JPWO2005082905A1 - 二環性複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
式(I)[式中、R1は水素原子等を表し、R2、R3及びR4は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、Yは窒素原子またはCR5(式中、R5は水素原子等を表す)等を表し、XはNR11(式中、R11は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す)、酸素原子等を表し、Z1、Z2、Z3及びZ4は同一または異なってCR12(式中、R12は水素原子等を表す)等を表し、Wは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル等を表す]で表される二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩等を提供する。
Description
本発明は、GPR4受容体拮抗作用等を有し、好中球性炎症疾患の予防及び/または治療等に有用な二環性複素環化合物に関する。
好中球は、炎症部位に浸潤し、スーパーオキサイドアニオン、炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子(TNF)−α等を産生し、炎症を促進する作用を有している。慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節炎、敗血症、虚血再還流障害、肺線維症等の種々の炎症性疾患で好中球の関与が示唆されている[ラボラトリー・インベスティゲーション(Laboratory Investigation)、2000年、80巻、p.617−653]。好中球の浸潤は、好中球遊走因子により誘導される。したがって、好中球遊走因子の産生、及び好中球の浸潤を抑制することが、これらの疾患の治療に重要であると考えられている。
GPR4は、G蛋白質共役型レセプター蛋白質(GPCR)であり、脂質であるスフィンゴシルホスホリルコリン(SPC)やリゾホスファチジルコリン(LPC)と結合し、シグナルを伝達すること及びGPR4発現細胞の遊走を誘導することが報告されている[ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)、2001年、276巻、p.41325−41335]。
一方、二環性複素環化合物としては、血圧降下作用を有するベンズアゾール誘導体(特開平6−73051、EP520723)、ベンゾイミダゾール誘導体(EP560330、特開平4−360874)、インドール誘導体(US5151435、EP520724、EP429257)、ベンゾフラン誘導体(EP546449、EP514197、US5789415)及び抗頭痛作用を有するインドールまたはベンゾフラン誘導体(WO93/23396)が知られている。
GPR4は、G蛋白質共役型レセプター蛋白質(GPCR)であり、脂質であるスフィンゴシルホスホリルコリン(SPC)やリゾホスファチジルコリン(LPC)と結合し、シグナルを伝達すること及びGPR4発現細胞の遊走を誘導することが報告されている[ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)、2001年、276巻、p.41325−41335]。
一方、二環性複素環化合物としては、血圧降下作用を有するベンズアゾール誘導体(特開平6−73051、EP520723)、ベンゾイミダゾール誘導体(EP560330、特開平4−360874)、インドール誘導体(US5151435、EP520724、EP429257)、ベンゾフラン誘導体(EP546449、EP514197、US5789415)及び抗頭痛作用を有するインドールまたはベンゾフラン誘導体(WO93/23396)が知られている。
本発明は、以下の(1)〜(35)に関する。
(1)式(I)
(式中、R1は水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表し、
R2、R3及びR4は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く。なお該置換もしくは非置換の芳香族複素環基は、その芳香族複素環内の炭素原子で母核に結合する)または置換もしくは非置換のアロイルを表し、
Yは窒素原子またはCR5〔式中、R5は水素原子、ホルミル、低級アルキル、以下の置換基群Aから選ばれる同一のまたは異なる1〜3の置換基で置換された低級アルキル[置換基群A:ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、トリフルオロメチル、ビニル、スチリル、フェニルエチニル、アロイル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)]、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)、−C(=O)−NRH1RH2[式中、RH1及びRH2は同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、またはRH1及びRH2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する]、式(A1)
{式中、Q−−−VはCR7=CR8[式中、R7及びR8は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す]またはC≡Cを表し、R6は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)または−C(=A3)−NRA1RA2[式中、A3は酸素原子または硫黄原子を表し、RA1及びRA2は同一または異なって水素原子、ホルミル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)または−C(=A4)−(CH2)na−C(RB1)(RB2)−NRC1RC2(式中、naは0〜3の整数を表し、A4は酸素原子または硫黄原子を表し、RB1及びRB2は同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、RB1及びRB2が一緒になって酸素原子または硫黄原子を表すか、RB1及びRB2が隣接する炭素原子と一緒になって飽和脂肪族環を形成するか、あるいはRB1またはRB2が隣接する炭素原子、該炭素原子に隣接する窒素原子及びRC1またはRC2と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、RC1及びRC2は同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、RC1及びRC2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成するか、あるいはRC1またはRC2が隣接する窒素原子、該窒素原子に隣接する炭素原子及びRB1またはRB2と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)を表すか、またはRA1及びRA2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する]を表す}
または式(B1)
[式中、nbは0〜3の整数を表し、
R9a及びR9bは、同一または異なって水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、R9a及びR9bが隣接する炭素原子と一緒になって飽和脂肪族環を形成するか、またはR9a及びR9bが一緒になって酸素原子または硫黄原子を表し、
R10は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す。但し、R9a及びR9bが一緒になって酸素原子を表す場合は、R10は水素原子ではない]〕を表すか、またはYがW、及びYとWの間に位置する炭素原子と一緒になって
{式中、nkは0または1を表し、
Ra、Rb、Rc及びRdは、同一または異なって水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、Ra及びRbならびに/もしくはRc及びRdが隣接する炭素原子と一緒になって飽和脂肪族環または脂環式複素環を形成するか、またはRa及びRbならびに/もしくはRc及びRdが一緒になって酸素原子または硫黄原子を表し、
Vaは酸素原子またはNRc[式中、Rcは水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す]を表す}または
(式中、nk、Ra、Rb、Rc、Rd及びVaはそれぞれ前記と同義である)を表し、
XはNR11[式中、R11は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す]、酸素原子または硫黄原子を表し、
Z1、Z2、Z3及びZ4は同一または異なって、窒素原子またはCR12[式中、R12は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す]を表し、
Wはニトロ、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、アリール、以下の置換基群Bから選ばれる同一のまたは異なる1〜3の置換基で置換されたアリール{置換基群B:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、−C(=R13)NR14aR14b[式中、R13は酸素原子または硫黄原子を表し、R14a及びR14bは、同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、またはR14aとR14bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する]、−C(=R15)OR15(式中、R15は酸素原子または硫黄原子を表し、R16は前記R10と同義である)、−NR17aR17b(式中、R17a及びR17bはそれぞれ前記R14a及びR14bと同義である)}、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル(該芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分はテトラゾリルではない)、−NR18aR18b(式中、R18a及びR18bはそれぞれ前記R14a及びR14bと同義である)、式(A2)
(式中、E−−−F及びR21は、それぞれ前記Q−−−V及びR6と同義である)、
−C(=A1)−NR22aR22b(式中、A1は酸素原子または硫黄原子を表し、R22a及びR22bはそれぞれ前記R14a及びR14bと同義である)または
−C(=A2)−OR23(式中、A2及びR23はそれぞれ前記A1及びR10と同義である。但し、A2が酸素原子を表す場合は、R23は水素原子ではない)を表すか、またはWがY、及びWとYの間に位置する炭素原子と一緒になって
(式中、nk、Ra、Rb、Rc、Rd及びVaはそれぞれ前記と同義である)または
(式中、nk、Ra、Rb、Rc、Rd及びVaはそれぞれ前記と同義である)を表す。
但し、(i)Yが窒素原子であり、XがNR11(式中、R11は前記と同義である)であり、R11が置換ベンジルである場合、該置換ベンジルのベンゼン環上の置換基はシアノ、カルボキシまたは低級アルカノイルオキシではなく、
(ii)YがCHであり、XがNR11(式中、R11は前記と同義である)である場合、R11は置換もしくは非置換のベンゾイルまたは置換もしくは非置換のベンジルではなく、
(iii)YがCR5(式中、R5は前記と同義である)であり、Xが酸素原子である場合、Wはアリールではなく、
(iv)Yが窒素原子であり、XがNR11(式中、R11は前記と同義である)である場合、R11は置換メチルではない〉で表される二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(2)YがCR5であり、R5が式(A1)
(式中、Q−−−V及びR6はそれぞれ前記と同義である)であり、R6が式(D1)
(式中、ncは0〜3の整数を表し、R24a、R24b、R25a及びR25bはそれぞれ前記R9a、R9b、R14a及びR14bと同義である)である前記(1)記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(3)R25a及びR25bの少なくとも一方が、同一または異なって式(E1)
[式中、nd及びneは同一または異なってそれぞれ0〜3の整数を表し、
R26a及びR26bは、同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、R26a及びR26bが隣接する炭素原子と一緒になって飽和脂肪族環を形成するか、またはR26a及びR26bが一緒になって酸素原子または硫黄原子を表し、
R27a及びR27bは、同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、R27a及びR27bが隣接する炭素原子と一緒になって飽和脂肪族環を形成するか、R27a及びR27bが一緒になって酸素原子または硫黄原子を表すか、またはR27aもしくはR27bがR28bもしくはR28b、ならびにそれぞれが隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、
R28a及びR28bは、同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、R28a及びR28bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成するか、またはR28aもしくはR28bがR27aもしくはR27b、ならびにそれぞれが隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する]である前記(2)記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(4)YがCR5a(式中、R5aは水素原子または低級アルキルを表す)である前記(1)記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(5)YがCHである前記(1)記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(6)Yが窒素原子である前記(1)記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(7)XがNR11(式中、R11は前記と同義である)である前記(1)〜(6)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(8)XがNHである前記(1)〜(6)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(9)Xが酸素原子である前記(1)〜(6)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(10)Z1がCR12a(式中、R12aは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)である前記(1)〜(9)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(11)Z1がCHである前記(1)〜(9)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(12)Wが式(D2)
(式中、nf、R22c、R22d、R29a及びR29bはそれぞれ前記na、R22a、R22b、R9a及びR9bと同義である)である前記(1)〜(11)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(13)Wが式(D3)
(式中、R22c及びR22dはそれぞれ前記と同義である)である前記(1)〜(11)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(14)Wが式(B2)
(式中、ng、R23a、R30a及びR30bはそれぞれ前記na、R23、R9a及びR9bと同義である。但し、R30a及びR30bが一緒になって酸素原子を表す場合は、R23aは水素原子ではない)である前記(1)〜(11)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(15)Wが式(A2)
(式中、E−−−F及びR21はそれぞれ前記と同義である)である前記(1)〜(11)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(16)E−−−FがCH=CHである前記(15)記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(17)Wが式(A3)
(式中、RD1及びRD2はそれぞれ前記RA1及びRA2と同義である)である前記(1)〜(11)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(18)Wが式(A4)
(式中、RE1及びRE2は同一または異なって水素原子、低級アルコキシまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、またはRE1及びRE2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)である前記(1)〜(11)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(19)Wが式(C1)
[式中、nhは0〜3の整数を表し、niは1〜4の整数を表し、
L−−−MはCR20−CH2(式中、R20は水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルまたは低級アルコキシカルボニルを表す)またはC=CHを表し、
R19は水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す]である前記(1)〜(11)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(20)Wが式(A5)
(式中、njは1〜3の整数を表し、RF1及びRF2はそれぞれ前記RE1及びRE2と同義である)である前記(1)〜(11)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(21)Wが
(式中、RG1及びRG2はそれぞれ前記RE1及びRE2と同義である)である前記(1)〜(11)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(22)R1が水素原子である前記(1)〜(21)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(23)R1が置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記(1)〜(21)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(24)R1がメトキシである前記(1)〜(21)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(25)R2、R3及びR4が、同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである前記(1)〜(24)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(26)Z2、Z3及びZ4が、それぞれCHである前記(1)〜(25)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(27)前記(1)〜(26)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(28)前記(1)〜(26)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好中球性炎症疾患の予防及び/または治療剤。
(29)前記(1)〜(26)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するGPR4受容体の機能亢進に由来する疾患の予防及び/または治療剤。
(30)の前記(1)〜(26)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するGPR4受容体拮抗剤。
(31)前記(1)〜(26)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、好中球性炎症疾患の予防及び/または治療方法。
(32)前記(1)〜(26)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、GPR4受容体の機能亢進に由来する疾患の予防及び/または治療方法。
(33)好中球性炎症疾患の予防及び/または治療剤の製造のための、前記(1)〜(26)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(34)GPR4受容体の機能亢進に由来する疾患の予防及び/または治療剤の製造のための、前記(1)〜(26)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(35)GPR4受容体拮抗剤の製造のための、前記(1)〜(26)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
以下、式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の化合物についても同様である。
化合物(I)の各基の定義において、
ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
低級アルキルとしては、例えば直鎖状または分岐状の炭素数1〜10のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
低級シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
低級シクロアルキルカルボニルの低級シクロアルキル部分は前記低級シクロアルキルと同義である。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖状または分岐状の炭素数2〜10のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、4−ヘキセニル、6−ヘプテニル、7−オクテニル、8−ノネニル、9−デセニル等が挙げられる。
低級シクロアルケニルとしては、例えば炭素数4〜8のシクロアルケニル、より具体的にはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。
スチリルとしては、1−フェニルビニル及び2−フェニルビニルが挙げられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖状または分岐状の炭素数2〜10のアルキニル、より具体的にはエチニル、プロパルギル、3−ブチニル、3−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニル、5−ヘキシニル、6−ヘプチニル、7−オクチニル、8−ノニニル、9−デシニル等が挙げられる。
隣接する炭素原子と一緒になって形成される飽和脂肪族環としては、例えば炭素数3〜8の飽和脂肪族環、より具体的にはシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環等が挙げられる。
アリールとしては、例えば炭素数6〜14のアリールが挙げられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントリル等が挙げられる。
アリールオキシ及びアロイルのアリール部分は前記アリールと同義である。
アラルキル及びアラルキルオキシのアリール部分は前記アリールと同義であり、アルキレン部分は前記低級アルキルから水素原子を1つ除去したものと同義である。さらにアラルキル及びアラルキルオキシのアリール部分としては前記アリールの例示で挙げた基に加え、例えば芳香族環とシクロアルカンとが縮合した縮合環から水素原子を一つ除いた基も挙げられ、より具体的にはインダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピロリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キヌクリジニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリル等が挙げられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリドニル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル等が挙げられる。
芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分は前記芳香族複素環基と同義である。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、隣接する窒素原子と一緒になって形成される脂環式複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される芳香族複素環基等が挙げられ、隣接する窒素原子と一緒になって形成される脂環式複素環基としては例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基(該単環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性脂環式複素環基(該縮環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピロリニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、イソインドリニル等が挙げられ、隣接する窒素原子と一緒になって形成される芳香族複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基(該単環性芳香族複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性芳香族複素環基(該縮環性芳香族複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等が挙げられ、より具体的にはピロリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、カルバゾリル等が挙げられる。
隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって形成される脂環式複素環基等が挙げられ、隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって形成される脂環式複素環基としては例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基(該単環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性脂環式複素環基(該縮環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、イソインドリニル等が挙げられる。
隣接する炭素原子と一緒になって形成される脂環式複素環としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂環式複素環等が挙げられ、より具体的にはピロリジン環、ピロリン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ホモピペリジン環、ホモピペラジン環、テトラヒドロピリジン環、テトラヒドロキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロピラン環、ジヒドロベンゾフラン環、キヌクリジン環、インドリン環、イソインドリン環、ジヒドロオキサゾリン環、ジヒドロチアゾリン環等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換メチル、置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイル、置換低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキルカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルケニル、置換低級シクロアルケニル及び置換低級アルキニルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、トリフルオロメチル、ビニル、スチリル、フェニルエチニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルアミノ、カルバモイル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アロイル、脂環式複素環カルボニル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル(該置換低級シクロアルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる)、置換もしくは非置換の低級アルカノイル(該置換低級アルカノイルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはアリール等が挙げられる)、置換もしくは非置換の脂環式複素環基(該置換脂環式複素環基における置換基は後記の置換脂環式複素環基における置換基と同義である)、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く。なお、該置換芳香族複素環基における置換基は後記の置換芳香族複素環基における置換基と同義である)、モノまたはジ(置換もしくは非置換の低級アルキル)アミノ[該モノまたはジ置換低級アルキルアミノにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、アリール、脂環式複素環基、芳香族複素環基等が挙げられる]、モノまたはジ(置換もしくは非置換の低級アルキル)アミノカルボニル[該モノまたはジ置換低級アルキルアミノカルボニルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、アリール、脂環式複素環基、芳香族複素環基等が挙げられる]等が挙げられる。なお、置換低級シクロアルキル及び置換低級シクロアルケニルにおける置換基は前記の置換基に加え、オキソ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであってもよい。また、ジ(置換もしくは非置換の低級アルキル)アミノ及びジ(置換もしくは非置換の低級アルキル)アミノカルボニルにおける2つの置換もしくは非置換の低級アルキル部分はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。さらに、置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイル、置換低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキルカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルケニル、置換低級シクロアルケニル及び置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換基に加え置換もしくは非置換のアリール(該置換アリールにおける置換基は後記の置換アリールにおける置換基と同義である)であってもよい。
前記置換低級アルキル、置換メチル、置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイル、置換低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキルカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルケニル、置換低級シクロアルケニル及び置換低級アルキニルにおける置換基の定義において、ハロゲン、スチリル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ、モノまたはジ(低級アルキル)アミノ及びモノまたはジ(低級アルキル)アミノカルボニルの低級アルキル部分、低級シクロアルキル、アリール、アリールオキシ及びアロイルのアリール部分、アラルキルオキシのアリール部分及び低級アルキレン部分、脂環式複素環基ならびに芳香族複素環基はそれぞれ前記と同義であり、脂環式複素環カルボニルにおける脂環式複素環基部分は前記脂環式複素環基と同義である。
置換アリール、置換アラルキル、置換ベンジル、置換アロイル、置換ベンゾイル、置換脂環式複素環基、置換芳香族複素環基及び置換芳香族複素環カルボニルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル及びその等価体(該ホルミルの等価体としては、例えば1,3−ジオキソラン−2−イル等が挙げられる)、カルバモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級シクロアルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アロイル、脂環式複素環基、芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる)、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル(該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる)、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル(該置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる)、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルオキシカルボニル(該置換低級シクロアルキルオキシカルボニルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる)、置換もしくは非置換のアリールオキシ(該置換アリールオキシにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン等が挙げられる)、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ(該置換アラルキルオキシにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン等が挙げられる)等が挙げられる。また、置換脂環式複素環基における置換基は、前記の置換基に加えオキソであってもよい。
前記置換アリール、置換アラルキル、置換ベンジル、置換アロイル、置換ベンゾイル、置換脂環式複素環基、置換芳香族複素環基及び置換芳香族複素環カルボニルにおける置換基の定義において、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルカノイルの低級アルキル部分、低級シクロアルキルカルボニル及び低級シクロアルキルオキシカルボニルの低級シクロアルキル部分、アリール、アリールオキシ及びアロイルのアリール部分、アラルキル及びアラルキルオキシのアリール部分及びアルキレン部分、脂環式複素環基ならびに芳香族複素環基はそれぞれ前記と同義である。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基ならびに隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、カルバモイル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルカルボニル、芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基と同義である)、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル(該置換低級シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級シクロアルキルにおける置換基と同義である)、置換もしくは非置換のアリール(該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基と同義である)、置換もしくは非置換のアラルキル(該置換アラルキルにおける置換基は前記置換アラルキルにおける置換基と同義である)、置換もしくは非置換の脂環式複素環基(該置換脂環式複素環基における置換基は前記置換脂環式複素環基における置換基と同義である)、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く。なお、該置換芳香族複素環基における置換基は前記置換芳香族複素環基における置換基と同義である)、−NR31aR31b[式中、R31a及びR31bは、同一または異なって、水素原子、低級アルカノイル、低級シクロアルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基と同義である)、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル(該置換低級シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級シクロアルキルにおける置換基と同義である)、置換もしくは非置換のアリール(該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基と同義である)、置換もしくは非置換のアラルキル(該置換アラルキルにおける置換基は前記置換アラルキルにおける置換基と同義である)、置換もしくは非置換の脂環式複素環基(該置換脂環式複素環基における置換基は前記置換脂環式複素環基における置換基と同義である)または置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く。なお、該置換芳香族複素環基における置換基は前記置換芳香族複素環基における置換基と同義である)を表すか、またはR31aとR31bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基(該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は前記置換脂環式複素環基における置換基と同義である)を形成する]等が挙げられる。
前記隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基ならびに隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基の定義において、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分、低級シクロアルキル及び低級シクロアルキルカルボニルの低級シクロアルキル部分、アリール、アラルキルのアリール部分及びアルキレン部分、脂環式複素環基、芳香族複素環基及び芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分ならびに隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基はそれぞれ前記と同義である。
化合物(I)の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩、酸付加塩等が挙げられる。薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等のアミノ酸の付加塩が挙げられ、薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
化合物(I)には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体または互変異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
また、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
好中球性炎症疾患としては、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、鼻炎、サルコイドーシス、間質性肺炎、肺線維症、敗血症、関節リウマチ、ベーチェット病、シェーングレン症候群、強皮症、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、血管炎、紅斑、結膜炎、好酸球増多症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、湿疹、扁平苔癬、水疱症、天疱症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、食物アレルギー、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、全身性エリテマトーデス、橋本病、ネフローゼ症候群、重症筋無力症、I型糖尿病、好酸球性筋膜炎、高IgE血漿、ライ病、紫斑病、移植片拒絶、扁平上皮がん、肺がん、嚢胞性線維症、脳卒中、心臓及び末梢肢における再灌流障害、痛風、過敏性腸症候群等が挙げられる。
次に、化合物(I)の製造法について説明する。
なお、以下の製造法で得られる化合物[例えば化合物(IH)等]には、一部化合物(I)の範囲に含まれない化合物が含まれる場合もあるが、便宜上これらの化合物番号で示すこととする。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス 第三版(Protective Groups in Organic Synthesis,the third edition)、グリーン(T.W.Greene)、ワッツ(Peter G.M.Wuts)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1999年)]の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。また、以下の製造法において、Bocはtert−ブトキシカルボニルを、TBSはtert−ブチルジメチルシリルを表す。
製造法1
X、Y及びWがそれぞれNH、CH及び−C(=O)NR22aR22bである化合物(IH−a)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R22a、R22b及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程1
化合物(III)は、化合物(II)を溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜3当量の脱保護剤と、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは0〜80℃で反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、水、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはTHFを用いることができる。
脱保護剤としては、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)、フッ化水素、フッ化水素ピリジン塩、フッ化セシウム、フッ化カリウム、三フッ化ホウ素エーテル錯体等を用いることができ、好ましくはTBAFを用いることができる。
化合物(II)はWO02/32861記載の方法によって合成することができる。
工程2
化合物(V)は、化合物(III)をUS5151435記載の方法またはそれに準じた方法により化合物(IV)と反応させることによって合成することができる。
化合物(IV)は特開平3−95181記載の方法またはそれに準じた方法によって合成することができる。
工程3
化合物(VI)は、化合物(V)を溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基及び大過剰量のドライアイスと−100℃から室温、好ましくは−100〜0℃で1分間から48時間、好ましくは1分間から1時間反応させることによって合成することができる。
塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド(LDA)、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムtert−ブトキシド、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、フェニルリチウム等を用いることができ、好ましくはLDA、カリウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムジイソプロピルアミドを用いることができる。
溶媒としては、例えばTHF、1,4−ジオキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、グライム、ジグライム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等を用いることができ、好ましくはTHF、ジエチルエーテルまたはヘキサンを用いることができる。
工程4
化合物(VII)は、化合物(VI)を溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは3当量から大過剰量の酸の存在下、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは10〜100℃で10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えば酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、トリフルオロ酢酸(TFA)、ニトロメタン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、THF、水、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはエタノール、THF、酢酸エチルまたはそれらと水の混合溶媒を用いることができる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、TFA、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテル錯体、四塩化スズ、シリカゲル、臭化亜鉛等を用いることができ、好ましくは塩酸、酢酸またはTFAを用いることができる。
工程5
化合物(VII)を塩基性溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜20当量のハロゲン化剤と、−10〜100℃、好ましくは室温で10分間から24時間反応させることによって相当する酸ハロゲン化物を合成することができる。
塩基性溶媒としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンもしくはそれらの混合溶媒等、またはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、THF、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン等の溶媒にピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等を混合したものを用いることができ、好ましくはピリジンを用いることができる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキサリルクロリド、オキシ塩化リン等を用いることができ、好ましくは塩化チオニルを用いることができる。
続いて、得られた酸ハロゲン化物を溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の化合物(VIII)と、必要により1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、−30℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは0℃から室温で1分間から24時間、好ましくは30分間から2時間反応させることによって化合物(IH−a)を合成することができる。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等を用いることができ、好ましくはピリジンまたはトリエチルアミンを用いることができる。
本工程はペプチド化学で常用される手法を用いて行うこともできる。すなわち、化合物(IH−a)は、化合物(VII)を溶媒中、0.5〜10当量の縮合剤存在下、1〜10当量の化合物(VIII)と、0〜50℃で10分間から70時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等を用いることができ、好ましくはDMFまたはTHFを用いることができる。
縮合剤としては、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−エチルカルボジイミド結合ポリスチレンレジン(EDCレジン)等を用いることができる。EDCレジンは文献[テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、34巻、48号、7685頁(1993年)]記載の方法で製造した。また必要により、例えばN−ヒドロキシこはく酸イミド、3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、好ましくは1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤を加えることもできる。
製造法2
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−C(R7)=C(R8)−C(=O)ORH(式中、RHは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IP−a)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−C(R7)=C(R8)−C(=O)NRA3RA4(式中、RA3及びRA4はそれぞれ前記RA1及びRA2と同義であり、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IP−b)、ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、CH及び−C(R7)=C(R8)−C(=O)NRA3RA4(式中、R7、R8、RA3及びRA4はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IH−b)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、Dはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表わし、R1、R2、R3、R4、R7、R8、RA3、RA4、RH及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程6
化合物(IX)は、化合物(V)を溶媒中、必要により1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基、ルイス酸または酸化剤の存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量のハロゲン化剤と、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは0〜100℃で、10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばTHF、ヘプタン、ペンタン、ヘキサン、アセトニトリル、DMSO、ジエチルエーテル、クロロホルム、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、四塩化炭素、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはTHF、ジエチルエーテルまたはジクロロメタンを用いることができる。
ハロゲン化剤としては、例えばヨウ素、臭素、塩素、N−ヨードスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイミド、1,2−ジヨードエタン、ブロモジメチルスルホニウムブロミド、臭化水素酸ピリジン塩−臭素錯体、臭素−キノリン錯体、テトラブチルアンモニウムブロミド、塩化チオニル、1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン、臭素−ピリジン錯体、塩化ヨウ素、ヨウ化ナトリウム等を用いることができ、好ましくはヨウ素、臭素または1,2−ジヨードエタンを用いることができる。
塩基としては、例えばジイソプロピルアミン、LDA、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムtert−ブトキシド、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、フェニルリチウム、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を用いることができ、好ましくはLDA、カリウムジイソプロピルアミドまたはtert−ブチルリチウムを用いることができる。
ルイス酸としては、例えばジブチルマグネシウム、三フッ化ホウ素エーテル錯体、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ、臭化亜鉛、ビストリフルオロ酢酸水銀等を用いることができ、好ましくはジブチルマグネシウムまたは塩化アルミニウムを用いることができる。
酸化剤としては、例えば過酸化水素、過塩素酸リチウム等を用いることができる。
工程7
化合物(IP−a)は、化合物(IX)及び1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の化合物(X)を溶媒中、触媒量のパラジウム化合物と、必要により触媒量から1当量の有機リン化合物存在下、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から140℃で10分間から48時間反応させることによって合成することができる。この行程は必要により、0.2〜5当量、好ましくは1当量の塩または塩基を添加して行うこともできる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、ヘキサン等を用いることができ、好ましくはTHF、DMFまたはトルエンを用いることができる。
パラジウム化合物としては、例えば塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)、塩化[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及びそのクロロホルム付加物等を用いることができ、好ましくは塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を用いることができる。
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリオルトトルイルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフリルホスフィン、2,2−ビスジフェニルホスフィノ−1,1−ビナフチル、1,1,−ビスジフェニルホスフィノフェロセン、亜リン酸トリメチル等を用いることができ、好ましくはトリ−tert−ブチルホスフィンまたはトリフリルホスフィンを用いることができる。
塩としては、例えば塩化リチウム、塩化カリウム、酸化銀、酸化銅、硝酸銀、酢酸銀等を用いることができ、塩基としては、例えばトリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を用いることができる。
工程8
化合物(XI)は、化合物(IP−a)を溶媒中、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から100℃で、1当量から大過剰量の塩基存在下、1〜48時間、好ましくは1〜3時間処理することにより得ることができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド等を用いることができ、好ましくは水酸化ナトリウムを用いることができる。
溶媒としては、例えば水、THF、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはTHF、メタノールまたはそれらと水の混合溶媒を用いることができる。
工程9
化合物(IP−b)は、化合物(XI)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程10
化合物(IH−b)は、化合物(IP−b)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法3
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IP−c)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、CH及び置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IH−c)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
[式中、R32は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表し、Tはトリブチルスタニル、トリメチルスタニル、トリフェニルスタニル、ジ低級アルキルボラニルまたはジ低級シクロアルキルボラニルを表わし、R1、R2、R3、R4、D及びZ1はそれぞれ前記と同義である。ジ低級アルキルボラニルの低級アルキル部分及びジ低級シクロアルキルボラニルの低級シクロアルキル部分は、それぞれ前記低級アルキル及び低級シクロアルキルと同義であり、ジ低級アルキルボラニルの2つの低級アルキル部分及びジ低級シクロアルキルボラニルの2つの低級シクロアルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい]
工程11
化合物(IP−c)は、化合物(IX)及び1〜10当量、好ましくは1〜3当量の化合物(XIII)を溶媒中、触媒量のパラジウム化合物及び必要により触媒量から1当量の有機リン化合物存在下、室温から140℃で、10分間から48時間反応させることによって合成することができる。この工程は必要により、0.2〜5当量、好ましくは1当量の塩または塩基を添加して行うこともできる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、ヘキサン、水等を用いることができ、好ましくはTHF、DMF、水を用いることができる。
パラジウム化合物としては、例えば塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)、塩化[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及びそのクロロホルム付加物等を用いることができ、好ましくは塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を用いることができる。
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリオルトトルイルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフリルホスフィン、2,2−ビスジフェニルホスフィノ−1,1−ビナフチル、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン、亜リン酸トリメチル等を用いることができ、好ましくはトリ−tert−ブチルホスフィンまたはトリフリルホスフィンを用いることができる。
塩としては、例えば塩化リチウム、塩化カリウム、酸化銀、酸化銅、硝酸銀、酢酸銀等を用いることができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を用いることができ、好ましくは炭酸ナトリウムを用いることができる。
工程12
化合物(IP−c)は、化合物(XII)及び1〜10当量、好ましくは1〜3当量の化合物(XIV)を、工程11と同様な反応に付すことによっても合成することができる。
化合物(XII)は、文献(WO02/32861)記載の方法によって合成することができる。
工程13
化合物(IH−c)は、化合物(IP−c)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法4
X、Y及びWがそれぞれ、N−Boc、CH及び−C(=O)OR16(式中、R16は前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(IP−d)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、CH及び−C(=O)NR14aR14b(式中、R14a及びR14bはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(IH−d)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14a、R14b、R16、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程14
化合物(IP−d)は、化合物(IX)及び化合物(XV)を製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程15
化合物(IP−d)は、化合物(XII)及び化合物(XVI)を製造法3の工程12と同様な反応に付すことによっても合成することができる。
工程16
化合物(XVII)は、化合物(IP−d)を製造法2の工程8と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程17
化合物(XVIII)は、化合物(XVII)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程18
化合物(IH−d)は、化合物(XVIII)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法5
X、Y及びWがそれぞれ、N−Boc、CH及びホルミルで置換されたアリールである化合物(IP−e)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記R14a及びR14bと同義である)で置換されたアリールである化合物(IP−f)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、CH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(IH−e)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R33はホルミルまたは1,3−ジオキソラン−2−イル等のホルミル等価体を表わし、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程19
化合物(IP−e)は、化合物(IX)及び化合物(XIX)を、製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。なお、本工程において、化合物(XIX)のR33がホルミル等価体である場合は、必要により、1〜50当量、好ましくは3〜5当量の塩酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸を添加してもよい。
工程20
化合物(IP−e)は、化合物(XII)及び化合物(XX)を製造法3の工程12と同様な反応に付すことによっても合成することができる。なお、本工程において、化合物(XX)のR33がホルミル等価体である場合は、必要により、1〜50当量、好ましくは3〜5当量の塩酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸を添加してもよい。
工程21
化合物(IP−f)は、化合物(IP−e)及び1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の化合物(VIIIc)を、溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜3当量の還元剤の存在下、−78〜100℃、好ましくは0〜50℃で、10分間から24時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、DM、DMA、アセトニトリル、ヘキサン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはTHFまたはジクロロメタンを用いることができる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができ、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いることができる。
この行程は、必要により、触媒量から大過剰量、好ましくは0.5〜5当量の酸を添加して行ってもよい。酸としては、例えばギ酸、酢酸、TFA、プロピオン酸、塩酸等を用いることができ、好ましくは酢酸を用いることができる。
工程22
化合物(IH−e)は、化合物(IP−f)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法6
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−C(=O)OR34(式中、R34は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級シクロアルキルを表す)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IP−g)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、CH及び−C(=O)NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IH−f)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
{式中、Hetはヘテロアリレン[該ヘテロアリレンは前記芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)から水素原子を1つ除いたものと同義である]を表し、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d、R34、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である}
工程23
化合物(IP−g)は、化合物(IX)及び化合物(XXI)を製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程24
化合物(IP−g)は、化合物(XII)及び化合物(XXII)を製造法3の工程12と同様な反応に付すことによって合成することもできる。
工程25
化合物(XXIII)は、化合物(IP−g)を製造法2の工程8と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程26
化合物(XXIV)は、化合物(XXIII)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程27
化合物(IH−f)は、化合物(XXIV)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法7
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及びホルミルで置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IP−h)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IP−i)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、CH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IH−g)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d、R33、D、T、Z1及びHetはそれぞれ前記と同義である)
工程28
化合物(IP−h)は、化合物(IX)及び化合物(XXV)を製造法5の工程19と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程29
化合物(IP−h)は、化合物(XII)及び化合物(XXVI)を製造法5の工程20と同様な反応に付すことによって合成することもできる。
工程30
化合物(IP−i)は、化合物(IP−h)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程31
化合物(IH−g)は、化合物(IP−i)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法8
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−C(=O)N(CH3)OCH3である化合物(IP−j)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル(該芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分はテトラゾリルではない)である化合物(IP−k)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、CH及び置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル(該芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分はテトラゾリルではない)である化合物(IH−h)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
[式中、R35は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表わし、R1、R2、R3、R4、D及びZ1はそれぞれ前記と同義である]
工程32
化合物(IP−j)は、化合物(VI)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミンを、製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程33
化合物(IP−k)は、化合物(IP−j)を溶媒中、1〜20当量、好ましくは2〜5当量の化合物(XXVII)または化合物(XXVIII)と、−100〜50℃、好ましくは−78〜25℃で1分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはTHFまたはジエチルエーテルを用いることができる。
工程34
化合物(IH−h)は、化合物(IP−k)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法9
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及びホルミルである化合物(IP−l)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IP−m)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、CH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(Ih−i)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程35
化合物(IP−l)は、化合物(V)を溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基及び大過剰量のホルミル化剤と、−100℃から室温、好ましくは−100〜0℃で、1分間から48時間、好ましくは1分間から1時間反応させることによって合成することができる。
塩基としては、例えばLDA、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムtert−ブトキシド、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、フェニルリチウム等を用いることができ、好ましくはLDA、カリウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムジイソプロピルアミドを用いることができる。
ホルミル化剤としては、例えばDMF、N−ホルミルピペラジン、N−ホルミルモルホリン、オルトギ酸エチル、エトキシメチレンアニリン、ギ酸エチル、ギ酸無水物、ギ酸リチウム、N−ホルミル−N−メチルアニリン等を用いることができ、好ましくはDMF、N−ホルミルピペラジンまたはオルトギ酸エチルを用いることができる。
溶媒としては、例えばTHF、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、グライム、ジグライム、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等を用いることができ、好ましくはTHFを用いることができる。
工程36
化合物(IP−m)は、化合物(IP−l)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程37
化合物(IH−i)は、化合物(IP−m)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法10
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−C(R7)=C(R8)−CH2OH(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IP−n)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−C(R7)=C(R8)−CHO(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IP−o)、X、Y及びWが、それぞれN−Boc、CH及び−C(R7)=C(R8)−CH2NR14cR14d(式中、R7、R8、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IP−p)ならびにX、Y及びWが、それぞれNH、CH及び−C(R7)=C(R8)−CH2NR14cR14d(式中、R7、R8、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IH−j)は、例えば以下の工程で製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R14c、R14d、RH及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程39
製造法2の工程7で得られる化合物(IP−a)を溶媒中、2〜4当量の還元剤と、−78〜40℃で、10分間から24時間、好ましくは1〜3時間反応させることによって化合物(IP−n)を合成することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはメタノール、THFまたはトルエンを用いることができる。
還元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソプロピル水素化アルミニウムリチウム等を用いることができ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムまたはジイソプロピル水素化アルミニウムリチウムを用いることができる。
工程40
化合物(IP−o)は、化合物(IP−n)を溶媒中、1当量から大過剰量の酸化剤と、0〜100℃、好ましくは室温で、10分間から24時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸、プロピオン酸、酪酸、TFA、水、ピリジン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはDMFを用いることができる。
酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、クロム酸、クロロクロム酸ピリジニウム、ニクロム酸ピリジニウム、過マンガン酸カリウム、三酸化硫黄−ピリジン、オキソン(登録商標)等を用いることができ、好ましくは二酸化マンガンを用いることができる。
工程41
化合物(IP−p)は、化合物(IP−o)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程42
化合物(IH−j)は、化合物(IP−p)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法11
X、Y及びWが、それぞれN−Boc、CH及びヒドロキシメチルである化合物(IP−q)、X、Y及びWが、それぞれN−Boc、CH及び置換もしくは非置換のアリールオキシメチルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシメチル(テトラゾリルオキシメチルを除く)である化合物(IP−r)ならびにX、Y及びWが、それぞれNH、CH及び置換もしくは非置換のアリールオキシメチルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシメチル(テトラゾリルオキシメチルを除く)である化合物(IH−k)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
[式中、R36は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表し、R1、R2、R3、R4及びZ1はそれぞれ前記と同義である]
工程43
化合物(IP−q)は、化合物(IP−k)を製造法10の工程39と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程44
化合物(IP−r)は、化合物(IP−q)を溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜3当量の酸素原子受容体及び水素原子受容体の存在下、1〜10当量、好ましくは1〜3当量の化合物(XXIX)と反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはTHFを用いることができる。
酸素原子受容体としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等を用いることができ、水素原子受容体としては、例えばジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、N,N,N’,N’−テトラメチルアザジカルボキサミド、1,1’−(アザジカルボニル)ジピペラジン、N,N,N’,N’−テトライソプロピルアザジカルボキサミド等を用いることができ、好ましくはトリフェニルホスフィン及びDEADを組み合わせて用いることができる。さらに上記の試薬の代わりに(シアノメチレン)トリブチルホスホランを単独で用いることもできる。
工程45
化合物(IH−k)は、化合物(IP−r)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法12
X、Y及びWが、それぞれN−Boc、CH及び−C(R7)=C(R8)−CH2OR36(式中、R36は前記と同義である)である化合物(IP−s)ならびにX、Y及びWが、それぞれNH、CH及び−C(R7)=C(R8)−CH2OR36(式中、R36は前記と同義である)である化合物(IH−1)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R36及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程46
化合物(IP−s)は、化合物(IP−n)を製造法11の工程44と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程47
化合物(IH−1)は、化合物(IP−s)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法13
X、Y及びWが、それぞれN−Boc、CH及び式(C2)
(式中、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IP−t)、X、Y及びWが、それぞれNH、CH及び式(C3)
(式中、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IH−m)ならびにX、Y及びWが、それぞれNH、CH及び式(C4)
[式中、R37は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表し、nh及びniはそれぞれ前記と同義である]である化合物(IH−n)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R37、nh、ni、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程48
化合物(IP−t)は、化合物(IX)及び化合物(XXX)を、製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程49
化合物(IH−m)は、化合物(IP−t)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程50
化合物(IH−n)は、化合物(IH−m)及び化合物(XXXI)を、製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法14
X、Y及びWがN−Boc、CH及び−C≡C−R21(式中、R21は前記と同義である)である化合物(IP−u)ならびにX、Y及びWがNH、CH及び−C≡C−R21(式中、R21は前記と同義である)である化合物(IH−o)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R21、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程51
化合物(IP−u)は、化合物(IX)及び化合物(XXXII)を、製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程52
