻었다.
ESI-MS m/z: 448(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.94-1.02(m, 2H), 1.12-1.18(m, 2H), 1.47(d, J=7.1Hz, 3H), 1.80-1.89(m, 1H), 2.57(s, 6H), 2.98-3.02(br m, 4H), 4.65(q, J=7.1Hz, 1H), 5.47(s, 2H), 6.85-7.22(m, 6H), 7.51-7.54(m, 2H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 5-(1-시아노에틸)-2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(453 ㎎, 1.01 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 70)(242 ㎎, 47%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 507(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.90-0.96(m, 2H), 1.08-1.13(m, 2H), 1.48(d, J=6.6Hz, 3H), 1.75-1.85(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.90-3.13(m, 4H), 5.21(q, J=6.6Hz, 1H), 5.42(s, 2H), 6.83(s, 1H), 6.91-7.10(m, 7H).
실시예 71
2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 71)
실시예 70의 단계 1에서 얻어진 5-(1-시아노에틸)-2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(1.50 g, 3.23 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 71)(736 ㎎, 45%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 491(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.82-0.87(m, 2H), 1.00-1.04(m, 2H), 1.52(d, J=6.6Hz, 3H), 1.70-1.79(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.47-2.87(m, 4H), 2.55(s, 3H), 5.42(s, 2H), 5.71(q, J=6.6Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.86-6.89(m, 3H), 6.93-7.10(m, 3H).
실시예 72
(-)-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 72)
화합물 22를, 다이셀 화학에서 제조한 CHIRALPAK AD(에탄올/헥산/트리플루오로아세트산=20/80/0.1)로 분리함으로써, 표기 화합물(화합물 72)([α]D, CHCl3: -37 °)을 얻었다.
실시예 73
(+)-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 73)
화합물 22를, 실시예 72와 동일하게 하여 분리함으로써, 표기 화합물(화합물 73)([α]D, CHCl3: +42°)을 얻었다.
실시예 74
(-)-2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 74)
화합물 25를, 실시예 72와 동일하게 하여 분리함으로써, 표기 화합물(화합물 74)([α]D, CHCl3: -34°)을 얻었다.
실시예 75
(+)-2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 75)
화합물 25를, 실시예 72와 동일하게 하여 분리함으로써, 표기 화합물(화합물 75)([α]D, CHCl3: +35°)을 얻었다.
실시예 76
(-)-2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 76)
화합물 26을, 실시예 72와 동일하게 하여 분리함으로써, 표기 화합물(화합물 76)([α]D, CHCl3: -30°)을 얻었다.
실시예 77
(+)-2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 77)
화합물 26을, 실시예 72와 동일하게 하여 분리함으로써, 표기 화합물(화합물 77)([α]D, CHCl3: +30°)을 얻었다.
실시예 78
(-)-2-(7-메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 78)
화합물 27을, 실시예 72와 동일하게 하여 분리함으로써, 표기 화합물(화합물 78)([α]D, CHCl3: -25°)을 얻었다.
실시예 79
(+)-2-(7-메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 79)
화합물 27을, 실시예 72와 동일하게 하여 분리함으로써, 표기 화합물(화합물 79)([α]D, CHCl3: +26°)을 얻었다.
실시예 80
(-)-2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5- [1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 80)
화합물 71을, 실시예 72와 동일하게 하여 분리함으로써, 표기 화합물(화합물 80)([α]D, CHCl3: -46°)을 얻었다.
실시예 81
(+)-2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(화합물 81)
화합물 71을, 실시예 72와 동일하게 하여 분리함으로써, 표기 화합물(화합물 81)([α]D, CHCl3: + 40°)을 얻었다.
실시예 82
(E)-2-(2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 82)
[단계 1] 5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸 대신에 2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸(123 ㎎, 0.71 mmol)을 이용하여 실시예 43의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[2-(2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(208 ㎎, 68%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 432(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.33(t, J=7.6Hz, 3H), 2.00(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.71-2.88(m, 2H), 2.84(q, J=7.6Hz, 2H), 3.19- 3.35(m, 2H), 5.24(s, 2H), 6.79(s, 1H), 6.81-6.88(m, 3H), 7.01(d, J=7.9Hz, 1H), 7.14(dd, J=7.0, 2.0Hz, 1H), 7.21-7.27(m, 2H), 7.40(dd, J=7.1, 1.8Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(206 ㎎, 0.48 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 82)(94 ㎎, 40%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 491(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.23(t, J=7.5Hz, 3H), 1.92(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.75(m, 2H) , 2.76(q, J=7.5Hz, 2H), 3.30(m, 2H), 5.37(s, 2H), 6.70-7.19(m, 9H).
실시예 83
(E)-2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 83)
[단계 1] 5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸 대신에 4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸(123 ㎎, 0.71 mmol)을 이용하여 실시예 43의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(179 ㎎, 58%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 432(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.99(t, J=7.4Hz, 3H), 1.73-1.86(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.71-2.88(m, 4H), 3.18-3.35(m, 2H), 5.28(s, 2H), 6.84(d, J=7.8Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.97-7.29(m, 7H), 7.40(dd, J=7.3, 1.8Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(139 ㎎, 0.32 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 83)(65 ㎎, 41%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 491(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.90(t, J=7.4Hz, 3H), 1.70(m, 2H) , 1.92(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.70(m, 2H) , 2.78(t, J=7.6Hz, 2H), 3.28(m, 2H), 5.42(s, 2H), 6.76-7.25(m, 10H).
실시예 84
(E)-2-(2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 84)
[단계 1] 5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸 대신에 2-프로필벤즈이미다졸(114 ㎎, 0.71 mmol)을 이용하여 실시예 43의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[2-(2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(260 ㎎, 88%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 418(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.00(t, J=7.2Hz, 3H), 1.80-1.94(m, 2H), 2.00(s, 3H), 2.67-2.89(m, 4H), 3.19-3.36(m, 2H), 5.30(s, 2H), 6.82-6.88(m, 2H), 7.02(d, J=7.6Hz, 1H), 7.12-7.29(m, 6H), 7.40(dd, J=7.1, 1.8Hz, 1H), 7.77(d, J=7.6Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(257 ㎎, 0.62 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 84)(93 ㎎, 32%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 477(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.90(t, J=7.4Hz, 3H), 1.72(m, 2H), 1.92(s, 3H), 2.74(m, 2H) , 2.78(t, J=7.4Hz, 2H), 3.30(m, 2H), 5.44(s, 2H), 6.75-7.65(m, 11H).
실시예 85
(E)-2-(7-메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 85)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 7-메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(223 ㎎, 1.27 mmol)을 이용하여 실시예 40의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[2-(7-메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일) 메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(198 ㎎, 36%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 433(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.97(t, J=7.3Hz, 3H), 1.73-1.78(m, 2H), 1.98(s, 3H), 2.68(s, 3H), 2.71-2.88(m, 4H), 3.18-3.34(m, 2H), 5.44(s, 2H), 6.91-7.04(m, 4H), 7.12(dd, J=7.1, 1.5Hz, 1H), 7.18-7.25(m, 2H), 7.39(dd, J=7.2, 1.7Hz, 1H), 8.19(d, J=4.9Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(7-메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(196 ㎎, 0.45 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 85)(147 ㎎, 66%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 492(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 1.73-1.79(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.73-2.86(m, 2H), 2.77(t, J=7.5Hz, 2H), 3.20-3.37(m, 2H), 5.43(s, 2H), 6.92-6.95(m, 2H), 7.01-7.10(m, 3H), 7.15-7.35(m, 3H), 8.18(d, J=5.0Hz, 1H).
실시예 86
(E)-2-(2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 86)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(243 ㎎, 1.27 mmol)을 이용하여 실시예 40의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[2-(2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(268 ㎎, 47%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 449(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.41(t, J=7.1Hz, 3H), 2.00(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.79-2.89(m, 2H), 3.21-3.34(m, 2H), 4.57(q, J=7.1Hz, 2H), 5.17(s, 2H), 6.78(s, 1H), 6.99(d, J=7.9Hz, 1H), 7.11-7.39(m, 6H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(262 ㎎, 0.58 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 86)(53 ㎎, 18%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 508(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.41(t, J=7.1Hz, 3H), 2.10(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.76-2.88(m, 2H), 3.23-3.38(m, 2H), 4.57(q, J=7.1Hz, 2H), 5.17(s, 2H), 6.78(s, 1H), 7.05-7.33(m, 7H).
실시예 87
(E)-2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5- [1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 87)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(354 ㎎, 1.89 mmol)을 이용하여 실시예 40의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(401 ㎎, 48%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 445(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.93-0.99(m, 2H), 1.12-1.17(m, 2H), 1.77-1.86(m, 1H), 1.99(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.58(d, J=0.5Hz, 3H), 2.72-2.86(m, 2H), 3.19-3.35(m, 2H), 5.51(d, J=1.8Hz, 2H), 6.86(s, 1H), 7.00-7.02(m, 3H), 7.13(dd, J=7.0, 1.5Hz, 1H), 7.19-7.28(m, 2H), 7.39(dd, J=7.2, 1.7Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(190 ㎎, 0.43 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 87)(152 ㎎, 70%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 504(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.93-1.00(m, 2H), 1.12-1.17(m, 2H), 1.77-1.87(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.73-2.88(m, 2H), 3.22-3.39(m, 2H), 5.50(s, 2H), 6.86(s, 1H), 6.98-7.11(m, 4H), 7.19-7.36(m, 3H).
실시예 88
(E)-2-(2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 88)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(EP420237; 164 ㎎, 0.94 mmol)을 이용하여 실시예 40의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[2-(2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(148 ㎎, 36%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 431(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.98-1.05(m, 2H), 1.18-1.23(m, 2H), 1.84-1.92(m, 1H), 1.99(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.72-2.88(m, 2H), 3.19-3.34(m, 2H), 5.54(s, 2H), 6.98-7.03(m, 4H), 7.12(dd, J=7.0, 1.5Hz, 1H), 7.17-7.28(m, 2H), 7.39(dd, J=7.2, 1.9Hz, 1H), 8.16(d, J=4.9Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(148 ㎎, 0.34 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 88)(120 ㎎, 71%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 490(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.98-1.05(m, 2H), 1.18-1.23(m, 2H), 1.84-1.94(m, 1H), 2.09(s, 3H), 2.62(d, J=0.5Hz, 3H), 2.72-2.87(m, 2H), 3.21-3.37(m, 2H), 5.53(s, 2H), 6.97-7.10(m, 5H), 7.18-7.35(m, 3H), 8.15(d, J=4.8Hz, 1H).
실시예 89
(E)-2-(2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 89)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(420 ㎎, 2.37 mmol)을 이용하여 실시예 40의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[2-(2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(109 ㎎, 11%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 435(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.44(t, J=7.2Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.75-2.88(m, 2H), 3.20-3.35(m, 2H), 4.62(q, J=7.2Hz, 2H), 5.20(s, 2H), 6.92(d, J=5.6Hz, 1H), 6.99(d, J=7.9Hz, 1H), 7.11-7.24(m, 5H), 7.37(dd, J=7.3, 1.7Hz, 1H), 8.03(d, J=5.0Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(104 ㎎, 0.24 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 89)(85 ㎎, 72%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 494(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.45(t, J=7.1Hz, 3H), 2.09(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.75-2.88(m, 2H), 3.22-3.39(m, 2H), 4.62(q, J=7.1Hz, 2H), 5.20(s, 2H), 6.88-6.93(m, 2H), 7.06-7.33(m, 6H), 8.02(d, J=5.1Hz, 1H).
실시예 90
(E)-2-(2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 90)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(US5332744; 470 ㎎, 3.20 mmol)을 이용하여 실시예 40의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[2-(2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(655 ㎎, 51%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 405(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.40(t, J=7.3Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.72-2.88(m, 4H), 3.19-3.33(m, 2H), 5.45(s, 2H), 6.92-7.02(m, 3H), 7.13(dd, J=7.3, 1.5Hz, 1H), 7.20-7.27(m, 3H), 7.39(dd, J=7.3, 1.8Hz, 1H), 8.03(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 8.34(dd, J=5.1, 1.5Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(446 ㎎, 1.10 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 90)(433 ㎎, 85%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 464(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.40(t, J=7.4Hz, 3H), 2.09(s, 3H), 2.72-2.87(m, 2H), 2.82(q, J=7.4Hz, 2H), 3.21-3.38(m, 2H), 5.44(s, 2H), 6.94-6.98(m, 2H), 7.09(d, J=8.6Hz, 2H), 7.17-7.34(m, 4H), 8.02(dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 8.33(dd, J=4.8, 1.3Hz, 1H).
실시예 91
(E)-2-(2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 91)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 참고예 21에서 얻어진 2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(652 ㎎, 4.00 mmol)을 이용하여 실시예 40의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[2-(2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(471 ㎎, 28%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 421(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.47(t, J=7.1Hz, 3H), 2.00(s, 3H), 2.76-2.89(m, 2H), 3.22-3.35(m, 2H), 4.62(q, J=7.1Hz, 2H), 5.22(s, 2H), 7.01(d, J=7.7Hz, 1H), 7.09-7.26(m, 6H), 7.38(dd, J=7.3, 1.8Hz, 1H), 7.75(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 8.17(dd, J=5.1, 1.5Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(370 ㎎, 0.88 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 91)(330 ㎎, 78%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 480(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.47(t, J=7.1Hz, 3H), 2.10(s, 3H), 2.77-2.89(m, 2H), 3.25-3.39(m, 2H), 4.62(q, J=7.1Hz, 2H), 5.22(s, 2H), 7.07-7.34(m, 8H), 7.74(dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 8.16(dd, J=5.0, 1.3Hz, 1H).
실시예 92
(E)-2-(2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 92)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(EP420237; 509 ㎎, 3.20 mmol)을 이용하여 실시예 40의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[2-(2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피 리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(517 ㎎, 39%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 417(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.02-1.09(m, 2H), 1.22-1.27(m, 2H), 1.88-1.94(m, 1H), 2.00(s, 3H), 2.74-2.90(m, 2H), 3.20-3.33(m, 2H), 5.57(s, 2H), 7.02-7.06(m, 3H), 7.12-7.29(m, 4H), 7.39(dd, J=7.3, 1.7Hz, 1H), 7.93(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 8.30(dd, J=5.0, 1.5Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(345 ㎎, 0.83 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 92)(237 ㎎, 60%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 476(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.03-1.10(m, 2H), 1.21-1.29(m, 2H), 1.88-1.98(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.75-2.88(m, 2H), 3.23-3.39(m, 2H), 5.56(s, 2H), 7.02-7.12(m, 4H), 7.16-7.35(m, 4H), 7.92(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 8.29(dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H).
실시예 93
(E)-2-(7-클로로-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 93)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 참고예 22에서 얻어진 7-클로로-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(257 ㎎, 1.42 mmol)을 이용하여 실시예 40의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[2-(7-클로로-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(280 ㎎, 45%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 439(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.37(t, J=7.5Hz, 3H), 1.98(s, 3H), 2.71-2.88(m, 2H), 2.85(q, J=7.5Hz, 2H), 3.19-3.35(m, 2H), 5.44(s, 2H), 6.92-7.03(m, 3H), 7.13(dd, J=6.8, 2.1Hz, 1H), 7.17-7.29(m, 3H), 7.39(dd, J=7.3, 1.7Hz, 1H), 8.21(d, J=5.3Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(7-클로로-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(280 ㎎, 0.64 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 93)(229 ㎎, 72%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 498(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.37(t, J=7.5Hz, 3H), 2.09(s, 3H), 2.72-2.89(m, 2H), 2.85(q, J=7.5Hz, 2H), 3.22-3.38(m, 2H), 5.44(s, 2H), 6.92(s, 1H), 6.95(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 7.07-7.11(m, 2H), 7.17-7.34(m, 4H), 8.21(d, J=5.3Hz, 1H).
실시예 94
(E)-2-(7-클로로-2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 94)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 참고예 23에서 얻어진 7-클로로-2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(200 ㎎, 1.01 mmol)을 이용하여 실시예 40의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[2-(7-클로로-2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(187 ㎎, 41%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 455(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.46(t, J=7.0Hz, 3H), 2.00(s, 3H), 2.79-2.86(m, 2H), 3.24-3.32(m, 2H), 4.69(q, J=7.0Hz, 2H), 5.21(s, 2H), 7.01(d, J=7.6Hz, 1H), 7.11-7.28(m, 6H), 7.38(dd, J=7.1, 1.8Hz, 1H), 8.04(d, J=5.6Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(7-클로로-2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(186 ㎎, 0.41 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 94)(154 ㎎, 73%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 514(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.47(t, J=7.1Hz, 3H), 2.08(s, 3H), 2.77-2.90(m, 2H), 3.26-3.43(m, 2H), 4.68(q, J=7.1Hz, 2H), 5.21(s, 2H), 7.06-7.30(m, 8H), 8.05(d, J=5.5Hz, 1H).
실시예 95
(E)-2-(7-클로로-2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 95)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 참고예 24에서 얻어진 7-클로로-2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(422 ㎎, 2.18 mmol)을 이용하여 실시예 40의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[2-(7-클로로-2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(352 ㎎, 36%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 451(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.03-1.10(m, 2H), 1.26-1.34(m, 2H), 1.86-1.95(m, 1H), 1.99(s, 3H), 2.72-2.90(m, 2H), 3.20-3.36(m, 2H), 5.55(s, 2H), 7.02-7.05(m, 3H), 7.13(dd, J=7.0, 1.7Hz, 1H), 7.18-7.28(m, 3H), 7.39(dd, J=7.2, 1.8Hz, 1H), 8.17(d, J=5.3Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(7-클로로-2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(300 ㎎, 0.67 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 95)(283 ㎎, 83%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 510(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.03-1.10(m, 2H), 1.28-1.34(m, 2H), 1.87-1.97(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.74-2.89(m, 2H), 3.22-3.40(m, 2H), 5.54(s, 2H), 6.87-7.13(m, 4H), 7.18-7.35(m, 4H), 8.17(d, J=5.3Hz, 1H).
실시예 96
(E)-2-(4-클로로-2-에톡시벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 96)
[단계 1] 5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸 대신에 참고예 25에서 얻어진 4-클로로-2-에톡시벤즈이미다졸(393 ㎎, 2.00 mmol)을 이용하여 실시예 43의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[2-(4-클로로-2-에톡시벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(370 ㎎, 41%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 454(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.46(t, J=7.1Hz, 3H), 2.00(s, 3H), 2.74-2.89(m, 2H), 3.20-3.33(m, 2H), 4.71(q, J=7.1Hz, 2H), 5.11(s, 2H), 6.92-7.02(m, 5H), 7.11-7.26(m, 4H), 7.39(dd, J=7.1, 1.8Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(4-클로로-2-에톡시벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(368 ㎎, 0.82 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합 물 96)(228 ㎎, 54%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 513(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.38(t, J=7.1Hz, 3H), 1.92(s, 3H), 2.74(m, 2H), 3.30(m, 2H), 4.59(q, J=7.1Hz, 2H), 5.20(s, 2H), 6.89-7.39(m, 10H).
실시예 97
(E)-2-(4-클로로-2-시클로프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 97)
[단계 1] 5-에톡시카르보닐-4-(1-히드록시-1-메틸)에틸-2-프로필이미다졸 대신에 참고예 26에서 얻어진 4-클로로-2-시클로프로필벤즈이미다졸(385 ㎎, 2.00 mmol)을 이용하여 실시예 43의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[2-(4-클로로-2-시클로프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(687 ㎎, 76%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 450(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.96-1.36(m, 4H), 1.82-1.94(m, 1H), 2.00(s, 3H), 2.70-2.92(m, 2H), 3.18-3.39(m, 2H), 5.41(s, 2H), 6.91-7.42(m, 10H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(4-클로로-2-시클로프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트 릴(584 ㎎, 1.30 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 97)(125 ㎎, 19%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 509(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.98-1.12(m, 4H), 1.92(s, 3H), 2.25(m, 1H), 2.77(m, 2H), 3.30(m, 2H), 5.59(s, 2H), 6.90-7.20(m, 9H), 7.44(d, J=8.1Hz, 1H).
실시예 98
(E)-2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 98)
실시예 83의 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(110 ㎎, 0.26 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 98)(63 ㎎, 52%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 475(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.91(t, J=7.4Hz, 3H), 1.71(m, 2H) , 2.01(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.75(m, 2H) , 2.79(t, J=7.6Hz, 2H), 3.38(m, 2H), 5.43(s, 2H), 6.57(d, J=7.2Hz, 1H), 6.77-7.28(m, 9H).
실시예 99
(E)-2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 99)
실시예 87의 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(211 ㎎, 0.47 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 99)(156 ㎎, 67%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 488(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.90-0.98(m, 2H), 1.04-1.11(m, 2H), 1.76-1.86(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.51-2.67(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.89-2.99(m, 1H), 3.08-3.18(m, 1H), 5.47(d, J=16.3Hz, 1H), 5.56(d, J=16.2Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.90-6.98(m, 2H), 7.07-7.13(m, 3H), 7.18-7.23(m, 2H).