化合物(IH−o)は、化合物(IP−u)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法15
X及びYが、それぞれNR11(式中、R11は前記と同義である)及びCHである化合物(IB)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R11、D、W及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程53
化合物(IB)は、化合物(IH)を無溶媒もしくは溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の化合物(XXXIII)と、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から120℃で10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、THF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、テトラリン、それらの混合溶媒等を用いることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、炭酸カリウム、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)等を用いることができ、好ましくはトリエチルアミン、ピリジンまたはDBUを用いることができる。
化合物(IH)は、製造法1〜14等に記載の方法によって合成することができる。
製造法16
X及びYがそれぞれNH及び窒素原子であるか、またはX及びYがそれぞれ窒素原子及びNHである化合物(IC)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R38は前記R10と同義であり、R1、R2、R3、R4、W及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程54
化合物(XXXVII)は、市販の化合物(XXXIV)を無溶媒もしくは溶媒中、1当量から大過剰量の酸存在下、1当量から大過剰量の化合物(XXXV)と0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から200℃で、10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばTHF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等を用いることができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等を用いることができ、好ましくはポリリン酸を用いることができる。
また、化合物(XXXVII)は、化合物(XXXIV)及び化合物(XXXV)を用いて以下のように段階的に合成することもできる。すなわち、化合物(XXXIV)及び化合物(XXXV)を用い製造法1の工程5と同様な反応を行い、その後、無溶媒もしくは溶媒中、1当量から大過剰量の酸存在下、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から200℃で10分間から48時間反応させることによって化合物(XXXVII)を合成することができる。なお、酸の代わりに1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基を用いることもできる。
溶媒としては、例えばTHF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等を用いることができる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸、酢酸、TFA、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、パラトルエンスルホン酸、二塩化スズ、四塩化スズ、塩化アルミニウム等を用いることができ、好ましく塩酸、TFAまたはメタンスルホン酸を用いることができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、DBU等を用いることができ、好ましくはナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシドまたは水酸化リチウムを用いることができる。
工程55
化合物(XXXVII)は、化合物(XXXIV)を溶媒中、必要により触媒量から大過剰量の酸存在下、1当量から大過剰量の化合物(XXXVI)と、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から200℃で、10分間から48時間反応させることによっても合成することができる。なお、本反応は必要により酸化剤を添加して行ってもよい。
溶媒としては、例えばTHF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、N−メチルピロリドン(NMP)、水、それらの混合溶媒等を用いることができる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸、酢酸、TFA、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、パラトルエンスルホン酸、二塩化スズ、四塩化スズ、塩化アルミニウム等を用いることができ、好ましくは塩酸または酢酸を用いることができる。
酸化剤としては、例えば塩化鉄(III)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)、硝酸セリウム(IV)アンモニウム(CAN)、ヘキサシアノ鉄(III)カリウム、酸素等を用いることができ、好ましくは塩化鉄(III)、ヘキサシアノ鉄(III)カリウムまたはDDQを用いることができる。
工程56
化合物(XXXVIII)は、化合物(XXXVII)を製造法10の工程39と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程57
化合物(IC)は、化合物(XXXVIII)を製造法1の工程2と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法17
X及びYがそれぞれNR39[式中、R39は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す]及び窒素原子であるか、またはX及びYがそれぞれ窒素原子及びNR39(式中、R39は前記と同義である)である化合物(ID)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、Jはフッ素原子、塩素原子または臭素原子を表し、R1、R2、R3、R4、R39、W及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程58
化合物(XXXXI)は、市販の化合物(XXXIX)を無溶媒もしくは溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の化合物(XXXX)と0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から120℃で、10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、THF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、テトラリン、それらの混合溶媒等を用いることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、炭酸カリウム、DBU等を用いることができ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBUを用いることができる。
工程59
化合物(XXXXII)は、化合物(XXXXI)を製造法1の工程2と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程60
化合物(XXXXIII)は、化合物(XXXXII)を溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の還元剤存在下、必要により触媒量から大過剰量の無機化合物または酸存在下、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から120℃で、10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、THF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはメタノールまたはエタノールを用いることができる。
還元剤としては、例えばスズ(0)、塩化スズ(II)、塩化チタン(III)、塩化クロム(II)、亜鉛、鉄、ニッケル、ヒドラジン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等を用いることができ、好ましくは塩化スズ(II)、塩化チタン(III)または鉄を用いることができる。
無機化合物としては、例えば塩化ニッケル(II)、ラネーニッケル、塩化コバルト(II)等が挙げられる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸等を用いることができ、好ましくは塩酸を用いることができる。
化合物(XXXXIII)は、化合物(XXXXII)を溶媒中、1〜5気圧の水素雰囲気下、触媒量から1当量の触媒存在下、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から120℃で、10分間から48時間反応させることによっても合成することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、THF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはメタノールまたはエタノールを用いることができる。
触媒としては、例えばパラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム、ニッケル、ルテニウム等を用いることができ、好ましくはパラジウム−炭素またはラネーニッケルを用いることができる。
工程61
化合物(ID)は、化合物(XXXXIII)を製造法16の工程54と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法18
X、Y及びWがそれぞれNR39(式中、R39は前記と同義である)、窒素原子及び−C(R7)=C(R8)−C(=O)NRA3RA4(式中、R7、R8、RA3及びRA4はそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NR39(式中、R39は前記と同義である)及び−C(R7)=C(R8)−C(=O)NRA3RA4(式中、R7、R8、RA3及びRA4はそれぞれ前記と同義である)である化合物(ID−b)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R39、RA3、RA4、RH及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程62
化合物(XXXXIV)は、化合物(ID−a)を、製造法2の工程8と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程63
化合物(ID−b)は、化合物(XXXXIV)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法19
X、Y及びWがそれぞれNR39(式中、R39は前記と同義である)、窒素原子及び−C(=O)NR22aR22b(式中、R22a及びR22bはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NR39(式中、R39は前記と同義である)及び−C(=O)NR22aR22b(式中、R22a及びR22bはそれぞれ前記と同義である)である化合物(ID−c)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R22a、R22b、R39及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程64
化合物(XXXXVI)は、化合物(XXXXV)を、製造法1の工程3と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程65
化合物(ID−c)は、化合物(XXXXVI)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法20
X、Y及びWがそれぞれNR39(式中、R39は前記と同義である)、窒素原子及び置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NR39(式中、R39は前記と同義である)及び置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(ID−d)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R32、R39及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程66
化合物(XXXXVII)は、化合物(XXXXV)を、製造法2の工程6と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程67
化合物(ID−d)は、化合物(XXXXVII)を製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法21
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−C(=O)OR16(式中、R16は前記と同義である)で置換されたアリールであるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−C(=O)OR16(式中、R16は前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(ID−e)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び−C(=O)NR14aR14b(式中、R14a及びR14bはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールであるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び−C(=O)NR14aR14b(式中、R14a及びR14bはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(IC−b)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14a、R14b、R16、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程68
化合物(ID−e)は、化合物(XXXXVIII)及び化合物(XV)を製造法4の工程14と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程69
化合物(ID−e)は、化合物(XXXXIX)及び化合物(XVI)を製造法4の工程15と同様な反応に付すことによっても合成することができる。
工程70
化合物(XXXXX)は、化合物(ID−e)を製造法2の工程8と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程71
化合物(XXXXXI)は、化合物(XXXXX)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程72
化合物(IC−b)は、化合物(XXXXXI)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法22
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及びホルミルで置換されたアリールであるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及びホルミルで置換されたアリールである化合物(ID−f)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールであるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(ID−g)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールであるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(IC−c)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d、R33、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程73
化合物(ID−f)は、化合物(XXXXVIII)及び化合物(XIX)を製造法5の工程19と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程74
化合物(ID−f)は、化合物(XXXXIX)及び化合物(XX)を製造法5の工程20と同様な反応に付すことによっても合成することができる。
工程75
化合物(ID−g)は、化合物(ID−f)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程76
化合物(IC−c)は、化合物(ID−g)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法23
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−C(=O)OR34(式中、R34は前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−C(=O)OR34(式中、R34は前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(ID−h)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び−C(=O)NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び−C(=O)NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IC−d)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d、R34、D、T、Z1及びHetはそれぞれ前記と同義である)
工程77
化合物(ID−h)は、化合物(XXXXVIII)及び化合物(XXI)を製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程78
化合物(ID−h)は、化合物(XXXXIX)及び化合物(XXII)を製造法3の工程12と同様な反応に付すことによっても合成することができる。
工程79
化合物(XXXXXII)は、化合物(ID−h)を製造法2の工程8と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程80
化合物(XXXXXIII)は、化合物(XXXXXII)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程81
化合物(IC−d)は、化合物(XXXXXIII)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法24
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及びホルミルで置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及びホルミルで置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(ID−i)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(ID−j)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IC−e)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d、R33、D、T、Z1及びHetはそれぞれ前記と同義である)
工程82
化合物(ID−i)は、化合物(XXXXVIII)及び化合物(XXV)を製造法5の工程19と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程83
化合物(ID−i)は、化合物(XXXXIX)及び化合物(XXVI)を製造法5の工程20と同様な反応に付すことによって合成することもできる。
工程84
化合物(ID−j)は、化合物(ID−i)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程85
化合物(IC−e)は、化合物(ID−j)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法25
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−C(=O)N(CH3)OCH3であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−C(=O)N(CH3)OCH3である化合物(ID−k)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル(該芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分はテトラゾリルではない)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル(該芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分はテトラゾリルではない)である化合物(ID−l)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル(該芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分はテトラゾリルではない)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル(該芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分はテトラゾリルではない)である化合物(IC−f)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R35、D及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程86
化合物(ID−k)は、化合物(XXXXXIV)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミンを、製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程87
化合物(ID−l)は、化合物(ID−k)及び化合物(XXVII)または化合物(XXVIII)を製造法8の工程33と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程88
化合物(IC−f)は、化合物(ID−l)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法26
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及びホルミルであるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及びホルミルである化合物(ID−m)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(ID−n)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IC−g)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程89
化合物(ID−m)は、製造法17の工程61に準じて得られる化合物(XXXXXV)を製造法9の工程35と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程90
化合物(ID−n)は、化合物(ID−m)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程91
化合物(IC−g)は、化合物(ID−n)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法27
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−C(R7)=C(R8)−CH2OH(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−C(R7)=C(R8)−CH2OH(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)である化合物(ID−o)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−C(R7)=C(R8)−CHO(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−C(R7)=C(R8)−CHO(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)である化合物(ID−p)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−C(R7)=C(R8)−CH2NR14cR14d(式中、R7、R8、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−C(R7)=C(R8)−CH2NR14cR14d(式中、R7、R8、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(ID−q)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び−C(R7)=C(R8)−CH2NR14cR14d(式中、R7、R8、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び−C(R7)=C(R8)−CH2NR14cR14d(式中、R7、R8、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IC−h)は、例えば以下の工程で製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R14c、R14d、RH及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程92
化合物(ID−o)は、製造法17の工程61に準じて得られる化合物(ID−a)を製造法10の工程39と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程93
化合物(ID−p)は、化合物(ID−o)を製造法10の工程40と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程94
化合物(ID−q)は、化合物(ID−p)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程95
化合物(IC−h)は、化合物(ID−q)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法28
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及びヒドロキシメチルであるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及びヒドロキシメチルである化合物(ID−r)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び置換もしくは非置換のアリールオキシメチルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシメチル(テトラゾリルオキシメチルを除く)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び置換もしくは非置換のアリールオキシメチルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシメチル(テトラゾリルオキシメチルを除く)である化合物(ID−s)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び置換もしくは非置換のアリールオキシメチルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシメチル(テトラゾリルオキシメチルを除く)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び置換もしくは非置換のアリールオキシメチルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシメチル(テトラゾリルオキシメチルを除く)である化合物(IC−i)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R36及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程96
化合物(ID−r)は、化合物(ID−m)を製造法10の工程39と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程97
化合物(ID−s)は、化合物(ID−r)及び化合物(XXIX)を製造法11の工程44と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程98
化合物(IC−i)は、化合物(ID−s)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法29
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−C(R7)=C(R8)−CH2OR36(式中、R36は前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−C(R7)=C(R8)−CH2OR36(式中、R36は前記と同義である)である化合物(ID−t)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び−C(R7)=C(R8)−CH2OR36(式中、R36は前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び−C(R7)=C(R8)−CH2OR36(式中、R36は前記と同義である)である化合物(IC−j)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R36及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程99
化合物(ID−t)は、製造法17の工程61に準じて得られる化合物(ID−o)を製造法11の工程44と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程100
化合物(IC−j)は、化合物(ID−t)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法30
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び式(C2)
(式中、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び式(C2)
(式中、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)である化合物(ID−u)、X、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び式(C3)
(式中、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び式(C3)
(式中、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IC−k)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び式(C4)
(式中、R37、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び式(C4)
(式中、R37、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IC−l)は以下の工程で製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R37、nh、ni、D、T及び、Z1はそれぞれ前記と同義である)
工程101
化合物(ID−u)は、化合物(XXXXVIII)及び化合物(XXX)を、製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程102
化合物(IC−k)は、化合物(ID−u)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程103
化合物(IC−l)は、化合物(IC−k)及び化合物(XXXI)を、製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法31
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−C≡C−R21(式中、R21は前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−C≡C−R21(式中、R21は前記と同義である)である化合物(ID−v)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び−C≡C−R21(式中、R21は前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び−C≡C−R21(式中、R21は前記と同義である)である化合物(IC−m)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R21、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程104
化合物(ID−v)は、化合物(XXXXVIII)及び化合物(XXXII)を、製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程105
化合物(IC−m)は、化合物(ID−v)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法32
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−NR18aR18b(式中、R18a及びR18bはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−NR18aR18b(式中、R18a及びR18bはそれぞれ前記と同義である)である化合物(ID−w)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び−NR18aR18b(式中、R18a及びR18bはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び−NR18aR18b(式中、R18a及びR18bはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IC−n)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R18a、R18b及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程106
化合物(XXXXXVII)は、製造法17の工程60に準じて得られる化合物(XXXXXVI)を溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜3当量の1,1’−カルボニルジイミダゾールと0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から100℃で10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、THF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、テトラリン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはTHFまたはDMFを用いることができる。
工程107
化合物(ID−w)は、化合物(XXXXXVII)を無溶媒もしくは溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の酸無水物と、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは0〜100℃で、10分間から48時間反応させた後、溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の化合物(VIIId)と0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは0〜100℃で10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、THF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、テトラリン、それらの混合溶媒等を用いることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、炭酸カリウム、DBU等を用いることができ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBUを用いることができる。
酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、安息香酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、p−トルエンスルホン酸無水物等を用いることができる。
工程108
化合物(IC−n)は、化合物(ID−w)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法33
X及びYがそれぞれNR11(式中、R11は前記と同義である)及び窒素原子であるか、またはX及びYがそれぞれ窒素原子及びNR11(式中、R11は前記と同義である)である化合物(IE)は以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R11、D、W及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程109
化合物(IE)は、化合物(IC)を製造法15の工程53と同様な反応に付すことによって合成することができる。
化合物(IC)は、製造法21〜32に記載の方法等によって合成することができる。
製造法34
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−C(=O)OR10(式中、R10は前記と同義である)である化合物(IF−a)ならびにX、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−C(=O)NR22aR22b(式中、R22a及びR22bはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−b)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R10、R22a、R22b、D及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程110
化合物(XXXXXX)は、市販の化合物(XXXXXVIII)を溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜3当量の化合物(XXXXXIX)と、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から70℃で、10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、THF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、テトラリン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはTHFまたはDMFを用いることができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、DBU等を用いることができ、好ましくは炭酸カリウムまたはDBUを用いることができる。
工程111
化合物(XXXXXXI)は、化合物(XXXXXX)を製造法10の工程39と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程112
化合物(IF−a)は、化合物(XXXXXXI)を製造法1の工程2と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程113
化合物(XXXXXXII)は、化合物(IF−a)を製造法2の工程8と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程114
化合物(IF−b)は、化合物(XXXXXXII)を製造法2の工程9と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法35
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IF−c)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R40は低級アルキルを表わし、R1、R2、R3、R4、R32、D及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程115
化合物(XXXXXXIII)は、化合物(XXXXXXII)を無溶媒もしくは溶媒中、1当量から大過剰量の無機化合物及び1当量から大過剰量のキノリンと、室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは100〜200℃で1〜48時間反応することによって合成することができる。溶媒としては、例えばDMF、NMP、トルエン、キシレン等を用いることができる。
無機化合物としては、例えば銅(0)、酸化銅(I)等を用いることができる、好ましくは銅(0)を用いることができる。
工程116
化合物(XXXXXXV)は、化合物(XXXXXXIII)を溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜3当量の塩基と、−100〜0℃、好ましくは−100〜−60℃で、1分間から1時間反応させ、その後、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の化合物(XXXXXXIV)と、−100℃から室温、好ましくは−78℃から室温で1分間から3時間、好ましくは10分間から1時間反応させることによって合成することができる。
塩基としては、例えばLDA、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムtert−ブトキシド、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、フェニルリチウム等を用いることができ、好ましくはLDA、カリウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウムを用いることができる。
溶媒としては、例えばTHF、1,4−ジオキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、グライム、ジグライム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等を用いることができ、好ましくはTHF、ヘキサン、ジエチルエーテルを用いることができる。
工程117
化合物(IF−c)は、化合物(XXXXXXV)を製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法36
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及びC(R7)=C(R8)−C(=O)ORH(式中、R7、R8及びRHはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−d)ならびにX、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及びC(R7)=C(R8)−C(=O)NRA3RA4(式中、R7、R8、RA3及びRA4はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−e)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、RA3、RA4、RH、D及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程118
化合物(XXXXXXVI)は、化合物(XXXXXXIII)を製造法2の工程6と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程119
化合物(IF−d)は、化合物(XXXXXXVI)を製造法2の工程7と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程120
化合物(XXXXXXVII)は、化合物(IF−d)を製造法2の工程8と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程121
化合物(IF−e)は、化合物(XXXXXXVII)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法37
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−C(=O)OR16(式中、R16は前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(IF−f)ならびにX、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−C(=O)NR14aR14b(式中、R14a及びR14bはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(IF−g)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14a、R14b、R16、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程122
化合物(IF−f)は、化合物(XXXXXXVI)及び化合物(XV)を製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程123
化合物(XXXXXXVIII)は、化合物(IF−f)を製造法2の工程8と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程124
化合物(IF−g)は、化合物(XXXXXXVIII)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法38
X、Y及びWが、それぞれ酸素原子、CH及びホルミルで置換されたアリールである化合物(IF−h)ならびにX、Y及びWが、それぞれ酸素原子、CH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(IF−i)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d、R33、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程125
化合物(IF−h)は、化合物(XXXXXXVI)及び化合物(XIX)を、製造法5の工程19と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程126
化合物(IF−i)は、化合物(IF−h)を、製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法39
X、Y及びWが、それぞれ酸素原子、CH及び−C(=O)OR34(式中、R34は前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IF−j)ならびにX、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−C(=O)NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IF−k)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d、R34、D、Z1及びHetはそれぞれ前記と同義である)
工程127
化合物(IF−j)は、化合物(XXXXXXVI)及び化合物(XXI)を製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程128
化合物(XXXXXXIX)は、化合物(IF−j)を製造法2の工程8と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程129
化合物(IF−k)は、化合物(XXXXXXIX)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法40
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及びホルミルで置換された芳香族複素環(テトラゾリルを除く)である化合物(IF−l)ならびにX、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IF−m)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d、R33、D、T、Z1及びHetはそれぞれ前記と同義である)
工程130
化合物(IF−l)は、化合物(XXXXXXVI)及び化合物(XXV)を製造法5の工程19と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程131
化合物(IF−m)は、化合物(IF−l)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法41
X、Y及びWが、それぞれ酸素原子、CH及び−C(=O)N(CH3)OCH3である化合物(IF−n)ならびにX、Y及びWが、それぞれ酸素原子、CH及び置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルである化合物(IF−o)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R35、D及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程132
化合物(IF−n)は、化合物(XXXXXXII)を、製造法8の工程32と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程133
化合物(IF−o)は、化合物(IF−n)及び化合物(XXVII)または化合物(XXVIII)を製造法8の工程33と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法42
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及びホルミルである化合物(IF−p)ならびにX、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−q)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程134
化合物(IF−p)は、(XXXXXXIII)を製造法9の工程35と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程135
化合物(IF−q)は、化合物(IF−p)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法43
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−C(R7)=C(R8)−CH2OH(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−r)、X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−C(R7)=C(R8)−CHO(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−s)ならびにX、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−C(R7)=C(R8)−CH2NR14cR14d(式中、R7、R8、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−t)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R14c、R14d、RH及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程136
化合物(IF−r)は、化合物(IF−d)を製造法10の工程39と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程137
化合物(IF−s)は、化合物(IF−r)を製造法10の工程40と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程138
化合物(IF−t)は、化合物(IF−s)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法44
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及びヒドロキシメチルである化合物(IF−u)ならびにX、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び置換もしくは非置換のアリールオキシメチルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシメチル(テトラゾリルオキシメチルを除く)である化合物(IF−v)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R36及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程139
化合物(IF−u)は、化合物(IF−p)を製造法10の工程39と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程140
化合物(IF−v)は、化合物(IF−u)及び化合物(XXIX)を製造法11の工程44と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法45
X、Y及びWが、それぞれ酸素原子、CH及び−C(R7)=C(R8)−CH2OR36(式中、R7、R8及びR36はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−w)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R36及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程141
化合物(IF−w)は、化合物(IF−r)を製造法11の工程44と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法46
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び式(C2)
(式中、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−x)、X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び式(C3)
(式中、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−y)ならびにX、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び式(C4)
(式中、R37、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−z)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R37、nh、ni、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程142
化合物(IF−x)は、化合物(XXXXXXVI)及び化合物(XXX)を、製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程143
化合物(IF−y)は、化合物(IF−x)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程144
化合物(IF−z)は、化合物(IF−y)及び化合物(XXXI)を、製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法47
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−C≡C−R21(式中、R21は前記と同義である)である化合物(IF−za)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R21、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程145
化合物(IF−za)は、化合物(XXXXXXVI)及び化合物(XXXII)を、製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法48
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及びCR41R42OH(式中、R41及びR42は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す)である化合物(IP−v)、X、Y及びWがそれぞれNH、CH及び−CR41R42OH(式中、R41及びR42はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IH−p)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−COR41(式中、R41は前記と同義である)である化合物(IP−w)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、CH及び−COR41(式中、R41は前記と同義である)である化合物(IH−q)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R41、R42及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程146
化合物(IP−v)は、化合物(V)を溶媒中、必要により1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の化合物(XXXXXXX)と、−78℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは−78〜0℃で、10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばTHF、ヘプタン、ペンタン、ヘキサン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはTHF、ジエチルエーテルまたはヘキサンを用いることができる。
塩基としては、例えばジイソプロピルアミン、LDA、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムtert−ブトキシド、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、フェニルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド等を用いることができ、好ましくはLDA、カリウムジイソプロピルアミドまたはtert−ブチルリチウムを用いることができる。
工程147
化合物(IH−p)は、化合物(IP−v)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
R42が水素原子である場合は、下記の工程148及び工程149によって、化合物(IP−w)及び化合物(IH−q)を製造することができる。
工程148
化合物(IP−w)は、化合物(IP−v)を溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の酸化剤と、0〜100℃、好ましくは室温で10分間から24時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、水、ピリジン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはDMFを用いることができる。
酸化剤としては、例えばオキザリルクロリド/DMSO、Dess−Martinペルヨージナン(DMP)、二酸化マンガン、クロム酸、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、過マンガン酸カリウム、三酸化硫黄−ピリジン/DMSO、オキソン(登録商標)等を用いることができ、好ましくはオキザリルクロリド/DMSO、DMPまたは二酸化マンガンを用いることができる。
工程149
化合物(IH−q)は、化合物(IP−w)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
化合物(XXXXXV)及び化合物(XXXXXXIII)に対して、製造法48と同様の方法を適用することで、対応する化合物を製造することができる。
製造法49
YがC−C(=O)R43(式中、R43は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す)である化合物(IG−b)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R43、X、Z1、Z2、Z3、Z4及びWはそれぞれ前記と同義である)
工程150
化合物(IG−b)は、化合物(IG−a)をアシル化することにより合成することができる。芳香族化合物のアシル化には多くの方法[第4版実験化学講座、第22巻、278頁(1990年)丸善]が知られており、それらの方法に準じて、化合物(IG−b)を製造することができる。例えば、化合物(IG−a)を溶媒中、1当量から大過剰の酸クロリドまたは酸無水物と、1当量から大過剰量の酸存在下、−50℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から48時間反応させることにより、化合物(IG−b)を得ることができる。
溶媒としては、例えばDMF、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン、THF、1,4−ジオキサン、二硫化炭素、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはDMFまたはジクロロメタンを用いることができる。
酸としては、例えばメタンスルホン酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン、塩化亜鉛、塩化第二鉄等を用いることができ、好ましくは四塩化チタンまたは塩化アルミニウムを用いることができる。
また、化合物(IG−b)でR43が水素原子である化合物(IG−c)は、化合物(IG−a)のホルミル化によって製造することができる。芳香族化合物のホルミル化には多くの方法[第4版実験化学講座、第21巻、106頁(1990年)丸善参照]が知られており、それらの方法に準じて、化合物(IG−c)を製造することができる。例えば、化合物(IG−a)を溶媒中、1当量から大過剰量の酸存在下、−50℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で5分間から48時間、1当量から大過剰量のジクロロメチルエーテルで処理することにより、化合物(IG−c)を得ることができる。
溶媒としては、例えばDMF、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン、THF、1,4−ジオキサン、二硫化炭素、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはDMFまたはジクロロメタンを用いることができる。
酸としては、例えばメタンスルホン酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン、塩化亜鉛、塩化第二鉄等を用いることができ、好ましくは四塩化チタンまたは塩化アルミニウムを用いることができる。
さらに、化合物(IG−a)を溶媒中、1当量から大過剰量の活性化剤存在下、−50℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から48時間、1当量から大過剰量のホルミル化剤で処理することによっても、化合物(IG−c)を得ることができる。
活性化剤としては、塩化ホスホリル、塩化チオニル、塩化ピロホスホリル、塩化オキザリル、無水トリフルオロメタンスルホン酸、二臭化トリフェニルホスフィン等を用いることができ、好ましくは塩化ホスホリルを用いることができる。
ホルミル化剤としては、例えばDMF、N−メチルホルムアニリド(MFA)等のN,N−ジアルキルホルムアミド等を用いることができ、好ましくはDMFまたはMFAを用いることができる。
溶媒としては、例えばDMF、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、THF、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはDMFを用いることができる。
製造法50
YがC−C(=O)NRH1RH2(式中、RH1及びRH2はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IG−e)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、RH1、RH2、X、Z1、Z2、Z3、Z4及びWはそれぞれ前記と同義である)
工程151
化合物(IG−c)を溶媒中、0〜80℃で、2〜4当量の硝酸銀、酸化銀(I)、酸化銀(II)、クロム酸、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロロクロム酸ピリジニウム、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過塩素酸ナトリウム、過酸化水素等の酸化剤、好ましくは硝酸銀または過塩素酸ナトリウムで、10分間から24時間、好ましくは1〜3時間処理することにより化合物(IG−d)を製造することができる。この際、添加剤として、0.1〜4当量の酢酸、硫酸、スルファミン酸、酸化ルテミウム等の無機物を加えてもよい。
溶媒としては、ジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、塩酸、酢酸、無水酢酸、硫酸、水、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくは酢酸または水を用いることができる。
工程152
化合物(IG−e)は、化合物(IG−d)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法51
X及びYがそれぞれNH及びCHである化合物(IJ)は、以下の方法によって合成することもできる。
(式中、Jはハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルを表し、R1、R2、R3、R4、R44、Z1、Z2、Z3、Z4及びWはそれぞれ前記と同義である)
製造法52
工程153
化合物(XXXXXXXI)及び1〜10当量の化合物(XXXXXXXII)を溶媒中、触媒量のパラジウム化合物、0.2〜5当量、好ましくは1当量の無機化合物、及び0.2〜5当量の塩基の存在下、室温から用いる溶媒の沸点の間の温度で、10分間から48時間反応させることにより化合物(XXXXXXXIII)を得ることができる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、ヘキサン等を用いることができ、好ましくはTHFまたはDMFを用いることができる。
パラジウム化合物としては、例えば塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)、塩化[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)等を用いることができ、好ましくは塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を用いることができる。
無機化合物としては、例えばヨウ化銅(I)、塩化リチウム、塩化カリウム、酸化銀、酸化銅、硝酸銀、酢酸銀等を用いることができ、好ましくはヨウ化銅(I)を用いることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ブチルアミン、DBU、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を用いることができ、好ましくはトリエチルアミンを用いることができる。
工程154
化合物(XXXXXXXIII)を溶媒中、0.01当量から大過剰量の無機または有機金属試薬存在下、室温から用いる溶媒の沸点の間の温度で、10分間から72時間反応させることにより、化合物(XXXXXXXIV)を得ることができる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、ヘキサン等を用いることができ、好ましくはDMF、メタノールまたはブタノールを用いることができる。
無機または有機金属試薬としては、例えば酢酸銀(I)、ヨウ化銅(I)、塩化銅(II)、銅トリフルオロメタンスルホネート(II)、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、酢酸銅(II)、塩化亜鉛(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等を用いることができ、好ましくは酢酸銀(I)、塩化パラジウム(II)または銅トリフルオロメタンスルホネート(II)を用いることができる。
また、化合物(XXXXXXXIV)は、化合物(XXXXXXXIII)を溶媒中、1当量から大過剰量の塩基存在下、−70℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、10分間から48時間反応させることによっても得ることができる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、N−メチルピロリジノン(NMP)、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、tert−ブタノール、DMF、DMA等を用いることができ、好ましくはTHF、NMP、エタノールまたはtert−ブタノールを用いることができる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、テトラアンモニウムフルオリド、トリエチルアミン、DBU、ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができ、好ましくは水素化カリウムまたはカリウムtert−ブトキシドを用いることができる。
工程155
化合物(XXXXXXXV)は、化合物(XXXXXXXIV)を製造法10の工程39と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程156
化合物(IJ)は、化合物(XXXXXXXV)及び化合物(IVa)を、WO91/11999記載の方法またはそれに準じた方法に付すことによって合成することができる。
化合物(I)及び原料化合物における各官能基の変換及び置換基に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版(Comprehensive Organic Transformations,second edition)、R.C.ラロック(Larock)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレーティッド(John Wiley & Sons Inc.)(1999年)に記載の方法]等によっても行うことができる。
上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物(I)を得ることができる。
上記製造法における生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。さらに一般的な並列合成法で常用される精製法、例えば、スカベンジャーレジン、イオン交換レジンを用いて精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
化合物(I)の塩を取得したい場合には、化合物(I)の塩が得られるときはそのまま精製すればよく、また化合物(I)が遊離の形で得られるときは化合物(I)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離・精製すればよい。
以下、第1表〜第24表に本発明の化合物(I)の具体例を示すが、本発明はこれらの化合物に限定されることはない。
次に化合物(I)の薬理作用について試験例で説明する。
好中球性炎症疾患治療剤のスクリーニング法に用いる動物は特に限定されないが、例えばヒトを除く哺乳動物等が挙げられる。気管支肺胞洗浄液(bronchoalveolar lavege fluid;BALF)中の好中球浸潤を誘発する物質としては、特に限定されないが、リソホスファチジルコリン(Lysophosphatidylcholine;LPC)等が挙げられる。
試験例1:GPR4受容体拮抗作用
WO03/087366記載の方法に準じて、ヒトGPR4のアッセイ細胞の構築を行った。本アッセイ細胞を用いることにより、ヒトGPR4の構成活性をレポーター(ホタル・ルシフェラーゼの活性で検出することができる。
ヒトGPR4誘導発現プラスミドpAGal9−GPR4(2μg:WO03/087366)及びレポータープラスミドpACREpluc(2μg;WO03/087366)を、エレクトロポレーション法により、6×106細胞のKJMGER8(WO03/087366)に共導入した。該形質転換株を8mLのRPMI1640・ITPSG培地〔6mmol/L L−グルタミン(インビトロジェン社製、100units/mlペニシリン(インビトロジェン社製)、100μg/mlストレプトマイシン(インビトロジェン社製)、10mmol/L N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)(ナカライテスク製)、3μg/mlインシュリン(シグマ社製、5μg/mlトランスフェリン(シグマ社製)、5mmol/Lピルビン酸ナトリウム(和光純薬製)、125nmol/L亜セレン酸(ナカライテスク製)1mg/mlガラクトース(ナカライテスク製)を含むRPMI培地(日水製薬社製)〕に懸濁し、CO2インキュベーター中、37℃で24時間培養した。培養後、ブラストサイジンS(フナコシ製、2.0μg/ml)、ハイグロマイシンB(和光純薬製、300μg/ml)及びジェネティシン(ナカライテスク製、500μg/ml)を添加し、さらに14日間培養して安定形質転換株(GPR4アッセイ細胞と呼ぶ)を取得した。該形質転換株を、ブラストサイジンS(フナコシ製、2.0μg/ml)、ハイグロマイシンB(和光純薬製、300μg/ml)及びジェネティシン(ナカライテスク製、500μg/ml)を含むRPMI1640・ITPSG培地で継代した。
同様にして、コントロールプラスミドpAGal9−nd(2μg;WO03/087366)及びレポータープラスミドpACREpluc(2μg;WO03/087366)をKJMGER8に共導入し、安定形質転換株(コントロール細胞と呼ぶ)を取得した。
得られたヒトGPR4のアッセイ細胞(該アッセイ細胞は17β−エストラジオールの刺激によりGPR4を発現する)を白色プレートに1ウェル当たり105個播種し、反応液中10nmol/Lになるように17β−エストラジオール(17β−estradiol、シグマ社製)を培地で希釈したものと試験化合物(1μmol/L)を加え、37℃、5%CO2インキュベーター中で6時間反応させた。その後、Steady Glo Luciferase Assay System(Promega社製)溶液を加えて反応を停止し、トップカウント(Packard,Meriden,CT,USA)で1秒間の発光量を測定した。
試験化合物の活性(拮抗作用)は、下式に示す通り17β−エストラジオール添加時と非添加時のカウント数(count per second)をもとに算出した阻害率で表した。
式中、A、B及びCはそれぞれ以下の数値を表す。
A:17β−エストラジオール及び試験化合物を添加時のカウント数
B:17β−エストラジオール及び試験化合物の両方とも非添加時のカウント数
C:17β−エストラジオールのみ添加時のカウント数
結果を第25表に示す。
以上の結果より、化合物(I)が、GPR4受容体拮抗剤として有用であることが示された。
試験例2:LPC誘発気道内好中球浸潤に対する抑制作用
7週齢の雄性BALB/cマウスに0.1%牛血清アルブミン水溶液に溶解した1mg/mL LPC溶液もしくは0.1%牛血清アルブミン水溶液(陰性対照群)0.1mLを気管内投与して、6時間後に肺胞洗浄を行い、回収したBALF中の好中球浸潤を評価した。0.5%メチルセルロース水溶液(溶媒)に化合物1を懸濁し、LPC投与1時間前に100mg/kgを経口投与した。また陽性対照群には化合物1懸濁液の代わりに溶媒を投与した。好中球の浸潤は、回収したBALF中の総細胞数を自動血球数測定装置(Celltac α MEK−6158;日本光電、東京)で測定した後、塗沫標本をCytospin3(Shandon,Inc.,Pittsburgh,PA,USA)で作製し、顕微鏡下に好中球数をカウントした。好中球数は総細胞数に好中球の百分率を乗じて算出した。試験は、陰性対照群では11匹、陽性対照群では10匹、化合物1投与群では11匹で実施した。
結果を図1に示す。
陽性対照群と比べ、化合物1投与群では好中球数の増加が72%抑制された。
試験例3:LPC誘発気道内好中球浸潤に対する抑制作用
7週齢の雄性BALB/cマウスに0.1%牛血清アルブミン水溶液に溶解した1mg/mL LPC溶液もしくは0.1%牛血清アルブミン水溶液(陰性対照群)0.1mLを気管内投与して、6時間後に肺胞洗浄を行い、回収したBALF中の好中球浸潤を評価した。0.5%メチルセルロース水溶液(溶媒)に化合物102、化合物161または化合物201を懸濁し、LPC投与1時間前に10mg/kgを経口投与した。また陽性対照群には試験化合物懸濁液の代わりに溶媒を投与した。好中球の浸潤は、回収したBALF中の総細胞数を自動血球数測定装置(Celltac α MEK−6158;日本光電、東京)で測定した後、塗沫標本をCytospin3(Shandon,Inc.,Pittsburgh,PA,USA)で作製し、顕微鏡下に好中球数をカウントした。好中球数は総細胞数に好中球の百分率を乗じて算出した。
結果を図2、3または4に示す。
陽性対照群と比べ、化合物102投与群、化合物161投与群、化合物201投与群では好中球数の増加がそれぞれ52%、60%、51%抑制された。
本発明に関わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
化合物(I)またはその薬理上許容される塩は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の剤形に調製して経口的に、または注射剤等の剤形に調製して静脈内等の非経口的に投与することができる。
使用する担体としては、例えば白糖、ゼラチン、ラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、繊維素グルコール酸カルシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、エタノール等が挙げられる。
化合物(I)またはその薬理上許容される塩の投与量及び投与回数は、患者の年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人1人あたり、1回につき0.1〜100mgの範囲で、1日1回から数回経口または非経口投与される。
(1)式(I)
(式中、R1は水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表し、
R2、R3及びR4は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く。なお該置換もしくは非置換の芳香族複素環基は、その芳香族複素環内の炭素原子で母核に結合する)または置換もしくは非置換のアロイルを表し、
Yは窒素原子またはCR5〔式中、R5は水素原子、ホルミル、低級アルキル、以下の置換基群Aから選ばれる同一のまたは異なる1〜3の置換基で置換された低級アルキル[置換基群A:ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、トリフルオロメチル、ビニル、スチリル、フェニルエチニル、アロイル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)]、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)、−C(=O)−NRH1RH2[式中、RH1及びRH2は同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、またはRH1及びRH2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する]、式(A1)