실시예 100
(E)-2-(2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 100)
실시예 88의 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(131 ㎎, 0.30 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 100)(38 ㎎, 26%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 474(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.99-1.06(m, 2H), 1.16-1.21(m, 2H), 1.86-1.95(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.71-2.80(m, 2H), 3.16-3.28(m, 2H), 5.54(s, 2H), 6.91-7.08(m, 4H), 7.16-7.34(m, 4H), 8.15(d, J=4.9Hz, 1H).
실시예 101
(E)-2-(2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 101)
실시예 90의 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(202 ㎎, 0.50 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 101)(183 ㎎, 82%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 448(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.38(t, J=7.5Hz, 3H), 2.32(s, 3H), 2.68-2.82(m, 2H), 2.82(q, J=7.5Hz, 2H), 3.16-3.29(m, 2H), 5.45(s, 2H), 6.92(s, 1H), 6.98-7.02(m, 2H), 7.14-7.34(m, 5H), 7.96(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 8.33(dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H).
실시예 102
(E)-2-(2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 102)
실시예 91의 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(100 ㎎, 0.24 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 102)(66 ㎎, 60%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 464(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.47(t, J=7.0Hz, 3H), 2.36(s, 3H), 2.76-2.91(m, 2H), 3.25-3.38(m, 2H), 4.62(q, J=7.0Hz, 2H), 5.23(s, 2H), 7.02(d, J=7.6Hz, 1H), 7.09-7.34(m, 7H), 7.74(dd, J=7.4, 1.0Hz, 1H), 8.16(dd, J=5.0, 1.0Hz, 1H).
실시예 103
(E)-2-(2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(화합물 103)
실시예 92의 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[2-(2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]프로피오노니트릴(161 ㎎, 0.39 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 103)(148 ㎎, 83%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 460(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.02-1.09(m, 2H), 1.19-1.24(m, 2H), 1.88-1.97(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.68-2.79(m, 2H), 3.13-3.29(m, 2H), 5.57(s, 2H), 6.98-7.01(m, 2H), 7.07-7.32(m, 6H), 7.86(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 8.29(dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H).
실시예 104
(E)-3-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 104)
[단계 1] (E)-(3-히드록시메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴)아세토니트릴(특허 제2526005호; 250 ㎎, 0.950 mmol) 및 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(250 ㎎, 1.42 mmol)을 THF(9.5 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 중합체 담지 트리페닐포스핀(633 ㎎, 1.90 mmol) 및 아조디카르복실산디-t-부틸(437 ㎎, 1.90 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써 (E)-[3-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(158 ㎎, 26%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 421(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.22(t, J=7.4Hz, 3H), 2.47(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.74(q, J=7.4Hz, 2H), 5.14(s, 2H), 5.39(s, 2H), 6.33(s, 1H), 6.52(d, J=1.8Hz, 1H), 6.72(dd, J=8.2, 1.8Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.42(d, J=8.2Hz, 1H), 7.47-7.54(m, 4H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-[3-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(156 ㎎, 0.371 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 104)(94.3 ㎎, 53%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 480(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.32(t, J=7.6Hz, 3H), 2.56(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.75(q, J=7.6Hz, 2H), 4.86(br s, 1H), 5.37(s, 2H), 5.44(br s, 1H), 6.54(d, J=1.7Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 6.74(dd, J=8.1, 1.7Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 7.24-7.31(m, 2H), 7.44-7.52(m, 3H).
실시예 105
(E)-3-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 105)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(276 ㎎, 1.71 mmol)을 이용하여 실시예 104의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-[3-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(151 ㎎, 22%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 407(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d3, δ): 1.25(t, J=7.5Hz, 3H), 2.56(s, 3H), 2.80(q, J=7.5Hz, 2H), 5.14(s, 2H), 5.43(s, 2H), 6.32(s, 1H), 6.57(d, J=1.6Hz, 1H), 6.75(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.07(d, J=4.9Hz, 1H), 7.41(d, J=8.2Hz, 1H), 7.47-7.54(m, 4H), 8.12(d, J=4.9Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-[3-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(149 ㎎, 0.367 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 105)(64.9 ㎎, 38%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 466(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.25(t, J=7.5Hz, 3H), 2.56(s, 3H), 2.80(q, J=7.5Hz, 2H), 5.16(br s, 2H), 5.42(s, 2H), 6.54(d, J=1.8Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.75(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.07(dd, J=4.9, 0.7Hz, 1H), 7.21(dd, J=7.3, 1.2Hz, 1H), 7.31-7.50(m, 4H), 8.12(d, J=4.8Hz, 1H), 11.99(s, 1H).
실시예 106
(E)-3-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 106)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(201 ㎎, 1.03 mmol)을 이용하여 실시예 104의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-[3-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(199 ㎎, 44%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 441(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.24(t, J=7.5Hz, 3H), 2.53(s, 3H), 2.78(q, J=7.5Hz, 2H), 5.15(s, 2H), 5.43(s, 2H), 6.33(s, 1H), 6.57(d, J=1.7Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.1, 1.7Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.42(d, J=8.1Hz, 1H), 7.48-7.55(m, 4H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-[3-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(196 ㎎, 0.445 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 106)(130 ㎎, 58%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 500(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.24(t, J=7.4Hz, 3H), 2.53(s, 3H), 2.79(q, J=7.5Hz, 2H), 5.17(br s, 2H), 5.42(s, 2H), 6.53(d, J=1.7Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 6.73(dd, J=8.1, 1.7Hz, 1H), 7.20-7.51(m, 6H).
실시예 107
(E)-3-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 107)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(235 ㎎, 1.25 mmol)을 이용하여 실시예 104의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-[3-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다 조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(147 ㎎, 27%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 433(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.96-1.01(m, 4H), 2.07-2.15(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.46(s, 3H), 5.15(s, 2H), 5.50(s, 2H), 6.33(s, 1H), 6.61(d, J=1.7Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.42(d, J=8.2Hz, 1H), 7.47-7.55(m, 4H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-[3-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(145 ㎎, 0.335 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 107)(97.7 ㎎, 59%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 492(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.96-1.02(m, 4H), 2.07-2.15(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.46(s, 3H), 5.17(br s, 2H), 5.49(s, 2H), 6.56(s, 1H), 6.57(d, J=1.8Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.19-7.51(m, 5H).
실시예 108
(E)-3-(2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 108)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(177 ㎎, 1.02 mmol)을 이용하여 실시예 104의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-[3-(2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(62.5 ㎎, 15%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 419(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.01-1.11(m, 4H), 2.18-2.24(m, 1H), 2.49(s, 3H), 5.15(s, 2H), 5.54(s, 2H), 6.33(s, 1H), 6.67(d, J=1.7Hz, 1H), 6.83(dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 7.04(d, J=4.8Hz, 1H), 7.42(d, J=8.2Hz, 1H), 7.47-7.54(m, 4H), 8.08(d, J=4.8Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-[3-(2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(60.3 ㎎, 0.144 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 108)(26.8 ㎎, 39%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 478(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.01-1.06(m, 4H), 2.18-2.24(m, 1H), 2.49(s, 3H), 5.16(br s, 2H), 5.53(s, 2H), 6.56(s, 1H), 6.63(d, J=1.8Hz, 1H), 6.83(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.03(dd, J=4.9, 0.7Hz, 1H), 7.21(dd, J=7.4, 1.3Hz, 1H), 7.31-7.50(m, 4H), 8.09(d, J=4.9Hz, 1H).
실시예 109
(E)-3-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 109)
[단계 1] 참고예 30에서 얻어진 (E)-2-(3-히드록시메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로피오노니트릴(264 ㎎, 0.952 mmol) 및 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(250 ㎎, 1.43 mmol)을 이용하여 실시예 104의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[3-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(168 ㎎, 27%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 435(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.31(t, J=7.5Hz, 3H), 2.22(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.74(q, J=7.5Hz, 2H), 4.81(d, J=12.6Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 5.44(d, J=12.6Hz, 1H), 6.58(d, J=1.6Hz, 1H), 6.64(dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.98(d, J=8.1Hz, 1H), 7.32-7.45(m, 4H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[3-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(165 ㎎, 0.380 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 109)(90.5 ㎎, 48%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 494(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.22(t, J=7.5Hz, 3H), 2.15(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.73(q, J=7.5Hz, 2H), 4.90(d, J=12.5Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 5.49(d, J=12.5Hz, 1H), 6.49(d, J=1.7Hz, 1H), 6.65(dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.03-7.06(m, 1H), 7.16(d, J=7.9Hz, 1H), 7.24-7.35(m, 2H), 7.42-7.45(m, 1H).
실시예 110
(E)-3-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 110)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(279 ㎎, 1.73 mmol)을 이용하여 실시예 109의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[3-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(173 ㎎, 24%)을 얻었다
ESI-MS m/z: 421(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.24(t, J=7.5Hz, 3H), 2.14(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.80(q, J=7.5Hz, 2H), 4.92(d, J=12.7Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 5.43(d, J=12.7Hz, 1H), 6.55(d, J=1.7Hz, 1H), 6.70(dd, J=8.0, 1.7Hz, 1H), 7.07(d, J=4.9Hz, 1H), 7.18(d, J=8.0Hz, 1H), 7.40-7.52(m, 4H), 8.12(d, J=4.9Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[3-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피 리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(172 ㎎, 0.409 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 110)(126 ㎎, 64%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 480(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.24(t, J=7.5Hz, 3H), 2.14(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.80(q, J=7.5Hz, 2H), 4.90(d, J=12.4Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 5.49(d, J=12.4Hz, 1H), 6.55(d, J=1.6Hz, 1H), 6.68(dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H), 7.02-7.45(m, 6H), 8.12(d, J=4.9Hz, 1H).
실시예 111
(E)-3-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 111)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(350 ㎎, 1.79 mmol)을 이용하여 실시예 109의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[3-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(519 ㎎, 64%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 455(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.23(t, J=7.4Hz, 3H), 2.15(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.78(q, J=7.4Hz, 2H), 4.93(d, J=12.7Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 5.44(d, J=12.7Hz, 1H), 6.55(d, J=1.6Hz, 1H), 6.68(dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H), 7.19(d, J=8.1Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.41-7.52(m, 4H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[3-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(397 ㎎, 0.873 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 111)(296 ㎎, 66%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 514(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.23(t, J=7.4Hz, 3H), 2.15(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.78(q, J=7.4Hz, 2H), 4.91(d, J=12.6Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 5.50(d, J=12.6Hz, 1H), 6.55(d, J=1.7Hz, 1H), 6.67(dd, J=8.1, 1.7Hz, 1H), 7.03-7.07(m, 1H), 7.17(d, J=8.1Hz, 1H), 7.25-7.35(m, 3H), 7.43-7.46(m, 1H).