{式中、Q−−−VはCR7=CR8[式中、R7及びR8は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す]またはC≡Cを表し、R6は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)または−C(=A3)−NRA1RA2[式中、A3は酸素原子または硫黄原子を表し、RA1及びRA2は同一または異なって水素原子、ホルミル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)または−C(=A4)−(CH2)na−C(RB1)(RB2)−NRC1RC2(式中、naは0〜3の整数を表し、A4は酸素原子または硫黄原子を表し、RB1及びRB2は同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、RB1及びRB2が一緒になって酸素原子または硫黄原子を表すか、RB1及びRB2が隣接する炭素原子と一緒になって飽和脂肪族環を形成するか、あるいはRB1またはRB2が隣接する炭素原子、該炭素原子に隣接する窒素原子及びRC1またはRC2と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、RC1及びRC2は同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、RC1及びRC2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成するか、あるいはRC1またはRC2が隣接する窒素原子、該窒素原子に隣接する炭素原子及びRB1またはRB2と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)を表すか、またはRA1及びRA2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する]を表す}
または式(B1)
[式中、nbは0〜3の整数を表し、
R9a及びR9bは、同一または異なって水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、R9a及びR9bが隣接する炭素原子と一緒になって飽和脂肪族環を形成するか、またはR9a及びR9bが一緒になって酸素原子または硫黄原子を表し、
R10は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す。但し、R9a及びR9bが一緒になって酸素原子を表す場合は、R10は水素原子ではない]〕を表すか、またはYがW、及びYとWの間に位置する炭素原子と一緒になって
{式中、nkは0または1を表し、
Ra、Rb、Rc及びRdは、同一または異なって水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、Ra及びRbならびに/もしくはRc及びRdが隣接する炭素原子と一緒になって飽和脂肪族環または脂環式複素環を形成するか、またはRa及びRbならびに/もしくはRc及びRdが一緒になって酸素原子または硫黄原子を表し、
Vaは酸素原子またはNRc[式中、Rcは水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す]を表す}または
(式中、nk、Ra、Rb、Rc、Rd及びVaはそれぞれ前記と同義である)を表し、
XはNR11[式中、R11は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す]、酸素原子または硫黄原子を表し、
Z1、Z2、Z3及びZ4は同一または異なって、窒素原子またはCR12[式中、R12は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す]を表し、
Wはニトロ、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、アリール、以下の置換基群Bから選ばれる同一のまたは異なる1〜3の置換基で置換されたアリール{置換基群B:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、−C(=R13)NR14aR14b[式中、R13は酸素原子または硫黄原子を表し、R14a及びR14bは、同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、またはR14aとR14bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する]、−C(=R15)OR15(式中、R15は酸素原子または硫黄原子を表し、R16は前記R10と同義である)、−NR17aR17b(式中、R17a及びR17bはそれぞれ前記R14a及びR14bと同義である)}、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル(該芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分はテトラゾリルではない)、−NR18aR18b(式中、R18a及びR18bはそれぞれ前記R14a及びR14bと同義である)、式(A2)
(式中、E−−−F及びR21は、それぞれ前記Q−−−V及びR6と同義である)、
−C(=A1)−NR22aR22b(式中、A1は酸素原子または硫黄原子を表し、R22a及びR22bはそれぞれ前記R14a及びR14bと同義である)または
−C(=A2)−OR23(式中、A2及びR23はそれぞれ前記A1及びR10と同義である。但し、A2が酸素原子を表す場合は、R23は水素原子ではない)を表すか、またはWがY、及びWとYの間に位置する炭素原子と一緒になって
(式中、nk、Ra、Rb、Rc、Rd及びVaはそれぞれ前記と同義である)または
(式中、nk、Ra、Rb、Rc、Rd及びVaはそれぞれ前記と同義である)を表す。
但し、(i)Yが窒素原子であり、XがNR11(式中、R11は前記と同義である)であり、R11が置換ベンジルである場合、該置換ベンジルのベンゼン環上の置換基はシアノ、カルボキシまたは低級アルカノイルオキシではなく、
(ii)YがCHであり、XがNR11(式中、R11は前記と同義である)である場合、R11は置換もしくは非置換のベンゾイルまたは置換もしくは非置換のベンジルではなく、
(iii)YがCR5(式中、R5は前記と同義である)であり、Xが酸素原子である場合、Wはアリールではなく、
(iv)Yが窒素原子であり、XがNR11(式中、R11は前記と同義である)である場合、R11は置換メチルではない〉で表される二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(2)YがCR5であり、R5が式(A1)
(式中、Q−−−V及びR6はそれぞれ前記と同義である)であり、R6が式(D1)
(式中、ncは0〜3の整数を表し、R24a、R24b、R25a及びR25bはそれぞれ前記R9a、R9b、R14a及びR14bと同義である)である前記(1)記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(3)R25a及びR25bの少なくとも一方が、同一または異なって式(E1)
[式中、nd及びneは同一または異なってそれぞれ0〜3の整数を表し、
R26a及びR26bは、同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、R26a及びR26bが隣接する炭素原子と一緒になって飽和脂肪族環を形成するか、またはR26a及びR26bが一緒になって酸素原子または硫黄原子を表し、
R27a及びR27bは、同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、R27a及びR27bが隣接する炭素原子と一緒になって飽和脂肪族環を形成するか、R27a及びR27bが一緒になって酸素原子または硫黄原子を表すか、またはR27aもしくはR27bがR28bもしくはR28b、ならびにそれぞれが隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、
R28a及びR28bは、同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、R28a及びR28bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成するか、またはR28aもしくはR28bがR27aもしくはR27b、ならびにそれぞれが隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する]である前記(2)記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(4)YがCR5a(式中、R5aは水素原子または低級アルキルを表す)である前記(1)記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(5)YがCHである前記(1)記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(6)Yが窒素原子である前記(1)記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(7)XがNR11(式中、R11は前記と同義である)である前記(1)〜(6)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(8)XがNHである前記(1)〜(6)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(9)Xが酸素原子である前記(1)〜(6)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(10)Z1がCR12a(式中、R12aは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)である前記(1)〜(9)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(11)Z1がCHである前記(1)〜(9)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(12)Wが式(D2)
(式中、nf、R22c、R22d、R29a及びR29bはそれぞれ前記na、R22a、R22b、R9a及びR9bと同義である)である前記(1)〜(11)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(13)Wが式(D3)
(式中、R22c及びR22dはそれぞれ前記と同義である)である前記(1)〜(11)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(14)Wが式(B2)
(式中、ng、R23a、R30a及びR30bはそれぞれ前記na、R23、R9a及びR9bと同義である。但し、R30a及びR30bが一緒になって酸素原子を表す場合は、R23aは水素原子ではない)である前記(1)〜(11)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(15)Wが式(A2)
(式中、E−−−F及びR21はそれぞれ前記と同義である)である前記(1)〜(11)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(16)E−−−FがCH=CHである前記(15)記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(17)Wが式(A3)
(式中、RD1及びRD2はそれぞれ前記RA1及びRA2と同義である)である前記(1)〜(11)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(18)Wが式(A4)
(式中、RE1及びRE2は同一または異なって水素原子、低級アルコキシまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、またはRE1及びRE2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)である前記(1)〜(11)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(19)Wが式(C1)
[式中、nhは0〜3の整数を表し、niは1〜4の整数を表し、
L−−−MはCR20−CH2(式中、R20は水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルまたは低級アルコキシカルボニルを表す)またはC=CHを表し、
R19は水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す]である前記(1)〜(11)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(20)Wが式(A5)
(式中、njは1〜3の整数を表し、RF1及びRF2はそれぞれ前記RE1及びRE2と同義である)である前記(1)〜(11)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(21)Wが
(式中、RG1及びRG2はそれぞれ前記RE1及びRE2と同義である)である前記(1)〜(11)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(22)R1が水素原子である前記(1)〜(21)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(23)R1が置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記(1)〜(21)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(24)R1がメトキシである前記(1)〜(21)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(25)R2、R3及びR4が、同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである前記(1)〜(24)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(26)Z2、Z3及びZ4が、それぞれCHである前記(1)〜(25)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(27)前記(1)〜(26)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(28)前記(1)〜(26)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好中球性炎症疾患の予防及び/または治療剤。
(29)前記(1)〜(26)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するGPR4受容体の機能亢進に由来する疾患の予防及び/または治療剤。
(30)の前記(1)〜(26)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するGPR4受容体拮抗剤。
(31)前記(1)〜(26)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、好中球性炎症疾患の予防及び/または治療方法。
(32)前記(1)〜(26)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、GPR4受容体の機能亢進に由来する疾患の予防及び/または治療方法。
(33)好中球性炎症疾患の予防及び/または治療剤の製造のための、前記(1)〜(26)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(34)GPR4受容体の機能亢進に由来する疾患の予防及び/または治療剤の製造のための、前記(1)〜(26)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(35)GPR4受容体拮抗剤の製造のための、前記(1)〜(26)のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
以下、式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の化合物についても同様である。
化合物(I)の各基の定義において、
ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
低級アルキルとしては、例えば直鎖状または分岐状の炭素数1〜10のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
低級シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
低級シクロアルキルカルボニルの低級シクロアルキル部分は前記低級シクロアルキルと同義である。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖状または分岐状の炭素数2〜10のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、4−ヘキセニル、6−ヘプテニル、7−オクテニル、8−ノネニル、9−デセニル等が挙げられる。
低級シクロアルケニルとしては、例えば炭素数4〜8のシクロアルケニル、より具体的にはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。
スチリルとしては、1−フェニルビニル及び2−フェニルビニルが挙げられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖状または分岐状の炭素数2〜10のアルキニル、より具体的にはエチニル、プロパルギル、3−ブチニル、3−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニル、5−ヘキシニル、6−ヘプチニル、7−オクチニル、8−ノニニル、9−デシニル等が挙げられる。
隣接する炭素原子と一緒になって形成される飽和脂肪族環としては、例えば炭素数3〜8の飽和脂肪族環、より具体的にはシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環等が挙げられる。
アリールとしては、例えば炭素数6〜14のアリールが挙げられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントリル等が挙げられる。
アリールオキシ及びアロイルのアリール部分は前記アリールと同義である。
アラルキル及びアラルキルオキシのアリール部分は前記アリールと同義であり、アルキレン部分は前記低級アルキルから水素原子を1つ除去したものと同義である。さらにアラルキル及びアラルキルオキシのアリール部分としては前記アリールの例示で挙げた基に加え、例えば芳香族環とシクロアルカンとが縮合した縮合環から水素原子を一つ除いた基も挙げられ、より具体的にはインダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピロリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キヌクリジニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリル等が挙げられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、インドリル、キノリル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリドニル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル等が挙げられる。
芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分は前記芳香族複素環基と同義である。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、隣接する窒素原子と一緒になって形成される脂環式複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される芳香族複素環基等が挙げられ、隣接する窒素原子と一緒になって形成される脂環式複素環基としては例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基(該単環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性脂環式複素環基(該縮環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピロリニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、イソインドリニル等が挙げられ、隣接する窒素原子と一緒になって形成される芳香族複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基(該単環性芳香族複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性芳香族複素環基(該縮環性芳香族複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等が挙げられ、より具体的にはピロリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、カルバゾリル等が挙げられる。
隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって形成される脂環式複素環基等が挙げられ、隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって形成される脂環式複素環基としては例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基(該単環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性脂環式複素環基(該縮環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、イソインドリニル等が挙げられる。
隣接する炭素原子と一緒になって形成される脂環式複素環としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂環式複素環等が挙げられ、より具体的にはピロリジン環、ピロリン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ホモピペリジン環、ホモピペラジン環、テトラヒドロピリジン環、テトラヒドロキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロピラン環、ジヒドロベンゾフラン環、キヌクリジン環、インドリン環、イソインドリン環、ジヒドロオキサゾリン環、ジヒドロチアゾリン環等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換メチル、置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイル、置換低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキルカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルケニル、置換低級シクロアルケニル及び置換低級アルキニルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、トリフルオロメチル、ビニル、スチリル、フェニルエチニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルアミノ、カルバモイル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アロイル、脂環式複素環カルボニル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル(該置換低級シクロアルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる)、置換もしくは非置換の低級アルカノイル(該置換低級アルカノイルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはアリール等が挙げられる)、置換もしくは非置換の脂環式複素環基(該置換脂環式複素環基における置換基は後記の置換脂環式複素環基における置換基と同義である)、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く。なお、該置換芳香族複素環基における置換基は後記の置換芳香族複素環基における置換基と同義である)、モノまたはジ(置換もしくは非置換の低級アルキル)アミノ[該モノまたはジ置換低級アルキルアミノにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、アリール、脂環式複素環基、芳香族複素環基等が挙げられる]、モノまたはジ(置換もしくは非置換の低級アルキル)アミノカルボニル[該モノまたはジ置換低級アルキルアミノカルボニルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、アリール、脂環式複素環基、芳香族複素環基等が挙げられる]等が挙げられる。なお、置換低級シクロアルキル及び置換低級シクロアルケニルにおける置換基は前記の置換基に加え、オキソ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであってもよい。また、ジ(置換もしくは非置換の低級アルキル)アミノ及びジ(置換もしくは非置換の低級アルキル)アミノカルボニルにおける2つの置換もしくは非置換の低級アルキル部分はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。さらに、置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイル、置換低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキルカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルケニル、置換低級シクロアルケニル及び置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換基に加え置換もしくは非置換のアリール(該置換アリールにおける置換基は後記の置換アリールにおける置換基と同義である)であってもよい。
前記置換低級アルキル、置換メチル、置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイル、置換低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキルカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルケニル、置換低級シクロアルケニル及び置換低級アルキニルにおける置換基の定義において、ハロゲン、スチリル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ、モノまたはジ(低級アルキル)アミノ及びモノまたはジ(低級アルキル)アミノカルボニルの低級アルキル部分、低級シクロアルキル、アリール、アリールオキシ及びアロイルのアリール部分、アラルキルオキシのアリール部分及び低級アルキレン部分、脂環式複素環基ならびに芳香族複素環基はそれぞれ前記と同義であり、脂環式複素環カルボニルにおける脂環式複素環基部分は前記脂環式複素環基と同義である。
置換アリール、置換アラルキル、置換ベンジル、置換アロイル、置換ベンゾイル、置換脂環式複素環基、置換芳香族複素環基及び置換芳香族複素環カルボニルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル及びその等価体(該ホルミルの等価体としては、例えば1,3−ジオキソラン−2−イル等が挙げられる)、カルバモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級シクロアルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アロイル、脂環式複素環基、芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる)、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル(該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる)、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル(該置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる)、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルオキシカルボニル(該置換低級シクロアルキルオキシカルボニルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる)、置換もしくは非置換のアリールオキシ(該置換アリールオキシにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン等が挙げられる)、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ(該置換アラルキルオキシにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン等が挙げられる)等が挙げられる。また、置換脂環式複素環基における置換基は、前記の置換基に加えオキソであってもよい。
前記置換アリール、置換アラルキル、置換ベンジル、置換アロイル、置換ベンゾイル、置換脂環式複素環基、置換芳香族複素環基及び置換芳香族複素環カルボニルにおける置換基の定義において、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルカノイルの低級アルキル部分、低級シクロアルキルカルボニル及び低級シクロアルキルオキシカルボニルの低級シクロアルキル部分、アリール、アリールオキシ及びアロイルのアリール部分、アラルキル及びアラルキルオキシのアリール部分及びアルキレン部分、脂環式複素環基ならびに芳香族複素環基はそれぞれ前記と同義である。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基ならびに隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、カルバモイル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルカルボニル、芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基と同義である)、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル(該置換低級シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級シクロアルキルにおける置換基と同義である)、置換もしくは非置換のアリール(該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基と同義である)、置換もしくは非置換のアラルキル(該置換アラルキルにおける置換基は前記置換アラルキルにおける置換基と同義である)、置換もしくは非置換の脂環式複素環基(該置換脂環式複素環基における置換基は前記置換脂環式複素環基における置換基と同義である)、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く。なお、該置換芳香族複素環基における置換基は前記置換芳香族複素環基における置換基と同義である)、−NR31aR31b[式中、R31a及びR31bは、同一または異なって、水素原子、低級アルカノイル、低級シクロアルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基と同義である)、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル(該置換低級シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級シクロアルキルにおける置換基と同義である)、置換もしくは非置換のアリール(該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基と同義である)、置換もしくは非置換のアラルキル(該置換アラルキルにおける置換基は前記置換アラルキルにおける置換基と同義である)、置換もしくは非置換の脂環式複素環基(該置換脂環式複素環基における置換基は前記置換脂環式複素環基における置換基と同義である)または置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く。なお、該置換芳香族複素環基における置換基は前記置換芳香族複素環基における置換基と同義である)を表すか、またはR31aとR31bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基(該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は前記置換脂環式複素環基における置換基と同義である)を形成する]等が挙げられる。
前記隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基ならびに隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基の定義において、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分、低級シクロアルキル及び低級シクロアルキルカルボニルの低級シクロアルキル部分、アリール、アラルキルのアリール部分及びアルキレン部分、脂環式複素環基、芳香族複素環基及び芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分ならびに隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基はそれぞれ前記と同義である。
化合物(I)の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩、酸付加塩等が挙げられる。薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等のアミノ酸の付加塩が挙げられ、薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
化合物(I)には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体または互変異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
また、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
好中球性炎症疾患としては、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、鼻炎、サルコイドーシス、間質性肺炎、肺線維症、敗血症、関節リウマチ、ベーチェット病、シェーングレン症候群、強皮症、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、血管炎、紅斑、結膜炎、好酸球増多症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、湿疹、扁平苔癬、水疱症、天疱症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、食物アレルギー、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、全身性エリテマトーデス、橋本病、ネフローゼ症候群、重症筋無力症、I型糖尿病、好酸球性筋膜炎、高IgE血漿、ライ病、紫斑病、移植片拒絶、扁平上皮がん、肺がん、嚢胞性線維症、脳卒中、心臓及び末梢肢における再灌流障害、痛風、過敏性腸症候群等が挙げられる。
次に、化合物(I)の製造法について説明する。
なお、以下の製造法で得られる化合物[例えば化合物(IH)等]には、一部化合物(I)の範囲に含まれない化合物が含まれる場合もあるが、便宜上これらの化合物番号で示すこととする。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス 第三版(Protective Groups in Organic Synthesis,the third edition)、グリーン(T.W.Greene)、ワッツ(Peter G.M.Wuts)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1999年)]の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。また、以下の製造法において、Bocはtert−ブトキシカルボニルを、TBSはtert−ブチルジメチルシリルを表す。
製造法1
X、Y及びWがそれぞれNH、CH及び−C(=O)NR22aR22bである化合物(IH−a)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R22a、R22b及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程1
化合物(III)は、化合物(II)を溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜3当量の脱保護剤と、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは0〜80℃で反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、水、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはTHFを用いることができる。
脱保護剤としては、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)、フッ化水素、フッ化水素ピリジン塩、フッ化セシウム、フッ化カリウム、三フッ化ホウ素エーテル錯体等を用いることができ、好ましくはTBAFを用いることができる。
化合物(II)はWO02/32861記載の方法によって合成することができる。
工程2
化合物(V)は、化合物(III)をUS5151435記載の方法またはそれに準じた方法により化合物(IV)と反応させることによって合成することができる。
化合物(IV)は特開平3−95181記載の方法またはそれに準じた方法によって合成することができる。
工程3
化合物(VI)は、化合物(V)を溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基及び大過剰量のドライアイスと−100℃から室温、好ましくは−100〜0℃で1分間から48時間、好ましくは1分間から1時間反応させることによって合成することができる。
塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド(LDA)、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムtert−ブトキシド、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、フェニルリチウム等を用いることができ、好ましくはLDA、カリウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムジイソプロピルアミドを用いることができる。
溶媒としては、例えばTHF、1,4−ジオキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、グライム、ジグライム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等を用いることができ、好ましくはTHF、ジエチルエーテルまたはヘキサンを用いることができる。
工程4
化合物(VII)は、化合物(VI)を溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは3当量から大過剰量の酸の存在下、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは10〜100℃で10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えば酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、トリフルオロ酢酸(TFA)、ニトロメタン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、THF、水、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはエタノール、THF、酢酸エチルまたはそれらと水の混合溶媒を用いることができる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、TFA、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテル錯体、四塩化スズ、シリカゲル、臭化亜鉛等を用いることができ、好ましくは塩酸、酢酸またはTFAを用いることができる。
工程5
化合物(VII)を塩基性溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜20当量のハロゲン化剤と、−10〜100℃、好ましくは室温で10分間から24時間反応させることによって相当する酸ハロゲン化物を合成することができる。
塩基性溶媒としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンもしくはそれらの混合溶媒等、またはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、THF、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン等の溶媒にピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等を混合したものを用いることができ、好ましくはピリジンを用いることができる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキサリルクロリド、オキシ塩化リン等を用いることができ、好ましくは塩化チオニルを用いることができる。
続いて、得られた酸ハロゲン化物を溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の化合物(VIII)と、必要により1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、−30℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは0℃から室温で1分間から24時間、好ましくは30分間から2時間反応させることによって化合物(IH−a)を合成することができる。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等を用いることができ、好ましくはピリジンまたはトリエチルアミンを用いることができる。
本工程はペプチド化学で常用される手法を用いて行うこともできる。すなわち、化合物(IH−a)は、化合物(VII)を溶媒中、0.5〜10当量の縮合剤存在下、1〜10当量の化合物(VIII)と、0〜50℃で10分間から70時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等を用いることができ、好ましくはDMFまたはTHFを用いることができる。
縮合剤としては、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−エチルカルボジイミド結合ポリスチレンレジン(EDCレジン)等を用いることができる。EDCレジンは文献[テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、34巻、48号、7685頁(1993年)]記載の方法で製造した。また必要により、例えばN−ヒドロキシこはく酸イミド、3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、好ましくは1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤を加えることもできる。
製造法2
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−C(R7)=C(R8)−C(=O)ORH(式中、RHは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IP−a)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−C(R7)=C(R8)−C(=O)NRA3RA4(式中、RA3及びRA4はそれぞれ前記RA1及びRA2と同義であり、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IP−b)、ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、CH及び−C(R7)=C(R8)−C(=O)NRA3RA4(式中、R7、R8、RA3及びRA4はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IH−b)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、Dはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表わし、R1、R2、R3、R4、R7、R8、RA3、RA4、RH及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程6
化合物(IX)は、化合物(V)を溶媒中、必要により1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基、ルイス酸または酸化剤の存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量のハロゲン化剤と、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは0〜100℃で、10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばTHF、ヘプタン、ペンタン、ヘキサン、アセトニトリル、DMSO、ジエチルエーテル、クロロホルム、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、四塩化炭素、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはTHF、ジエチルエーテルまたはジクロロメタンを用いることができる。
ハロゲン化剤としては、例えばヨウ素、臭素、塩素、N−ヨードスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイミド、1,2−ジヨードエタン、ブロモジメチルスルホニウムブロミド、臭化水素酸ピリジン塩−臭素錯体、臭素−キノリン錯体、テトラブチルアンモニウムブロミド、塩化チオニル、1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン、臭素−ピリジン錯体、塩化ヨウ素、ヨウ化ナトリウム等を用いることができ、好ましくはヨウ素、臭素または1,2−ジヨードエタンを用いることができる。
塩基としては、例えばジイソプロピルアミン、LDA、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムtert−ブトキシド、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、フェニルリチウム、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を用いることができ、好ましくはLDA、カリウムジイソプロピルアミドまたはtert−ブチルリチウムを用いることができる。
ルイス酸としては、例えばジブチルマグネシウム、三フッ化ホウ素エーテル錯体、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ、臭化亜鉛、ビストリフルオロ酢酸水銀等を用いることができ、好ましくはジブチルマグネシウムまたは塩化アルミニウムを用いることができる。
酸化剤としては、例えば過酸化水素、過塩素酸リチウム等を用いることができる。
工程7
化合物(IP−a)は、化合物(IX)及び1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の化合物(X)を溶媒中、触媒量のパラジウム化合物と、必要により触媒量から1当量の有機リン化合物存在下、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から140℃で10分間から48時間反応させることによって合成することができる。この行程は必要により、0.2〜5当量、好ましくは1当量の塩または塩基を添加して行うこともできる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、ヘキサン等を用いることができ、好ましくはTHF、DMFまたはトルエンを用いることができる。
パラジウム化合物としては、例えば塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)、塩化[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及びそのクロロホルム付加物等を用いることができ、好ましくは塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を用いることができる。
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリオルトトルイルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフリルホスフィン、2,2−ビスジフェニルホスフィノ−1,1−ビナフチル、1,1,−ビスジフェニルホスフィノフェロセン、亜リン酸トリメチル等を用いることができ、好ましくはトリ−tert−ブチルホスフィンまたはトリフリルホスフィンを用いることができる。
塩としては、例えば塩化リチウム、塩化カリウム、酸化銀、酸化銅、硝酸銀、酢酸銀等を用いることができ、塩基としては、例えばトリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を用いることができる。
工程8
化合物(XI)は、化合物(IP−a)を溶媒中、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から100℃で、1当量から大過剰量の塩基存在下、1〜48時間、好ましくは1〜3時間処理することにより得ることができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド等を用いることができ、好ましくは水酸化ナトリウムを用いることができる。
溶媒としては、例えば水、THF、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはTHF、メタノールまたはそれらと水の混合溶媒を用いることができる。
工程9
化合物(IP−b)は、化合物(XI)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程10
化合物(IH−b)は、化合物(IP−b)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法3
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IP−c)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、CH及び置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IH−c)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
[式中、R32は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表し、Tはトリブチルスタニル、トリメチルスタニル、トリフェニルスタニル、ジ低級アルキルボラニルまたはジ低級シクロアルキルボラニルを表わし、R1、R2、R3、R4、D及びZ1はそれぞれ前記と同義である。ジ低級アルキルボラニルの低級アルキル部分及びジ低級シクロアルキルボラニルの低級シクロアルキル部分は、それぞれ前記低級アルキル及び低級シクロアルキルと同義であり、ジ低級アルキルボラニルの2つの低級アルキル部分及びジ低級シクロアルキルボラニルの2つの低級シクロアルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい]
工程11
化合物(IP−c)は、化合物(IX)及び1〜10当量、好ましくは1〜3当量の化合物(XIII)を溶媒中、触媒量のパラジウム化合物及び必要により触媒量から1当量の有機リン化合物存在下、室温から140℃で、10分間から48時間反応させることによって合成することができる。この工程は必要により、0.2〜5当量、好ましくは1当量の塩または塩基を添加して行うこともできる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、ヘキサン、水等を用いることができ、好ましくはTHF、DMF、水を用いることができる。
パラジウム化合物としては、例えば塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)、塩化[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及びそのクロロホルム付加物等を用いることができ、好ましくは塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を用いることができる。
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリオルトトルイルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフリルホスフィン、2,2−ビスジフェニルホスフィノ−1,1−ビナフチル、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン、亜リン酸トリメチル等を用いることができ、好ましくはトリ−tert−ブチルホスフィンまたはトリフリルホスフィンを用いることができる。
塩としては、例えば塩化リチウム、塩化カリウム、酸化銀、酸化銅、硝酸銀、酢酸銀等を用いることができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を用いることができ、好ましくは炭酸ナトリウムを用いることができる。
工程12
化合物(IP−c)は、化合物(XII)及び1〜10当量、好ましくは1〜3当量の化合物(XIV)を、工程11と同様な反応に付すことによっても合成することができる。
化合物(XII)は、文献(WO02/32861)記載の方法によって合成することができる。
工程13
化合物(IH−c)は、化合物(IP−c)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法4
X、Y及びWがそれぞれ、N−Boc、CH及び−C(=O)OR16(式中、R16は前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(IP−d)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、CH及び−C(=O)NR14aR14b(式中、R14a及びR14bはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(IH−d)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14a、R14b、R16、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程14
化合物(IP−d)は、化合物(IX)及び化合物(XV)を製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程15
化合物(IP−d)は、化合物(XII)及び化合物(XVI)を製造法3の工程12と同様な反応に付すことによっても合成することができる。
工程16
化合物(XVII)は、化合物(IP−d)を製造法2の工程8と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程17
化合物(XVIII)は、化合物(XVII)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程18
化合物(IH−d)は、化合物(XVIII)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法5
X、Y及びWがそれぞれ、N−Boc、CH及びホルミルで置換されたアリールである化合物(IP−e)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記R14a及びR14bと同義である)で置換されたアリールである化合物(IP−f)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、CH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(IH−e)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R33はホルミルまたは1,3−ジオキソラン−2−イル等のホルミル等価体を表わし、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程19
化合物(IP−e)は、化合物(IX)及び化合物(XIX)を、製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。なお、本工程において、化合物(XIX)のR33がホルミル等価体である場合は、必要により、1〜50当量、好ましくは3〜5当量の塩酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸を添加してもよい。
工程20
化合物(IP−e)は、化合物(XII)及び化合物(XX)を製造法3の工程12と同様な反応に付すことによっても合成することができる。なお、本工程において、化合物(XX)のR33がホルミル等価体である場合は、必要により、1〜50当量、好ましくは3〜5当量の塩酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸を添加してもよい。
工程21
化合物(IP−f)は、化合物(IP−e)及び1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の化合物(VIIIc)を、溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜3当量の還元剤の存在下、−78〜100℃、好ましくは0〜50℃で、10分間から24時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、DM、DMA、アセトニトリル、ヘキサン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはTHFまたはジクロロメタンを用いることができる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができ、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いることができる。
この行程は、必要により、触媒量から大過剰量、好ましくは0.5〜5当量の酸を添加して行ってもよい。酸としては、例えばギ酸、酢酸、TFA、プロピオン酸、塩酸等を用いることができ、好ましくは酢酸を用いることができる。
工程22
化合物(IH−e)は、化合物(IP−f)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法6
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−C(=O)OR34(式中、R34は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級シクロアルキルを表す)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IP−g)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、CH及び−C(=O)NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IH−f)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
{式中、Hetはヘテロアリレン[該ヘテロアリレンは前記芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)から水素原子を1つ除いたものと同義である]を表し、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d、R34、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である}
工程23
化合物(IP−g)は、化合物(IX)及び化合物(XXI)を製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程24
化合物(IP−g)は、化合物(XII)及び化合物(XXII)を製造法3の工程12と同様な反応に付すことによって合成することもできる。
工程25
化合物(XXIII)は、化合物(IP−g)を製造法2の工程8と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程26
化合物(XXIV)は、化合物(XXIII)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程27
化合物(IH−f)は、化合物(XXIV)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法7
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及びホルミルで置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IP−h)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IP−i)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、CH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IH−g)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d、R33、D、T、Z1及びHetはそれぞれ前記と同義である)
工程28
化合物(IP−h)は、化合物(IX)及び化合物(XXV)を製造法5の工程19と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程29
化合物(IP−h)は、化合物(XII)及び化合物(XXVI)を製造法5の工程20と同様な反応に付すことによって合成することもできる。
工程30
化合物(IP−i)は、化合物(IP−h)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程31
化合物(IH−g)は、化合物(IP−i)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法8
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−C(=O)N(CH3)OCH3である化合物(IP−j)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル(該芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分はテトラゾリルではない)である化合物(IP−k)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、CH及び置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル(該芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分はテトラゾリルではない)である化合物(IH−h)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
[式中、R35は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表わし、R1、R2、R3、R4、D及びZ1はそれぞれ前記と同義である]
工程32
化合物(IP−j)は、化合物(VI)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミンを、製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程33
化合物(IP−k)は、化合物(IP−j)を溶媒中、1〜20当量、好ましくは2〜5当量の化合物(XXVII)または化合物(XXVIII)と、−100〜50℃、好ましくは−78〜25℃で1分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはTHFまたはジエチルエーテルを用いることができる。
工程34
化合物(IH−h)は、化合物(IP−k)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法9
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及びホルミルである化合物(IP−l)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IP−m)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、CH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(Ih−i)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程35
化合物(IP−l)は、化合物(V)を溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基及び大過剰量のホルミル化剤と、−100℃から室温、好ましくは−100〜0℃で、1分間から48時間、好ましくは1分間から1時間反応させることによって合成することができる。
塩基としては、例えばLDA、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムtert−ブトキシド、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、フェニルリチウム等を用いることができ、好ましくはLDA、カリウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムジイソプロピルアミドを用いることができる。
ホルミル化剤としては、例えばDMF、N−ホルミルピペラジン、N−ホルミルモルホリン、オルトギ酸エチル、エトキシメチレンアニリン、ギ酸エチル、ギ酸無水物、ギ酸リチウム、N−ホルミル−N−メチルアニリン等を用いることができ、好ましくはDMF、N−ホルミルピペラジンまたはオルトギ酸エチルを用いることができる。
溶媒としては、例えばTHF、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、グライム、ジグライム、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等を用いることができ、好ましくはTHFを用いることができる。
工程36
化合物(IP−m)は、化合物(IP−l)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程37
化合物(IH−i)は、化合物(IP−m)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法10
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−C(R7)=C(R8)−CH2OH(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IP−n)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−C(R7)=C(R8)−CHO(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IP−o)、X、Y及びWが、それぞれN−Boc、CH及び−C(R7)=C(R8)−CH2NR14cR14d(式中、R7、R8、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IP−p)ならびにX、Y及びWが、それぞれNH、CH及び−C(R7)=C(R8)−CH2NR14cR14d(式中、R7、R8、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IH−j)は、例えば以下の工程で製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R14c、R14d、RH及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程39
製造法2の工程7で得られる化合物(IP−a)を溶媒中、2〜4当量の還元剤と、−78〜40℃で、10分間から24時間、好ましくは1〜3時間反応させることによって化合物(IP−n)を合成することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはメタノール、THFまたはトルエンを用いることができる。
還元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソプロピル水素化アルミニウムリチウム等を用いることができ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムまたはジイソプロピル水素化アルミニウムリチウムを用いることができる。
工程40
化合物(IP−o)は、化合物(IP−n)を溶媒中、1当量から大過剰量の酸化剤と、0〜100℃、好ましくは室温で、10分間から24時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸、プロピオン酸、酪酸、TFA、水、ピリジン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはDMFを用いることができる。
酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、クロム酸、クロロクロム酸ピリジニウム、ニクロム酸ピリジニウム、過マンガン酸カリウム、三酸化硫黄−ピリジン、オキソン(登録商標)等を用いることができ、好ましくは二酸化マンガンを用いることができる。
工程41
化合物(IP−p)は、化合物(IP−o)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程42
化合物(IH−j)は、化合物(IP−p)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法11
X、Y及びWが、それぞれN−Boc、CH及びヒドロキシメチルである化合物(IP−q)、X、Y及びWが、それぞれN−Boc、CH及び置換もしくは非置換のアリールオキシメチルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシメチル(テトラゾリルオキシメチルを除く)である化合物(IP−r)ならびにX、Y及びWが、それぞれNH、CH及び置換もしくは非置換のアリールオキシメチルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシメチル(テトラゾリルオキシメチルを除く)である化合物(IH−k)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
[式中、R36は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表し、R1、R2、R3、R4及びZ1はそれぞれ前記と同義である]
工程43
化合物(IP−q)は、化合物(IP−k)を製造法10の工程39と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程44
化合物(IP−r)は、化合物(IP−q)を溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜3当量の酸素原子受容体及び水素原子受容体の存在下、1〜10当量、好ましくは1〜3当量の化合物(XXIX)と反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはTHFを用いることができる。
酸素原子受容体としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等を用いることができ、水素原子受容体としては、例えばジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、N,N,N’,N’−テトラメチルアザジカルボキサミド、1,1’−(アザジカルボニル)ジピペラジン、N,N,N’,N’−テトライソプロピルアザジカルボキサミド等を用いることができ、好ましくはトリフェニルホスフィン及びDEADを組み合わせて用いることができる。さらに上記の試薬の代わりに(シアノメチレン)トリブチルホスホランを単独で用いることもできる。
工程45
化合物(IH−k)は、化合物(IP−r)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法12
X、Y及びWが、それぞれN−Boc、CH及び−C(R7)=C(R8)−CH2OR36(式中、R36は前記と同義である)である化合物(IP−s)ならびにX、Y及びWが、それぞれNH、CH及び−C(R7)=C(R8)−CH2OR36(式中、R36は前記と同義である)である化合物(IH−1)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R36及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程46
化合物(IP−s)は、化合物(IP−n)を製造法11の工程44と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程47
化合物(IH−1)は、化合物(IP−s)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法13
X、Y及びWが、それぞれN−Boc、CH及び式(C2)
(式中、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IP−t)、X、Y及びWが、それぞれNH、CH及び式(C3)
(式中、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IH−m)ならびにX、Y及びWが、それぞれNH、CH及び式(C4)
[式中、R37は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表し、nh及びniはそれぞれ前記と同義である]である化合物(IH−n)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R37、nh、ni、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程48
化合物(IP−t)は、化合物(IX)及び化合物(XXX)を、製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程49
化合物(IH−m)は、化合物(IP−t)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程50
化合物(IH−n)は、化合物(IH−m)及び化合物(XXXI)を、製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法14
X、Y及びWがN−Boc、CH及び−C≡C−R21(式中、R21は前記と同義である)である化合物(IP−u)ならびにX、Y及びWがNH、CH及び−C≡C−R21(式中、R21は前記と同義である)である化合物(IH−o)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R21、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程51
化合物(IP−u)は、化合物(IX)及び化合物(XXXII)を、製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程52
化合物(IH−o)は、化合物(IP−u)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法15
X及びYが、それぞれNR11(式中、R11は前記と同義である)及びCHである化合物(IB)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R11、D、W及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程53
化合物(IB)は、化合物(IH)を無溶媒もしくは溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の化合物(XXXIII)と、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から120℃で10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、THF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、テトラリン、それらの混合溶媒等を用いることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、炭酸カリウム、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)等を用いることができ、好ましくはトリエチルアミン、ピリジンまたはDBUを用いることができる。
化合物(IH)は、製造法1〜14等に記載の方法によって合成することができる。
製造法16
X及びYがそれぞれNH及び窒素原子であるか、またはX及びYがそれぞれ窒素原子及びNHである化合物(IC)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R38は前記R10と同義であり、R1、R2、R3、R4、W及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程54
化合物(XXXVII)は、市販の化合物(XXXIV)を無溶媒もしくは溶媒中、1当量から大過剰量の酸存在下、1当量から大過剰量の化合物(XXXV)と0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から200℃で、10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばTHF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等を用いることができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等を用いることができ、好ましくはポリリン酸を用いることができる。
また、化合物(XXXVII)は、化合物(XXXIV)及び化合物(XXXV)を用いて以下のように段階的に合成することもできる。すなわち、化合物(XXXIV)及び化合物(XXXV)を用い製造法1の工程5と同様な反応を行い、その後、無溶媒もしくは溶媒中、1当量から大過剰量の酸存在下、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から200℃で10分間から48時間反応させることによって化合物(XXXVII)を合成することができる。なお、酸の代わりに1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基を用いることもできる。
溶媒としては、例えばTHF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等を用いることができる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸、酢酸、TFA、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、パラトルエンスルホン酸、二塩化スズ、四塩化スズ、塩化アルミニウム等を用いることができ、好ましく塩酸、TFAまたはメタンスルホン酸を用いることができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、DBU等を用いることができ、好ましくはナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシドまたは水酸化リチウムを用いることができる。
工程55
化合物(XXXVII)は、化合物(XXXIV)を溶媒中、必要により触媒量から大過剰量の酸存在下、1当量から大過剰量の化合物(XXXVI)と、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から200℃で、10分間から48時間反応させることによっても合成することができる。なお、本反応は必要により酸化剤を添加して行ってもよい。