실시예 112
(E)-3-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 112)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(446 ㎎, 2.38 mmol)을 이용하여 실시예 109의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[3-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노 니트릴(353 ㎎, 33%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 447(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.94-1.01(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.16-2.24(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.46(s, 3H), 4.93(d, J=12.7Hz, 1H), 5.43(d, J=12.7Hz, 1H), 5.49(s, 2H), 6.59(d, J=1.8Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.19(d, J=8.1Hz, 1H), 7.40-7.52(m, 4H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[3-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(351 ㎎, 0.786 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 112)(197 ㎎, 50%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 506(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.01-1.05(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.16-2.24(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.46(s, 3H), 4.91(d, J=12.5Hz, 1H), 5.49(d, J=12.5Hz, 1H), 5.51(s, 2H), 6.63(d, J=1.8Hz, 1H), 6.76(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.02-7.06(m, 2H), 7.17(d, J=8.1Hz, 1H), 7.24-7.35(m, 2H), 7.42-7.45(m, 1H), 8.08(d, J=4.9Hz, 1H).
실시예 113
(E)-3-(2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 113)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(300 ㎎, 1.73 mmol)을 이용하여 실시예 109의 단계 1과 동일하게 하여 (E)-2-[3-(2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(109 ㎎, 15%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 433(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.99-1.05(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.15-2.19(m, 1H), 2.49(s, 3H), 4.92(d, J=12.8Hz, 1H), 5.43(d, J=12.8Hz, 1H), 5.52(s, 2H), 6.64(d, J=1.7Hz, 1H), 6.77(dd, J=8.1, 1.7Hz, 1H), 7.03(d, J=4.9Hz, 1H), 7.18(d, J=8.1Hz, 1H), 7.40-7.50(m, 4H), 8.08(d, J=4.9Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[3-(2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(107 ㎎, 0.247 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 113)(78.2 ㎎, 64%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 492(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.01-1.05(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.17-2.22(m, 1H), 2.49(s, 3H), 4.91(d, J=12.5Hz, 1H), 5.49(d, J=12.5Hz, 2H), 5.51(s, 1H), 6.63(d, J=1.8Hz, 1H), 6.76(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.02-7.06(m, 2H), 7.17(d, J=8.1Hz, 1H), 7.24-7.45(m, 3H), 8.08(d, J=4.9Hz, 1H).
실시예 114
(E)-3-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 114)
실시예 109의 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[3-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(82.2 ㎎, 0.189 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 114)(40.2 ㎎, 44%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 478(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.22(t, J=7.5Hz, 3H), 2.23(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.75(q, J=7.5Hz, 2H), 4.93(d, J=12.3Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 5.59(d, J=12.3Hz, 1H), 6.50(d, J=1.6Hz, 1H), 6.63-6.70(m, 2H), 6.94(s, 1H), 7.08(td, J=7.5, 1.2Hz, 1H), 7.20-7.27(m, 2H), 7.41(d, J=6.7Hz, 1H).
실시예 115
(E)-3-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 115)
실시예 110의 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[3-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(330 ㎎, 0.785 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 115)(152 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 464(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.25(t, J=7.5Hz, 3H), 2.23(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.81(q, J=7.5Hz, 2H), 4.93(d, J=12.5Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 5.59(d, J=12.5Hz, 1H), 6.56(d, J=1.5Hz, 1H), 6.67-6.71(m, 2H), 7.07-7.10(m, 2H), 7.19-7.27(m, 2H), 7.41(d, J=6.6Hz, 1H), 8.13(d, J=4.9Hz, 1H).
실시예 116
(E)-3-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 116)
실시예 111의 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[3-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(120 ㎎, 0.264 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 116)(33.4 ㎎, 25%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 498(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.24(t, J=7.5Hz, 3H), 2.24(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.79(q, J=7.5Hz, 2H), 4.94(d, J=12.5Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 5.60(d, J=12.5Hz, 1H), 6.55(d, J=1.6Hz, 1H), 6.66-6.70(m, 2H), 7.09(td, J=7.5, 1.2Hz, 1H), 7.20-7.29(m, 3H), 7.42(d, J=6.6Hz, 1H).
실시예 117
(E)-3-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11- [1-(1H-테트라졸-5-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 117)
실시예 112의 단계 1에서 얻어진 (E)-2-[3-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(292 ㎎, 0.654 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 117)(163 ㎎, 51%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 490(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.97-1.01(m, 4H), 2.07-2.14(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.47(s, 3H), 4.94(d, J=12.3Hz, 1H), 5.49(s, 2H), 5.60(d, J=12.3Hz, 1H), 6.58(d, J=1.6Hz, 1H), 6.68-6.75(m, 2H), 6.91(s, 1H), 7.05-7.28(m, 3H), 7.42(d, J=6.6Hz, 1H).
실시예 118
(Z)-8-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 118)
[단계 1] (Z)-(8-히드록시메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴)아세토니트릴(일본 특허 제2526005호; 270 ㎎, 1.00 mmol) 및 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(270 ㎎, 1.50 mmol)을 이용하여 실시예 104의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-[8-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(70 ㎎, 16%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 421(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.33(t, J=7.5Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.76(q, J=7.5Hz, 2H), 5.07(s, 2H), 5.45(s, 1H), 5.46(s, 2H), 6.87-6.91(m, 2H), 6.99-7.13(m, 3H), 7.20-7.33(m, 2H), 7.69(dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-[8-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(70 ㎎, 0.17 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 118)(45 ㎎, 56%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 480(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.30(t, J=7.5Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.74(q, J=7.5Hz, 2H), 5.07(br s, 2H), 5.45(s, 2H), 6.27(s, 1H), 6.87-6.97(m, 3H), 7.02(s, 1H), 7.09-7.15(m, 2H), 7.30(d, J=7.8Hz, 2H).
실시예 119
(Z)-8-(5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 119)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(281 ㎎, 1.49 mmol)을 이용하여 실시예 118의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-[8-(5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리 딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(270 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 435(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.97(t, J=7.3Hz, 3H), 1.70-1.84(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.72(t, J=7.8Hz, 2H), 5.08(s, 2H), 5.46(s, 1H), 5.47(s, 2H), 6.88-6.92(m, 2H), 6.99-7.13(m, 3H), 7.22(d, J=7.8Hz, 1H), 7.28-7.34(m, 1H), 7.70(dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-[8-(5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(200 ㎎, 0.46 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 119)(163 ㎎, 72%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 494(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.96(t, J=7.3Hz, 3H), 1.69-1.83(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.71(t, J=7.8Hz, 2H), 5.12(br s, 2H), 5.46(s, 2H), 6.31(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.94-7.03(m, 3H), 7.09-7.17(m, 2H), 7.30-7.37(m, 2H).
실시예 120
(Z)-8-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 120)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(189 ㎎, 1.17 mmol)을 이용하여 실시예 118의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-[8-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(135 ㎎, 28%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 407(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.36(t, J=7.5Hz, 3H), 2.69(s, 3H), 2.83(q, J=7.5Hz, 2H), 5.07(s, 2H), 5.45(s, 1H), 5.49(s, 2H), 6.89(dd, J=8.2, 1.1Hz, 1H), 6.99-7.14(m, 4H), 7.22(d, J=7.9Hz, 1H), 7.31(ddd, J=8.6, 6.8, 1.5Hz, 1H), 7.69(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 8.19(d, J=4.9Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-[8-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(135 ㎎, 0.33 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 120)(119 ㎎, 77%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 466(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.35(t, J=7.5Hz, 3H), 2.68(s, 3H), 2.82(q, J=7.5Hz, 2H), 5.04(br s, 2H), 5.47(s, 2H), 6.24(s, 1H), 6.89-7.16(m, 6H), 7.26-7.33(m, 2H), 8.11(d, J=5.0Hz, 1H).
실시예 121
(Z)-8-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세 핀(화합물 121)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(97 ㎎, 0.49 mmol)을 이용하여 실시예 118의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-[8-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(94 ㎎, 43%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 441(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.36(t, J=7.5Hz, 3H), 2.60(s, 3H), 2.79(q, J=7.5Hz, 2H), 5.09(s, 2H), 5.47(br s, 3H), 6.90(dd, J=8.2, 1.1Hz, 1H), 7.00-7.14(m, 4H), 7.24(d, J=7.9Hz, 1H), 7.32(ddd, J=8.4, 7.0, 1.6Hz, 1H), 7.70(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-[8-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(94 ㎎, 0.21 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 121)(96 ㎎, 90%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 500(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.34(t, J=7.5Hz, 3H), 2.60(s, 3H), 2.77(q, J=7.5Hz, 2H), 5.14(br s, 2H), 5.46(s, 2H), 6.31(s, 1H), 6.91-7.03(m, 3H), 7.09-7.18(m, 3H), 7.29-7.35(m, 2H).
실시예 122
(Z)-8-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 122)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(159 ㎎, 0.85 mmol)을 이용하여 실시예 118의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-[8-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(126 ㎎, 34%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 433(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.95-1.01(m, 2H), 1.14-1.19(m, 2H), 1.81(tt, J=8.2, 5.0Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 2.58(s, 3H), 5.09(s, 2H), 5.46(s, 1H), 5.57(s, 2H), 6.87(s, 1H), 6.90(dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H), 7.00-7.05(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.19(dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H), 7.23(d, J=7.9Hz, 1H), 7.28-7.34(m, 1H), 7.70(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-[8-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(126 ㎎, 0.29 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 122)(117 ㎎, 82%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 492(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.95-1.01(m, 2H), 1.13-1.19(m, 2H), 1.76-1.87(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.57(s, 3H), 5.13(br s, 2H), 5.56(s, 2H), 6.30(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.93-7.00(m, 2H), 7.10-7.13(m, 2H), 7.21-7.36(m, 3H).
실시예 123
(Z)-8-(2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 123)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(203 ㎎, 1.17 mmol)을 이용하여 실시예 118의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-[8-(2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(104 ㎎, 21%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 419(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.00-1.07(m, 2H), 1.19-1.29(m, 2H), 1.85-1.90(m, 1H), 2.64(s, 3H), 5.09(s, 2H), 5.45(s, 1H), 5.59(s, 2H), 6.89(dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 7.01-7.03(m, 2H), 7.17-7.34(m, 4H), 7.69(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 8.16(d, J=5.0Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-[8-(2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(103 ㎎, 0.25 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합 물(화합물 123)(89 ㎎, 75%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 478(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.00-1.07(m, 2H), 1.19-1.24(m, 2H), 1.83-1.92(m, 1H), 2.62(s, 3H), 5.04(br s, 2H), 5.57(s, 2H), 6.22(s, 1H), 6.89-7.00(m, 3H), 7.08-7.11(m, 2H), 7.22(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.27-7.34(m, 2H), 8.05(d, J=5.1Hz, 1H).