溶媒としては、例えばTHF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、N−メチルピロリドン(NMP)、水、それらの混合溶媒等を用いることができる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸、酢酸、TFA、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、パラトルエンスルホン酸、二塩化スズ、四塩化スズ、塩化アルミニウム等を用いることができ、好ましくは塩酸または酢酸を用いることができる。
酸化剤としては、例えば塩化鉄(III)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)、硝酸セリウム(IV)アンモニウム(CAN)、ヘキサシアノ鉄(III)カリウム、酸素等を用いることができ、好ましくは塩化鉄(III)、ヘキサシアノ鉄(III)カリウムまたはDDQを用いることができる。
工程56
化合物(XXXVIII)は、化合物(XXXVII)を製造法10の工程39と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程57
化合物(IC)は、化合物(XXXVIII)を製造法1の工程2と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法17
X及びYがそれぞれNR39[式中、R39は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す]及び窒素原子であるか、またはX及びYがそれぞれ窒素原子及びNR39(式中、R39は前記と同義である)である化合物(ID)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、Jはフッ素原子、塩素原子または臭素原子を表し、R1、R2、R3、R4、R39、W及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程58
化合物(XXXXI)は、市販の化合物(XXXIX)を無溶媒もしくは溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の化合物(XXXX)と0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から120℃で、10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、THF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、テトラリン、それらの混合溶媒等を用いることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、炭酸カリウム、DBU等を用いることができ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBUを用いることができる。
工程59
化合物(XXXXII)は、化合物(XXXXI)を製造法1の工程2と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程60
化合物(XXXXIII)は、化合物(XXXXII)を溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の還元剤存在下、必要により触媒量から大過剰量の無機化合物または酸存在下、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から120℃で、10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、THF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはメタノールまたはエタノールを用いることができる。
還元剤としては、例えばスズ(0)、塩化スズ(II)、塩化チタン(III)、塩化クロム(II)、亜鉛、鉄、ニッケル、ヒドラジン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等を用いることができ、好ましくは塩化スズ(II)、塩化チタン(III)または鉄を用いることができる。
無機化合物としては、例えば塩化ニッケル(II)、ラネーニッケル、塩化コバルト(II)等が挙げられる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸等を用いることができ、好ましくは塩酸を用いることができる。
化合物(XXXXIII)は、化合物(XXXXII)を溶媒中、1〜5気圧の水素雰囲気下、触媒量から1当量の触媒存在下、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から120℃で、10分間から48時間反応させることによっても合成することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、THF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはメタノールまたはエタノールを用いることができる。
触媒としては、例えばパラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム、ニッケル、ルテニウム等を用いることができ、好ましくはパラジウム−炭素またはラネーニッケルを用いることができる。
工程61
化合物(ID)は、化合物(XXXXIII)を製造法16の工程54と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法18
X、Y及びWがそれぞれNR39(式中、R39は前記と同義である)、窒素原子及び−C(R7)=C(R8)−C(=O)NRA3RA4(式中、R7、R8、RA3及びRA4はそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NR39(式中、R39は前記と同義である)及び−C(R7)=C(R8)−C(=O)NRA3RA4(式中、R7、R8、RA3及びRA4はそれぞれ前記と同義である)である化合物(ID−b)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R39、RA3、RA4、RH及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程62
化合物(XXXXIV)は、化合物(ID−a)を、製造法2の工程8と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程63
化合物(ID−b)は、化合物(XXXXIV)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法19
X、Y及びWがそれぞれNR39(式中、R39は前記と同義である)、窒素原子及び−C(=O)NR22aR22b(式中、R22a及びR22bはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NR39(式中、R39は前記と同義である)及び−C(=O)NR22aR22b(式中、R22a及びR22bはそれぞれ前記と同義である)である化合物(ID−c)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R22a、R22b、R39及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程64
化合物(XXXXVI)は、化合物(XXXXV)を、製造法1の工程3と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程65
化合物(ID−c)は、化合物(XXXXVI)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法20
X、Y及びWがそれぞれNR39(式中、R39は前記と同義である)、窒素原子及び置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NR39(式中、R39は前記と同義である)及び置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(ID−d)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R32、R39及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程66
化合物(XXXXVII)は、化合物(XXXXV)を、製造法2の工程6と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程67
化合物(ID−d)は、化合物(XXXXVII)を製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法21
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−C(=O)OR16(式中、R16は前記と同義である)で置換されたアリールであるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−C(=O)OR16(式中、R16は前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(ID−e)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び−C(=O)NR14aR14b(式中、R14a及びR14bはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールであるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び−C(=O)NR14aR14b(式中、R14a及びR14bはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(IC−b)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14a、R14b、R16、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程68
化合物(ID−e)は、化合物(XXXXVIII)及び化合物(XV)を製造法4の工程14と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程69
化合物(ID−e)は、化合物(XXXXIX)及び化合物(XVI)を製造法4の工程15と同様な反応に付すことによっても合成することができる。
工程70
化合物(XXXXX)は、化合物(ID−e)を製造法2の工程8と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程71
化合物(XXXXXI)は、化合物(XXXXX)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程72
化合物(IC−b)は、化合物(XXXXXI)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法22
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及びホルミルで置換されたアリールであるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及びホルミルで置換されたアリールである化合物(ID−f)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールであるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(ID−g)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールであるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(IC−c)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d、R33、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程73
化合物(ID−f)は、化合物(XXXXVIII)及び化合物(XIX)を製造法5の工程19と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程74
化合物(ID−f)は、化合物(XXXXIX)及び化合物(XX)を製造法5の工程20と同様な反応に付すことによっても合成することができる。
工程75
化合物(ID−g)は、化合物(ID−f)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程76
化合物(IC−c)は、化合物(ID−g)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法23
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−C(=O)OR34(式中、R34は前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−C(=O)OR34(式中、R34は前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(ID−h)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び−C(=O)NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び−C(=O)NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IC−d)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d、R34、D、T、Z1及びHetはそれぞれ前記と同義である)
工程77
化合物(ID−h)は、化合物(XXXXVIII)及び化合物(XXI)を製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程78
化合物(ID−h)は、化合物(XXXXIX)及び化合物(XXII)を製造法3の工程12と同様な反応に付すことによっても合成することができる。
工程79
化合物(XXXXXII)は、化合物(ID−h)を製造法2の工程8と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程80
化合物(XXXXXIII)は、化合物(XXXXXII)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程81
化合物(IC−d)は、化合物(XXXXXIII)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法24
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及びホルミルで置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及びホルミルで置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(ID−i)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(ID−j)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IC−e)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d、R33、D、T、Z1及びHetはそれぞれ前記と同義である)
工程82
化合物(ID−i)は、化合物(XXXXVIII)及び化合物(XXV)を製造法5の工程19と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程83
化合物(ID−i)は、化合物(XXXXIX)及び化合物(XXVI)を製造法5の工程20と同様な反応に付すことによって合成することもできる。
工程84
化合物(ID−j)は、化合物(ID−i)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程85
化合物(IC−e)は、化合物(ID−j)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法25
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−C(=O)N(CH3)OCH3であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−C(=O)N(CH3)OCH3である化合物(ID−k)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル(該芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分はテトラゾリルではない)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル(該芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分はテトラゾリルではない)である化合物(ID−l)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル(該芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分はテトラゾリルではない)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル(該芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分はテトラゾリルではない)である化合物(IC−f)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R35、D及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程86
化合物(ID−k)は、化合物(XXXXXIV)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミンを、製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程87
化合物(ID−l)は、化合物(ID−k)及び化合物(XXVII)または化合物(XXVIII)を製造法8の工程33と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程88
化合物(IC−f)は、化合物(ID−l)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法26
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及びホルミルであるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及びホルミルである化合物(ID−m)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(ID−n)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IC−g)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程89
化合物(ID−m)は、製造法17の工程61に準じて得られる化合物(XXXXXV)を製造法9の工程35と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程90
化合物(ID−n)は、化合物(ID−m)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程91
化合物(IC−g)は、化合物(ID−n)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法27
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−C(R7)=C(R8)−CH2OH(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−C(R7)=C(R8)−CH2OH(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)である化合物(ID−o)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−C(R7)=C(R8)−CHO(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−C(R7)=C(R8)−CHO(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)である化合物(ID−p)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−C(R7)=C(R8)−CH2NR14cR14d(式中、R7、R8、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−C(R7)=C(R8)−CH2NR14cR14d(式中、R7、R8、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(ID−q)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び−C(R7)=C(R8)−CH2NR14cR14d(式中、R7、R8、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び−C(R7)=C(R8)−CH2NR14cR14d(式中、R7、R8、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IC−h)は、例えば以下の工程で製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R14c、R14d、RH及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程92
化合物(ID−o)は、製造法17の工程61に準じて得られる化合物(ID−a)を製造法10の工程39と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程93
化合物(ID−p)は、化合物(ID−o)を製造法10の工程40と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程94
化合物(ID−q)は、化合物(ID−p)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程95
化合物(IC−h)は、化合物(ID−q)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法28
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及びヒドロキシメチルであるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及びヒドロキシメチルである化合物(ID−r)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び置換もしくは非置換のアリールオキシメチルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシメチル(テトラゾリルオキシメチルを除く)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び置換もしくは非置換のアリールオキシメチルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシメチル(テトラゾリルオキシメチルを除く)である化合物(ID−s)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び置換もしくは非置換のアリールオキシメチルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシメチル(テトラゾリルオキシメチルを除く)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び置換もしくは非置換のアリールオキシメチルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシメチル(テトラゾリルオキシメチルを除く)である化合物(IC−i)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R36及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程96
化合物(ID−r)は、化合物(ID−m)を製造法10の工程39と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程97
化合物(ID−s)は、化合物(ID−r)及び化合物(XXIX)を製造法11の工程44と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程98
化合物(IC−i)は、化合物(ID−s)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法29
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−C(R7)=C(R8)−CH2OR36(式中、R36は前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−C(R7)=C(R8)−CH2OR36(式中、R36は前記と同義である)である化合物(ID−t)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び−C(R7)=C(R8)−CH2OR36(式中、R36は前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び−C(R7)=C(R8)−CH2OR36(式中、R36は前記と同義である)である化合物(IC−j)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R36及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程99
化合物(ID−t)は、製造法17の工程61に準じて得られる化合物(ID−o)を製造法11の工程44と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程100
化合物(IC−j)は、化合物(ID−t)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法30
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び式(C2)
(式中、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び式(C2)
(式中、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)である化合物(ID−u)、X、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び式(C3)
(式中、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び式(C3)
(式中、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IC−k)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び式(C4)
(式中、R37、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び式(C4)
(式中、R37、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IC−l)は以下の工程で製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R37、nh、ni、D、T及び、Z1はそれぞれ前記と同義である)
工程101
化合物(ID−u)は、化合物(XXXXVIII)及び化合物(XXX)を、製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程102
化合物(IC−k)は、化合物(ID−u)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程103
化合物(IC−l)は、化合物(IC−k)及び化合物(XXXI)を、製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法31
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−C≡C−R21(式中、R21は前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−C≡C−R21(式中、R21は前記と同義である)である化合物(ID−v)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び−C≡C−R21(式中、R21は前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び−C≡C−R21(式中、R21は前記と同義である)である化合物(IC−m)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R21、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程104
化合物(ID−v)は、化合物(XXXXVIII)及び化合物(XXXII)を、製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程105
化合物(IC−m)は、化合物(ID−v)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法32
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、窒素原子及び−NR18aR18b(式中、R18a及びR18bはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、N−Boc及び−NR18aR18b(式中、R18a及びR18bはそれぞれ前記と同義である)である化合物(ID−w)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、窒素原子及び−NR18aR18b(式中、R18a及びR18bはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはX、Y及びWがそれぞれ窒素原子、NH及び−NR18aR18b(式中、R18a及びR18bはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IC−n)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R18a、R18b及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程106
化合物(XXXXXVII)は、製造法17の工程60に準じて得られる化合物(XXXXXVI)を溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜3当量の1,1’−カルボニルジイミダゾールと0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から100℃で10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、THF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、テトラリン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはTHFまたはDMFを用いることができる。
工程107
化合物(ID−w)は、化合物(XXXXXVII)を無溶媒もしくは溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の酸無水物と、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは0〜100℃で、10分間から48時間反応させた後、溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の化合物(VIIId)と0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは0〜100℃で10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、THF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、テトラリン、それらの混合溶媒等を用いることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、炭酸カリウム、DBU等を用いることができ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBUを用いることができる。
酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、安息香酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、p−トルエンスルホン酸無水物等を用いることができる。
工程108
化合物(IC−n)は、化合物(ID−w)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法33
X及びYがそれぞれNR11(式中、R11は前記と同義である)及び窒素原子であるか、またはX及びYがそれぞれ窒素原子及びNR11(式中、R11は前記と同義である)である化合物(IE)は以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R11、D、W及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程109
化合物(IE)は、化合物(IC)を製造法15の工程53と同様な反応に付すことによって合成することができる。
化合物(IC)は、製造法21〜32に記載の方法等によって合成することができる。
製造法34
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−C(=O)OR10(式中、R10は前記と同義である)である化合物(IF−a)ならびにX、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−C(=O)NR22aR22b(式中、R22a及びR22bはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−b)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R10、R22a、R22b、D及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程110
化合物(XXXXXX)は、市販の化合物(XXXXXVIII)を溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜3当量の化合物(XXXXXIX)と、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から70℃で、10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、THF、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、テトラリン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはTHFまたはDMFを用いることができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、DBU等を用いることができ、好ましくは炭酸カリウムまたはDBUを用いることができる。
工程111
化合物(XXXXXXI)は、化合物(XXXXXX)を製造法10の工程39と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程112
化合物(IF−a)は、化合物(XXXXXXI)を製造法1の工程2と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程113
化合物(XXXXXXII)は、化合物(IF−a)を製造法2の工程8と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程114
化合物(IF−b)は、化合物(XXXXXXII)を製造法2の工程9と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法35
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IF−c)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R40は低級アルキルを表わし、R1、R2、R3、R4、R32、D及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程115
化合物(XXXXXXIII)は、化合物(XXXXXXII)を無溶媒もしくは溶媒中、1当量から大過剰量の無機化合物及び1当量から大過剰量のキノリンと、室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは100〜200℃で1〜48時間反応することによって合成することができる。溶媒としては、例えばDMF、NMP、トルエン、キシレン等を用いることができる。
無機化合物としては、例えば銅(0)、酸化銅(I)等を用いることができる、好ましくは銅(0)を用いることができる。
工程116
化合物(XXXXXXV)は、化合物(XXXXXXIII)を溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜3当量の塩基と、−100〜0℃、好ましくは−100〜−60℃で、1分間から1時間反応させ、その後、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の化合物(XXXXXXIV)と、−100℃から室温、好ましくは−78℃から室温で1分間から3時間、好ましくは10分間から1時間反応させることによって合成することができる。
塩基としては、例えばLDA、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムtert−ブトキシド、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、フェニルリチウム等を用いることができ、好ましくはLDA、カリウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウムを用いることができる。
溶媒としては、例えばTHF、1,4−ジオキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、グライム、ジグライム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等を用いることができ、好ましくはTHF、ヘキサン、ジエチルエーテルを用いることができる。
工程117
化合物(IF−c)は、化合物(XXXXXXV)を製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法36
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及びC(R7)=C(R8)−C(=O)ORH(式中、R7、R8及びRHはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−d)ならびにX、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及びC(R7)=C(R8)−C(=O)NRA3RA4(式中、R7、R8、RA3及びRA4はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−e)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、RA3、RA4、RH、D及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程118
化合物(XXXXXXVI)は、化合物(XXXXXXIII)を製造法2の工程6と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程119
化合物(IF−d)は、化合物(XXXXXXVI)を製造法2の工程7と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程120
化合物(XXXXXXVII)は、化合物(IF−d)を製造法2の工程8と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程121
化合物(IF−e)は、化合物(XXXXXXVII)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法37
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−C(=O)OR16(式中、R16は前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(IF−f)ならびにX、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−C(=O)NR14aR14b(式中、R14a及びR14bはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(IF−g)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14a、R14b、R16、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程122
化合物(IF−f)は、化合物(XXXXXXVI)及び化合物(XV)を製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程123
化合物(XXXXXXVIII)は、化合物(IF−f)を製造法2の工程8と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程124
化合物(IF−g)は、化合物(XXXXXXVIII)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法38
X、Y及びWが、それぞれ酸素原子、CH及びホルミルで置換されたアリールである化合物(IF−h)ならびにX、Y及びWが、それぞれ酸素原子、CH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールである化合物(IF−i)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d、R33、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程125
化合物(IF−h)は、化合物(XXXXXXVI)及び化合物(XIX)を、製造法5の工程19と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程126
化合物(IF−i)は、化合物(IF−h)を、製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法39
X、Y及びWが、それぞれ酸素原子、CH及び−C(=O)OR34(式中、R34は前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IF−j)ならびにX、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−C(=O)NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IF−k)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d、R34、D、Z1及びHetはそれぞれ前記と同義である)
工程127
化合物(IF−j)は、化合物(XXXXXXVI)及び化合物(XXI)を製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程128
化合物(XXXXXXIX)は、化合物(IF−j)を製造法2の工程8と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程129
化合物(IF−k)は、化合物(XXXXXXIX)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法40
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及びホルミルで置換された芳香族複素環(テトラゾリルを除く)である化合物(IF−l)ならびにX、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)で置換された芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)である化合物(IF−m)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d、R33、D、T、Z1及びHetはそれぞれ前記と同義である)
工程130
化合物(IF−l)は、化合物(XXXXXXVI)及び化合物(XXV)を製造法5の工程19と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程131
化合物(IF−m)は、化合物(IF−l)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法41
X、Y及びWが、それぞれ酸素原子、CH及び−C(=O)N(CH3)OCH3である化合物(IF−n)ならびにX、Y及びWが、それぞれ酸素原子、CH及び置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルである化合物(IF−o)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R35、D及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程132
化合物(IF−n)は、化合物(XXXXXXII)を、製造法8の工程32と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程133
化合物(IF−o)は、化合物(IF−n)及び化合物(XXVII)または化合物(XXVIII)を製造法8の工程33と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法42
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及びホルミルである化合物(IF−p)ならびにX、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−CH2NR14cR14d(式中、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−q)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R14c、R14d及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程134
化合物(IF−p)は、(XXXXXXIII)を製造法9の工程35と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程135
化合物(IF−q)は、化合物(IF−p)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法43
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−C(R7)=C(R8)−CH2OH(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−r)、X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−C(R7)=C(R8)−CHO(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−s)ならびにX、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−C(R7)=C(R8)−CH2NR14cR14d(式中、R7、R8、R14c及びR14dはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−t)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R14c、R14d、RH及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程136
化合物(IF−r)は、化合物(IF−d)を製造法10の工程39と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程137
化合物(IF−s)は、化合物(IF−r)を製造法10の工程40と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程138
化合物(IF−t)は、化合物(IF−s)を製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法44
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及びヒドロキシメチルである化合物(IF−u)ならびにX、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び置換もしくは非置換のアリールオキシメチルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシメチル(テトラゾリルオキシメチルを除く)である化合物(IF−v)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R36及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程139
化合物(IF−u)は、化合物(IF−p)を製造法10の工程39と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程140
化合物(IF−v)は、化合物(IF−u)及び化合物(XXIX)を製造法11の工程44と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法45
X、Y及びWが、それぞれ酸素原子、CH及び−C(R7)=C(R8)−CH2OR36(式中、R7、R8及びR36はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−w)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R36及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程141
化合物(IF−w)は、化合物(IF−r)を製造法11の工程44と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法46
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び式(C2)
(式中、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−x)、X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び式(C3)
(式中、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−y)ならびにX、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び式(C4)
(式中、R37、nh及びniはそれぞれ前記と同義である)である化合物(IF−z)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R37、nh、ni、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程142
化合物(IF−x)は、化合物(XXXXXXVI)及び化合物(XXX)を、製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程143
化合物(IF−y)は、化合物(IF−x)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程144
化合物(IF−z)は、化合物(IF−y)及び化合物(XXXI)を、製造法5の工程21と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法47
X、Y及びWがそれぞれ酸素原子、CH及び−C≡C−R21(式中、R21は前記と同義である)である化合物(IF−za)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R21、D、T及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程145
化合物(IF−za)は、化合物(XXXXXXVI)及び化合物(XXXII)を、製造法3の工程11と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法48
X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及びCR41R42OH(式中、R41及びR42は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す)である化合物(IP−v)、X、Y及びWがそれぞれNH、CH及び−CR41R42OH(式中、R41及びR42はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IH−p)、X、Y及びWがそれぞれN−Boc、CH及び−COR41(式中、R41は前記と同義である)である化合物(IP−w)ならびにX、Y及びWがそれぞれNH、CH及び−COR41(式中、R41は前記と同義である)である化合物(IH−q)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R41、R42及びZ1はそれぞれ前記と同義である)
工程146
化合物(IP−v)は、化合物(V)を溶媒中、必要により1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の化合物(XXXXXXX)と、−78℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは−78〜0℃で、10分間から48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばTHF、ヘプタン、ペンタン、ヘキサン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはTHF、ジエチルエーテルまたはヘキサンを用いることができる。
塩基としては、例えばジイソプロピルアミン、LDA、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムtert−ブトキシド、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、フェニルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド等を用いることができ、好ましくはLDA、カリウムジイソプロピルアミドまたはtert−ブチルリチウムを用いることができる。
工程147
化合物(IH−p)は、化合物(IP−v)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
R42が水素原子である場合は、下記の工程148及び工程149によって、化合物(IP−w)及び化合物(IH−q)を製造することができる。
工程148
化合物(IP−w)は、化合物(IP−v)を溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の酸化剤と、0〜100℃、好ましくは室温で10分間から24時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、水、ピリジン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはDMFを用いることができる。
酸化剤としては、例えばオキザリルクロリド/DMSO、Dess−Martinペルヨージナン(DMP)、二酸化マンガン、クロム酸、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、過マンガン酸カリウム、三酸化硫黄−ピリジン/DMSO、オキソン(登録商標)等を用いることができ、好ましくはオキザリルクロリド/DMSO、DMPまたは二酸化マンガンを用いることができる。
工程149
化合物(IH−q)は、化合物(IP−w)を製造法1の工程4と同様な反応に付すことによって合成することができる。
化合物(XXXXXV)及び化合物(XXXXXXIII)に対して、製造法48と同様の方法を適用することで、対応する化合物を製造することができる。
製造法49
YがC−C(=O)R43(式中、R43は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す)である化合物(IG−b)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R43、X、Z1、Z2、Z3、Z4及びWはそれぞれ前記と同義である)
工程150
化合物(IG−b)は、化合物(IG−a)をアシル化することにより合成することができる。芳香族化合物のアシル化には多くの方法[第4版実験化学講座、第22巻、278頁(1990年)丸善]が知られており、それらの方法に準じて、化合物(IG−b)を製造することができる。例えば、化合物(IG−a)を溶媒中、1当量から大過剰の酸クロリドまたは酸無水物と、1当量から大過剰量の酸存在下、−50℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から48時間反応させることにより、化合物(IG−b)を得ることができる。
溶媒としては、例えばDMF、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン、THF、1,4−ジオキサン、二硫化炭素、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはDMFまたはジクロロメタンを用いることができる。
酸としては、例えばメタンスルホン酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン、塩化亜鉛、塩化第二鉄等を用いることができ、好ましくは四塩化チタンまたは塩化アルミニウムを用いることができる。
また、化合物(IG−b)でR43が水素原子である化合物(IG−c)は、化合物(IG−a)のホルミル化によって製造することができる。芳香族化合物のホルミル化には多くの方法[第4版実験化学講座、第21巻、106頁(1990年)丸善参照]が知られており、それらの方法に準じて、化合物(IG−c)を製造することができる。例えば、化合物(IG−a)を溶媒中、1当量から大過剰量の酸存在下、−50℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で5分間から48時間、1当量から大過剰量のジクロロメチルエーテルで処理することにより、化合物(IG−c)を得ることができる。
溶媒としては、例えばDMF、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン、THF、1,4−ジオキサン、二硫化炭素、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはDMFまたはジクロロメタンを用いることができる。
酸としては、例えばメタンスルホン酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン、塩化亜鉛、塩化第二鉄等を用いることができ、好ましくは四塩化チタンまたは塩化アルミニウムを用いることができる。
さらに、化合物(IG−a)を溶媒中、1当量から大過剰量の活性化剤存在下、−50℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から48時間、1当量から大過剰量のホルミル化剤で処理することによっても、化合物(IG−c)を得ることができる。
活性化剤としては、塩化ホスホリル、塩化チオニル、塩化ピロホスホリル、塩化オキザリル、無水トリフルオロメタンスルホン酸、二臭化トリフェニルホスフィン等を用いることができ、好ましくは塩化ホスホリルを用いることができる。
ホルミル化剤としては、例えばDMF、N−メチルホルムアニリド(MFA)等のN,N−ジアルキルホルムアミド等を用いることができ、好ましくはDMFまたはMFAを用いることができる。
溶媒としては、例えばDMF、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、THF、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはDMFを用いることができる。
製造法50
YがC−C(=O)NRH1RH2(式中、RH1及びRH2はそれぞれ前記と同義である)である化合物(IG−e)は、例えば以下の工程によって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、RH1、RH2、X、Z1、Z2、Z3、Z4及びWはそれぞれ前記と同義である)
工程151
化合物(IG−c)を溶媒中、0〜80℃で、2〜4当量の硝酸銀、酸化銀(I)、酸化銀(II)、クロム酸、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロロクロム酸ピリジニウム、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過塩素酸ナトリウム、過酸化水素等の酸化剤、好ましくは硝酸銀または過塩素酸ナトリウムで、10分間から24時間、好ましくは1〜3時間処理することにより化合物(IG−d)を製造することができる。この際、添加剤として、0.1〜4当量の酢酸、硫酸、スルファミン酸、酸化ルテミウム等の無機物を加えてもよい。
溶媒としては、ジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、塩酸、酢酸、無水酢酸、硫酸、水、それらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくは酢酸または水を用いることができる。
工程152
化合物(IG−e)は、化合物(IG−d)を製造法1の工程5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
製造法51
X及びYがそれぞれNH及びCHである化合物(IJ)は、以下の方法によって合成することもできる。
(式中、Jはハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルを表し、R1、R2、R3、R4、R44、Z1、Z2、Z3、Z4及びWはそれぞれ前記と同義である)
製造法52
工程153
化合物(XXXXXXXI)及び1〜10当量の化合物(XXXXXXXII)を溶媒中、触媒量のパラジウム化合物、0.2〜5当量、好ましくは1当量の無機化合物、及び0.2〜5当量の塩基の存在下、室温から用いる溶媒の沸点の間の温度で、10分間から48時間反応させることにより化合物(XXXXXXXIII)を得ることができる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、ヘキサン等を用いることができ、好ましくはTHFまたはDMFを用いることができる。
パラジウム化合物としては、例えば塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)、塩化[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)等を用いることができ、好ましくは塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を用いることができる。
無機化合物としては、例えばヨウ化銅(I)、塩化リチウム、塩化カリウム、酸化銀、酸化銅、硝酸銀、酢酸銀等を用いることができ、好ましくはヨウ化銅(I)を用いることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ブチルアミン、DBU、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を用いることができ、好ましくはトリエチルアミンを用いることができる。
工程154
化合物(XXXXXXXIII)を溶媒中、0.01当量から大過剰量の無機または有機金属試薬存在下、室温から用いる溶媒の沸点の間の温度で、10分間から72時間反応させることにより、化合物(XXXXXXXIV)を得ることができる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、ヘキサン等を用いることができ、好ましくはDMF、メタノールまたはブタノールを用いることができる。
無機または有機金属試薬としては、例えば酢酸銀(I)、ヨウ化銅(I)、塩化銅(II)、銅トリフルオロメタンスルホネート(II)、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、酢酸銅(II)、塩化亜鉛(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等を用いることができ、好ましくは酢酸銀(I)、塩化パラジウム(II)または銅トリフルオロメタンスルホネート(II)を用いることができる。
また、化合物(XXXXXXXIV)は、化合物(XXXXXXXIII)を溶媒中、1当量から大過剰量の塩基存在下、−70℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、10分間から48時間反応させることによっても得ることができる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、N−メチルピロリジノン(NMP)、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、tert−ブタノール、DMF、DMA等を用いることができ、好ましくはTHF、NMP、エタノールまたはtert−ブタノールを用いることができる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、テトラアンモニウムフルオリド、トリエチルアミン、DBU、ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができ、好ましくは水素化カリウムまたはカリウムtert−ブトキシドを用いることができる。
工程155
化合物(XXXXXXXV)は、化合物(XXXXXXXIV)を製造法10の工程39と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程156
化合物(IJ)は、化合物(XXXXXXXV)及び化合物(IVa)を、WO91/11999記載の方法またはそれに準じた方法に付すことによって合成することができる。
化合物(I)及び原料化合物における各官能基の変換及び置換基に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版(Comprehensive Organic Transformations,second edition)、R.C.ラロック(Larock)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレーティッド(John Wiley & Sons Inc.)(1999年)に記載の方法]等によっても行うことができる。
上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物(I)を得ることができる。
上記製造法における生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。さらに一般的な並列合成法で常用される精製法、例えば、スカベンジャーレジン、イオン交換レジンを用いて精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
化合物(I)の塩を取得したい場合には、化合物(I)の塩が得られるときはそのまま精製すればよく、また化合物(I)が遊離の形で得られるときは化合物(I)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離・精製すればよい。
以下、第1表〜第24表に本発明の化合物(I)の具体例を示すが、本発明はこれらの化合物に限定されることはない。
好中球性炎症疾患治療剤のスクリーニング法に用いる動物は特に限定されないが、例えばヒトを除く哺乳動物等が挙げられる。気管支肺胞洗浄液(bronchoalveolar lavege fluid;BALF)中の好中球浸潤を誘発する物質としては、特に限定されないが、リソホスファチジルコリン(Lysophosphatidylcholine;LPC)等が挙げられる。
試験例1:GPR4受容体拮抗作用
WO03/087366記載の方法に準じて、ヒトGPR4のアッセイ細胞の構築を行った。本アッセイ細胞を用いることにより、ヒトGPR4の構成活性をレポーター(ホタル・ルシフェラーゼの活性で検出することができる。
ヒトGPR4誘導発現プラスミドpAGal9−GPR4(2μg:WO03/087366)及びレポータープラスミドpACREpluc(2μg;WO03/087366)を、エレクトロポレーション法により、6×106細胞のKJMGER8(WO03/087366)に共導入した。該形質転換株を8mLのRPMI1640・ITPSG培地〔6mmol/L L−グルタミン(インビトロジェン社製、100units/mlペニシリン(インビトロジェン社製)、100μg/mlストレプトマイシン(インビトロジェン社製)、10mmol/L N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)(ナカライテスク製)、3μg/mlインシュリン(シグマ社製、5μg/mlトランスフェリン(シグマ社製)、5mmol/Lピルビン酸ナトリウム(和光純薬製)、125nmol/L亜セレン酸(ナカライテスク製)1mg/mlガラクトース(ナカライテスク製)を含むRPMI培地(日水製薬社製)〕に懸濁し、CO2インキュベーター中、37℃で24時間培養した。培養後、ブラストサイジンS(フナコシ製、2.0μg/ml)、ハイグロマイシンB(和光純薬製、300μg/ml)及びジェネティシン(ナカライテスク製、500μg/ml)を添加し、さらに14日間培養して安定形質転換株(GPR4アッセイ細胞と呼ぶ)を取得した。該形質転換株を、ブラストサイジンS(フナコシ製、2.0μg/ml)、ハイグロマイシンB(和光純薬製、300μg/ml)及びジェネティシン(ナカライテスク製、500μg/ml)を含むRPMI1640・ITPSG培地で継代した。
同様にして、コントロールプラスミドpAGal9−nd(2μg;WO03/087366)及びレポータープラスミドpACREpluc(2μg;WO03/087366)をKJMGER8に共導入し、安定形質転換株(コントロール細胞と呼ぶ)を取得した。
得られたヒトGPR4のアッセイ細胞(該アッセイ細胞は17β−エストラジオールの刺激によりGPR4を発現する)を白色プレートに1ウェル当たり105個播種し、反応液中10nmol/Lになるように17β−エストラジオール(17β−estradiol、シグマ社製)を培地で希釈したものと試験化合物(1μmol/L)を加え、37℃、5%CO2インキュベーター中で6時間反応させた。その後、Steady Glo Luciferase Assay System(Promega社製)溶液を加えて反応を停止し、トップカウント(Packard,Meriden,CT,USA)で1秒間の発光量を測定した。
試験化合物の活性(拮抗作用)は、下式に示す通り17β−エストラジオール添加時と非添加時のカウント数(count per second)をもとに算出した阻害率で表した。
式中、A、B及びCはそれぞれ以下の数値を表す。
A:17β−エストラジオール及び試験化合物を添加時のカウント数
B:17β−エストラジオール及び試験化合物の両方とも非添加時のカウント数
C:17β−エストラジオールのみ添加時のカウント数
結果を第25表に示す。
試験例2:LPC誘発気道内好中球浸潤に対する抑制作用
7週齢の雄性BALB/cマウスに0.1%牛血清アルブミン水溶液に溶解した1mg/mL LPC溶液もしくは0.1%牛血清アルブミン水溶液(陰性対照群)0.1mLを気管内投与して、6時間後に肺胞洗浄を行い、回収したBALF中の好中球浸潤を評価した。0.5%メチルセルロース水溶液(溶媒)に化合物1を懸濁し、LPC投与1時間前に100mg/kgを経口投与した。また陽性対照群には化合物1懸濁液の代わりに溶媒を投与した。好中球の浸潤は、回収したBALF中の総細胞数を自動血球数測定装置(Celltac α MEK−6158;日本光電、東京)で測定した後、塗沫標本をCytospin3(Shandon,Inc.,Pittsburgh,PA,USA)で作製し、顕微鏡下に好中球数をカウントした。好中球数は総細胞数に好中球の百分率を乗じて算出した。試験は、陰性対照群では11匹、陽性対照群では10匹、化合物1投与群では11匹で実施した。
結果を図1に示す。
陽性対照群と比べ、化合物1投与群では好中球数の増加が72%抑制された。
試験例3:LPC誘発気道内好中球浸潤に対する抑制作用
7週齢の雄性BALB/cマウスに0.1%牛血清アルブミン水溶液に溶解した1mg/mL LPC溶液もしくは0.1%牛血清アルブミン水溶液(陰性対照群)0.1mLを気管内投与して、6時間後に肺胞洗浄を行い、回収したBALF中の好中球浸潤を評価した。0.5%メチルセルロース水溶液(溶媒)に化合物102、化合物161または化合物201を懸濁し、LPC投与1時間前に10mg/kgを経口投与した。また陽性対照群には試験化合物懸濁液の代わりに溶媒を投与した。好中球の浸潤は、回収したBALF中の総細胞数を自動血球数測定装置(Celltac α MEK−6158;日本光電、東京)で測定した後、塗沫標本をCytospin3(Shandon,Inc.,Pittsburgh,PA,USA)で作製し、顕微鏡下に好中球数をカウントした。好中球数は総細胞数に好中球の百分率を乗じて算出した。
結果を図2、3または4に示す。
陽性対照群と比べ、化合物102投与群、化合物161投与群、化合物201投与群では好中球数の増加がそれぞれ52%、60%、51%抑制された。
本発明に関わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
化合物(I)またはその薬理上許容される塩は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の剤形に調製して経口的に、または注射剤等の剤形に調製して静脈内等の非経口的に投与することができる。
使用する担体としては、例えば白糖、ゼラチン、ラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、繊維素グルコール酸カルシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、エタノール等が挙げられる。
化合物(I)またはその薬理上許容される塩の投与量及び投与回数は、患者の年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人1人あたり、1回につき0.1〜100mgの範囲で、1日1回から数回経口または非経口投与される。
図1は、化合物1のLPC誘発気道内好中球浸潤に対する抑制作用を示す図である。
###:p<0.0001(陽性対照群の陰性対照群対比;Aspin−welch test)
***:p<0.0001(化合物1投与群の陽性対照群対比;Student’s t−test)
図2は、化合物102のLPC誘発気道内好中球浸潤に対する抑制作用を示す図である。
※※:p=0.0013(陽性対照群の陰性対照群対比;Aspin−welch test)
+:p<0.0136(化合物102投与群の陽性対照群対比;Student’s t−test)
図3は、化合物106のLPC誘発気道内好中球浸潤に対する抑制作用を示す図である。
♭♭♭:p=0.0001(陽性対照群の陰性対照群対比;Aspin−welch test)
‡‡:p=0.0024(化合物161投与群の陽性対照群対比;Student’s t−test)
図4は、化合物201のLPC誘発気道内好中球浸潤に対する抑制作用を示す図である。
†††:p<0.0001(陽性対照群の陰性対照群対比;Aspin−welch test)
&&&:p<0.0001(化合物201投与群の陽性対照群対比;Student’s t−test)
以下に、参考例及び実施例により、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
###:p<0.0001(陽性対照群の陰性対照群対比;Aspin−welch test)
***:p<0.0001(化合物1投与群の陽性対照群対比;Student’s t−test)
図2は、化合物102のLPC誘発気道内好中球浸潤に対する抑制作用を示す図である。
※※:p=0.0013(陽性対照群の陰性対照群対比;Aspin−welch test)
+:p<0.0136(化合物102投与群の陽性対照群対比;Student’s t−test)
図3は、化合物106のLPC誘発気道内好中球浸潤に対する抑制作用を示す図である。
♭♭♭:p=0.0001(陽性対照群の陰性対照群対比;Aspin−welch test)
‡‡:p=0.0024(化合物161投与群の陽性対照群対比;Student’s t−test)
図4は、化合物201のLPC誘発気道内好中球浸潤に対する抑制作用を示す図である。
†††:p<0.0001(陽性対照群の陰性対照群対比;Aspin−welch test)
&&&:p<0.0001(化合物201投与群の陽性対照群対比;Student’s t−test)
以下に、参考例及び実施例により、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
プロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、特に指示がない限りは270MHzで測定されたものである。また1H NMRにおいて化合物及び測定条件によっては交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、brは巾広いシグナルを意味する。質量分析は、大気圧化学イオン化法(APCI)またはエレクトロスプレーイオン化法(ESI)を用いて行った。
参考例1:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P1)
工程1
5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(WO02/32861)(20.4g,56.4mmol)をTHF(100mL)に溶解し、1mol/L TBAF−THF溶液(62mL,62mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:7)にて精製し、5−ヒドロキシメチルインドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(13.6g,55.0mmol,収率98%)を得た。
工程2
工程1で得られた5−ヒドロキシメチルインドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.94g,28.1mmol)を塩化メチレン(140mL)に溶解し、ピリジン(6.81mL,84.2mmol)及びメタンスルホン酸無水物(7.33g,42.1mmol)を加え、0℃で30分間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣のDMF(40mL)溶液を、予め水素化ナトリウム(油性,60%,1.46g,36.5mmoL)をDMF(100mL)に懸濁し、2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(US5424432)(7.37g,42.11mmol)を加えて50℃で30分間攪拌して調製した溶液に0℃で加え、室温で8時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水及び飽和重曹水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて精製し、得られた目的化合物を2−プロパノールから結晶化し、化合物P1(4.88g,12.1mmol,収率43%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.27(t,J=7.5Hz,3H),1.65(s,9H),2.60(s,3H),2.64(s,3H),2.77(q,J=7.5Hz,2H),5.55(s,2H),6.45(dd,J=3.7,0.6Hz,1H),6.90(s,1H),7.11(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.24(m,1H),7.56(d,J=3.7Hz,1H),8.03(d,J=8.3Hz,1H).
参考例2:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボン酸塩酸塩(化合物P2)
化合物P1(4.88g,12.1mmol)をTHF(120mL)に溶解し、−78℃にて2mol/L LDA−THF溶液(9.6mL,19.3mmol)を加えて5分間攪拌し、ドライアイス(5.0g)を加えて室温まで昇温した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水及び1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム(60mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(60mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をエタノール−水(9:1)に溶解し、活性炭(0.6g)を加えて室温で1時間攪拌した。これをろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣にエタノール−ジエチルエーテル(1:2)を加えて室温で1時間攪拌し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水に懸濁し、100℃で20分間攪拌し、その後室温に冷却して析出した結晶をろ取して化合物P2(3.19g,8.30mmol,収率69%)を得た。
APCI−MS:m/z 349[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.24(t,J=7.5Hz,3H),2.52(s,3H),2.65(s,3H),3.16(q,J=7.5Hz,2H),5.73(s,2H),7.05(d,J=1.3Hz,1H),7.23(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),7.35(s,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.59(s,1H),11.85(s,1H).
参考例3:1−{5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボニル}ピペリジン−4−カルボン酸(化合物P3)
化合物23(0.762g,0.156mol)をエタノール(1.0mL)に懸濁し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で15分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1mol/L塩酸を加えてpHを5から6に調整した。析出物をろ過し、水で洗浄した後、減圧乾燥させた。粗結晶をエタノールから再結晶し、化合物P3(0.060g,0.13mmol,収率83%)を得た。
APCI−MS:m/z 460[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.52(m,2H),1.88(m,2H),2.51(7H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.13(brs,1H),4.27(m,2H),5.50(s,2H),6.71(d,J=1.5Hz,1H),6.95(s,1H),7.06(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),11.56(s,1H).
参考例4:[4−{5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボニル}ピペラジン−1−イル]酢酸(化合物P4)
化合物24を用い、参考例3と同様の方法により化合物P4を得た(収率93%)。
APCI−MS:m/z 475[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.6Hz,3H),2.51(s,6H),2.58(brs,4H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),3.19(s,2H),3.72(brs,4H),5.50(s,2H),6.72(s,1H),6.94(s,1H),7.06(brd,J=8.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),11.6(s,1H).
参考例5:1−{5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボニル}ピペリジン−3−カルボン酸(化合物P5)
化合物25を用い、参考例3と同様の方法により化合物P5を得た(収率76%)。
APCI−MS:m/z 460[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.49(m,1H),1.68(m,2H),1.98(m,1H),2.51(7H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.17(m,1H),3.42(m,1H),4.11(m,1H),4.34(m,1H),5.50(s,2H),6.71(d,J=1.5Hz,1H),6.94(s,1H),7.05(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),11.60(s,1H),12.43(s,1H).
参考例6:{3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボニル]アミノ}プロピオン酸(化合物P6)
化合物26を用い、参考例3と同様の方法により化合物P6を得た(収率63%)。
APCI−MS:m/z 420[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.4Hz,3H),2.51(8H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.49(m,2H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),7.01(m,2H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.40(s,1H),8.49(t,J=5.1Hz,1H),11.57(s,1H),12.27(brs,1H).
参考例7:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アクリル酸(化合物P7)
工程1
4−フルオロ−3−ニトロベンジルアルコール(10.0g,59.0mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、ピリジン(11.5mL,142mmol)を加え0℃に冷却した。その後、メタンスルホン酸無水物(12.0g,70.8mmol)を加え室温で40分間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸を加え反応を停止し、クロロホルムで3回抽出した。有機層を1mol/L塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣のTHF(50mL)溶液を、予め水素化ナトリウム(3.35g,76.8mmol)をTHF(120mL)に溶解し、2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(10.3g,59.1mmol)を加えて0℃で20分間攪拌して調製した溶液に、0℃にて15分間滴下しながら加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に氷を加えて反応を停止させた後、減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製し、2−エチル−3−(4−フルオロ−3−ニトロベンジル)−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(12.3g,37.4mmol,収率63%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.36(t,J=7.5Hz,3H),2.58(s,3H),2.63(s,3H),2.81(q,J=7.5Hz,2H),5.47(s,2H),6.92(s,1H),7.18−7.25(m,1H),7.37−7.41(m,1H),7.95−7.99(m,1H).
工程2
工程1で得られた2−エチル−3−(4−フルオロ−3−ニトロベンジル)−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(6.00g,18.3mmol)をTHF(45mL)に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン(4.00mL,22.9mmol)及び7mol/Lアンモニア−メタノール溶液(45mL)を加え封菅中、90℃で24時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え1時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をアセトンから結晶化し、4−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−ニトロアニリン(5.45g,16.8mmol,収率92%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.34(t,J=7.5Hz,3H),2.60(s,3H),2.62(s,3H),2.82(q,J=7.5Hz,2H),5.34(s,2H),6.09(s,2H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),6.90(s,1H),7.17(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),8.05(d,J=2.2Hz,1H).
工程3
工程2で得られた4−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−ニトロアニリン(5.35g,16.4mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、塩化スズ(II)2水和物(16.7g,73.8mmol)及び水(3.00mL,164mmol)を加え、80℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpHを14に調節し、セライトでろ過した。ろ液をクロロホルムで3回抽出し、有機層を無水炭酸カリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンから結晶化し、4−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1,2−フェニレンジアミン(3.38g,11.5mmol,収率70%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(t,J=7.5Hz,3H),2.58(s,3H),2.61(s,3H),2.78(q,J=7.5Hz,2H),3.34(s,4H),5.29(s,2H),6.40(d,J=1.8Hz,1H),6.48(dd,J=1.8,7.7Hz,1H),6.58(d,J=7.7Hz,1H),6.86(s,1H).
工程4
工程3で得られた4−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1,2−フェニレンジアミン(3.38g,11.5mmol)をTHF(100mL)に溶解し、1−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物(1.72g,12.7mmol)、EDC(2.65g,13.8mmol)及びフマル酸モノエチルエステル(1.83g,12.7mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。その後、反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をトルエン(15mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(15mL)を加え80℃で4.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpHを8に調節し、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製し、3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アクリル酸エチルエステル(1.86g,4.63mmol,収率40%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.5Hz,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),2.52(s,6H),2.80(q,J=7.5Hz,2H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),5.56(s,2H),6.84(d,J=16.0Hz,1H),6.96(s,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.49(d,J=16.0Hz,1H),7.56(d,J=8.3Hz,1H).
工程5
工程4で得られた3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アクリル酸エチルエステル(1.86g,4.63mmol)をTHF(20mL)に溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え1時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、1mol/L塩酸を用いpHを5に調節し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を45℃で減圧乾燥し、化合物P7(1.22g,3.26mmol,収率70%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.5Hz,3H),2.52(s,6H),2.80(q,J=7.5Hz,2H),5.56(s,2H),6.79(d,J=16.0Hz,1H),6.96(s,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.38(d,J=16.0Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H).
参考例8:3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]安息香酸(化合物P8)
3−シアノ安息香酸を用い、参考例7の工程4及び工程5と同様の方法により化合物P8を得た(収率17%)。
1H NMR(DMSO−d6,80℃)δ(ppm):1.23(t,J=7.6Hz,3H),2.48(s,3H),2.49(s,3H),2.82(q,J=7.6Hz,2H),5.55(s,2H),6.93(s,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),7.30(brs,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.57(dd,J=7.6,7.3Hz,1H),8.00(d,J=7.6Hz,1H),8.26(d,J=7.3Hz,1H),8.70(s,1H).
参考例9:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−7−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸1塩酸塩(化合物P9)
工程1
5−ホルミル−3−メトキシサリチルアルデヒド(15.0g,83.3mmol)をDMF(500mL)に溶解し、炭酸カリウム(38.0g,275mmol)及びヨウ化カリウム(6.91g,41.6mmol)を加え、0℃にて10分間攪拌した。これにブロモ酢酸エチル(13.9mL,125mmol)を15分間かけて0℃で滴下した後、室温で2時間、さらに80℃で38時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解し、これを0℃に冷却した1mol/L塩酸に滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、5−ホルミル−7−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(8.23g,33.2mmol,収率40%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43(t,J=7.1Hz,3H),4.08(s,3H),4.46(q,J=7.1Hz,2H),7.47(d,J=1.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.80(d,J=1.1Hz,1H),10.02(s,1H).
工程2
工程1で得られた5−ホルミル−7−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(7.85g,31.6mmol)をエタノール(200mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1.20g,31.6mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、5−ヒドロキシメチル−7−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(6.42g,25.7mmol,収率81%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(t,J=7.1Hz,3H),2.03(brs,1H),4.01(s,3H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),4.75(brs,2H),6.95(s,1H),7.20(s,1H),7.46(s,1H).
工程3
工程2で得られた5−ヒドロキシメチル−7−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(6.20g,24.8mmol)をクロロホルム(100mL)に溶解し、塩化チオニル(3.62mL,49.6mmol)を加え60℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、さらにトルエン(100mL)を加えて共沸した後、DMF(25mL)に溶解した。この溶液を、予め水素化ナトリウム(2.18g,54.6mmol)をDMF(100mL)に溶解し、2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(4.35g,24.8mmol)を加えて0℃で30分間攪拌して調製した溶液に、0℃にて15分間滴下しながら加え、室温で2時間攪拌した。その後、0℃にて1mol/L塩酸を加え反応を停止させた後、減圧濃縮し水を加え酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水及び飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−7−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(1.48g,3.64mmol,収率15%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32(t,J=7.6Hz,3H),1.40(t,J=7.1Hz,3H),2.60(s,3H),2.64(s,3H),2.83(q,J=7.6Hz,2H),3.92(s,3H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),5.50(s,2H),6.90−6.92(m,3H),7.40(s,1H).
工程4
工程3で得られた5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−7−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(1.38g,3.39mmol)をTHF(24mL)に溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12mL)を加えて80℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、これに室温にて1mol/L塩酸(30mL)を加えて得られた固体をろ過し、化合物P9(1.10g,2.65mmol)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.24(t,J=7.4Hz,3H),2.51(s,3H),2.52(s,3H),2.83(q,J=7.4Hz,2H),3.93(s,3H),5.52(s,2H),6.83(d,J=1.2Hz,1H),6.95(s,1H),7.19(d,J=1.2Hz,1H),7.56(s,1H),13.60(brs,1H).
参考例10:2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物P10)
2,3−ジアミノ−4,6−ジメチルピリジン(25.0g,0.182mol)をポリリン酸(465g)に懸濁し、酢酸(31.3mL,0.547mol)を加えて100℃にて3時間攪拌した。反応混合物を氷水中へ移し、次いで攪拌しながら炭酸ナトリウム(345g)を少しずつ加えた。その後28%アンモニア水溶液を加えてpH=9に調節し、そのまま1時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄した後、40℃にて一晩真空乾燥し、化合物P10(26.2g,89%)を得た。
ESI−MS:m/z 162[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.68(s,3H),2.70(s,3H),6.95(s,1H),8.15(s,1H),13.8(brs,1H).
参考例11:5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物P11)
2,3−ジアミノ−4,6−ジメチルピリジン(13.7g,100mmol)をDMF(150mL)に溶解し、オルトギ酸トリエチル(153mL,1000mmol)及び濃硫酸(0.53mL,10mmol)を加え100℃にて1時間攪拌した。反応混合物を氷水中へ移し、次いで1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、クロロホルムにて抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、減圧濃縮し褐色固体を得た。得られた固体をアセトンでトリチュレーションし、化合物P11(10.8g,73%)を得た。
ESI−MS:m/z 148[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.62(s,3H),2.67(s,3H),2.72(s,3H),6.89(s,1H),7.26(brs,1H).
参考例12:2,3−ジアミノ−4−メチルピリジン(化合物P12)
市販の2−アミノ−4−メチル−3−ニトロピリジン(10.0g,65.3mmol)をエタノール(450mL)に懸濁し、フラスコ内をアルゴンで置換した。10% Pd−C(13.9g,50%含水)を加え、水素気流下室温にて一晩攪拌した。固形物をセライトろ過で除き、これをエタノールにて洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、化合物P12(7.81g,97%)を得た。
ESI−MS:m/z 124[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.17(s,3H),3.27(brs,2H),4.16(brs,2H),6.53(d,J=5.3Hz,1H),7.55(d,J=5.0Hz,1H).
参考例13:2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物P13)
化合物P12(1.80g,14.6mmol)をポリリン酸(38g)に懸濁し、プロピオン酸(3.27mL,43.8mmol)を加えて100℃にて3時間攪拌した。反応混合物を氷水中へ移し、次いで攪拌しながら炭酸ナトリウム(27.9g)を少しずつ加えた。その後28%アンモニア水溶液を加えてpH=9に調節し、そのまま1時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムにて2回抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製し、化合物P13(2.24g,96%)を得た。
ESI−MS:m/z 162[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.53(t,J=7.7Hz,3H),2.68(s,3H),3.08(q,J=7.7Hz,2H),7.02(d,J=5.1Hz,1H),8.17(d,J=4.9Hz,1H),14.1(brs,1H).
参考例14:4−アミノ−2,6−ジメチル−5−ニトロピリミジン(化合物P14)
公知の方法(US2003/099531)で得られた4−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−5−ニトロピリミジン(2.70g,16.0mmol)をオキシ塩化リン(80mL)に溶解し、ジエチルアニリン(5.08mL,31.9mmol)を加えて100℃にて3.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣を氷水中に移し、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。続いて、残渣をTHF(25mL)に溶解し、7mol/Lアンモニア−メタノール溶液(25mL)を加えて3時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、クロロホルムにて希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて精製し、化合物P14(1.61g,60%)を得た。
ESI−MS:m/z 169[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.47(s,3H),2.72(s,3H).
参考例15:4,5−ジアミノ−2,6−ジメチルピリミジン(化合物P15)
化合物P14(1.61g,9.57mmol)をエタノール(100mL)に溶解し、フラスコ内をアルゴンで置換した。10%Pd−C(2.03g,50%含水)を加え、水素気流下室温にて4.5時間攪拌した。固形物をセライトろ過により除き、エタノールにて洗浄した後、ろ液を濃縮し、化合物P15(1.32g,定量的収率)を得た。
ESI−MS:m/z 139[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.08(s,3H),2.15(s,3H),4.20(s,2H),6.06(s,2H).
参考例16:8−エチル−2,6−ジメチルプリン(化合物P16)
化合物P15(1.32g,9.55mmol)をポリリン酸(25g)に懸濁し、プロピオン酸(2.14mL,28.7mmol)を加えて100℃にて4時間攪拌した。反応混合物を氷水中へと移した後に、攪拌しながら炭酸ナトリウム(18.2g)を少しずつ加えた。28%アンモニア水溶液を加えてpH=7に調節し、クロロホルムにて5回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=25:1)にて精製し、化合物P16(1.40g,83%)を得た。
ESI−MS:m/z 177[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.49(t,J=7.6Hz,3H),2.83(s,3H),2.85(s,3H),3.06(q,J=7.6Hz,2H),13.07(s,1H).
参考例17:2,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物P17)
化合物P12(7.11g,57.7mmol)をポリリン酸(163g)に懸濁し、酢酸(9.90mL,0.172mol)を加えて100℃にて3時間攪拌した。反応混合物を氷水中へと移した後に、攪拌しながら炭酸ナトリウム(115g)を少しずつ加えた。その後28%アンモニア水溶液を加えてpH=9に調節し、そのまま1時間攪拌した。クロロホルムにて5回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)にて精製した後、メタノール(50mL)に溶解し、活性炭(0.284g)を加え、室温にて30分間攪拌した。固形物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエタノールから再結晶し、化合物P17(4.1g,48%)を得た。
ESI−MS:m/z 148[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.68(s,3H),2.74(s,3H),7.02(d,J=5.1Hz,1H),8.17(d,J=5.1Hz,1H).
参考例18:5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)インドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(化合物P18)
公知の方法(WO02/32861)で得られた5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.00g,16.6mmol)をTHF(100mL)に溶解し、フラスコ内をアルゴンで置換した。−78℃に冷却した後、N,N−テトラメチルエチレンジアミン(5.51mL,36.5mmol)及びLDA(2.0mol/Lヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液,18.2mL,36.4mmol)を加え、そのまま−78℃にて30分間攪拌し、その後ドライアイス片を加えて室温まで昇温した。反応の終結を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:2mol/Lアンモニア−メタノール溶液=40:1:1)にて精製し、化合物P18(6.19g,92%)を得た。
ESI−MS:m/z 406[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.10(s,6H),0.94(s,9H),1.52(s,9H),4.76(s,2H),7.24(s,1H),7.32(d,J=8.7Hz,1H),7.39(s,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H).
参考例19:5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)インドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル−2−メチルエステル(化合物P19)
化合物P18(6.19g,15.7mmol)をDMF(130mL)に溶解し、ヨウ化メチル(1.43mL,23.0mmol)及び炭酸カリウム(3.16g,22.9mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、化合物P19(6.05g,95%)を得た。
ESI−MS:m/z 420[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.11(s,6H),0.95(s,9H),1.62(s,9H),3.91(s,3H),4.82(s,2H),7.09(s,1H),7.38(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),7.56(d,J=1.6Hz,1H),8.03(d,J=8.7Hz,1H).
参考例20:5−ヒドロキシメチルインドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル−2−メチルエステル(化合物P20)
化合物P19(13.2g,31.5mmol)をTHF(300mL)に溶解し、酢酸(0.54mL,9.43mmol)及び1.0mol/L TBAF−THF溶液(47.1mL,47.1mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて精製し、化合物P20(9.39g,98%)を得た。
ESI−MS:m/z 306[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.59(s,9H),3.89(s,3H),4.70(s,2H),6.99(s,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.98(d,J=8.6Hz,1H).
参考例21:5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル−2−メチルエステル(化合物P21)
化合物P20(0.910g,2.98mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、0℃に冷却した後、トリエチルアミン(1.04mL,7.45mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.346mL,4.47mmol)を加え、そのまま0℃にて0.5時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムにて希釈した後、有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ減圧濃縮した。次いで残渣をDMF(10mL)に溶解し、化合物P10(0.575g,3.57mmol)及び55%水素化ナトリウム(0.156g,3.57mmol)を含むDMF溶液(10mL)に0℃にて滴下し、室温にて2.5時間攪拌した。続いて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=5:1)にて精製し、化合物P21(0.844g,63%)を得た。
ESI−MS:m/z 449[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.64(s,9H),2.51(s,3H),2.64(s,3H),2.66(s,3H),3.94(s,3H),5.56(s,2H),6.95(s,1H),7.01(d,J=0.6Hz,1H),7.28(dd,J=1.8,8.7Hz,1H),7.34(brd,J=1.0Hz,1H),8.03(d,J=8.6Hz,1H).
参考例22:5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸(化合物P22)
化合物P21(0.830g,1.85mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12.0mL,36.0mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後、水で希釈し、攪拌しながら1mol/L塩酸をpH=6になるまで加えた。析出した粗結晶をろ取した後、水で洗浄し化合物P22(0.447g,72%)を得た。
ESI−MS:m/z 335[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.44(s,3H),2.48(s,3H),2.50(s,3H),5.47(s,2H),6.92(s,1H),7.01(s,1H),7.11(dd,J=1.8,8.7Hz,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.37(brd,1H),11.7(s,1H).
参考例24:5−(5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸(化合物P24)
化合物233(0.283mg,0.845mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.80mL,8.40mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水で希釈し、攪拌しながら1mol/L塩酸をpH=6になるまで加えた。析出した結晶をろ取し水で洗浄した後、減圧乾燥し、化合物P24(0.246g,91%)を得た。
ESI−MS:m/z 321[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.49(s,3H),2.51(s,3H),5.48(s,2H),6.96(s,1H),7.04(d,J=1.5Hz,1H),7.25(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.56(s,1H),8.38(s,1H).
参考例25:5−(2−エチル−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル−2−メチルエステル(化合物P25)
化合物P20(0.910g,2.98mmol)及び化合物P13(0.575g,3.57mmol)を用い、参考例21と同様の方法により化合物P25(0.538g,40%)を得た。
ESI−MS:m/z 449[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31(t,J=7.5Hz,3H),1.60(s,9H),2.70(s,3H),2.86(q,J=7.5Hz,2H),3.90(s,3H),5.57(s,2H),6.97(s,1H),7.04(d,J=4.9Hz,1H),7.23(dd,J=1.7,8.6Hz,1H),7.32(s,1H),8.00(d,J=8.6Hz,1H),8.22(d,J=4.8Hz,1H).
参考例26:5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸(化合物P26)
化合物P25(0.505g,1.12mmol)を用い、参考例22と同様の方法により化合物P26(0.284g,76%)を得た。
ESI−MS:m/z 335[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.21(t,J=7.6Hz,3H),2.55(s,3H),2.82(q,J=7.6Hz,2H),5.52(s,2H),7.01(d,J=1.0Hz,1H),7.06(d,J=4.8Hz,1H),7.09(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7,42(s,1H),8.16(d,J=5.0Hz,1H),11.7(s,1H).
参考例27:5−(8−エチル−2,6−ジメチルプリン−9−イルメチル)インドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル−2−メチルエステル(化合物P27)
化合物P20(0.800g,2.62mmol)及び化合物P16(0.553g,3.14mmol)を用い、参考例21と同様の方法により化合物P27(0.714g,59%)を得た。
ESI−MS:m/z 464[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30(t,J=7.6Hz,3H),1.60(s,9H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),2.78(s,3H),2.82(s,3H),3.91(s,3H),5.49(s,2H),6.98(d,J=0.7Hz,1H),7.22(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),7.30(brs,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H).
参考例28:5−(8−エチル−2,6−ジメチルプリン−9−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸(化合物P28)
化合物P27(0.714g,1.54mmol)を用い、参考例22と同様の方法により化合物P28(0.467g,87%)を得た。
ESI−MS:m/z 350[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.3Hz,3H),2.63(s,3H),2.64(s,3H),2.79(q,J=7.3Hz,2H),5.47(s,2H),7.03(s,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),7.37(d,J=7.2Hz,1H),7.39(s,1H).
参考例29:5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2−[2−(メトキシカルボニル)ビニル]インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P29)
工程1
5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.00g,2.47mmol)をTHF(20mL)に溶解し、LDA(1.8mol/Lヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液,3.08mL,5.53mmol)を−78℃で加え、そのまま30分間攪拌した。その後、1,2−ジヨードエタン(1.71g,6.08mmol)のTHF(6mL)溶液を加え、−78℃で1時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=90:10)にて精製し、5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2−ヨードインドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.28g,2.63mmol,95.0%)を得た。
工程2
工程1で得られた5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2−ヨードインドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.28g,2.63mmol)をTHF(15mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.10mL,7.88mmol)、アクリル酸メチル(0.710mL,7.88mmol)及びトリ−o−トリルホスフィン(160mg,0.525mmol)を加え、反応系を脱気し、酢酸パラジウム(59mg,0.263mmol)を加え、加熱還流下で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=90:10)にて精製し、化合物P29(900mg,2.02mmol,76.9%)を得た。
APCI−MS:m/z 446[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.11(s,6H),0.95(s,9H),1.70(s,9H),3.81(s,3H),4.81(s,2H),6.36(d,J=15.9Hz,1H),6.94(s,1H),7.28(d,J=8.7Hz,1H),7.51(s,1H),8.10(d,J=8.7Hz,1H),8.28(d,J=15.9Hz,1H).
参考例30:5−ヒドロキシメチル−2−[2−メトキシカルボニル)ビニル]インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P30)
化合物P29(2.54g,5.70mmol)をTHF(30mL)に溶解し、酢酸(0.0980mL,1.71mmol)及び1.0mol/L TBAF−THF溶液(17.1mL,17.1mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。その後、酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)にて精製し、化合物P30(1.48g,78%)を得た。
ESI−MS:m/z 332[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.68(s,9H),3.79(s,3H),4.75(d,J=5.8Hz,2H),6.34(d,J=15.9Hz,1H),6.91(s,1H),7.32(dd,J=1.7,8.8Hz,1H),7.53(d,J=0.8Hz,1H),8.10(d,J=8.6Hz,1H),8.25(dd,J=0.8,16.0Hz,1H).
参考例31:2−[2−(メトキシカルボニル)ビニル]−5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P31)
化合物P30(1.48g,4.47mmol)をDMF(30mL)に溶解し、0℃にて塩化リチウム(0.76g,17.9mmol)、2,4,6−トリメチルピリジン(3.54mL,26.8mmol)及び塩化メタンスルホニル(1.38mL,17.8mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水、0.5mol/L塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ減圧濃縮した。次いで残渣をDMF(10mL)に溶解し、化合物P10(1.08g,6.70mmol)及び55%水素化ナトリウム(0.311g,7.12mmol)を含むDMF溶液(25mL)に0℃にて滴下し、室温にて3時間攪拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:1)にて精製し、化合物P31(1.47g,69%)を得た。
ESI−MS:m/z 475[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.58(s,9H),2.38(s,3H),2.51(s,3H),2.53(s,3H),3.71(s,3H),5.43(s,2H),6.23(d,J=15.9Hz,1H),6.73(s,1H),6.81(s,1H),7.06(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),7.15(d,J=1.0Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),8.13(dd,J=0.8,15.9Hz,1H).
参考例32:3−[5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリル酸(化合物P32)
化合物P31(1.46g,3.08mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10.3mL,30.9mmol)を加え、55℃にて2時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、水で希釈し、攪拌しながら1mol/L塩酸をpH=6になるまで加えた。析出した結晶をろ取し、水で洗浄することにより化合物P32(0.846g,76%)を得た。
ESI−MS:m/z 361[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.43(s,3H),2.48(s,3H),2.50(s,3H),5.46(s,2H),6.43(d,J=16.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.91(s,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.48(d,J=16.0Hz,1H),11.6(s,1H).
参考例33:2−[2−(メトキシカルボニル)ビニル]−5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P33)
化合物P30(0.79g,2.49mmol)及び化合物P13(0.500g,3.10mmol)を用い、参考例31と同様の方法により化合物P33(0.310g,36%)を得た。
ESI−MS:m/z 475[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31(t,J=7.4Hz,3H),1.67(s,9H),2.70(s,3H),2.86(q,J=7.4Hz,2H),3.80(s,3H),5.56(s,2H),6.30(d,J=15.8Hz,1H),6.82(s,1H),7.04(d,J=5.0Hz,1H),7.15(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),7.26(d,J=1.8Hz,1H),8.05(d,J=8.7Hz,1H),8.21(d,J=5.0Hz,1H),8.26(d,J=15.8Hz,1H).
参考例34:3−[5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリル酸(化合物P34)
化合物P33(0.260g,0.547mmol)を用い、参考例32と同様の方法により化合物P34(0.123g,63%)を得た。
ESI−MS:m/z 361[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.22(t,J=7.6Hz,1H),2.56(s,3H),2.84(q,J=7.6Hz,1H),5.52(s,1H),6.42(d,J=16.0Hz,1H),6.78(s,1H),7.05(dd,J=1.5,8.9Hz,1H),7.08(d,J=5.0Hz,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),7.36(s,1H),7.48(d,J=16.0Hz,1H),8.17(d,J=4.8Hz,1H),11.5(s,1H).
参考例35:2−[2−(メトキシカルボニル)ビニル]−5−(2,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P35)
化合物P30(0.576g,1.81mmol)及び化合物P17(0.349g,2.37mmol)を用い、参考例31と同様の方法により化合物P35(0.183g,22%)を得た。
ESI−MS:m/z 461[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.67(s,9H),2.56(s,3H),2.68(s,3H),3.80(s,3H),5.52(s,2H),6.20(d,J=16.1Hz,1H),6.71(d,J=1.5Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),7.03(d,J=5.0Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.32(s,1H),8.23(d,J=5.0Hz,1H).
参考例36:3−[5−(2,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリル酸(化合物P36)
化合物P35(0.183g,0.398mmol)を用い、参考例32と同様の方法により化合物P36(88.5mg,64%)を得た。
ESI−MS:m/z 347[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.49(s,3H),2.54(s,3H),5.51(s,2H),6.42(d,J=16.3Hz,1H),6.80(s,1H),7.07(d,J=4.9Hz,1H),7.08(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.50(d,J=15.8Hz,1H),8.16(d,J=4.8Hz,1H),11.6(s,1H).
参考例37:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−ヨードインドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P37)
化合物P1(1.00g,2.47mmol)をTHF(25mL)に溶解し、LDA(2mol/Lヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液,3.1mL,6.2mmol)を−78℃で加え、そのまま10分間攪拌した。その後、ジヨードエタン(1.62g,7.32mmol)のTHF(3mL)溶液を加え、−78℃で2時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=60:40)にて精製し、化合物P37(640mg,1.21mmol,48.8%)を得た。
APCI−MS:m/z 531[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.27(t,J=7.5Hz,3H),1.69(s,9H),2.60(s,3H),2.64(s,3H),2.78(q,J=7.5Hz,2H),5.52(s,2H),6.87(s,1H),6.90(s,1H),7.02(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.15(brs,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H).
参考例38:(E)−5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[2−(メトキシカルボニル)ビニル]インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P38)
化合物P37(496mg,0.935mmol)をTHFに溶解し、トリエチルアミン(0.392mL,2.81mmol)、アクリル酸メチル(0.253mL,2.81mmol)及びトリ−o−トリルホスフィン(56.9mg,0.187mmol)を加え、反応系を脱気し、酢酸パラジウム(21.0mg,0.0935mmol)を加え、加熱還流下で6時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=50:50)にて精製し、化合物P38(387mg,0.792mmol,84.7%)を得た。
APCI−MS:m/z 489[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28(t,J=7.5Hz,3H),1.67(s,9H),2.60(s,3H),2.64(s,3H),2.78(q,J=7.5Hz,2H),3.80(s,3H),5.53(s,2H),6.31(d,J=15.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.91(s,1H),7.15(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.23(m,1H),8.05(d,J=8.7Hz,1H),8.24(d,J=15.8Hz,1H).