실시예 124
(Z)-8-(2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 124)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(400 ㎎, 2.09 mmol)을 이용하여 실시예 118의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-[8-(2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(450 ㎎, 49%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 437(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.42(t, J=7.2Hz, 3H), 2.50(s, 3H), 2.54(s, 3H), 4.58(q, J=7.2Hz, 2H), 5.10(s, 2H), 5.23(s, 2H), 5.45(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.89(dd, J=8.3, 1.3Hz, 1H), 7.02(ddd, J=8.3, 6.9, 1.0Hz, 1H), 7.21(d, J=7.6Hz, 1H), 7.27-7.35(m, 3H), 7.69(dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-[8-(2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(442 ㎎, 1.01 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 124)(353 ㎎, 70%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 496(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.42(t, J=7.1Hz, 3H), 2.49(s, 3H), 2.52(s, 3H), 4.56(q, J=7.1Hz, 2H), 5.15(br s, 2H), 5.23(s, 2H), 6.23(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.88-6.94(m, 2H), 7.10(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 7.25-7.35(m, 4H).
실시예 125
(Z)-8-(2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 125)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(592 ㎎, 3.34 mmol)을 이용하여 실시예 118의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-[8-(2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(374 ㎎, 26%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 423(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.46(t, J=7.1Hz, 3H), 2.55(s, 3H), 4.63(q, J=7.1Hz, 2H), 5.10(s, 2H), 5.26(s, 2H), 5.45(s, 1H), 6.87-7.04(m, 3H), 7.21-7.36(m, 4H), 7.69(dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 8.03(d, J=5.3Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-[8-(2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(369 ㎎, 0.88 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 125)(268 ㎎, 64%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 482(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.45(t, J=7.1Hz, 3H), 2.55(s, 3H), 4.62(q, J=7.1Hz, 2H), 5.08(br s, 2H), 5.25(s, 2H), 6.25(s, 1H), 6.91-6.99(m, 3H), 7.09(dd, J=7.7, 1.8Hz, 1H), 7.24(d, J=1.1Hz, 1H), 7.29-7.37(m, 3H), 7.96(d, J=5.1Hz, 1H).
실시예 126
(Z)-8-(7-클로로-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 126)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 7-클로로-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(209 ㎎, 1.15 mmol)을 이용하여 실시예 118의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-[8-(7-클로로-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(177 ㎎, 36%)을 얻었 다.
ESI-MS m/z: 427(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.39(t, J=7.5Hz, 3H), 2.85(q, J=7.5Hz, 2H), 5.09(s, 2H), 5.46(s, 1H), 5.50(s, 2H), 6.90(dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H), 7.03(ddd, J=8.2, 7.0, 1.0Hz, 1H), 7.09-7.15(m, 2H), 7.23-7.34(m, 3H), 7.70(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 8.22(d, J=5.3Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-[8-(7-클로로-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]아세토니트릴(146 ㎎, 0.34 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 126)(127 ㎎, 77%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 486(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.38(t, J=7.5Hz, 3H), 2.84(q, J=7.5Hz, 2H), 5.12(br s, 2H), 5.49(s, 2H), 6.30(s, 1H), 6.92-7.00(m, 2H), 7.05(d, J=1.5Hz, 1H), 7.10(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.17(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.25-7.35(m, 3H), 8.20(d, J=5.3Hz, 1H).
실시예 127
(Z)-8-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 127)
[단계 1] 참고예 31에서 얻어진 (Z)-2-(8-히드록시메틸-6,11-디히드로디 벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로피오노니트릴(178 ㎎, 0.64 mmol) 및 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(169 ㎎, 0.96 mmol)을 이용하여 실시예 104의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[8-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(158 ㎎, 57%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 435(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.32(t, J=7.5Hz, 3H), 1.98(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.77(q, J=7.5Hz, 2H), 4.73(d, J=12.6Hz, 1H), 5.41(d, J=12.6Hz, 1H), 5.46(s, 2H), 6.80(dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.95(td, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.07-7.14(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.21-7.27(m, 1H), 7.49(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(133 ㎎, 0.31 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 127)(85 ㎎, 56%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 494(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.23(t, J=7.5Hz, 3H), 2.06(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.68(q, J=7.5Hz, 2H), 4.51(d, J=12.6Hz, 1H), 5.28(d, J=12.6Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 6.65(dd, J=8.3, 1.1Hz, 1H), 6.80(td, J=7.5, 1.1Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.01(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.11-7.15(m, 1H), 7.17(br s, 2H).
실시예 128
(Z)-8-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 128)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(392 ㎎, 2.43 mmol)을 이용하여 실시예 127의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[8-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(181 ㎎, 18%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 421(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.35(t, J=7.6Hz, 3H), 1.98(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.83(q, J=7.5Hz, 2H), 4.73(d, J=12.7Hz, 1H), 5.40(d, J=12.7Hz, 1H), 5.49(s, 2H), 6.79(dd, J=8.3, 1.1Hz, 1H), 6.92-7.27(m, 6H), 7.48(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 8.20(d, J=5.0Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(153 ㎎, 0.36 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 128)(118 ㎎, 67%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 480(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.35(t, J=7.6Hz, 3H), 2.08(s, 3H), 2.68(s, 3H), 2.83(q, J=7.6Hz, 2H), 4.74(d, J=12.7Hz, 1H), 5.46(d, J=12.7Hz, 1H), 5.49(s, 2H), 6.81-6.91(m, 2H), 6.99(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.04(dd, J=4.9, 0.8Hz, 1H), 7.15-7.29(m, 4H), 8.20(d, J=4.8Hz, 1H).
실시예 129
(Z)-8-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 129)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(317 ㎎, 1.62 mmol)을 이용하여 실시예 127의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[8-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(374 ㎎, 51%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 455(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.35(t, J=7.5Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.80(q, J=7.5Hz, 2H), 4.74(d, J=12.6Hz, 1H), 5.42(d, J=12.6Hz, 1H), 5.47(s, 2H), 6.81(dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 6.93-6.98(m, 1H), 7.11-7.13(m, 3H), 7.17(s, 1H), 7.22-7.29(m, 1H), 7.49(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다 조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(334 ㎎, 0.73 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 129)(283 ㎎, 75%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 514(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.34(t, J=7.5Hz, 3H), 2.10(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.79(q, J=7.6Hz, 2H), 4.76(d, J=12.8Hz, 1H), 5.47(s, 2H), 5.48(d, J=10.8Hz, 1H), 6.82-6.92(m, 2H), 7.00(dd, J=7.7, 1.6Hz, 1H), 7.13-7.30(m, 5H).
실시예 130
(Z)-8-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 130)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(304 ㎎, 1.62 mmol)을 이용하여 실시예 127의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[8-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(241 ㎎, 33%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 447(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.94-1.00(m, 2H), 1.13-1.18(m, 2H), 1.77-1.86(m, 1H), 1.99(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.58(d, J=0.5Hz, 3H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H), 5.42(d, J=12.8Hz, 1H), 5.57(s, 2H), 6.80(dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.92-6.98(m, 1H), 7.10(d, J=7.9Hz, 1H), 7.17-7.28(m, 3H), 7.49(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(200 ㎎, 0.45 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 130)(191 ㎎, 85%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 506(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.93-0.99(m, 2H), 1.12-1.17(m, 2H), 1.77-1.86(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.57(d, J=0.5Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H), 5.45(d, J=12.5Hz, 1H), 5.57(s, 2H), 6.82-6.91(m, 3H), 7.01(dd, J=7.7, 1.6Hz, 1H), 7.17-7.29(m, 4H).
실시예 131
(Z)-8-(2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 131)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(422 ㎎, 2.43 mmol)을 이용하여 실시예 127의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[8-(2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴( 205 ㎎, 19%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 433(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.99-1.06(m, 2H), 1.18-1.24(m, 2H), 1.84-1.93(m, 1H), 1.98(s, 3H), 2.64(s, 3H), 4.74(d, J=12.7Hz, 1H), 5.41(d, J=12.9Hz, 1H), 5.60(s, 2H), 6.80(dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H), 6.92-7.02(m, 2H), 7.10(d, J=7.8Hz, 1H), 7.18-7.28(m, 3H), 7.48(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 8.16(d, J=4.8Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(164 ㎎, 0.38 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 131)(104 ㎎, 56%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 492(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.01-1.06(m, 2H), 1.19-1.23(m, 2H), 1.85-1.96(m, 1H), 2.09(s, 3H), 2.63(s, 3H), 4.76(d, J=12.6Hz, 1H), 5.47(d, J=12.8Hz, 1H), 5.60(s, 2H), 6.82-6.91(m, 2H), 6.98-7.01(m, 2H), 7.18-7.29(m, 4H), 8.16(d, J=4.9Hz, 1H).
실시예 132
(Z)-8-(2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 132)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(414 ㎎, 2.16 mmol)을 이용하여 실시예 127의 단계 1과 동일하게 하여(Z)-2-[8-(2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(454 ㎎, 47%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 451(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.41(t, J=7.1Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.54(s, 3H), 4.58(q, J=7.1Hz, 2H), 4.77(d, J=12.5Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 5.42(d, J=12.6Hz, 1H), 6.78-6.81(m, 2H), 6.94(td, J=7.6, 1.1Hz, 1H), 7.09(d, J=7.7Hz, 1H), 7.20-7.26(m, 1H), 7.31-7.37(m, 2H), 7.48(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(454 ㎎, 1.01 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 132)(311 ㎎, 60%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 510(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.41(t, J=7.1Hz, 3H), 2.10(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.54(s, 3H), 4.56(q, J=7.1Hz, 2H), 4.78(d, J=12.5Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 5.48(d, J=12.5Hz, 1H), 6.80-6.91(m, 3H), 6.99(dd, J=7.7, 1.8Hz, 1H), 7.16-7.28(m, 2H), 7.35-7.38(m, 2H).