参考例39:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリル酸(化合物P39)
化合物P38(357mg,0.731mmol)をエタノール(3.7mL)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3.7mL)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸を加えてpHを6付近に調整し、析出した粗結晶をろ取し減圧乾燥した後、エタノール−DMF(2:1)から再結晶し、化合物P39(223mg,0.596mmol,81.5%)を得た。
APCI−MS:m/z 375[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.5Hz,3H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.77(q,J=7.5Hz,2H),5.49(s,2H),6.42(d,J=15.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.94(s,1H),7.03(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),7.28−7.33(m,2H),7.51(d,J=15.8Hz,1H),11.54(s,1H),12.30(brs,1H).
参考例40:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボアルデヒド(化合物P40)
工程1
化合物P2及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミンを用い、実施例1と同様の方法により5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−メチル−N−メトキシインドール−2−カルボキサミドを得た(収率75%)。
工程2
水素化リチウムアルミニウム(160mg,4.21mmol)をTHF(35mL)に懸濁し、−10℃にて工程1で得られた5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−メチル−N−メトキシインドール−2−カルボキサミドを数回に分けて加えた。−10℃で2時間攪拌した後、反応混合物に水(0.16mL)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.16mL)、水(0.54mL)を順次加えた。沈殿した無機塩をろ別し、酢酸エチルで数回洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジイソプロピルエーテル(3:1)から再結晶し、化合物P40(582mg,1.75mmol,91.4%)を得た。
APCI−MS:m/z 333[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30(t,J=7.4Hz,3H),2.61(s,3H),2.65(s,3H),2.80(q,J=7.4Hz,2H),5.54(s,2H),6.91(s,1H),7.15(dd,J=2.1,1.0Hz,1H),7.19(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),7.39(brs,1H),9.19(brs,1H),9.81(s,1H).
参考例41:2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]−5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P41a)及び2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]−6−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P41b)
工程1
3,4−ジアミノトルエン(500mg,4.10mmol)にオルトギ酸トリメチル(10mL)及びp−トルエンスルホン酸1水和物(78mg,0.41mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。飽和重曹水で反応を停止し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=90:10)にて精製し、5−メチルベンズイミダゾール(543mg,4.10mmol,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.48(s,3H),7.12(dd,J=1.1,8.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),8.11(s,1H).
工程2
工程1で得られた5−メチルベンズイミダゾール(3.46g,26.1mmol)のジクロロメタン溶液(30mL)に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(6.26g,28.7mmol)、DMAP(319mg,2.61mmol)を加え室温で1時間攪拌した。水を加えて反応を停止し、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20)にて精製し、5−メチルベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び6−メチルベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物(1:1)(5.36g,23.1mmol,88%)を得た。
APCI−MS:m/z 233[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.69(s,9H),2.47(s,1.5H),2.50(s,1.5H),7.12−7.22(m,1H),7.56(s,0.5H),7.65(d,J=8.4Hz,0.5H),7.82(s,0.5H),7.84(d,J=8.4Hz,0.5H),8.34(s,0.5H),8.38(s,0.5H).
工程3
工程2で得られた5−メチルベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び6−メチルベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物(1:1)(1.00g,4.30mmol)のTHF溶液(40mL)に−78℃でLDA(1.8mol/Lヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液,3.40mL,6.88mmol)を加えた。30分間攪拌した後、ベンズアルデヒド(0.525mL,5.16mmol)のTHF溶液(5mL)を加えた。−78℃で2時間攪拌した後、水を加えて反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]−5−メチルベンズイミダゾール−1−カルボン酸(900mg,2.65mmol,62%)を得た。
APCI−MS:m/z 339[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(s,9H),2.39(s,3H),6.70(s,1H),6.99(s,1H),7.29(s,1H),7.34−7.43(m,4H),7.47−7.50(m,2H).
工程4
工程3で得られた2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]−5−メチルベンズイミダゾール(100mg,0.30mmol)のジクロロメタン溶液(3mL)にジ−tert−ブチルジカーボネート(78.6mg,0.36mmol)及びDMAP(3.7mg,0.03mmol)を加え室温で終夜攪拌した。水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮し、2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]−5−メチルベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]−6−メチルベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物(1:1)(113mg,0.26mmol,86%)を得た。
APCI−MS:m/z 439[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.49(s,9H),1.61(s,9H),2.47(s,1.5H),2.48(s,1.5H)7.15(d,J=8.3Hz,1H),7.32−7.38(m,4H),7.50−7.52(m,2H),7.70(m,1H).
工程5
工程4で得られた2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]−5−メチルベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]−6−メチルベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物(1:1)(113mg,0.26mmol)の四塩化炭素溶液(5mL)にN−ブロモスクシンイミド(55.2mg,0.31mmol)、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(4.3mg,0.026mmol)を加え、加熱還流下5.5時間攪拌した。水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10)にて精製し、5−ブロモメチル−2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び6−ブロモメチル−2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物(1:1)(80.6mg,0.16mmol,60%)を得た。
APCI−MS:m/z 517[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(s,9H),1.62(s,4.5H),1.66(s,4.5H),4.63(s,2H),7.31−7.38(m,6H),7.49−7.51(m,2H),7.75−7.83(m,1H).
工程6
工程5で得られた5−ブロモメチル−2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び6−ブロモメチル−2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物(1:1)(365mg,0.700mmol)をDMF(7mL)に溶解し、2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(137mg,0.78mmol)及び水酸化リチウム1水和物(38.2mg,0.910mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。水を加え反応を停止し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)にて精製し、化合物P41a及び化合物P41bの混合物(1:1)(181mg,0.30mmol,42%)を得た。
APCI−MS:m/z 612[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.26(t,J=7.4Hz,3H),1.46(s,9H),1.59(s,4.5H),1.66(s,4.5H),2.78(q,J=7.4Hz,1H),5.55−5.58(m,2H),7.30−7.35(m,5H),7.47−7.51(m,2H),7.72−7.76(m,1H).
参考例42:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルピリジン−4−イルメチル−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P42)
工程1
参考例7の工程3で得られた4−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1,2−フェニレンジアミン(0.400g,1.35mmol)にオルトギ酸トリメチル(3.0ml)及びパラトルエンスルホン酸1水和物(0.0266g,0.14mmol)を加え、30分間攪拌した。飽和重曹水を加え反応を停止した後、酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。残渣のジクロロメタン溶液にジ−tert−ブチルジカルボナート(0.325g,1.49mmol)及びDMAP(0.0171g,0.14mmol)を加え室温で3.5時間攪拌した。水を加えて反応を停止し、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)にて精製し5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.298g,0.74mmol,54%)を得た。
APCI−MS:m/z 405[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(t,J=7.6Hz,3H),1.51(s,6H),1.68(s,3H),2.60(s,3H),2.63(s,3H),2.78(q,J=7.6Hz,2H),5.57(s,0.7H),5.60(s,1.3H),6.90(s,1H),7.19−7.21(m,1H),7.55−7.62(m,1H),7.71(d,J=8.3Hz,0.66H),7.89(d,J=8.6Hz,0.34H),8.41(s,1H).
工程2
アルゴン雰囲気下、工程1で得られた5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.200g,0.49mmol)のTHF溶液に−78℃でLDA(0.500mL,0.88mmol)を加え、30分間攪拌した。次いでピリジン−4−カルボアルデヒド(56.3μL,0.59mmol)のTHF溶液(0.50mL)を加え、−78℃で1時間攪拌し、水を加えて反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1)にて精製し、化合物P42(0.150g,0.29mmol,60%)を得た。
APCI−MS:m/z 513[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21(t,J=7.5Hz,3H),1.42(s,9H),2.50(s,6H),2.77(q,J=7.5Hz,2H),5.51(s,2H),6.91(s,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),7.24(s,1H),7.41(d,J=5.8,2H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),8.57(d,J=5.8Hz,2H).
参考例43:5−クロロ−2,7−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物P43)
WO98/02442記載の方法に従って合成した2−アミノ−6−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン(1.2g,6.40mmol)をエタノール(65mL)に溶解し、塩化スズ・2水和物(4.33g,19.2mmol)を加えて75℃にて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈した後、3mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトろ過し、酢酸エチルにて洗浄した。ろ液を水、飽和食塩水の順で分液洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で濃縮した。続いて、残渣にポリリン酸(15.3g)及び酢酸(1.72mL,30.0mmol)を加えて80℃にて3時間攪拌した。反応混合物を氷水中へと移した後に、攪拌下にて炭酸ナトリウム(11.4g,0.108mol)を少しずつ加えた。その後28%アンモニア水溶液を加えてpH=9に調節し、そのまま1時間攪拌した。析出した粗結晶をろ取し、水で洗浄した後、得られた結晶を40℃にて一晩真空乾燥させることにより化合物P43(395mg,34%)を得た。
ESI−MS:m/z 182[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.49(s,3H),3.33(s,3H),7.07(s,1H),12.74(brs,0.5H),12.76(brs,0.5H).
参考例44:5−メトキシ−2,7−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物P44)
WO98/02442記載の方法に従って合成した2−アミノ−6−メトキシ−4−メチル−3−ニトロピリジン(925mg,5.05mmol)をエタノール(40mL)及び酢酸エチル(10mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(50%含水、1.07g,0.505mmol)を加え、水素ガス気流下室温にて1時間攪拌した。固形物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮した。続いて、残渣にポリリン酸(12.9g)及び酢酸(1.45mL,25.2mmol)を加えて80℃にて3時間攪拌した。反応混合物を氷水中へと移した後に、攪拌下にて炭酸ナトリウム(9.63g,90.8mmol)を少しずつ加えた。その後28%アンモニア水溶液を加えてpH=9に調節し、そのまま1時間攪拌した。析出してきた粗結晶をろ取し、水で洗浄した後、得られた結晶を40℃にて一晩真空乾燥させることにより化合物P44(490mg,55%)を得た。
ESI−MS:m/z 178[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.40(s,3H),2.41(s,3H),3.80(s,3H),6.39(s,1H),12.30(bs,0.5H),12.47(bs,0.5H).
参考例45:2−メトキシ−5,7−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物P45)
2,3−ジアミノ−4,6−ジメチルピリジン(3.00g,21.9mmol)を、酢酸(3.5mL)及びテトラメトキシメタン(3.5mL)中に懸濁させ、80℃にて3.5時間攪拌した。析出物をろ過、水で洗浄し、ろ液にクロロホルムを加えて分液した。水層に飽和重曹水を加えて中和した後、析出した結晶をろ過、水で洗浄することにより化合物P45(930mg,24%)を得た。
ESI−MS:m/z 178[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.54(s,3H),2.62(s,3H),4.19(s,3H),6.79(s,1H),13.32(brs,1H).
参考例46:2,5−ジメチル−7−トリフルオロメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物P46)
US5446160記載の方法に準じ、エチルアセトイミデート塩酸塩(1.24g,10.0mmol)を1,2−ジクロロエタン(50mL)に懸濁し、1,1,1−トリフルオロ−2,4−ペンタジオン(3.64mL,30.0mmol)、アミノアセトニトリル塩酸塩(92.5mg,10.0mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(5.23mL,30.0mmol)を加えて6時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性をpH=7に調節した。クロロホルムで4回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=5:95)で精製し、得られた固体をエタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、化合物P46(653mg,3.03mmol,収率30%)を得た。
ESI−MS:m/z 216[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.79(s,6H),7.32(s,1H),12.6(brs,1H).
参考例47:7−メトキシ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物P47)
[ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン(Chem.Pharm.Bull)、1983年、31巻、p.2288−2295]記載の方法によって合成した7−クロロ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(218mg,1.20mmol)をメタノール(2.0mL)に懸濁し、28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(3.0mL)を加えて、マイクロ波合成装置を用いて155℃で3時間反応させた。反応液に1.0mol/L塩酸を加えて液性をpH=9に調節し、塩化ナトリウムを加えてクロロホルムで5回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=3:97)で精製し、化合物P47(88.9mg,0.0502mmol,収率42%)を得た。
ESI−MS:m/z 178[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.41(s,3H),2.44(s,3H),3.98(brs,3H),6.60(brs,1H),12.4(brs,1H).
参考例1:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P1)
工程1
5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(WO02/32861)(20.4g,56.4mmol)をTHF(100mL)に溶解し、1mol/L TBAF−THF溶液(62mL,62mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:7)にて精製し、5−ヒドロキシメチルインドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(13.6g,55.0mmol,収率98%)を得た。
工程2
工程1で得られた5−ヒドロキシメチルインドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.94g,28.1mmol)を塩化メチレン(140mL)に溶解し、ピリジン(6.81mL,84.2mmol)及びメタンスルホン酸無水物(7.33g,42.1mmol)を加え、0℃で30分間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣のDMF(40mL)溶液を、予め水素化ナトリウム(油性,60%,1.46g,36.5mmoL)をDMF(100mL)に懸濁し、2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(US5424432)(7.37g,42.11mmol)を加えて50℃で30分間攪拌して調製した溶液に0℃で加え、室温で8時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水及び飽和重曹水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて精製し、得られた目的化合物を2−プロパノールから結晶化し、化合物P1(4.88g,12.1mmol,収率43%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.27(t,J=7.5Hz,3H),1.65(s,9H),2.60(s,3H),2.64(s,3H),2.77(q,J=7.5Hz,2H),5.55(s,2H),6.45(dd,J=3.7,0.6Hz,1H),6.90(s,1H),7.11(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.24(m,1H),7.56(d,J=3.7Hz,1H),8.03(d,J=8.3Hz,1H).
参考例2:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボン酸塩酸塩(化合物P2)
化合物P1(4.88g,12.1mmol)をTHF(120mL)に溶解し、−78℃にて2mol/L LDA−THF溶液(9.6mL,19.3mmol)を加えて5分間攪拌し、ドライアイス(5.0g)を加えて室温まで昇温した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水及び1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム(60mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(60mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をエタノール−水(9:1)に溶解し、活性炭(0.6g)を加えて室温で1時間攪拌した。これをろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣にエタノール−ジエチルエーテル(1:2)を加えて室温で1時間攪拌し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水に懸濁し、100℃で20分間攪拌し、その後室温に冷却して析出した結晶をろ取して化合物P2(3.19g,8.30mmol,収率69%)を得た。
APCI−MS:m/z 349[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.24(t,J=7.5Hz,3H),2.52(s,3H),2.65(s,3H),3.16(q,J=7.5Hz,2H),5.73(s,2H),7.05(d,J=1.3Hz,1H),7.23(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),7.35(s,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.59(s,1H),11.85(s,1H).
参考例3:1−{5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボニル}ピペリジン−4−カルボン酸(化合物P3)
化合物23(0.762g,0.156mol)をエタノール(1.0mL)に懸濁し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で15分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1mol/L塩酸を加えてpHを5から6に調整した。析出物をろ過し、水で洗浄した後、減圧乾燥させた。粗結晶をエタノールから再結晶し、化合物P3(0.060g,0.13mmol,収率83%)を得た。
APCI−MS:m/z 460[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.52(m,2H),1.88(m,2H),2.51(7H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.13(brs,1H),4.27(m,2H),5.50(s,2H),6.71(d,J=1.5Hz,1H),6.95(s,1H),7.06(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),11.56(s,1H).
参考例4:[4−{5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボニル}ピペラジン−1−イル]酢酸(化合物P4)
化合物24を用い、参考例3と同様の方法により化合物P4を得た(収率93%)。
APCI−MS:m/z 475[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.6Hz,3H),2.51(s,6H),2.58(brs,4H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),3.19(s,2H),3.72(brs,4H),5.50(s,2H),6.72(s,1H),6.94(s,1H),7.06(brd,J=8.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),11.6(s,1H).
参考例5:1−{5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボニル}ピペリジン−3−カルボン酸(化合物P5)
化合物25を用い、参考例3と同様の方法により化合物P5を得た(収率76%)。
APCI−MS:m/z 460[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.49(m,1H),1.68(m,2H),1.98(m,1H),2.51(7H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.17(m,1H),3.42(m,1H),4.11(m,1H),4.34(m,1H),5.50(s,2H),6.71(d,J=1.5Hz,1H),6.94(s,1H),7.05(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),11.60(s,1H),12.43(s,1H).
参考例6:{3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボニル]アミノ}プロピオン酸(化合物P6)
化合物26を用い、参考例3と同様の方法により化合物P6を得た(収率63%)。
APCI−MS:m/z 420[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.4Hz,3H),2.51(8H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.49(m,2H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),7.01(m,2H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.40(s,1H),8.49(t,J=5.1Hz,1H),11.57(s,1H),12.27(brs,1H).
参考例7:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アクリル酸(化合物P7)
工程1
4−フルオロ−3−ニトロベンジルアルコール(10.0g,59.0mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、ピリジン(11.5mL,142mmol)を加え0℃に冷却した。その後、メタンスルホン酸無水物(12.0g,70.8mmol)を加え室温で40分間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸を加え反応を停止し、クロロホルムで3回抽出した。有機層を1mol/L塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣のTHF(50mL)溶液を、予め水素化ナトリウム(3.35g,76.8mmol)をTHF(120mL)に溶解し、2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(10.3g,59.1mmol)を加えて0℃で20分間攪拌して調製した溶液に、0℃にて15分間滴下しながら加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に氷を加えて反応を停止させた後、減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製し、2−エチル−3−(4−フルオロ−3−ニトロベンジル)−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(12.3g,37.4mmol,収率63%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.36(t,J=7.5Hz,3H),2.58(s,3H),2.63(s,3H),2.81(q,J=7.5Hz,2H),5.47(s,2H),6.92(s,1H),7.18−7.25(m,1H),7.37−7.41(m,1H),7.95−7.99(m,1H).
工程2
工程1で得られた2−エチル−3−(4−フルオロ−3−ニトロベンジル)−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(6.00g,18.3mmol)をTHF(45mL)に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン(4.00mL,22.9mmol)及び7mol/Lアンモニア−メタノール溶液(45mL)を加え封菅中、90℃で24時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え1時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をアセトンから結晶化し、4−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−ニトロアニリン(5.45g,16.8mmol,収率92%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.34(t,J=7.5Hz,3H),2.60(s,3H),2.62(s,3H),2.82(q,J=7.5Hz,2H),5.34(s,2H),6.09(s,2H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),6.90(s,1H),7.17(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),8.05(d,J=2.2Hz,1H).
工程3
工程2で得られた4−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−ニトロアニリン(5.35g,16.4mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、塩化スズ(II)2水和物(16.7g,73.8mmol)及び水(3.00mL,164mmol)を加え、80℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpHを14に調節し、セライトでろ過した。ろ液をクロロホルムで3回抽出し、有機層を無水炭酸カリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンから結晶化し、4−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1,2−フェニレンジアミン(3.38g,11.5mmol,収率70%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(t,J=7.5Hz,3H),2.58(s,3H),2.61(s,3H),2.78(q,J=7.5Hz,2H),3.34(s,4H),5.29(s,2H),6.40(d,J=1.8Hz,1H),6.48(dd,J=1.8,7.7Hz,1H),6.58(d,J=7.7Hz,1H),6.86(s,1H).
工程4
工程3で得られた4−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1,2−フェニレンジアミン(3.38g,11.5mmol)をTHF(100mL)に溶解し、1−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物(1.72g,12.7mmol)、EDC(2.65g,13.8mmol)及びフマル酸モノエチルエステル(1.83g,12.7mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。その後、反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をトルエン(15mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(15mL)を加え80℃で4.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpHを8に調節し、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製し、3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アクリル酸エチルエステル(1.86g,4.63mmol,収率40%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.5Hz,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),2.52(s,6H),2.80(q,J=7.5Hz,2H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),5.56(s,2H),6.84(d,J=16.0Hz,1H),6.96(s,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.49(d,J=16.0Hz,1H),7.56(d,J=8.3Hz,1H).
工程5
工程4で得られた3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アクリル酸エチルエステル(1.86g,4.63mmol)をTHF(20mL)に溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え1時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、1mol/L塩酸を用いpHを5に調節し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を45℃で減圧乾燥し、化合物P7(1.22g,3.26mmol,収率70%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.5Hz,3H),2.52(s,6H),2.80(q,J=7.5Hz,2H),5.56(s,2H),6.79(d,J=16.0Hz,1H),6.96(s,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.38(d,J=16.0Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H).
参考例8:3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]安息香酸(化合物P8)
3−シアノ安息香酸を用い、参考例7の工程4及び工程5と同様の方法により化合物P8を得た(収率17%)。
1H NMR(DMSO−d6,80℃)δ(ppm):1.23(t,J=7.6Hz,3H),2.48(s,3H),2.49(s,3H),2.82(q,J=7.6Hz,2H),5.55(s,2H),6.93(s,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),7.30(brs,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.57(dd,J=7.6,7.3Hz,1H),8.00(d,J=7.6Hz,1H),8.26(d,J=7.3Hz,1H),8.70(s,1H).
参考例9:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−7−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸1塩酸塩(化合物P9)
工程1
5−ホルミル−3−メトキシサリチルアルデヒド(15.0g,83.3mmol)をDMF(500mL)に溶解し、炭酸カリウム(38.0g,275mmol)及びヨウ化カリウム(6.91g,41.6mmol)を加え、0℃にて10分間攪拌した。これにブロモ酢酸エチル(13.9mL,125mmol)を15分間かけて0℃で滴下した後、室温で2時間、さらに80℃で38時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解し、これを0℃に冷却した1mol/L塩酸に滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、5−ホルミル−7−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(8.23g,33.2mmol,収率40%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43(t,J=7.1Hz,3H),4.08(s,3H),4.46(q,J=7.1Hz,2H),7.47(d,J=1.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.80(d,J=1.1Hz,1H),10.02(s,1H).
工程2
工程1で得られた5−ホルミル−7−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(7.85g,31.6mmol)をエタノール(200mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1.20g,31.6mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、5−ヒドロキシメチル−7−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(6.42g,25.7mmol,収率81%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(t,J=7.1Hz,3H),2.03(brs,1H),4.01(s,3H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),4.75(brs,2H),6.95(s,1H),7.20(s,1H),7.46(s,1H).
工程3
工程2で得られた5−ヒドロキシメチル−7−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(6.20g,24.8mmol)をクロロホルム(100mL)に溶解し、塩化チオニル(3.62mL,49.6mmol)を加え60℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、さらにトルエン(100mL)を加えて共沸した後、DMF(25mL)に溶解した。この溶液を、予め水素化ナトリウム(2.18g,54.6mmol)をDMF(100mL)に溶解し、2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(4.35g,24.8mmol)を加えて0℃で30分間攪拌して調製した溶液に、0℃にて15分間滴下しながら加え、室温で2時間攪拌した。その後、0℃にて1mol/L塩酸を加え反応を停止させた後、減圧濃縮し水を加え酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水及び飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−7−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(1.48g,3.64mmol,収率15%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32(t,J=7.6Hz,3H),1.40(t,J=7.1Hz,3H),2.60(s,3H),2.64(s,3H),2.83(q,J=7.6Hz,2H),3.92(s,3H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),5.50(s,2H),6.90−6.92(m,3H),7.40(s,1H).
工程4
工程3で得られた5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−7−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(1.38g,3.39mmol)をTHF(24mL)に溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12mL)を加えて80℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、これに室温にて1mol/L塩酸(30mL)を加えて得られた固体をろ過し、化合物P9(1.10g,2.65mmol)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.24(t,J=7.4Hz,3H),2.51(s,3H),2.52(s,3H),2.83(q,J=7.4Hz,2H),3.93(s,3H),5.52(s,2H),6.83(d,J=1.2Hz,1H),6.95(s,1H),7.19(d,J=1.2Hz,1H),7.56(s,1H),13.60(brs,1H).
参考例10:2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物P10)
2,3−ジアミノ−4,6−ジメチルピリジン(25.0g,0.182mol)をポリリン酸(465g)に懸濁し、酢酸(31.3mL,0.547mol)を加えて100℃にて3時間攪拌した。反応混合物を氷水中へ移し、次いで攪拌しながら炭酸ナトリウム(345g)を少しずつ加えた。その後28%アンモニア水溶液を加えてpH=9に調節し、そのまま1時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄した後、40℃にて一晩真空乾燥し、化合物P10(26.2g,89%)を得た。
ESI−MS:m/z 162[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.68(s,3H),2.70(s,3H),6.95(s,1H),8.15(s,1H),13.8(brs,1H).
参考例11:5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物P11)
2,3−ジアミノ−4,6−ジメチルピリジン(13.7g,100mmol)をDMF(150mL)に溶解し、オルトギ酸トリエチル(153mL,1000mmol)及び濃硫酸(0.53mL,10mmol)を加え100℃にて1時間攪拌した。反応混合物を氷水中へ移し、次いで1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、クロロホルムにて抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、減圧濃縮し褐色固体を得た。得られた固体をアセトンでトリチュレーションし、化合物P11(10.8g,73%)を得た。
ESI−MS:m/z 148[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.62(s,3H),2.67(s,3H),2.72(s,3H),6.89(s,1H),7.26(brs,1H).
参考例12:2,3−ジアミノ−4−メチルピリジン(化合物P12)
市販の2−アミノ−4−メチル−3−ニトロピリジン(10.0g,65.3mmol)をエタノール(450mL)に懸濁し、フラスコ内をアルゴンで置換した。10% Pd−C(13.9g,50%含水)を加え、水素気流下室温にて一晩攪拌した。固形物をセライトろ過で除き、これをエタノールにて洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、化合物P12(7.81g,97%)を得た。
ESI−MS:m/z 124[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.17(s,3H),3.27(brs,2H),4.16(brs,2H),6.53(d,J=5.3Hz,1H),7.55(d,J=5.0Hz,1H).
参考例13:2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物P13)
化合物P12(1.80g,14.6mmol)をポリリン酸(38g)に懸濁し、プロピオン酸(3.27mL,43.8mmol)を加えて100℃にて3時間攪拌した。反応混合物を氷水中へ移し、次いで攪拌しながら炭酸ナトリウム(27.9g)を少しずつ加えた。その後28%アンモニア水溶液を加えてpH=9に調節し、そのまま1時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムにて2回抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製し、化合物P13(2.24g,96%)を得た。
ESI−MS:m/z 162[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.53(t,J=7.7Hz,3H),2.68(s,3H),3.08(q,J=7.7Hz,2H),7.02(d,J=5.1Hz,1H),8.17(d,J=4.9Hz,1H),14.1(brs,1H).
参考例14:4−アミノ−2,6−ジメチル−5−ニトロピリミジン(化合物P14)
公知の方法(US2003/099531)で得られた4−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−5−ニトロピリミジン(2.70g,16.0mmol)をオキシ塩化リン(80mL)に溶解し、ジエチルアニリン(5.08mL,31.9mmol)を加えて100℃にて3.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣を氷水中に移し、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。続いて、残渣をTHF(25mL)に溶解し、7mol/Lアンモニア−メタノール溶液(25mL)を加えて3時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、クロロホルムにて希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて精製し、化合物P14(1.61g,60%)を得た。
ESI−MS:m/z 169[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.47(s,3H),2.72(s,3H).
参考例15:4,5−ジアミノ−2,6−ジメチルピリミジン(化合物P15)
化合物P14(1.61g,9.57mmol)をエタノール(100mL)に溶解し、フラスコ内をアルゴンで置換した。10%Pd−C(2.03g,50%含水)を加え、水素気流下室温にて4.5時間攪拌した。固形物をセライトろ過により除き、エタノールにて洗浄した後、ろ液を濃縮し、化合物P15(1.32g,定量的収率)を得た。
ESI−MS:m/z 139[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.08(s,3H),2.15(s,3H),4.20(s,2H),6.06(s,2H).
参考例16:8−エチル−2,6−ジメチルプリン(化合物P16)
化合物P15(1.32g,9.55mmol)をポリリン酸(25g)に懸濁し、プロピオン酸(2.14mL,28.7mmol)を加えて100℃にて4時間攪拌した。反応混合物を氷水中へと移した後に、攪拌しながら炭酸ナトリウム(18.2g)を少しずつ加えた。28%アンモニア水溶液を加えてpH=7に調節し、クロロホルムにて5回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=25:1)にて精製し、化合物P16(1.40g,83%)を得た。
ESI−MS:m/z 177[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.49(t,J=7.6Hz,3H),2.83(s,3H),2.85(s,3H),3.06(q,J=7.6Hz,2H),13.07(s,1H).
参考例17:2,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物P17)
化合物P12(7.11g,57.7mmol)をポリリン酸(163g)に懸濁し、酢酸(9.90mL,0.172mol)を加えて100℃にて3時間攪拌した。反応混合物を氷水中へと移した後に、攪拌しながら炭酸ナトリウム(115g)を少しずつ加えた。その後28%アンモニア水溶液を加えてpH=9に調節し、そのまま1時間攪拌した。クロロホルムにて5回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)にて精製した後、メタノール(50mL)に溶解し、活性炭(0.284g)を加え、室温にて30分間攪拌した。固形物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエタノールから再結晶し、化合物P17(4.1g,48%)を得た。
ESI−MS:m/z 148[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.68(s,3H),2.74(s,3H),7.02(d,J=5.1Hz,1H),8.17(d,J=5.1Hz,1H).
参考例18:5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)インドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(化合物P18)
公知の方法(WO02/32861)で得られた5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.00g,16.6mmol)をTHF(100mL)に溶解し、フラスコ内をアルゴンで置換した。−78℃に冷却した後、N,N−テトラメチルエチレンジアミン(5.51mL,36.5mmol)及びLDA(2.0mol/Lヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液,18.2mL,36.4mmol)を加え、そのまま−78℃にて30分間攪拌し、その後ドライアイス片を加えて室温まで昇温した。反応の終結を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:2mol/Lアンモニア−メタノール溶液=40:1:1)にて精製し、化合物P18(6.19g,92%)を得た。
ESI−MS:m/z 406[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.10(s,6H),0.94(s,9H),1.52(s,9H),4.76(s,2H),7.24(s,1H),7.32(d,J=8.7Hz,1H),7.39(s,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H).
参考例19:5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)インドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル−2−メチルエステル(化合物P19)
化合物P18(6.19g,15.7mmol)をDMF(130mL)に溶解し、ヨウ化メチル(1.43mL,23.0mmol)及び炭酸カリウム(3.16g,22.9mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、化合物P19(6.05g,95%)を得た。
ESI−MS:m/z 420[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.11(s,6H),0.95(s,9H),1.62(s,9H),3.91(s,3H),4.82(s,2H),7.09(s,1H),7.38(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),7.56(d,J=1.6Hz,1H),8.03(d,J=8.7Hz,1H).
参考例20:5−ヒドロキシメチルインドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル−2−メチルエステル(化合物P20)
化合物P19(13.2g,31.5mmol)をTHF(300mL)に溶解し、酢酸(0.54mL,9.43mmol)及び1.0mol/L TBAF−THF溶液(47.1mL,47.1mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて精製し、化合物P20(9.39g,98%)を得た。
ESI−MS:m/z 306[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.59(s,9H),3.89(s,3H),4.70(s,2H),6.99(s,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.98(d,J=8.6Hz,1H).
参考例21:5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル−2−メチルエステル(化合物P21)
化合物P20(0.910g,2.98mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、0℃に冷却した後、トリエチルアミン(1.04mL,7.45mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.346mL,4.47mmol)を加え、そのまま0℃にて0.5時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムにて希釈した後、有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ減圧濃縮した。次いで残渣をDMF(10mL)に溶解し、化合物P10(0.575g,3.57mmol)及び55%水素化ナトリウム(0.156g,3.57mmol)を含むDMF溶液(10mL)に0℃にて滴下し、室温にて2.5時間攪拌した。続いて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=5:1)にて精製し、化合物P21(0.844g,63%)を得た。
ESI−MS:m/z 449[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.64(s,9H),2.51(s,3H),2.64(s,3H),2.66(s,3H),3.94(s,3H),5.56(s,2H),6.95(s,1H),7.01(d,J=0.6Hz,1H),7.28(dd,J=1.8,8.7Hz,1H),7.34(brd,J=1.0Hz,1H),8.03(d,J=8.6Hz,1H).
参考例22:5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸(化合物P22)
化合物P21(0.830g,1.85mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12.0mL,36.0mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後、水で希釈し、攪拌しながら1mol/L塩酸をpH=6になるまで加えた。析出した粗結晶をろ取した後、水で洗浄し化合物P22(0.447g,72%)を得た。
ESI−MS:m/z 335[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.44(s,3H),2.48(s,3H),2.50(s,3H),5.47(s,2H),6.92(s,1H),7.01(s,1H),7.11(dd,J=1.8,8.7Hz,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.37(brd,1H),11.7(s,1H).
参考例24:5−(5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸(化合物P24)
化合物233(0.283mg,0.845mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.80mL,8.40mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水で希釈し、攪拌しながら1mol/L塩酸をpH=6になるまで加えた。析出した結晶をろ取し水で洗浄した後、減圧乾燥し、化合物P24(0.246g,91%)を得た。
ESI−MS:m/z 321[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.49(s,3H),2.51(s,3H),5.48(s,2H),6.96(s,1H),7.04(d,J=1.5Hz,1H),7.25(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.56(s,1H),8.38(s,1H).
参考例25:5−(2−エチル−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル−2−メチルエステル(化合物P25)
化合物P20(0.910g,2.98mmol)及び化合物P13(0.575g,3.57mmol)を用い、参考例21と同様の方法により化合物P25(0.538g,40%)を得た。
ESI−MS:m/z 449[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31(t,J=7.5Hz,3H),1.60(s,9H),2.70(s,3H),2.86(q,J=7.5Hz,2H),3.90(s,3H),5.57(s,2H),6.97(s,1H),7.04(d,J=4.9Hz,1H),7.23(dd,J=1.7,8.6Hz,1H),7.32(s,1H),8.00(d,J=8.6Hz,1H),8.22(d,J=4.8Hz,1H).
参考例26:5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸(化合物P26)
化合物P25(0.505g,1.12mmol)を用い、参考例22と同様の方法により化合物P26(0.284g,76%)を得た。
ESI−MS:m/z 335[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.21(t,J=7.6Hz,3H),2.55(s,3H),2.82(q,J=7.6Hz,2H),5.52(s,2H),7.01(d,J=1.0Hz,1H),7.06(d,J=4.8Hz,1H),7.09(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7,42(s,1H),8.16(d,J=5.0Hz,1H),11.7(s,1H).
参考例27:5−(8−エチル−2,6−ジメチルプリン−9−イルメチル)インドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル−2−メチルエステル(化合物P27)
化合物P20(0.800g,2.62mmol)及び化合物P16(0.553g,3.14mmol)を用い、参考例21と同様の方法により化合物P27(0.714g,59%)を得た。
ESI−MS:m/z 464[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30(t,J=7.6Hz,3H),1.60(s,9H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),2.78(s,3H),2.82(s,3H),3.91(s,3H),5.49(s,2H),6.98(d,J=0.7Hz,1H),7.22(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),7.30(brs,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H).
参考例28:5−(8−エチル−2,6−ジメチルプリン−9−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸(化合物P28)
化合物P27(0.714g,1.54mmol)を用い、参考例22と同様の方法により化合物P28(0.467g,87%)を得た。
ESI−MS:m/z 350[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.3Hz,3H),2.63(s,3H),2.64(s,3H),2.79(q,J=7.3Hz,2H),5.47(s,2H),7.03(s,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),7.37(d,J=7.2Hz,1H),7.39(s,1H).
参考例29:5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2−[2−(メトキシカルボニル)ビニル]インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P29)
工程1
5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.00g,2.47mmol)をTHF(20mL)に溶解し、LDA(1.8mol/Lヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液,3.08mL,5.53mmol)を−78℃で加え、そのまま30分間攪拌した。その後、1,2−ジヨードエタン(1.71g,6.08mmol)のTHF(6mL)溶液を加え、−78℃で1時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=90:10)にて精製し、5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2−ヨードインドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.28g,2.63mmol,95.0%)を得た。
工程2
工程1で得られた5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2−ヨードインドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.28g,2.63mmol)をTHF(15mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.10mL,7.88mmol)、アクリル酸メチル(0.710mL,7.88mmol)及びトリ−o−トリルホスフィン(160mg,0.525mmol)を加え、反応系を脱気し、酢酸パラジウム(59mg,0.263mmol)を加え、加熱還流下で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=90:10)にて精製し、化合物P29(900mg,2.02mmol,76.9%)を得た。
APCI−MS:m/z 446[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.11(s,6H),0.95(s,9H),1.70(s,9H),3.81(s,3H),4.81(s,2H),6.36(d,J=15.9Hz,1H),6.94(s,1H),7.28(d,J=8.7Hz,1H),7.51(s,1H),8.10(d,J=8.7Hz,1H),8.28(d,J=15.9Hz,1H).
参考例30:5−ヒドロキシメチル−2−[2−メトキシカルボニル)ビニル]インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P30)
化合物P29(2.54g,5.70mmol)をTHF(30mL)に溶解し、酢酸(0.0980mL,1.71mmol)及び1.0mol/L TBAF−THF溶液(17.1mL,17.1mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。その後、酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)にて精製し、化合物P30(1.48g,78%)を得た。
ESI−MS:m/z 332[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.68(s,9H),3.79(s,3H),4.75(d,J=5.8Hz,2H),6.34(d,J=15.9Hz,1H),6.91(s,1H),7.32(dd,J=1.7,8.8Hz,1H),7.53(d,J=0.8Hz,1H),8.10(d,J=8.6Hz,1H),8.25(dd,J=0.8,16.0Hz,1H).
参考例31:2−[2−(メトキシカルボニル)ビニル]−5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P31)
化合物P30(1.48g,4.47mmol)をDMF(30mL)に溶解し、0℃にて塩化リチウム(0.76g,17.9mmol)、2,4,6−トリメチルピリジン(3.54mL,26.8mmol)及び塩化メタンスルホニル(1.38mL,17.8mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水、0.5mol/L塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ減圧濃縮した。次いで残渣をDMF(10mL)に溶解し、化合物P10(1.08g,6.70mmol)及び55%水素化ナトリウム(0.311g,7.12mmol)を含むDMF溶液(25mL)に0℃にて滴下し、室温にて3時間攪拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:1)にて精製し、化合物P31(1.47g,69%)を得た。
ESI−MS:m/z 475[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.58(s,9H),2.38(s,3H),2.51(s,3H),2.53(s,3H),3.71(s,3H),5.43(s,2H),6.23(d,J=15.9Hz,1H),6.73(s,1H),6.81(s,1H),7.06(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),7.15(d,J=1.0Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),8.13(dd,J=0.8,15.9Hz,1H).
参考例32:3−[5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリル酸(化合物P32)
化合物P31(1.46g,3.08mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10.3mL,30.9mmol)を加え、55℃にて2時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、水で希釈し、攪拌しながら1mol/L塩酸をpH=6になるまで加えた。析出した結晶をろ取し、水で洗浄することにより化合物P32(0.846g,76%)を得た。
ESI−MS:m/z 361[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.43(s,3H),2.48(s,3H),2.50(s,3H),5.46(s,2H),6.43(d,J=16.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.91(s,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.48(d,J=16.0Hz,1H),11.6(s,1H).
参考例33:2−[2−(メトキシカルボニル)ビニル]−5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P33)
化合物P30(0.79g,2.49mmol)及び化合物P13(0.500g,3.10mmol)を用い、参考例31と同様の方法により化合物P33(0.310g,36%)を得た。
ESI−MS:m/z 475[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31(t,J=7.4Hz,3H),1.67(s,9H),2.70(s,3H),2.86(q,J=7.4Hz,2H),3.80(s,3H),5.56(s,2H),6.30(d,J=15.8Hz,1H),6.82(s,1H),7.04(d,J=5.0Hz,1H),7.15(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),7.26(d,J=1.8Hz,1H),8.05(d,J=8.7Hz,1H),8.21(d,J=5.0Hz,1H),8.26(d,J=15.8Hz,1H).
参考例34:3−[5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリル酸(化合物P34)
化合物P33(0.260g,0.547mmol)を用い、参考例32と同様の方法により化合物P34(0.123g,63%)を得た。
ESI−MS:m/z 361[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.22(t,J=7.6Hz,1H),2.56(s,3H),2.84(q,J=7.6Hz,1H),5.52(s,1H),6.42(d,J=16.0Hz,1H),6.78(s,1H),7.05(dd,J=1.5,8.9Hz,1H),7.08(d,J=5.0Hz,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),7.36(s,1H),7.48(d,J=16.0Hz,1H),8.17(d,J=4.8Hz,1H),11.5(s,1H).
参考例35:2−[2−(メトキシカルボニル)ビニル]−5−(2,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P35)
化合物P30(0.576g,1.81mmol)及び化合物P17(0.349g,2.37mmol)を用い、参考例31と同様の方法により化合物P35(0.183g,22%)を得た。
ESI−MS:m/z 461[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.67(s,9H),2.56(s,3H),2.68(s,3H),3.80(s,3H),5.52(s,2H),6.20(d,J=16.1Hz,1H),6.71(d,J=1.5Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),7.03(d,J=5.0Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.32(s,1H),8.23(d,J=5.0Hz,1H).
参考例36:3−[5−(2,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリル酸(化合物P36)
化合物P35(0.183g,0.398mmol)を用い、参考例32と同様の方法により化合物P36(88.5mg,64%)を得た。
ESI−MS:m/z 347[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.49(s,3H),2.54(s,3H),5.51(s,2H),6.42(d,J=16.3Hz,1H),6.80(s,1H),7.07(d,J=4.9Hz,1H),7.08(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.50(d,J=15.8Hz,1H),8.16(d,J=4.8Hz,1H),11.6(s,1H).
参考例37:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−ヨードインドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P37)
化合物P1(1.00g,2.47mmol)をTHF(25mL)に溶解し、LDA(2mol/Lヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液,3.1mL,6.2mmol)を−78℃で加え、そのまま10分間攪拌した。その後、ジヨードエタン(1.62g,7.32mmol)のTHF(3mL)溶液を加え、−78℃で2時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=60:40)にて精製し、化合物P37(640mg,1.21mmol,48.8%)を得た。
APCI−MS:m/z 531[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.27(t,J=7.5Hz,3H),1.69(s,9H),2.60(s,3H),2.64(s,3H),2.78(q,J=7.5Hz,2H),5.52(s,2H),6.87(s,1H),6.90(s,1H),7.02(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.15(brs,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H).
参考例38:(E)−5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[2−(メトキシカルボニル)ビニル]インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P38)
化合物P37(496mg,0.935mmol)をTHFに溶解し、トリエチルアミン(0.392mL,2.81mmol)、アクリル酸メチル(0.253mL,2.81mmol)及びトリ−o−トリルホスフィン(56.9mg,0.187mmol)を加え、反応系を脱気し、酢酸パラジウム(21.0mg,0.0935mmol)を加え、加熱還流下で6時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=50:50)にて精製し、化合物P38(387mg,0.792mmol,84.7%)を得た。
APCI−MS:m/z 489[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28(t,J=7.5Hz,3H),1.67(s,9H),2.60(s,3H),2.64(s,3H),2.78(q,J=7.5Hz,2H),3.80(s,3H),5.53(s,2H),6.31(d,J=15.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.91(s,1H),7.15(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.23(m,1H),8.05(d,J=8.7Hz,1H),8.24(d,J=15.8Hz,1H).
参考例39:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリル酸(化合物P39)
化合物P38(357mg,0.731mmol)をエタノール(3.7mL)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3.7mL)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸を加えてpHを6付近に調整し、析出した粗結晶をろ取し減圧乾燥した後、エタノール−DMF(2:1)から再結晶し、化合物P39(223mg,0.596mmol,81.5%)を得た。
APCI−MS:m/z 375[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.5Hz,3H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.77(q,J=7.5Hz,2H),5.49(s,2H),6.42(d,J=15.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.94(s,1H),7.03(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),7.28−7.33(m,2H),7.51(d,J=15.8Hz,1H),11.54(s,1H),12.30(brs,1H).
参考例40:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボアルデヒド(化合物P40)
工程1
化合物P2及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミンを用い、実施例1と同様の方法により5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−メチル−N−メトキシインドール−2−カルボキサミドを得た(収率75%)。
工程2
水素化リチウムアルミニウム(160mg,4.21mmol)をTHF(35mL)に懸濁し、−10℃にて工程1で得られた5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−メチル−N−メトキシインドール−2−カルボキサミドを数回に分けて加えた。−10℃で2時間攪拌した後、反応混合物に水(0.16mL)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.16mL)、水(0.54mL)を順次加えた。沈殿した無機塩をろ別し、酢酸エチルで数回洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジイソプロピルエーテル(3:1)から再結晶し、化合物P40(582mg,1.75mmol,91.4%)を得た。
APCI−MS:m/z 333[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30(t,J=7.4Hz,3H),2.61(s,3H),2.65(s,3H),2.80(q,J=7.4Hz,2H),5.54(s,2H),6.91(s,1H),7.15(dd,J=2.1,1.0Hz,1H),7.19(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),7.39(brs,1H),9.19(brs,1H),9.81(s,1H).
参考例41:2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]−5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P41a)及び2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]−6−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P41b)
工程1
3,4−ジアミノトルエン(500mg,4.10mmol)にオルトギ酸トリメチル(10mL)及びp−トルエンスルホン酸1水和物(78mg,0.41mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。飽和重曹水で反応を停止し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=90:10)にて精製し、5−メチルベンズイミダゾール(543mg,4.10mmol,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.48(s,3H),7.12(dd,J=1.1,8.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),8.11(s,1H).
工程2
工程1で得られた5−メチルベンズイミダゾール(3.46g,26.1mmol)のジクロロメタン溶液(30mL)に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(6.26g,28.7mmol)、DMAP(319mg,2.61mmol)を加え室温で1時間攪拌した。水を加えて反応を停止し、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20)にて精製し、5−メチルベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び6−メチルベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物(1:1)(5.36g,23.1mmol,88%)を得た。
APCI−MS:m/z 233[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.69(s,9H),2.47(s,1.5H),2.50(s,1.5H),7.12−7.22(m,1H),7.56(s,0.5H),7.65(d,J=8.4Hz,0.5H),7.82(s,0.5H),7.84(d,J=8.4Hz,0.5H),8.34(s,0.5H),8.38(s,0.5H).
工程3
工程2で得られた5−メチルベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び6−メチルベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物(1:1)(1.00g,4.30mmol)のTHF溶液(40mL)に−78℃でLDA(1.8mol/Lヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液,3.40mL,6.88mmol)を加えた。30分間攪拌した後、ベンズアルデヒド(0.525mL,5.16mmol)のTHF溶液(5mL)を加えた。−78℃で2時間攪拌した後、水を加えて反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]−5−メチルベンズイミダゾール−1−カルボン酸(900mg,2.65mmol,62%)を得た。
APCI−MS:m/z 339[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(s,9H),2.39(s,3H),6.70(s,1H),6.99(s,1H),7.29(s,1H),7.34−7.43(m,4H),7.47−7.50(m,2H).
工程4
工程3で得られた2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]−5−メチルベンズイミダゾール(100mg,0.30mmol)のジクロロメタン溶液(3mL)にジ−tert−ブチルジカーボネート(78.6mg,0.36mmol)及びDMAP(3.7mg,0.03mmol)を加え室温で終夜攪拌した。水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮し、2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]−5−メチルベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]−6−メチルベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物(1:1)(113mg,0.26mmol,86%)を得た。
APCI−MS:m/z 439[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.49(s,9H),1.61(s,9H),2.47(s,1.5H),2.48(s,1.5H)7.15(d,J=8.3Hz,1H),7.32−7.38(m,4H),7.50−7.52(m,2H),7.70(m,1H).
工程5
工程4で得られた2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]−5−メチルベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]−6−メチルベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物(1:1)(113mg,0.26mmol)の四塩化炭素溶液(5mL)にN−ブロモスクシンイミド(55.2mg,0.31mmol)、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(4.3mg,0.026mmol)を加え、加熱還流下5.5時間攪拌した。水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10)にて精製し、5−ブロモメチル−2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び6−ブロモメチル−2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物(1:1)(80.6mg,0.16mmol,60%)を得た。
APCI−MS:m/z 517[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(s,9H),1.62(s,4.5H),1.66(s,4.5H),4.63(s,2H),7.31−7.38(m,6H),7.49−7.51(m,2H),7.75−7.83(m,1H).
工程6
工程5で得られた5−ブロモメチル−2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び6−ブロモメチル−2−[α−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)ベンジル]ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物(1:1)(365mg,0.700mmol)をDMF(7mL)に溶解し、2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(137mg,0.78mmol)及び水酸化リチウム1水和物(38.2mg,0.910mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。水を加え反応を停止し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)にて精製し、化合物P41a及び化合物P41bの混合物(1:1)(181mg,0.30mmol,42%)を得た。
APCI−MS:m/z 612[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.26(t,J=7.4Hz,3H),1.46(s,9H),1.59(s,4.5H),1.66(s,4.5H),2.78(q,J=7.4Hz,1H),5.55−5.58(m,2H),7.30−7.35(m,5H),7.47−7.51(m,2H),7.72−7.76(m,1H).
参考例42:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルピリジン−4−イルメチル−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物P42)
工程1
参考例7の工程3で得られた4−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1,2−フェニレンジアミン(0.400g,1.35mmol)にオルトギ酸トリメチル(3.0ml)及びパラトルエンスルホン酸1水和物(0.0266g,0.14mmol)を加え、30分間攪拌した。飽和重曹水を加え反応を停止した後、酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。残渣のジクロロメタン溶液にジ−tert−ブチルジカルボナート(0.325g,1.49mmol)及びDMAP(0.0171g,0.14mmol)を加え室温で3.5時間攪拌した。水を加えて反応を停止し、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)にて精製し5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.298g,0.74mmol,54%)を得た。
APCI−MS:m/z 405[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(t,J=7.6Hz,3H),1.51(s,6H),1.68(s,3H),2.60(s,3H),2.63(s,3H),2.78(q,J=7.6Hz,2H),5.57(s,0.7H),5.60(s,1.3H),6.90(s,1H),7.19−7.21(m,1H),7.55−7.62(m,1H),7.71(d,J=8.3Hz,0.66H),7.89(d,J=8.6Hz,0.34H),8.41(s,1H).
工程2
アルゴン雰囲気下、工程1で得られた5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.200g,0.49mmol)のTHF溶液に−78℃でLDA(0.500mL,0.88mmol)を加え、30分間攪拌した。次いでピリジン−4−カルボアルデヒド(56.3μL,0.59mmol)のTHF溶液(0.50mL)を加え、−78℃で1時間攪拌し、水を加えて反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1)にて精製し、化合物P42(0.150g,0.29mmol,60%)を得た。
APCI−MS:m/z 513[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21(t,J=7.5Hz,3H),1.42(s,9H),2.50(s,6H),2.77(q,J=7.5Hz,2H),5.51(s,2H),6.91(s,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),7.24(s,1H),7.41(d,J=5.8,2H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),8.57(d,J=5.8Hz,2H).
参考例43:5−クロロ−2,7−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物P43)
WO98/02442記載の方法に従って合成した2−アミノ−6−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン(1.2g,6.40mmol)をエタノール(65mL)に溶解し、塩化スズ・2水和物(4.33g,19.2mmol)を加えて75℃にて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈した後、3mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した不溶物をセライトろ過し、酢酸エチルにて洗浄した。ろ液を水、飽和食塩水の順で分液洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で濃縮した。続いて、残渣にポリリン酸(15.3g)及び酢酸(1.72mL,30.0mmol)を加えて80℃にて3時間攪拌した。反応混合物を氷水中へと移した後に、攪拌下にて炭酸ナトリウム(11.4g,0.108mol)を少しずつ加えた。その後28%アンモニア水溶液を加えてpH=9に調節し、そのまま1時間攪拌した。析出した粗結晶をろ取し、水で洗浄した後、得られた結晶を40℃にて一晩真空乾燥させることにより化合物P43(395mg,34%)を得た。
ESI−MS:m/z 182[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.49(s,3H),3.33(s,3H),7.07(s,1H),12.74(brs,0.5H),12.76(brs,0.5H).
参考例44:5−メトキシ−2,7−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物P44)
WO98/02442記載の方法に従って合成した2−アミノ−6−メトキシ−4−メチル−3−ニトロピリジン(925mg,5.05mmol)をエタノール(40mL)及び酢酸エチル(10mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(50%含水、1.07g,0.505mmol)を加え、水素ガス気流下室温にて1時間攪拌した。固形物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮した。続いて、残渣にポリリン酸(12.9g)及び酢酸(1.45mL,25.2mmol)を加えて80℃にて3時間攪拌した。反応混合物を氷水中へと移した後に、攪拌下にて炭酸ナトリウム(9.63g,90.8mmol)を少しずつ加えた。その後28%アンモニア水溶液を加えてpH=9に調節し、そのまま1時間攪拌した。析出してきた粗結晶をろ取し、水で洗浄した後、得られた結晶を40℃にて一晩真空乾燥させることにより化合物P44(490mg,55%)を得た。
ESI−MS:m/z 178[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.40(s,3H),2.41(s,3H),3.80(s,3H),6.39(s,1H),12.30(bs,0.5H),12.47(bs,0.5H).
参考例45:2−メトキシ−5,7−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物P45)
2,3−ジアミノ−4,6−ジメチルピリジン(3.00g,21.9mmol)を、酢酸(3.5mL)及びテトラメトキシメタン(3.5mL)中に懸濁させ、80℃にて3.5時間攪拌した。析出物をろ過、水で洗浄し、ろ液にクロロホルムを加えて分液した。水層に飽和重曹水を加えて中和した後、析出した結晶をろ過、水で洗浄することにより化合物P45(930mg,24%)を得た。
ESI−MS:m/z 178[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.54(s,3H),2.62(s,3H),4.19(s,3H),6.79(s,1H),13.32(brs,1H).
参考例46:2,5−ジメチル−7−トリフルオロメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物P46)
US5446160記載の方法に準じ、エチルアセトイミデート塩酸塩(1.24g,10.0mmol)を1,2−ジクロロエタン(50mL)に懸濁し、1,1,1−トリフルオロ−2,4−ペンタジオン(3.64mL,30.0mmol)、アミノアセトニトリル塩酸塩(92.5mg,10.0mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(5.23mL,30.0mmol)を加えて6時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性をpH=7に調節した。クロロホルムで4回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=5:95)で精製し、得られた固体をエタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、化合物P46(653mg,3.03mmol,収率30%)を得た。
ESI−MS:m/z 216[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.79(s,6H),7.32(s,1H),12.6(brs,1H).
参考例47:7−メトキシ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物P47)
[ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン(Chem.Pharm.Bull)、1983年、31巻、p.2288−2295]記載の方法によって合成した7−クロロ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(218mg,1.20mmol)をメタノール(2.0mL)に懸濁し、28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(3.0mL)を加えて、マイクロ波合成装置を用いて155℃で3時間反応させた。反応液に1.0mol/L塩酸を加えて液性をpH=9に調節し、塩化ナトリウムを加えてクロロホルムで5回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=3:97)で精製し、化合物P47(88.9mg,0.0502mmol,収率42%)を得た。
ESI−MS:m/z 178[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.41(s,3H),2.44(s,3H),3.98(brs,3H),6.60(brs,1H),12.4(brs,1H).
実施例1:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]インドール−2−カルボキサミド(化合物1)
化合物P2(385mg,1.00mmol)をTHF−DMF(2:1)(9.0mL)に溶解し、1−(2−アミノエチル)ピロリジン(188μL,1.50mmol)、EDC(383mg,2.00mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(153mg,1.00mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水及び飽和重曹水を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=20:1)にて精製し、さらにエタノールから再結晶し、化合物1(226mg,0.508mmol,収率50.8%)を得た。
APCI−MS:m/z 445[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.27(t,J=7.6Hz,3H),1.78(m,4H),2.54(m,4H),2.60(s,3H),2.63(s,3H),2.69(t,J=6.1Hz,2H),2.78(q,J=7.6Hz,2H),3.56(m,2H),5.52(s,2H),6.74(d,J=1.1Hz,1H),6.89(s,1H),7.02−7.07(m,2H),7.28(d,J=8.2Hz,1H),9.87(brs,1H).
融点:249−251℃(分解)
実施例2:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(2−メチルプロピル)インドール−2−カルボキサミド(化合物2)
イソブチルアミンを用い、実施例1と同様の方法により化合物2を得た。得られた化合物2をエタノールから再結晶させた(収率62%)。
APCI−MS:m/z 404[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):0.89(d,J=6.8Hz,6H),1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.84(m,1H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.79(q,J=7.4Hz,2H),3.09(m,2H),5.50(s,2H),6.94(s,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),7.06(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.41(s,1H),8.40(t,J=5.6Hz,1H),11.56(brs,1H).
融点:254−257℃
実施例3:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]インドール−2−カルボキサミド(化合物3)
1−(3−アミノプロピル)ピロリジンを用い、実施例1と同様の方法により化合物3を得た(収率59%)。
APCI−MS:m/z 459[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28(t,J=7.6Hz,3H),1.75−1.95(m,6H),2.59(m,4H),2.60(s,3H),2.63(s,3H),2.71(t,J=6.1Hz,2H),2.80(q,J=7.6Hz,2H),3.59(m,2H),5.54(s,2H),6.60(d,J=1.6Hz,1H),6.90(s,1H),7.06(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.37(s,1H),8.70(brt,J=9.0Hz,1H),9.61(brs,1H).
実施例4:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボニル]インドール(化合物4)
4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジンを用い、実施例1と同様の方法により化合物4を得た(収率67%)。
APCI−MS:m/z 485[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28(t,J=7.5Hz,3H),1.59(m,2H),1.81(m,4H),2.00(m,2H),2.32(m,1H),2.59(m,4H),2.61(s,3H),2.64(s,3H),2.80(q,J=7.5Hz,2H),3.17(m,2H),4.56(m,2H),5.55(s,2H),6.64(d,J=1.8Hz,1H),6.90(s,1H),7.09(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.27−7.33(m,2H),8.02(brs,1H).
実施例5:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)インドール−2−カルボキサミド(化合物5)
1−エチル−2−(アミノエチル)ピロリジンを用い、実施例1と同様の方法により化合物5を得た(収率63%)。
APCI−MS:m/z 459[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.03(t,J=7.2Hz,3H),1.19(t,J=7.6Hz,3H),1.60(m,3H),1.78(m,1H),2.11(m,1H),2.27(m,1H),2.88(q,J=7.2Hz,2H),7.82(m,1H),2.99−3.15(m,2H),3.40(m,2H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),7.01(m,2H),7.34(d,J=8.6Hz,1H),7.39(s,1H),8.29(t,J=5.4Hz,1H),11.06(brs,1H).
実施例6:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)インドール−2−カルボキサミド(化合物6)
4−メチルアミノ−1−メチルピペリジンを用い、実施例1と同様の方法により化合物6を得た(収率29%)。
APCI−MS:m/z 459[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.59(m,2H),1.89(m,4H),2.15(s,3H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),2.81(m,2H),3.01(brs,3H),4.23(brs,1H),5.50(s,2H),6.74(brs,1H),6.95(s,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),11.52(brs,1H).
実施例7:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−{3−(ジメチルアミノ)プロピル}インドール−2−カルボキサミド(化合物7)
3−(ジメチルアミノ)プロピルアミンを用い、実施例1と同様の方法により化合物7を得た(収率39%)。
APCI−MS:m/z 433[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.4Hz,3H),1.65(m,2H),2.12(s,6H),2.25(t,J=7.1Hz,2H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.28(m,2H),5.49(s,2H),6.95(s,1H),6.98−7.03(m,2H),7.34(d,J=8.6Hz,1H),7.40(s,1H),8.46(t,J=5.7Hz,1H),11.58(brs,1H).
実施例8:1−{5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボニル}ピペリジン−4−カルボキサミド(化合物8)
イソニペコタミドを用い、実施例1と同様の方法により化合物8を得た(収率29%)。
APCI−MS:m/z 459[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.51(m,2H),1.77(brd,J=11.0Hz,2H),2.41(m,1H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.02(brs,2H),4.38(brd,J=13.4Hz,2H),5.50(s,2H),6.70(s,1H),6.80(brs,1H),6.94(s,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),7.27−7.37(m,3H),11.56(brs,1H).
実施例9:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)インドール−2−カルボキサミド(化合物9)
4−(アミノメチル)ピリジンを用い、実施例1と同様の方法により化合物9を得た(収率31%)。
APCI−MS:m/z 439[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.4Hz,3H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),4.52(d,J=3.8Hz,2H),5.50(s,2H),6.95(s,1H),7.02(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.05(s,1H),7.29−7.43(m,4H),8.50(m,2H),9.10(t,J=3.8Hz,1H),11.67(brs,1H).
実施例10:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イルカルボニル]インドール(化合物10)
1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジンを用い、実施例1と同様の方法により化合物10を得た(収率33%)。
APCI−MS:m/z 514[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.40(m,2H),1.64−1.87(m,4H),2.11(s,3H),2.15(m,1H),2.51(10H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.72−2.82(m,4H),3.68(m,4H),5.50(s,2H),6.71(s,1H),6.95(s,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),11.57(brs,1H).
実施例11:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル)インドール(化合物11)
4−ヒドロキシピペリジンを用い、実施例1と同様の方法により化合物11を得た(収率54%)。
APCI−MS:m/z 432[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.35(m,2H),1.78(m,2H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.38(m,2H),3.85(m,1H),4.04(m,2H),4.80(d,J=4.1Hz,1H),5.50(s,2H),6.70(s,1H),6.95(s,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),11.55(brs,1H).
実施例12:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−{2−(ジメチルアミノ)エチル}インドール−2−カルボキサミド(化合物12)
N,N−ジメチルエチレンジアミンを用い、実施例1と同様の方法により化合物12を得た(収率54%)。
APCI−MS:m/z 419[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.4Hz,3H),2.17(s,6H),2.39(t,J=6.8Hz,2H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.30(m,2H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),6.98−7.03(m,2H),7.34(d,J=8.6Hz,1H),7.40(s,1H),8.32(t,J=5.7Hz,1H),11.55(s,1H).
実施例13:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−{2−(ジエチルアミノ)エチル}インドール−2−カルボキサミド(化合物13)
N,N−ジエチルエチレンジアミンを用い、実施例1と同様の方法により化合物13を得た(収率50%)。
APCI−MS:m/z 447[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):0.96(t,J=7.1Hz,6H),1.19(t,J=7.4Hz,3H),2.51(8H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.30(m,2H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),6.98−7.03(m,2H),7.34(d,J=8.6Hz,1H),7.39(s,1H),8.31(t,J=5.7Hz,1H),11.56(s,1H).
実施例14:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]インドール(化合物14)
1−(1−メチルピペリジン−3−イルメチル)ピペラジンを用い、実施例1と同様の方法により化合物14を得た(収率31%)。
APCI−MS:m/z 528[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):0.82(m,1H),1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.40−1.85(m,6H),2.12(s,3H),2.14(m,2H),2.35(m,4H),2.51(10H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.61(m,1H),2.73−2.82(m,3H),3.70(brs,4H),5.50(s,2H),6.70(s,1H),6.94(s,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),11.57(s,1H).
実施例15:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[(4−モルホリノピペリジン−1−イル)カルボニル]インドール(化合物15)
4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンを用い、実施例1と同様の方法により化合物15を得た(収率23%)。
APCI−MS:m/z 501[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.37(m,2H),1.82(m,2H),2.45(m,4H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.77(q,J=7.4Hz,2H),3.00(brs,2H),3.29(m,1H),3.56(m,2H),4.39(brd,J=13.0Hz,2H),5.50(s,2H),6.70(s,1H),6.94(s,1H),7.06(d,J=8.7Hz,1H),7.26(s,1H),7.35(d,J=8.7Hz,1H),11.54(brs,1H).
実施例16:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(2−フルオロエチル)インドール−2−カルボキサミド(化合物16)
化合物P2(117mg,0.304mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、2−フルオロエチルアミン塩酸塩(45.4mg,0.456mmol)、EDC(87.4mg,0.456mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(46.5mg,0.304mmol)及びトリエチルアミン(84.7μL,0.608mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水及び飽和重曹水を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=20:1)にて精製し、さらにエタノールから再結晶し、化合物16(62.4mg,0.159mmol,収率52.1%)を得た。
APCI−MS:m/z 394[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.4Hz,3H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.50−3.65(m,2H),4.54(dt,J=47.0,10.1Hz,2H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),6.99−7.07(m,2H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.41(s,1H),8.65(brs,1H),11.60(brs,1H).
実施例17:trans−5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)インドール−2−カルボキサミド(化合物17)
trans−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用い、実施例16と同様の方法により化合物17を得た(収率35%)。
APCI−MS:m/z 446[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.4Hz,3H),1.23(m,4H),1.64(brs,2H),1.89(m,2H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.40(m,1H),3.61(s,1H),4.61(d,J=5.3Hz,1H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),7.07(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.44(s,1H),8.04(d,J=7.7Hz,1H),11.52(brs,1H).
実施例18:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−[1−(1−ヒドロキシ)シクロヘキシルメチル]インドール−2−カルボキサミド(化合物18)
1−アミノメチル−1−シクロヘキサノール塩酸塩を用い、実施例16と同様の方法により化合物18を得た(収率77%)。
APCI−MS:m/z 460[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.60(m,8H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.27(m,2H),4.35(s,1H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),7.10(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.41(s,1H),8.11(t,J=5.9Hz,1H),11.60(brs,1H).
実施例19:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)インドール−2−カルボキサミド(化合物19)
3−アミノキヌクリジン2塩酸塩を用い、実施例16と同様の方法により化合物19を得た(収率45%)。
APCI−MS:m/z 457[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.31(m,1H)1.58(m,2H),1.78−1.86(m,2H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.68−2.39(m,7H),3.11(m,1H),3.95(brs,1H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),7.18(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.46(s,1H),8.15(d,J=6.8Hz,1H),11.53(brs,1H).
実施例20:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルカルボニル)インドール(化合物20)
4,4−ジフルオロピペリジンを用い、実施例16と同様の方法により化合物20を得た(収率65%)。
APCI−MS:m/z 452[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),2.06(m,4H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.80(brs,4H),5.51(s,2H),6.80(s,1H),6.95(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),11.61(brs,1H).
実施例21:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−{4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル}インドール(化合物21)
1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジンを用い、実施例1と同様の方法により化合物21を得た(収率81%)。
APCI−MS:m/z 517[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.41(s,9H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.40(brs,4H),3.70(brs,4H),5.51(s,2H),6.77(s,1H),6.95(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),11.60(brs,1H).
実施例22:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(ピペラジン−1−イルカルボニル)インドール(化合物22)
化合物21(127mg,0.249mmol)をクロロホルム(1.5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1.0mL)を加えて室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に3%アンモニア水を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、化合物22(65.6mg,0.157mmol,収率64.1%)を得た。
APCI−MS:m/z 417[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.68−2.82(m,6H),3.62(m,4H),5.50(s,2H),6.69(s,1H),6.95(s,1H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),7.26(s,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),11.55(brs,1H).
実施例23:1−{5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボニル}ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(化合物23)
イソニペコチン酸エチルを用い、実施例1と同様の方法により化合物23を得た(収率59%)。
APCI−MS:m/z 488[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23−1.30(m,6H),1.80(m,2H),2.01(m,2H),2.60(s,3H),2.62(m,1H),2.63(s,3H),2.80(q,J=7.6Hz,2H),3.24(brs,2H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),4.50(m,2H),5.55(s,2H),6.65(d,J=1.8Hz,1H),6.90(s,1H),7.31(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.26−7.33(m,2H),9.17(brs,1H).
実施例24:[4−{5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボニル}ピペラジン−1−イル]酢酸エチルエステル(化合物24)
(ピペラジン−1−イル)酢酸エチルを用い、実施例1と同様の方法により化合物24を得た(収率61%)。
APCI−MS:m/z 503[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.27(t,J=6.9Hz,6H),2.60(s,3H),2.63(s,3H),2.65(brs,4H),2.79(q,J=7.5Hz,2H),3.26(s,2H),3.95(brs,4H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),5.53(s,2H),6.63(d,J=1.8Hz,1H),6.89(s,1H),7.05(dd,J=1.8,8.6Hz,1H),7.25(d,J=8.6Hz,1H),7.26(s,1H),9.72(s,1H).
実施例25:1−{5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボニル}ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(化合物25)
ニペコチン酸エチルを用い、実施例1と同様の方法により化合物25を得た(収率63%)。
APCI−MS:m/z 488[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21−1.31(m,6H),1.63(m,1H),1.83(m,2H),2.13(m,1H),2.58(m,1H),2.61(s,3H),2.63(s,3H),2.80(q,J=7.6Hz,2H),3.28(m,1H),3.44(m,1H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),4.31(m,1H),4.54(m,1H),5.54(s,2H),6.71(d,J=1.8Hz,1H),6.90(s,1H),7.32(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.26−7.33(m,2H),9.29(brs,1H).
実施例26:[3−{5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボニル}アミノ]プロピオン酸エチルエステル(化合物26)
β−アラニンエチルエステル塩酸塩を用い、実施例16と同様の方法により化合物26を得た(収率80%)。
APCI−MS:m/z 448[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.14−1.21(m,6H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.58(t,J=6.9Hz,2H),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.49(m,2H),4.06(q,J=7.1Hz,2H),5.49(s,2H),6.95(s,1H),7.01(m,2H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.41(s,1H),8.52(t,J=5.9Hz,1H),11.60(s,1H).
実施例27:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(3−オキソブチル)インドール−2−カルボキサミド(化合物27)及び5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)インドール−2−カルボキサミド(化合物28)
化合物26(81.6mg,0.182mmol)をTHF(5.5mL)に溶解し、0℃で臭化メチルマグネシウム−THF溶液(1mmol/L,1.1mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=20:1)にて精製した。先に溶出した目的物を含むフラクションの濃縮残渣をエタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、化合物27(15.0mg,0.0359mmol,収率13%)を得た。
APCI−MS:m/z 418[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.4Hz,3H),2.12(s,3H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.69−2.82(m,4H),3.44(m,2H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),7.00(m,2H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.40(s,1H),8.41(t,J=5.6Hz,1H),11.57(s,1H).
また、後に溶出した目的物を含むフラクションの濃縮残渣をエタノール−DMFから再結晶し、化合物28(30.9mg,0.0713mmol,収率39%)を得た。
APCI−MS:m/z 434[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.14(s,6H),1.19(t,J=7.4Hz,3H),1.64(m,2H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.32(m,2H),4.34(s,1H),5.49(s,2H),6.93−7.02(m,3H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.38(s,1H),8.33(t,J=5.0Hz,1H),11.54(s,1H).
実施例28:(S)−5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−{2−[2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}インドール−2−カルボキサミド(化合物29)
工程1
市販の2−ヒドロキシエチルカルバミン酸tert−ブチルエステル(1.50g,9.30mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(1.95mL,14.0mmol)及びメタンスルホニルクロリド(1.08mL,14.0mmol)を加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。次いで残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.95mL,14.0mmol)、L−プロリノール(2.75mL,27.9mmol)及びテトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド(5.15g,14.0mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:2mol/Lアンモニア−メタノール溶液=40:1:1)にて精製し、{2−[2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.88g,収率83%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.41(s,9H),1.61−1.90(m,4H),2.32(m,1H),2.48(m,1H),2.68(m,1H),2.89(m,1H),3.19(m,2H),3.32(m 1H),3.42(dd,J=3.3,11.0Hz,1H),3.58(dd,J=3.8,11.0Hz,1H),5.02(brs,1H).
工程2
工程1で得られた{2−[2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.95g,3.88mmol)を1,4−ジオキサン(30mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(30mL)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、[1−(2−アミノエチル)ピロリジン−2−イル]メタノール2塩酸塩を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程3
5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸(100mg,260μmol)をTHF(4mL)及び酢酸(2mL)に溶解し、工程2で得られた[1−(2−アミノエチル)ピロリジン−2−イル]メタノール2塩酸塩(170mg,783μmol)、EDC(100mg,521μmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(40.0mg,296μmol)及びトリエチルアミン(109μL,781μmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルムで希釈した。これを水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:2mol/Lアンモニア−メタノール溶液=30:1:1)にて精製し、化合物29(89mg,収率72%)を得た。
ESI−MS:m/z 475[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.6Hz,3H),1.49−1.81(m,4H),2.21(q,J=8.6,16.0Hz,1H),2.45(m,1H),2.50(s,3H),2.52(s,3H),2.78(q,J=7.6Hz,2H),2.94(m,1H,3.09(m,1H),3.24(m,1H),3.39−3.47(m,4H),4.38(brs,1H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),7.00(s,1H),7.03(brd,J=8.7Hz,1H),7.34(d,J=8.7Hz,1H),7.38(s,1H),8.34(t,J=5.8Hz,1H),11.5(s,1H).