실시예 133
(Z)-8-(2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 133)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(579 ㎎, 3.03 mmol)을 이용하여 실시예 127의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[8-(2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(329 ㎎, 25%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 437(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.45(t, J=7.1Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.56(s, 3H), 4.63(q, J=7.1Hz, 2H), 4.77(d, J=12.8Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 5.42(d, J=12.6Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 6.91-6.97(m, 2H), 7.09(d, J=7.7Hz, 1H), 7.16-7.53(m, 4H), 8.04(d, J=5.1Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(2-에톡시-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(329 ㎎, 0.75 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 133)(216 ㎎, 58%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 496(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.45(t, J=7.1Hz, 3H), 2.09(s, 3H), 2.55(s, 3H), 4.62(q, J=7.2Hz, 2H), 4.78(d, J=12.8Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 5.48(d, J=12.5Hz, 1H), 6.81-7.00(m, 4H), 7.17-7.28(m, 2H), 7.35-7.38(m, 2H), 8.03(d, J=5.1Hz, 1H).
실시예 134
(Z)-8-(2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 134)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(584 ㎎, 3.97 mmol)을 이용하여 실시예 127의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[8-(2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(659 ㎎, 41%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 407(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.41(t, J=7.5Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.83(q, J=7.5Hz, 2H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H), 5.42(d, J=12.8Hz, 1H), 5.50(s, 2H), 6.80(dd, J=8.4, 1.1Hz, 1H), 6.92-6.98(m, 1H), 7.09-7.16(m, 2H), 7.20-7.26(m, 3H), 7.49(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 8.04(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 8.34(dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(448 ㎎, 1.10 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 134)(385 ㎎, 75%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 466(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.39(t, J=7.5Hz, 3H), 2.09(s, 3H), 2.82(q, J=7.5Hz, 2H), 4.72(d, J=12.8Hz, 1H), 5.45(d, J=12.8Hz, 1H), 5.50(s, 2H), 6.80(d, J=8.4Hz, 1H), 6.87(t, J=7.7Hz, 1H), 7.00(dd, J=7.7, 1.5Hz, 1H), 7.16-7.26(m, 5H), 8.01(d, J=7.7Hz, 1H), 8.34(d, J=4.8Hz, 1H).
실시예 135
(Z)-8-(2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 135)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(518 ㎎, 3.17 mmol)을 이용하여 실시예 127의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[8-(2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(387 ㎎, 29%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 423(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.47(t, J=7.1Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 4.63(q, J=7.1Hz, 2H), 4.78(d, J=12.6Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 5.43(d, J=12.6Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 6.92-6.97(m, 1H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.20-7.26(m, 1H), 7.35-7.41(m, 2H), 7.48(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.76(dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 8.17(dd, J=5.0, 1.4Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(380 ㎎, 0.92 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 135)(324 ㎎, 73%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 482(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.47(t, J=7.1Hz, 3H), 2.10(s, 3H), 4.62(q, J=7.1Hz, 2H), 4.80(d, J=12.8Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 5.50(d, J=12.8Hz, 1H), 6.81-6.89(m, 2H), 6.99(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 7.13(dd, J=7.9, 4.9Hz, 1H), 7.18-7.27(m, 2H), 7.38-7.40(m, 2H), 7.75(dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 8.17(dd, J=4.9, 1.3Hz, 1H).
실시예 136
(Z)-8-(2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 136)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(505 ㎎, 3.17 mmol)을 이용하여 실시예 127의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[8-(2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(402 ㎎, 30%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 419(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.05-1.09(m, 2H), 1.23-1.28(m, 2H), 1.88-1.96(m, 1H), 1.99(s, 3H), 4.76(d, J=12.6Hz, 1H), 5.43(d, J=12.6Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 6.80(dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 6.93-6.98(m, 1H), 7.12 (J, J=7.9Hz, 1H), 7.19-7.28(m, 4H), 7.49(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.94(dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 8.31(dd, J=4.9, 1.4Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(400 ㎎, 0.96 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 136)(377 ㎎, 82%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 478(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.04-1.10(m, 2H), 1.22-1.28(m, 2H), 1.88-1.97(m, 1H), 2.10(s, 3H), 4.77(d, J=12.6Hz, 1H), 5.49(d, J=12.6Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 6.83(dd, J=8.4, 1.1Hz, 1H), 6.88(td, J=7.4, 1.1Hz, 1H), 7.00(dd, J=7.7, 1.8Hz, 1H), 7.18-7.28(m, 5H), 7.93(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 8.30(dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H).
실시예 137
(Z)-8-(7-클로로-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 137)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 7-클로로-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(442 ㎎, 2.43 mmol)을 이용하여 실시예 127의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[8-(7-클로로-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(442 ㎎, 41%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 441(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.38(t, J=7.5Hz, 3H), 1.98(s, 3H), 2.86(q, J=7.5Hz, 2H), 4.74(d, J=12.7Hz, 1H), 5.41(d, J=12.6Hz, 1H), 5.50(s, 2H), 6.80(dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 6.92-6.98(m, 1H), 7.12-7.30(m, 5H), 7.49(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 8.22(d, J=5.4Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(7-클로로-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(400 ㎎, 0.91 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 137)(191 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 500(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.27(t, J=7.4Hz, 3H), 1.96(s, 3H), 2.90(q, J=7.5Hz, 2H), 4.87(d, J=12.6Hz, 1H), 5.56(s, 2H), 5.59(d, J=13.7Hz, 1H), 6.72-6.80(m, 2H), 6.93(dd, J=7.7, 1.6Hz, 1H), 7.13-7.22(m, 2H), 7.30-7.42(m, 3H), 8.25(d, J=5.1Hz, 1H).
실시예 138
(Z)-8-(7-클로로-2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 138)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 7-클로로-2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(53 ㎎, 0.27 mmol)을 이용하여 실시예 127의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[8-(7-클로로-2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(40 ㎎, 32%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 457(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.47(t, J=7.2Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 4.70(q, J=7.2Hz, 2H), 4.78(d, J=12.6Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 5.43(d, J=12.6Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H), 6.94(td, J=7.6, 1.1Hz, 1H), 7.10-7.16(m, 2H), 7.21-7.23(m, 1H), 7.33-7.39(m, 2H), 7.48(dd, J=7.6, 1.7Hz, 1H), 8.05(d, J=5.6Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(7-클로로-2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(39 ㎎, 0.087 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 138)(15 ㎎, 34%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 516(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.46(t, J=7.0Hz, 3H), 2.09(s, 3H), 4.66(q, J=7.0Hz, 2H), 4.77(d, J=12.6Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 5.48(d, J=12.6Hz, 1H), 6.78-6.89(m, 2H), 6.98(dd, J=7.7, 1.8Hz, 1H), 7.15(d, J=5.5Hz, 1H), 7.19-7.23(m, 2H), 7.36-7.39(m, 2H), 8.06(d, J=5.5Hz, 1H).
실시예 139
(Z)-8-(7-클로로-2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 139)
[단계 1] 2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 대신에 7-클로로-2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(494 ㎎, 2.55 mmol)을 이용하여 실시예 127의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[8-(7-클로로-2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(376 ㎎, 32%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 453(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.05-1.12(m, 2H), 1.29-1.34(m, 2H), 1.87-1.95(m, 1H), 1.99(s, 3H), 4.76(d, J=12.6Hz, 1H), 5.43(d, J=12.8Hz, 1H), 5.60(s, 2H), 6.80(dd, J=8.2, 1.1Hz, 1H), 6.95(td, J=7.6, 1.0Hz, 1H), 7.12(d, J=7.9Hz, 1H), 7.19-7.27(m, 4H), 7.49(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 8.18(d, J=5.3Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(7-클로로-2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노 니트릴(335 ㎎, 0.74 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 139) (214 ㎎, 56%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 512(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.04-1.13(m, 4H), 1.97(s, 3H), 2.28-2.37(m, 1H), 4.88(d, J=12.6Hz, 1H), 5.61(d, J=12.3Hz, 1H), 5.69(s, 2H), 6.72-6.81(m, 2H), 6.93(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.25-7.44(m, 4H), 8.21(d, J=5.3Hz, 1H).
실시예 140
(Z)-8-(2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 140)
[단계 1] (Z)-2-(8-히드록시메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴)프로피오노니트릴(150 ㎎, 0.54 mmol)을 THF(5.5 ㎖)에 용해하고, 2,6-루티딘(0.378 ㎖, 3.25 mmol), 브롬화리튬(282 ㎎, 3.25 mmol) 및 무수 메탄술폰산(236 ㎎, 1.35 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물과 2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸(123 ㎎, 0.71 mmol)을 DMF(3.0 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 수산화리튬(24 ㎎, 0.98 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/ 아세트산에틸=7/3-6/4)로 정제함으로써 (Z)-2-[8-(2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(219 ㎎, 93%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 434(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.34(t, J=7.6Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.84(q, J=7.6Hz, 2H), 4.74(d, J=12.5Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 5.42(d, J=12.5Hz, 1H), 6.78-6.83(m, 2H), 6.89(s, 1H), 6.93-7.01(m, 2H), 7.09-7.11(m, 2H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.49(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(217 ㎎, 0.50 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 140)(38 ㎎, 15%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 493(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.24(t, J=7.4Hz, 3H), 1.95(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.79(q, J=7.4Hz, 2H), 4.86(d, J=12.6Hz, 1H), 5.45(s, 2H), 5.59(d, J=12.6Hz, 1H), 6.70-6.80(m, 3H), 6.91(dd, J=7.6, 1.7Hz, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 7.12-7.18(m, 1H), 7.26(d, J=1.3Hz, 1H), 7.30(d, J=7.9Hz, 1H).
실시예 141
(Z)-8-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로 -1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 141)
[단계 1] 2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸 대신에 4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸(163 ㎎, 0.94 mmol)을 이용하여 실시예 140의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[8-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(301 ㎎, 74%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 434(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.99(t, J=7.4Hz, 3H), 1.77-1.83(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.83(t, J=7.9Hz, 2H), 4.74(d, J=12.6Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 5.41(d, J=12.6Hz, 1H), 6.81(dd, J=8.2, 1.0Hz, 1H), 6.93-7.12(m, 7H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.49(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(248 ㎎, 0.57 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 141)(63 ㎎, 22%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 493(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.91(t, J=7.5Hz, 3H), 1.66-1.77(m, 2H), 1.94(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.81(t, J=7.5Hz, 2H), 4.85(d, J=12.5Hz, 1H), 5.50(s, 2H), 5.58(d, J=12.5Hz, 1H), 6.71-6.78(m, 2H), 6.91(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 6.95(d, J=7.0Hz, 1H), 6.99-7.08(m, 2H), 7.12-7.18(m, 1H), 7.23(d, J=7.7Hz, 1H), 7.28-7.31(m, 2H).
실시예 142
(Z)-8-(2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 142)
[단계 1] 2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸 대신에 2-프로필벤즈이미다졸(114 ㎎, 0.71 mmol)을 이용하여 실시예 140의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[8-(2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(256 ㎎, 87%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 420(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.01(t, J=7.6Hz, 3H), 1.81-1.95(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.80(t, J=7.6Hz, 2H), 4.74(d, J=12.6Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 5.42(d, J=12.6Hz, 1H), 6.81(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 6.95-7.01(m, 2H), 7.10-7.29(m, 6H), 7.49(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 7.77-7.79(m, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(256 ㎎, 0.61 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 142)(67 ㎎, 23%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 479(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.91(t, J=7.4Hz, 3H), 1.69-1.79(m, 2H), 1.94(s, 3H), 2.81(t, J=7.4Hz, 2H), 4.85(d, J=12.6Hz, 1H), 5.52(s, 2H), 5.59(d, J=12.6Hz, 1H), 6.70-6.79(m, 2H), 6.91(dd, J=7.6, 1.7Hz, 1H), 7.07-7.18(m, 4H), 7.29-7.32(m, 2H), 7.43-7.45(m, 1H), 7.56-7.59(m, 1H).
실시예 143
(Z)-8-(2-에톡시-4-메틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 143)
[단계 1] 2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸 대신에 참고예 27에서 얻어진 2-에톡시-4-메틸벤즈이미다졸(349 ㎎, 1.98 mmol)을 이용하여 실시예 140의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[8-(2-에톡시-4-메틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(653 ㎎, 76%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 436(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.45(t, J=7.2Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.58(s, 3H), 4.65(q, J=7.2Hz, 2H), 4.76(d, J=12.6Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 5.42(d, J=12.6Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.3, 1.3Hz, 1H), 6.88-7.00(m, 4H), 7.10(d, J=7.9Hz, 1H), 7.19-7.26(m, 3H), 7.48(dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(2-에톡시-4-메틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(600 ㎎, 0.61 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 143)(288 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 495(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.38(t, J=7.1Hz, 3H), 1.94(s, 3H), 2.42(s, 3H), 4.57(q, J=7.1Hz, 2H), 4.86(d, J=12.5Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 5.59(d, J=12.5Hz, 1H), 6.68-7.44(m, 10H).
실시예 144
(Z)-8-(2-시클로프로필-4-메틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 144)
[단계 1] 2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸 대신에 참고예 28에서 얻어진 2-시클로프로필-4-메틸벤즈이미다졸(342 ㎎, 1.98 mmol)을 이용하여 실시예 140의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[8-(2-시클로프로필-4-메틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(764 ㎎, 89%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 432(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.00-1.04(m, 2H), 1.19-1.22(m, 2H), 1.85-1.90(m, 1H), 1.99(s, 3H), 2.65(s, 3H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H), 5.42(d, J=12.8Hz, 1H), 5.46(s, 2H), 6.79-6.83(m, 1H), 6.92-7.18(m, 7H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.49(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(2-시클로프로필-4-메틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(662 ㎎, 1.53 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 144)(290 ㎎, 39%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 491(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.92-1.10(m, 4H), 1.94(s, 3H), 2.22(m, 1H), 2.45(s, 3H), 4.86(d, J=12.3Hz, 1H), 5.61(s, 2H), 5.60(d, J=12.3Hz, 1H), 6.68-7.40(m, 10H).
실시예 145
(Z)-8-(4-클로로-2-에틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 145)
[단계 1] 2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸 대신에 참고예 29에서 얻어진 4-클로로-2-에틸벤즈이미다졸(559 ㎎, 3.09 mmol)을 이용하여 실시예 140의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[8-(4-클로로-2-에틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(816 ㎎, 60%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 440(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.40(t, J=7.6Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.90(q, J=7.6Hz, 2H), 4.74(d, J=12.6Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 5.42(d, J=12.6Hz, 1H), 6.81(dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H), 6.93-7.15(m, 6H), 7.23-7.29(m, 2H), 7.49(dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(4-클로로-2-에틸벤즈이미다졸-1-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(697 ㎎, 1.58 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 145)(244 ㎎, 31%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 499(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.37(t, J=7.6Hz, 3H), 2.10(s, 3H), 2.86(q, J=7.6Hz, 2H), 4.69(d, J=12.5Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 5.46(d, J=12.5Hz, 1H), 6.75-7.33(m, 10H).
실시예 146
(Z)-8-(4-클로로-2-에톡시벤즈이미다졸-1-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 146)
[단계 1] 2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸 대신에 참고예 25에서 얻어진 4-클로로-2-에톡시벤즈이미다졸(389 ㎎, 1.98 mmol)을 이용하여 실시예 140의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[8-(4-클로로-2-에톡시벤즈이미다졸-1-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(294 ㎎, 33%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 456(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.47(t, J=7.2Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 4.72(q, J=7.2Hz, 2H), 4.77(d, J=12.8Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 5.43(d, J=12.8Hz, 1H), 6.81(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 6.92-7.28(m, 8H), 7.49(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(4-클로로-2-에톡시벤즈이미다졸-1-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(293 ㎎, 0.64 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 146)(200 ㎎, 60%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 515(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.37(t, J=7.0Hz, 3H), 1.93(s, 3H), 4.58(q, J=7.0Hz, 2H), 4.86(d, J=12.6Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 5.58(d, J=12.6Hz, 1H), 6.66-7.48(m, 10H).
실시예 147
(Z)-8-(4-클로로-2-시클로프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 147)
[단계 1] 2-에틸-4,6-디메틸벤즈이미다졸 대신에 참고예 26에서 얻어진 4-클로로-2-시클로프로필벤즈이미다졸(382 ㎎, 1.98 mmol)을 이용하여 실시예 140의 단계 1과 동일하게 하여 (Z)-2-[8-(4-클로로-2-시클로프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(710 ㎎, 79%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 452(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.03-1.32(m, 4H), 1.85-1.92(m, 1H), 2.00(s, 3H), 4.75(d, J=12.9Hz, 1H), 5.43(d, J=12.9Hz, 1H), 5.48(s, 2H), 6.81(dd, J=8.0, 1.3Hz, 1H), 6.96(td, J=7.6, 1.1Hz, 1H), 7.05-7.27(m, 7H), 7.50(dd, J=7.6, 1.7Hz, 1H).
[단계 2] 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(4-클로로-2-시클로프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(600 ㎎, 1.33 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 147)(176 ㎎, 26%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 511(M+H)+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 1.01-1.26(m, 4H), 2.02(s, 3H), 2.36(m, 1H), 4.94(d, J=12.3Hz, 1H), 5.66(d, J=12.3Hz, 1H), 5.74(s, 2H), 6.72-7.60(m, 10H).
실시예 148
(Z)-8-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 148)
실시예 127의 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(20 ㎎, 0.046 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 148)(12 ㎎, 54%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 478(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.10(t, J=7.6Hz, 3H), 2.15(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.58(q, J=7.6Hz, 2H), 2.60(s, 3H), 4.20(d, J=12.5Hz, 1H), 5.05(d, J=12.5Hz, 1H), 5.42(d, J=16.4Hz, 1H), 5.49(d, J=16.4Hz, 1H), 6.45(d, J=8.2Hz, 1H), 6.61(t, J=7.5Hz, 1H), 6.72(d, J=7.7Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.93(s, 1H), 7.00(t, J=7.7Hz, 1H), 7.30(br s, 2H).
실시예 149
(Z)-8-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 149)
실시예 128의 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(28 ㎎, 0.07 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 149)(8.8 ㎎, 29%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 464(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.23(t, J=7.5Hz, 3H), 2.17(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.73(q, J=7.6Hz, 2H), 4.37(d, J=12.3Hz, 1H), 5.22(d, J=12.5Hz, 1H), 5.48(s, 2H), 6.59-6.75(m, 3H), 7.03-7.11(m, 3H), 7.24-7.30(m, 2H), 8.19(d, J=4.9Hz, 1H).
실시예 150
(Z)-8-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 150)
실시예 129의 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(41 ㎎, 0.09 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 150)(27 ㎎, 62%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 498(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.21(t, J=7.5Hz, 3H), 2.23(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.68(q, J=7.5Hz, 2H), 4.50(d, J=12.6Hz, 1H), 5.34(d, J=12.6Hz, 1H), 5.43(d, J=16.2Hz, 1H), 5.52(d, J=16.3Hz, 1H), 6.64-6.80(m, 3H), 7.03(s, 1H), 7.09-7.16(m, 2H), 7.22-7.31(m, 2H).
실시예 151
(Z)-8-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 151)
실시예 130의 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(41.5 ㎎, 0.09 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 151)(22.3 ㎎, 49%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 490(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.79-0.85(m, 2H), 0.98-1.03(m, 2H), 1.66-1.72(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.60(s, 3H), 4.26(d, J=12.6Hz, 1H), 5.03(d, J=12.4Hz, 1H), 5.56(d, J=3.5Hz, 2H), 6.56(d, J=8.1Hz, 1H), 6.69(t, J=6.9Hz, 1H), 6.80(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 7.04-7.12(m, 2H), 7.27-7.37(m, 2H).
실시예 152
(Z)-8-(2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(1H-테트라졸-5-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(화합물 152)
실시예 131의 단계 1에서 얻어진 (Z)-2-[8-(2-시클로프로필-7-메틸-3H-이미 다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴]프로피오노니트릴(41.3 ㎎, 0.10 mmol)을 이용하여 실시예 22와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 152)(4 ㎎, 9%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 476(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, δ): 0.86-0.96(m, 2H), 1.07-1.12(m, 2H), 1.75-1.84(m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.43(s, 3H), 4.31(d, J=12.5Hz, 1H), 5.12(d, J=12.5Hz, 1H), 5.57(s, 2H), 6.57(d, J=8.2Hz, 1H), 6.68(t, J=7.3Hz, 1H), 6.76(dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.01(d, J=5.1Hz, 1H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.23-7.38(m, 2H), 8.15(d, J=4.9Hz, 1H).
실시예 153
정제(화합물 S16)
통상적인 방법에 의해 다음 조성으로 이루어진 정제를 조제한다. 화합물 S16(40 g), 젖당 286.8 g 및 감자 전분 60 g을 혼합하고, 이것에 히드록시프로필셀룰로오스의 10% 수용액 120 g을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 통상적인 방법에 의해 반죽하고, 조립(造粒)하여 건조시킨 후, 정립(整粒)하여 타정용 과립으로 한다. 이것에 스테아린산마그네슘 1.2 g을 첨가하여 혼합하고, 직경 8 ㎜의 펀치를 가진 타정기(키쿠스이사 제조 RT-15형)로 타정을 행하여 정제(1정당 활성 성분 20 ㎎을 함유함)를 얻는다.


조제 화합물 S16 20 ㎎
젖당 143.4 ㎎
감자 전분 30 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6 ㎎
스테아린산마그네슘 0.6 ㎎
------------------------------------------------
200 ㎎
실시예 154
주사제(화합물 S13)
통상적인 방법에 의해 다음 조성으로 이루어진 주사제를 조제한다. 화합물 S13(1 g)을 주사용 증류수에 첨가하여 혼합하고, 염산 및 수산화나트륨 수용액을 더 첨가하여 pH를 7로 조정한 후, 주사용 증류수를 첨가하여 전량을 1000 ㎖로 한다. 얻어진 혼합액을 유리 바이알에 2 ㎖씩 무균적으로 충전하여 주사제(1바이알당 활성 성분 2 ㎎을 함유함)를 얻는다.


조제 화합물 S13 2 ㎎
염산 적량
수산화나트륨 수용액 적량
주사용 증류수 적량
------------------------------------------------
2.00 mL
본 발명에 의해 3환계 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 PPARγ 작동제 등 을 제공할 수 있다.
또한, PPARγ 작동 활성 등을 갖는 신규한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공할 수 있다.

Claims (47)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 하기 화학식 IA로 표시되는 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 712011004093211-pct00073
    상기 식에서, 화학식 IA 중의
    Figure 712011004093211-pct00087
    는 하기 화학식 A4 및 A12로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Figure 712011004093211-pct00088
    Figure 712011004093211-pct00089
    [상기 식에서,
    R1A는 비치환된 C1-10 알킬 또는 치환기 A로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C1-10 알킬,
    비치환된 C3-8 시클로알킬 또는 치환기 C로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C3-8 시클로알킬,
    비치환된 C1-10 알콕시 또는 치환기 A로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C1-10 알콕시, 또는
    비치환된 C1-10 알킬술파닐 또는 치환기 A로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C1-10 알킬술파닐을 나타내고,
    R6A 및 R7A는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, 옥소, 히드록시,
    비치환된 C1-10 알콕시 또는 치환기 A로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C1-10 알콕시,
    비치환된 C2-11 알카노일옥시 또는 치환기 A로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C2-11 알카노일옥시,
    비치환된 C1-10 알킬 또는 치환기 A로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C1-10 알킬,
    비치환된 C2-10 알케닐 또는 치환기 A로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C2-10 알케닐,
    비치환된 C2-11 알카노일 또는 치환기 A로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C2-11 알카노일,
    비치환된 C1-10 알콕시카르보닐 또는 치환기 A로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C1-10 알콕시카르보닐,
    -NR9AR10A(식 중, R9A 및 R10A는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자,
    비치환된 C1-10 알킬 또는 치환기 A로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C1-10 알킬,
    비치환된 C2-11 알카노일 또는 치환기 A로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C2-11 알카노일,
    비치환된 C1-10 알콕시카르보닐 또는 치환기 A로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C1-10 알콕시카르보닐, 또는
    비치환된 C7-16 아랄킬 또는 치환기 B로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C7-16 아랄킬을 나타내거나, 또는
    R9A와 R10A는 이에 인접한 질소 원자와 함께,
    비치환된, 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 복소환기(이 단환성 복소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유하고 있어도 좋음) 또는 3～8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 축환성 복소환기(이 축환성 복소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유하고 있어도 좋음), 또는
    치환기 C로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는, 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 복소환기(이 단환성 복소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유하고 있어도 좋음) 또는 3～8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 축환성 복소환기(이 축환성 복소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유하고 있어도 좋음)를 형성함),
    -CONR11AR12A(식 중, R11A 및 R12A는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자,
    비치환된 C1-10 알킬 또는 치환기 A로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C1-10 알킬,
    비치환된 C2-11 알카노일 또는 치환기 A로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C2-11 알카노일,
    비치환된 C1-10 알콕시카르보닐 또는 치환기 A로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C1-10 알콕시카르보닐, 또는
    비치환된 C7-16 아랄킬 또는 치환기 B로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C7-16 아랄킬을 나타내거나, 또는
    R11A와 R12A는 이에 인접한 질소 원자와 함께,
    비치환된, 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 복소환기(이 단환성 복소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유하고 있어도 좋음) 또는 3～8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 축환성 복소환기(이 축환성 복소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유하고 있어도 좋음), 또는
    치환기 C로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는, 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 복소환기(이 단환성 복소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유하고 있어도 좋음) 또는 3～8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 축환성 복소환기(이 축환성 복소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유하고 있어도 좋음)를 형성함),
    비치환된 C6-14 아릴 또는 치환기 B로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C6-14 아릴,
    비치환된 C7-16 아랄킬 또는 치환기 B로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C7-16 아랄킬,
    비치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기, 또는 3～8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 축환성 방향족 복소환기 또는
    치환기 B로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기, 또는 3～8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 축환성 방향족 복소환기, 또는
    비치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기, 또는 3～8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 축환성 지방족 복소환기 또는
    치환기 C로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기, 또는 3～8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 축환성 지방족 복소환기를 나타냄]
    R4A 및 R5A는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐, 히드록시, C1-10 알콕시 또는 C1-10 알킬을 나타내고,
    Q1A-Q2A-Q3A는 CH=CH-CH=CH를 나타내며,
    YA는 CH2CH2 또는 CH2O를 나타내고,
    Z1A-Z2A가 C=CR13AA(식 중, R13AA는 비치환된 C1-10 알킬 또는 치환기 A로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C1-10 알킬을 나타냄),
    CH-CHR15AA(식 중, R15AA는 비치환된 C1-10 알킬 또는 치환기 A로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C1-10 알킬을 나타냄) 또는
    N-CR16AAR17A(식 중, R16AA는 비치환된 C1-10 알킬 또는 치환기 A로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C1-10 알킬이며,
    R17A는 수소 원자 또는 비치환된 C1-10 알킬 또는 치환기 A로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1～3개의 치환기를 갖는 C1-10 알킬을 나타냄)를 나타내며,
    AA는 하기 화학식 B3의 기를 나타내고,
    Figure 712011004093211-pct00090
    여기서,
    치환기 A는
    할로겐,
    히드록시,
    술파닐,
    니트로,
    시아노,
    카르바모일,
    C3-8 시클로알킬,
    질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기,
    3～8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 축환성 지방족 복소환기,
    질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기,
    3～8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 축환성 방향족 복소환기,
    C1-10 알콕시,
    C3-8 시클로알콕시,
    C6-14 아릴옥시,
    C7-16 아랄킬옥시,
    C2-11 알카노일옥시,
    C7-15 아로일옥시,
    C1-10 알킬술파닐,
    -NRXRY(식 중, RX 및 RY는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자; C1-10 알킬; C3-8 시클로알킬; C6-14 아릴; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기; 3～8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 축환성 방향족 복소환기; C7-16 아랄킬; C2-11 알카노일; C7-15 아로일; C1-10 알콕시카르보닐 또는 C7-16 아랄킬옥시카르보닐을 나타냄),
    C2-11 알카노일,
    C7-15 아로일,
    C1-10 알콕시카르보닐,
    C6-14 아릴옥시카르보닐,
    C1-10 알킬카르바모일, 및
    디-C1-10 알킬카르바모일
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    치환기 B는
    할로겐,
    히드록시,
    술파닐,
    니트로,
    시아노,
    카르바모일,
    C1-10 알킬,
    트리플루오로메틸,
    C3-8 시클로알킬,
    C6-14 아릴,
    질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기,
    3～8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 축환성 지방족 복소환기,
    질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기,
    3～8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 축환성 방향족 복소환기,
    C1-10 알콕시,
    C3-8 시클로알콕시,
    C6-14 아릴옥시,
    C7-16 아랄킬옥시,
    C2-11 알카노일옥시,
    C7-15 아로일옥시,
    C1-10 알킬술파닐,
    -NRXRY(식 중, RX 및 RY는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 상기 RX 및 RY의 정의와 동일함),
    C2-11 알카노일,
    C7-15 아로일,
    C1-10 알콕시카르보닐,
    C6-14 아릴옥시카르보닐,
    C1-10 알킬카르바모일, 및
    디-C1-10 알킬카르바모일
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    치환기 C는
    옥소,
    할로겐,
    히드록시,
    술파닐,
    니트로,
    시아노,
    카르바모일,
    C1-10 알킬,
    트리플루오로메틸,
    C3-8 시클로알킬,
    C6-14 아릴,
    질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기,
    3～8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 축환성 지방족 복소환기,
    질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기,
    3～8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 축환성 방향족 복소환기,
    C1-10 알콕시,
    C3-8 시클로알콕시,
    C6-14 아릴옥시,
    C7-16 아랄킬옥시,
    C2-11 알카노일옥시,
    C7-15 아로일옥시,
    C1-10 알킬술파닐,
    -NRXRY(식 중, RX 및 RY는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 상기 RX 및 RY의 정의와 동일함),
    C2-11 알카노일,
    C7-15 아로일,
    C1-10 알콕시카르보닐,
    C6-14 아릴옥시카르보닐,
    C1-10 알킬카르바모일, 및
    디-C1-10 알킬카르바모일
    로 이루어진 군으로부터 선택됨.
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  20. 제5항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 대사증후군, 내장비만, 비만증 또는 고트리글리세리드혈증의 치료제, 예방제, 또는 치료 및 예방제.
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  25. 제5항에 기재한 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 강압제.
  26. 2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀,
    2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀,
    (E)-2-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐,
    (E)-2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐,
    (E)-2-(2-에틸-5-메틸-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐,
    (E)-2-(2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐,
    (E)-2-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐,
    (Z)-2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐,
    (Z)-2-(5-메틸-2-프로필-7-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐,
    2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐,
    2-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀,
    (E)-2-(4-메틸-2-프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐,
    (E)-2-(2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐,
    (E)-2-(2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐,
    (E)-2-(7-클로로-2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-5-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐,
    (E)-3-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀,
    (E)-3-(2-시클로프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀,
    (Z)-8-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀,
    (Z)-8-(2-에톡시-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀,
    (Z)-8-(7-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀,
    (Z)-8-(7-클로로-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀,
    (Z)-8-(7-클로로-2-에톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀,
    (Z)-8-(7-클로로-2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀,
    (Z)-8-(4-클로로-2-에톡시벤즈이미다졸-1-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀, 및
    (Z)-8-(4-클로로-2-시클로프로필벤즈이미다졸-1-일)메틸-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된 3환계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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