実施例29:化合物30〜化合物98の合成
化合物P2(19mg,0.050mol)をDMF(0.90mL)に溶解し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物のDMF溶液(1.0mol/L,0.075mL)、相当する1級アミンまたは2級アミンのクロロホルム溶液(1.0mol/L,0.10mL)及びEDCレジン(約1.4mmol/g,140mg,ポリマーラボラトリーズ社製)を加え、室温で20時間攪拌した。反応の終結を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物中のレジンをろ別し、溶媒を留去した。残渣にDMF(0.80mL)、N−メチルイサト酸無水物ポリスチレン(約2.0mmol/g,150mg,ノババイオケム社製)及びトリス(2−アミノエチル)アミンポリスチレン(1%ジビニルベンゼン共重合体,約3.40mmol/g,44mg,ノババイオケム社製)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物中のレジンをろ別し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー(ボンデシルSCX,バリアン社製;2mol/Lアンモニア−メタノール溶液で溶出)にて精製し、化合物30〜化合物98を得た。
化合物の構造と分析値(APCI−MS)は第2表(1)〜(8)に記した。
実施例30:2−シクロペンチル−5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール(化合物99)
3,4−ジアミノ安息香酸メチルエステル(1.76g,20.0mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、0℃にてシクロペンタンカルボン酸クロリド(5.34mL,44.0mmol)及び4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(4.88g,40.0mmol)を加え、室温にて36時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(200mL)を加え、1mol/L塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をメタノール(200mL)でトリチュレーションして3,4−ビス(シクロペンタンカルボニルアミノ)安息香酸メチルエステル(5.80g,16.2mmol,収率81%)を得た。
得られた3,4−ビス(シクロペンタンカルボニルアミノ)安息香酸メチルエステル(4.38g,12.2mmol)をDMF(66mL)に溶解し、28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(9.43g,48.9mmol)を加え85℃で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)に溶解し、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、2−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(1.37g,5.61mmol,収率46%)を得た。
得られた2−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(1.37g,5.61mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.88mL,13.5mmol)、DMAP(0.0685g,0.561mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(1.55mL,6.73mmol)を加えて室温にて1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(100mL)及び水(10mL)を加え有機層を分離した。有機層を1mol/L塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル及び1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチルエステルの混合物(1.83g,5.31mmol,収率95%)を得た。
得られた1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル及び1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチルエステルの混合物(2.27g,6.59mmol)をジクロロメタン(35mL)に溶解し、−78℃にて攪拌した。これに水素化ジイソブチルアルミニウム(1.01mol/Lトルエン溶液、19.6mL,19.8mmol)を−78℃にて滴下し、その後、室温で1時間攪拌した。続いて反応混合物にロッシェル塩水溶液(100mL)及び酢酸エチル(100mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−5−ヒドロキシメチル−1H−ベンズイミダゾール及び1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−6−ヒドロキシメチル−1H−ベンズイミダゾールの混合物(1.95g,6.16mmol,収率94%)を得た。
1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−5−ヒドロキシメチル−1H−ベンズイミダゾール及び1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−6−ヒドロキシメチル−1H−ベンズイミダゾールの混合物(0.740g,2.34mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、ピリジン(0.492mL,6.08mmol)及びメタンスルホン酸無水物(0.530g,3.04mmol)を加え、0℃で30分間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣のTHF(10mL)溶液を、予め水素化ナトリウム(油性,60%,0.204g,4.68mmol)をTHF(12mL)に懸濁し、2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.410g,2.34mmol)を加えて室温で30分間攪拌して調製した溶液に0℃にて加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水及び飽和重曹水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)にて精製し、1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル−1H−ベンズイミダゾール及び1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−6−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル−1−1H−ベンズイミダゾールの混合物(0.300g,0.634mmol,収率27%)を得た。
1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル−1H−ベンズイミダゾール及び1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−6−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル−1H−ベンズイミダゾールの混合物(0.276g,0.582mmol)をTHF(4mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3mL)及び4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(12mL)を加え室温にて12時間攪拌した。反応混合物にメタノール(2mL)を加え60℃で1時間攪拌し、その後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)及び5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5mL)に溶解し、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、化合物99(0.173g,0.463mmol,収率80%)で得た。得られた化合物99をエタノールから再結晶させた。
APCI−MS:m/z 374[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,70℃)δ(ppm):1.19(t,J=7.6Hz,3H),1.50−1.90(m,6H),1.91−2.08(m,2H),2.48(s,3H),2.49(s,3H),2.75(q,J=7.6Hz,2H),3.20(tt,J=7.8,7.8Hz,1H),5.48(s,2H),6.90(s,1H),6.95(d,J=7.8Hz,1H),7.11(brs,1H),7.35(brd,J=7.8Hz,1H),11.88(brs,1H).
融点:212.9−213.1℃
実施例31:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール(化合物100)
シクロペンタンカルボン酸クロリドの代わりにベンゾイルクロリドを用い、実施例30と同様な方法により化合物100(0.240g,0.629mmol)を得た。
APCI−MS:m/z 382[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,70℃)δ(ppm):1.20(t,J=7.5Hz,3H),2.48(s,3H),2.49(s,3H),2.76(q,J=7.5Hz,2H),5.52(s,2H),6.90(s,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),7.24(s,1H),7.40−7.60(m,5H),8.06(d,J=8.1Hz,1H).
実施例32:1−{3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ベンゾイル}−4−メチルピペラジン2塩酸塩(化合物101)
1−(2−アミノエチル)ピロリジンの代わりに4−メチルピペラジンを用い、実施例1と同様な方法により、化合物P8(0.147g,0.346mmol)から、3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]安息香酸4−メチルピペラジニルアミド(0.135g,0.270mmol,収率78%)を得た。次いで、この化合物を酢酸エチル(2mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶をろ取し、化合物101(0.0893g,0.154mmol)を得た。
APCI−MS:m/z 508[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,70℃)δ(ppm):1.30(t,J=7.8Hz,3H),2.62(s,3H),2.65(s,3H),2.79(s,3H),3.13(q,J=7.8Hz,2H),3.20−3.53(m,4H),3.53−3.63(m,2H),4.07−4.31(m,3H),5.81(s,2H),7.27(s,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.65−7.78(m,4H),8.44(d,J=6.8Hz,1H),8.51(s,1H).
実施例33:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アクリルアミド(化合物102)
化合物P7(1.38g,3.66mmol)をDMF(20mL)に溶解し、1−(2−アミノエチル)ピロリジン(0.70mL,5.49mmol)、EDC(1.40g,7.32mmol)及び1−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物(0.49g,3.66mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え反応を停止させた後、クロロホルムで3回抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:2mol/Lアンモニア−メタノール溶液=95:5)にて精製し、さらにエタノールから再結晶を行い化合物102(0.59g,1.25mmol,収率34%)を得た。
APCI−MS:m/z 472[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.22(t,J=7.4Hz,3H),1.68(tt,J=3.1,3.7Hz,4H),2.54(s,6H),2.54−2.57(m,2H),2.81(q,J=7.4Hz,2H),3.31(q,J=6.4Hz,2H),6.92(s,1H),6.99(d,J=15.8Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.32(d,J=15.7Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H).
融点:195−196℃(分解)
実施例34:3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]プロピオンアミド1フマル酸塩(化合物103)
化合物102(0.600g,1.27mmol)を酢酸エチル(30mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(0.100g,0.094mmol)を加えて水素雰囲気下、60℃で30分間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、次いでろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:2mol/Lアンモニア−メタノール溶液=95:5)にて精製し、3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]プロピオンアミド(0.450g,0.951mmol,収率69%)得た。この化合物をTHF(7.5mL)に溶解し、フマル酸(0.132g,1.14mmol)を加え、析出した結晶をろ取して化合物103(0.313g,0.531mmol)を得た。
APCI−MS:m/z 474[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.21(t,J=7.3Hz,3H),1.63−1.70(m,4H),2.48(s,3H),2.49(s,3H),2.55−2.68(m,8H),2.79(q,J=7.3Hz,2H),2.99(t,J=7.3Hz,2H),3.17−3.26(m,2H),5.50(s,2H),6.58(s,2H),6.91(s,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),7.17(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.73(brs,1H).
実施例35:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルメチル]アクリルアミド(化合物104)
4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジンを用い、実施例33と同様の方法により化合物104を得た。得られた化合物104をエタノールから再結晶させた。
APCI−MS:m/z 512[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.22(t,J=7.3Hz,3H),1.84−1.88(m,2H),2.25−2.35(m,1H),2.52(s,6H),2.80(q,J=7.3Hz,2H),4.00−4.20(m,2H),5.54(s,2H),6.93(s,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.31(d,J=15.6Hz,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.49(d,J=15.6Hz,1H).
融点:150−153℃
実施例36:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N−(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)アクリルアミド(化合物105)
1−エチル−2−(アミノメチル)ピロリジンを用い、実施例33と同様な方法により化合物105を得た。
APCI−MS:m/z 486[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.07(t,J=7.2Hz,3H),1.22(t,J=7.4Hz,3H),1.50−1.62(m,1H),1.67−1.73(m,2H),1.80−1.89(m,1H),2.25−2.50(m,2H),2.52(s,6H),2.73−2.92(m,4H),3.09−3.16(m,2H),3.38−3.43(m,1H),5.53(s,2H),6.93(s,1H),7.03(d,J=15.7Hz,1H),7.08(s,1H),7.28(s,1H),7.33(d,J=15.7Hz,1H),7.49(d,J=8.3Hz,1H).
実施例37:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N−イソブチルアクリルアミド(化合物106)
イソブチルアミンを用い、実施例33と同様な方法により化合物106を得た。
APCI−MS:m/z 431[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):0.88(d,J=6.6Hz,6H),1.22(t,J=7.5Hz,3H),1.78(tq,J=6.6,6.3Hz,1H),2.52(s,6H),2.78(q,J=7.5Hz,2H),3.03(d,J=6.3Hz,2H),5.54(s,2H),6.93(s,1H),7.02(d,J=15.7Hz,1H),7.05−7.08(m,1H),7.29(s,1H),7.32(d,J=15.7Hz,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H).
実施例38:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アクリルアミド(化合物107)
4−ヒドロキシピペリジンを用い、実施例33と同様な方法により化合物107を得た。得られた化合物107をエタノールから再結晶させた。
APCI−MS:m/z 459[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.5Hz,3H),1.36−1.40(m,2H),1.74−1.76(m,2H),2.49(s,6H),2.76(q,J=7.5Hz,2H),3.18−3.36(m,2H),3.70−3.73(m,1H),3.80−3.95(m,2H),5.51(s,2H),6.60(s,1H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),7.22(s,1H),7.29(d,J=15.4Hz,1H),7.46(d,J=15.4Hz,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H).
融点:275−277℃
実施例39:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N−ピロリジン−4−イルメチルアクリルアミド(化合物108)
4−(アミノメチル)ピリジンを用い、実施例33と同様な方法により化合物108を得た。
APCI−MS:m/z 466[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.17(t,J=7.4Hz,3H),2.49(s,6H),2.75(q,J=7.4Hz,2H),4.41(d,J=6.0Hz,2H),5.52(s,2H),6.92(s,1H),7.04(d,J=15.7Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=6.0Hz,1H),7.36(d,J=15.7Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),8.48(d,J=5.9Hz,2H).
実施例40:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N−メトキシ−N−メチルアクリルアミド(化合物109)
N,O−ジメチルヒドロキシルアミンを用い、実施例33と同様な方法により化合物109を得た。
APCI−MS:m/z 419[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.4Hz,3H),2.49(s,6H),2.77(q,J=7.4Hz,2H),3.20(s,3H),3.73(s,3H),5.52(s,2H),6.90(s,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),7.24(s,1H),7.40(s,2H),7.49(d,J=8.3Hz,1H).
実施例41:化合物110〜化合物160の合成
化合物P9(0.021g,0.050mmol)をDMF(0.50mL)に溶解し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物のDMF溶液(1.0mol/L,0.075mL)、相当する1級または2級アミンのクロロホルム溶液(1.0mol/L,0.10mL)及びEDCレジン(約1.4mmol/g、0.140g、ポリマーラボラトリーズ社製)を加え、室温で20時間攪拌した。反応の終結を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物中のレジンをろ別し、溶媒を留去した。残渣にDMF(0.80mL)、N−メチルイサト酸無水物ポリスチレン(約2.0mmol/g、0.150g、ノババイオケム社製)及びトリス(2−アミノエチル)アミンポリスチレン(1%ジビニルベンゼン共重合体、約3.40mmol/g、0.044g、ノババイオケム社製)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物中のレジンをろ別し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー(ボンデシルSCX、バリアン社製、2mol/Lアンモニア−メタノール溶液で溶出)にて精製し、化合物110〜化合物160を得た。
化合物の構造と分析値(APCI−MS)は第5表(1)〜(5)に記した。
実施例42:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アクリルアミド(化合物161)
化合物P39(197mg,0.526mmol)をTHF−DMF(4:1)(5mL)に懸濁し、1−(2−アミノエチル)ピロリジン(0.100mL,0.789mmol)、EDC(202mg,1.05mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(80.5mg,0.526mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水及び飽和重曹水を加えクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をエタノールから再結晶し、化合物161(157mg,0.334mmol,収率63.4%)を得た。
APCI−MS:m/z 471[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.5Hz,3H),1.67(m,4H),2.43−2.53(10H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.5Hz,2H),3.28(m,4H),5.48(s,2H),6.50(d,J=15.7Hz,1H),6.67(s,1H),6.94(s,1H),6.98(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),7.26−7.32(m,2H),7.37(d,J=15.8Hz,1H),8.03(t,J=5.5Hz,1H),11.46(s,1H).
融点:239−243℃(分解)
実施例43:(E)−1−{3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリロイル}−4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン(化合物162)
4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジンを用い、実施例42と同様の方法により化合物162を得た。得られた化合物162を2−プロパノール−ジイソプロピルエーテル(1:1)から再結晶させた(収率83%)。
APCI−MS:m/z 511[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.32(m,2H),1.67(m,4H),1.89(m,2H),2.25(m,1H),2.51(10H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.79(q,J=7.4Hz,2H),2.86(m,1H),3.33(m,1H),4.08(m,1H),4.26(m,1H),5.48(s,2H),6.72(s,1H),6.94(s,1H),7.00(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.18(d,J=15.3Hz,1H),7.29−7.33(m,2H),7.42(d,J=15.3Hz,1H),11.47(s,1H).
融点:139−144℃
実施例44:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−N−イソブチルアクリルアミド(化合物163)
イソブチルアミンを用い、実施例42と同様の方法により化合物163を得た(収率74%)。
APCI−MS:m/z 430[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):0.86(d,J=6.8Hz,6H),1.20(t,J=7.5Hz,3H),1.75(m,1H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.5Hz,2H),3.00(t,J=6.3Hz,2H),5.48(s,2H),6.52(d,J=15.7Hz,1H),6.67(s,1H),6.94(s,1H),6.98(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.24−7.32(m,2H),7.38(d,J=15.7Hz,1H),8.11(brt,J=5.9Hz,1H),11.48(s,1H).
実施例45:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アクリルアミド(化合物164)
4−(アミノメチル)ピリジンを用い、実施例42と同様の方法により化合物164を得た(収率73%)。
APCI−MS:m/z 465[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.5Hz,3H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.5Hz,2H),4.42(brd,J=5.6Hz,2H),5.49(s,2H),6.58(d,J=15.8Hz,1H),6.71(s,1H),6.94(s,1H),7.00(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.24−7.34(m,4H),7.45(d,J=15.8Hz,1H),8.50(m,2H),8.73(brt,J=5.8Hz,1H),11.55(s,1H).
実施例46:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−N−メトキシ−N−メチルアクリルアミド(化合物165)
化合物P39(485mg,1.30mmol)をTHF−DMF(4:1)(10mL)に懸濁し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(189mg,1.94mmol)、トリエチルアミン(0.361mL,2.59mmol)、EDC(372mg,1.94mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(199mg,1.30mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水及び飽和重曹水を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をエタノールから再結晶し、化合物165(430mg,1.03mmol,収率79.5%)を得た。
APCI−MS:m/z 418[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32(t,J=7.6Hz,3H),2.63(s,1H),2.68(s,1H),2.83(q,J=7.6Hz,2H),3.25(s,3H),3.41(s,3H),5.44(s,2H),6.54(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),6.60−6.64(m,2H),6.89(s,1H),6.95(s,1H),7.05(d,J=15.8Hz,1H),7.73(d,J=15.8Hz,1H),10.23(brs,1H).
実施例47:(E)−4−{3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリロイル}モルホリン(化合物166)
モルホリンを用い、実施例42と同様の方法により化合物166を得た(収率66%)。
APCI−MS:m/z 444[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.6Hz,3H),2.49(s,3H),2.51(s,3H),2.80(q,J=7.6Hz,2H),3.50−3.80(m,8H),5.48(s,2H),6.75(s,1H),6.94(s,1H),7.00(d,J=8.5Hz,1H),7.15(d,J=15.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),7.46(d,J=15.6Hz,1H),11.45(brs,1H).
実施例48:(E)−1−{3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリロイル}−4−ヒドロキシピペリジン(化合物167)
4−ヒドロキシピペリジンを用い、実施例42と同様の方法により化合物167を得た(収率50%)。
APCI−MS:m/z 458[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.21(t,J=7.6Hz,3H),1.20−1.30(m,2H),1.70−1.80(m,2H),2.49(s,3H),2.51(s,3H),2.80(q,J=7.6Hz,2H),3.13(m,1H),3.20−3.50(m,2H),3.75(m,1H),3.90−4.10(m,2H),5.52(s,2H),6.73(s,1H),6.95(s,1H),7.01(d,J=9.2Hz,1H),7.19(d,J=15.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.31(d,J=9.2Hz,1H),7.42(d,J=15.2Hz,1H),11.50(brs,1H).
実施例49:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノメチル]−1H−インドール(化合物168)
化合物P40(110mg,0.331mmol)をジクロロエタン(3.3mL)に懸濁し、酢酸(0.076mL)、1−(2−アミノエチル)ピロリジン(0.063mL)及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(105mg,0.496mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:トリエチルアミン:クロロホルム=2:1:15)で精製し、得られた目的化合物を2−プロパノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、化合物168(93.4mg,0.217mmol,65.5%)を得た。
APCI−MS:m/z 431[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28(t,J=7.5Hz,3E),1.46−1.61(m,2H),1.70−1.89(m,6H),1.93−2.07(m,3H),2.54(m,4H),2.60(s,3H),2.63(s,3H),2.80(q,J=7.5Hz,2H),2.83(m,2H),3.59(s,2H),5.53(s,2H),6.21(s,1H),6.88(s,1H),6.96(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.21−7.26(m,2H),8.60(brs,1H).
実施例50:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2(イソブチルアミノメチル)−1H−インドール(化合物169)
イソブチルアミンを用い、実施例49と同様の方法により化合物169を得た(収率45%)。
APCI−MS:m/z 390[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.90(d,J=6.6Hz,6H),1.28(t,J=7.5Hz,3H),1.74(octet,J=6.6Hz,1H),2.43(d,J=6.7Hz,2H),2.60(s,3H),2.63(s,3H),2.80(q,J=7.5Hz,2H),3.91(s,2H),5.53(s,2H),6.21(s,1H),6.88(s,1H),6.94(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=1.8Hz,1H),8.55(brs,1H).
実施例51:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルメチル]−1H−インドール(化合物170)
4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジンを用い、実施例49と同様の方法により化合物170を得た(収率61%)。
APCI−MS:m/z 471[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28(t,J=7.5Hz,3H),1.46−1.61(m,2H),1.70−1.89(m,6H),1.93−2.07(m,3H),2.54(m,4H),2.60(s,3H),2.63(s,3H),2.80(q,J=7.5Hz,2H),2.83(m,2H),3.59(s,2H),5.53(s,2H),6.21(s,1H),6.88(s,1H),6.96(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.21−7.26(m,2H),8.60(brs,1H).
実施例52:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール(化合物171)
4−ヒドロキシピペリジンを用い、実施例49と同様の方法により化合物171を得た(収率47%)。
APCI−MS:m/z 418[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(t,J=7.5Hz,3H),1.57(m,2H),1.78−1.97(m,3H),2.17(m,2H),2.60(s,3H),2.63(s,3H),2.72(m,2H),2.80(q,J=7.5Hz,2H),3.61(s,2H),3.73(m,1H),3.52(s,2H),6.21(s,1H),6.88(s,1H),6.95(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=1.6Hz,1H),8.58(brs,1H).
実施例53:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−{3−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−プロペニル}−1H−インドール(化合物172)
水素化リチウムアルミニウム(14.9mg,0.393mmol)をTHF(1.0mL)に懸濁し、0℃で塩化アルミニウム(26.3mg,0.197mmol)のTHF(0.5mL)溶液を加え、0℃で5分間攪拌した。その後、化合物162(50.2mg,0.0983mmol)のTHF(2.5mL)懸濁液を加え、0℃で15分間攪拌した。反応混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をエタノール(0.1mL)−ジイソプロピルエーテル(1.0mL)から再結晶し、化合物172(29.9mg,0.0602mmol,61.2%)を得た。
APCI−MS:m/z 497[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.26(t,J=7.5Hz,3H),1.60(m,2H),1.77−2.09(m,9H),2.60(m,4H),2.61(s,3H),2.63(s,3H),2.79(q,J=7.5Hz,2H),2.94−3.00(m,2H),3.14(dd,J=6.7,1.0Hz,2H),5.51(s,2H),6.09(dt,J=16.1,6.7Hz,1H),6.32(d,J=1.7Hz,1H),6.50(dt,J=16.1,1.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.92(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.23(brs,1H),8.43(brs,1H).
実施例54:[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]フェニルメタノール(化合物173)
化合物P41a及び化合物P41bの混合物(1:1)(212mg,0.35mmol)のクロロホルム溶液(5.0mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3.0mL)を加え、1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水(20mL)を加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH=10に調整した。クロロホルムで3回抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエタノール−2−プロパノールから再結晶し、化合物173(46mg,0.11mmol,32%)を得た。
APCI−MS:m/z 412[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20(t,J=7.5Hz,3H),2.51(s,6H),2.77(q,J=7.5Hz,2H),5.50(s,2H),6.91(s,1H),7.00(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.19−7.24(m,2H),7.29(t,J=7.2Hz,2H),7.39−7.45(m,3H).
実施例55:[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イルメタノン(化合物174)
化合物P42(0.199g,0.39mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)にトリフルオロ酢酸(3.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、残渣をエタノール−イソプロピルエーテルから再結晶し、化合物174(0.0663g,0.16mmol,41%)を得た。
APCI−MS:m/z 411[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.24(t,J=7.5Hz,3H),2.54(s,6H),2.82(q,J=7.5Hz,2H),5.61(s,2H),6.96(s,1H),7.29(m,1H),7.44(m,1H),7.70(m,1H),8.29(d,J=6.1Hz,2H),8.86(d,J=6.1Hz,2H).
実施例56:[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]フェニルメタノン(化合物175)
化合物173(0.0682g,0.17mmol)のジクロロメタン溶液(2.0mL)に二酸化マンガン(0.0886g,1.02mmol)を加え、終夜攪拌した。セライトろ過を行った後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をエタノール−2−プロパノールで再結晶し、化合物175(0.0377g,0.092mmol,54%)を得た。
APCI−MS:m/z 410[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25(t,J=7.5Hz,3H),2.54(s,6H),2.83(q,J=7.5Hz,2H),5.61(s,2H),6.96(s,1H),7.26(dd,J=1.6,8.5Hz,1H),7.43(s,1H),7.57−7.62(m,2H),7.68−7.74(m,2H),8.54(d,J=8.5Hz,2H).
実施例57:3−[5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−N−(2−モルホリノエチル)アクリルアミド(化合物176)
化合物P32(0.100g,0.289mmol)及びN−(2−アミノエチルモルホリン(80.5mg,0.420mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物176(98.0mg,72%)を得た。
ESI−MS:m/z 473[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.48(m,6H),2.50(s,3H),2.61(s,3H),2.63(s,3H),3.48(q,J=5.6Hz,2H),3.70(m,4H),5.49(s,2H),6.16(brt,J=3.6Hz,1H),6.27(d,J=15.5Hz,1H),6.66(s,1H),6.91(s,1H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),7.11(d,J=8.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.60(d,J=15.5Hz,1H),8.77(s,1H).
実施例58:4−モルホリノ−1−{3−[5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジシ−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリロイル}ピペリジン(化合物177)
化合物P32(0.100g,0.289mmol)及び4−モルホリノピペリジン(74.0mg,0.434mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物177(89.0mg,60%)を得た。得られた化合物177をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 513[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.41(m,2H),1.85(m,2H),2.42(m,1H),2.50(m,4H),2.51(s,3H),2.61(s,3H),2.64(s,3H),2.66(m,1H),3.05(m,1H),3.71(m,4H),4.02(m,1H),4.86(m,1H),5.47(s,2H),6.66(s,1H),6.81(d,J=15.2Hz,1H),6.86(d,J=8.9Hz,1H),6.92(s,1H),7.00(d,J=8.6Hz,1H),7.18(s,1H),7.66(d,J=15.5Hz,1H),9.05(s,1H).
融点:159℃
実施例59:4−(ピロリジン−1−イル)−1−{3−[5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリロイル}ピペリジン(化合物178)
化合物P32(0.300g,0.832mmol)及び4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン(0.193g,1.25mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物178(0.375g,91%)を得た。
ESI−MS:m/z 497[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.35(m,2H),1.67−1.98(m,6H),2.17(m,1H),2.51(brs,4H),2.52(s,3H),2.62(s,3H),2.66(s,3H),2.79(m,1H),2.97(m,1H),3.86(m,1H),4.56(m,1H),5.43(s,2H),6.59(s,1H),6.63(dd,J=1.5,8.8Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=15.4Hz,1H),7.00(s,1H),7.68(d,J=15.4Hz,1H),10.05(s,1H).
実施例60:3−[5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アクリルアミド(化合物179)
化合物P32(0.300g,0.832mmol)及び1−(2−アミノエチル)ピロリジン(0.157mL,1.25mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物179(0.342g,90%)を得た。
ESI−MS:m/z 457[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.66(m,4H),2.44(s,3H),2.48(s,3H),2.51(s,3H),3.32(m,8H),5.46(s,2H),6.50(d,J=15.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.93(s,1H),7.00(s,1H),7.28(s,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=15.8Hz,1H),8.05(t,J=5.9Hz,1H),11.48(s,1H).
実施例61:5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物180)
化合物P22(0.190g,0.568mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、1−(2−アミノエチル)ピロリジン(0.107mL,0.852mmol)、EDC(0.218g,1.14mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.0870g,0.568mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムにて希釈した後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:2mol/Lアンモニア−メタノール溶液=15:1)にて精製し、化合物180(0.230g,94%)を得た。
ESI−MS:m/z 431[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90(m,4H),2.60(s,3H),2.66(m,4H),2.72(s,3H),2.73(s,3H),2.81(t,J=5.9Hz,2H),3.67(q,J=5.8Hz,2H),5.63(s,2H),6.85(d,J=1.8Hz,1H),7.01(s,1H),7.07(brt,J=4.6Hz,1H),7.20(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),9.71(s,1H).
実施例62:5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(ピロリジン−1−イル)ビペリジン−1−イルカルボニル]−1H−インドール(化合物181)
化合物P22(0.190g,0.568mmol)及び4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン(0.131g,0.849mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物181(0.171g,64%)を得た。得られた化合物181をエタノールから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 471[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.69(dq,J=4.3,11.2,2H),1.91(m,4H),2.10(m,2H),2.42(tt,J=4.0,10.2Hz,1H),2.61(s,3H),2.70(m,4H),2.72(s,3H),2.73(s,3H),3.27(m,2H),4.67(brd,J=13.5Hz,2H),5.64(s,2H),6.75(d,J=1.5Hz,1H),7.01(s,1H),7.22(dd,J=1.7,8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),9.46(s,1H).
融点:151−153℃
実施例63:5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル)−1H−インドール(化合物182)
化合物P22(0.250g,0.747mmol)及び4−ヒドロキシピペリジン(0.113g,1.11mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物182(0.148g,47%)を得た。得られた化合物182をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 418[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.35(m,2H),1.74(m,2H),2.43(s,3H),2.48(s,3H),2.50(s,3H),3.31(m,2H,DMSOのピークとオーバーラップ),3.74(m,1H),4.02(m 2H),4.78(d,J=4.0Hz,1H),5.48(s,2H),6.68(s,1H),6.92(s,1H),7.07(dd,J=1.5,8.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),11.53(s,1H).
融点:215−221℃
実施例64:3−[5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−N−(2−モルホリノエチル)アクリルアミド(化合物183)
化合物P34(60.0mg,0.160mmol)及びN−(2−アミノエチル)モルホリン(31.2mg,0.240mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物183(68.0mg,90%)を得た。
ESI−MS:m/z 473[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.23(t,J=7.6Hz,3H),2.39(m,6H),2.56(s,3H),2.81(q,J=7.6Hz,2H),3.31(m,2H,H2Oのピークとオーバーラップ),3.56(m,4H),5.52(s,2H),6.48(d,J=15.9Hz,1H),6.68(s,1H),7.01(dd,J=1.2,8.5Hz,1H),7.07(d,J=5.6Hz,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),7.36(d,J=15.8Hz,1H),8.02(t,J=5.6Hz,1H),8.17(d,J=4.6Hz,1H),11.48(s,1H).
実施例65:(E)−1−{3−[5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリロイル}−4−モルホリノピペリジン(化合物184)
化合物P34(60.0mg,0.160mmol)及び4−モルホリノピペリジン(40.8mg,0.240mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物184(64.0mg,75%)を得た。
ESI−MS:m/z 513[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32(t,J=7.6Hz,3H),1.46(m,2H),1.86(m,2H),2.43(m,1H),2.52(m,4H),2.70(s,3H),2.71(m,1H),2.86(q,J=7.6Hz,2H),3.08(m,1H),3.70(m,4H),4.11(m,1H),4.68(m,1H),5.53(s,2H),6.66(s,1H),6.76(d,J=15.5Hz,1H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),7.04(d,J=5.0Hz,1H),7.0(d,J=8.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.64(d,J=15.5Hz,1H),8.23(d,J=5.0Hz,1H),8.74(s,1H).
実施例66:5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物185)
化合物P26(0.100g,0.299mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物185(0.109g,85%)を得た。
ESI−MS:m/z 431[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.5Hz,3H),1.64(m,4H),2.45(m,4H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.54(s,3H),3.35(m,4H,H2Oのピークとオーバーラップ),5.51(s,2H),7.01(s,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),7.06(d,J=5.0Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),7.44(s,1H),8.16(d,J=4.8Hz,1H),8.39(brt,J=5.7Hz,1H).
実施例67:5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボニル]−1H−インドール(化合物186)
化合物P26(0.257g,0.768mmol)及び4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン(0.178g,1.15mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物186(0.298g,83%)を得た。
ESI−MS:m/z 471[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.21(t,J=7.3Hz,3H),1.36(m,2H),1.65(m,4H),1.85(m,2H),2.23(m,1H),2.47(m,4H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.59(s,3H),2.82(q,J=7.7Hz,2H),3.14(m,2H),4.22(brd,J=13.2Hz,2H),5.52(s,2H),6.68(s,1H),7.06(d,J=5.1Hz,1H),7.07(d,J=8.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),8.15(d,J=4.8Hz,1H),11.54(s,1H).
実施例68:5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル)−1H−インドール(化合物187)
化合物P26(0.100g,0.299mmol)及び4−ヒドロキシピペリジン(45.3mg,0.448mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物187(98.0mg,79%)を得た。
ESI−MS:m/z 418[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.22(t,J=7.5Hz,3H),1.37(1,2H),1.76(1,2H),2.55(s,3H),2.83(q,J=7.3Hz,2H),3.30(m,2H,H2Oのピークとオーバーラップ),3.74(m,1H),4.01(m,2H),4.79(d,J=3.9Hz,1H),5.52(s,1H),6.69(s,1H),7.06(d,J=5.0Hz,1H),7.08(dd,J=1.3,8.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),8.16(d,J=4.8Hz,1H),11.54(s,1H).
実施例69:5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(4−モルホリノピペリジン−1−イルカルボニル)−1H−インドール(化合物188)
化合物P26(0.270g,0.810mmol)及び4−モルホリノピペリジン(0.208g,1.22mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物188(0.342g,87%)を得た。
ESI−MS:m/z 487[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.23(t,J=7.4Hz,3H),1.36(brq,J=9.4Hz,2H),1.82(m,2H),2.49(brs,6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.56(s,3H),2.84(q,J=7.4Hz,2H),2.98(m,1H),3.55(m,4H),4.39(brd,J=12.7Hz,2H),5.54(s,2H),6.71(s,1H),7.07(d,J=4.8Hz,1H),7.08(dd,J=1.5,8.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),8.17(d,J=4.8Hz,1H),11.55(s,1H).
実施例70:5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルメチル]−1H−インドール(化合物189)
化合物186(0.165g,0.350mmol)を用い、実施例72と同様の方法により化合物189(0.108g,68%)を得た。得られた化合物189を酢酸エチルから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 457[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32(t,J=7.6Hz,3H),1.52(brq,J=8.8Hz,2H),1.79−2.07(m,9H),2.57(brs,4H),2.69(s,3H),2.86(m,4H),3.59(s,2H),5.55(s,2H),6.21(s,1H),6.97(d,J=8.6Hz,1H),7.01(d,J=5.3Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.27(s,1H),8.22(d,J=4.8Hz,1H),8.66(s,1H).
融点:168−171℃
実施例71:5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イルメチル]−1H−インドール(化合物190)
化合物188(0.206g,0.423mmol)を用い、実施例72と同様の方法により化合物190(75.0mg,38%)を得た。
ESI−MS:m/z 473[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23(t,J=7.6Hz,3H),1.39(brq,J=10.1Hz,2H),1.70(brd,J=11.2Hz,2H),1.92(brt,J=11.2Hz,2H),2.10(m,1H),2.41(brs,4H),2.55(s,3H),2.84(q,J=7.6Hz,2H),3.44(m,6H),5.50(s,2H),6.18(s,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),7.07(d,J=4.8Hz,1H),7.23(d,J=8.9Hz,1H),7.24(s,1H),8.16(d,J=4.8Hz,1H),10.98(s,1H).
実施例72:5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルメチル]−1H−インドール(化合物191)
水素化アルミニウムリチウム(68.0mg,1.79mmol)をTHF(5mL)に懸濁し、0℃にて三塩化アルミニウム(1.08mmol)を加え、10分間攪拌した。次に化合物181(0.169g,0.359mmol)のTHF溶液(15mL)をゆっくりと適下し、室温にて2時間攪拌した。3mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて過剰の試薬を分解し、ジクロロメタンにて希釈した後、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:2mol/Lアンモニア−メタノール溶液=15:1)にて精製し、化合物191(82.0mg,50%)を得た。得られた化合物191をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 457[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.57(brq,J=9.2Hz,2H),1.79−2.07(m,9H),2.50(s,3H),2.58(brs,4H),2.61(s,6H),2.85(brd,J=11.9Hz,2H),3.60(s,2H),5.51(s,2H),6.21(s,1H),6.88(s,1H),6.98(dd,J=1.5,8.3Hz,1H),7.24(d,J=10.2Hz,1H),7.26(s,1H),8.65(s,1H).
融点:175−179℃
実施例73:5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール(化合物192)
化合物182(85.0mg,0.203mmol)を用い、実施例72と同様の方法により化合物192(48.3mg,59%)を得た。得られた化合物192をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 404[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(m,2H),1.87(m,2H),2.21(brt,J=5.6Hz,2H),2.50(s,3H),2.61(s,6H),2.75(m,2H),3.62(s,2H),3.74(m,1H),5.51(s,2H),6.23(s,1H),6.89(s,1H),7.00(dd,J=1.7,8.4Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.27(s,1H),8.65(s,1H).
融点:191−195℃
実施例74:5−(5,7−ジメチル−3−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物193)
化合物P24(0.110g,0.343mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物193(0.0900g,63%)を得た。
ESI−MS:m/z 417[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.81(m,4H),2.60(m,4H),2.63(s,3H),2.64(s,3H),2.73(t,J=5.9Hz,2H),3.58(q,J=6.1Hz,2H),5.50(s,2H),6.81(d,J=1.3Hz,1H),6.94(s,1H),6.70(brt,J=4.0Hz,1H),7.22(dd,J=1.8,8.6Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.86(s,1H),9.53(s,1H).
実施例75:5−(5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル)−1H−インドール(化合物194)
化合物P24(0.110g,0.343mmol)及び4−ヒドロキシピペリジン(52.0mg,0.514mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物194(92.0mg,67%)を得た。
ESI−MS:m/z 404[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.62(m,2H),1.97(m,2H),2.08(d,J=3.8Hz,1H),2.62(s,3H),2.64(s,3H),3.55(m,2H),4.03(m,1H),4.25(m,2H),5.51(s,2H),6.94(s,1H),7.21(dd,J=1.7,8.4Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.86(s,1H),9.59(s,1H).
実施例76:3−[5−(2,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アクリルアミド(化合物195)
化合物P36(53.7mg,0.138mmol)及びN−(2−アミノエチル)モルホリン(27.3mg,0.210mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物195(51.9mg,81%)を得た。
ESI−MS:m/z 459[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.45−2.53(m,6H),2.56(s,3H),2.68(s,3H),3.48(q,J=5.9Hz,2H),3.71(m,4H),5.52(s,2H),6.17(brt,J=4.3Hz,1H),6.26(d,J=15.5Hz,1H),6.68(s,1H),7.02(dd,J=1.6,8.2Hz,1H),7.05(d,J=5.0Hz,1H),7.16(d,J=8.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.60(d,J=15.5Hz,1H),8.23(d,J=5.0Hz,1H),8.64(s,1H).
実施例77:(E)−1−{3−[5−(2,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリロイル}−4−モルホリノピペリジン(化合物196)
化合物P36(48.0mg,0.139mmol)及び4−モルホリノピペリジン(35.8mg,0.210mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物196(67.4mg,96%)を得た。
ESI−MS:m/z 499[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.31(m,2H),1.85(m,2H),2.49(m,5H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.52(s,6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.67(m,1H),3.12(m,1H),3.56(m,4H),4.22(m,1H),4.49(m,1H),5.51(s,2H),6.74(s,1H),7.06(m,2H),7.19(d,J=15.5Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.42(d,J=15.4Hz,1H),8.17(d,J=5.0Hz,1H),11.48(s,1H).
実施例78:5−(8−エチル−2,6−ジメチルプリン−9−イルメチル)−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物197)
化合物P28(0.120g,0.343mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物197(0.107g,70%)を得た。
ESI−MS:m/z 446[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.1Hz,3H),1.66(m,4H),2.49(m,4H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.56(t,J=6.6Hz,2H),2.64(s,6H),2.80(q,J=7.3Hz,2H),3.34(m,2H,H2Oのピークとオーバーラップ),5.47(s,2H),7.00(dd,J=1.5,8.8Hz,1H),7.02(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.43(s,1H),8.40(t,J=5.9Hz,1H),11.59(s,1H).
実施例79:5−(8−エチル−2,6−ジメチルプリン−9−イルメチル)−2−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボニル]−1H−インドール(化合物198)
化合物P28(0.120g,0.343mmol)及び4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン(79.5mg,0.515mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物198(0.111g,67%)を得た。
ESI−MS:m/z 486[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.3Hz,3H),1.37(m,2H),1.66(m,4H),1.86(m,2H),2.23(m,1H),2.49(m,4H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.64(s,3H),2.65(s,3H),2.80(q,J=7.3Hz,2H),3.15(m,2H),4.22(brd,J=13.2Hz,2H),5.48(s,2H),6.70(s,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),11.58(s,1H).
実施例80:5−(8−エチル−2,6−ジメチルプリン−9−イルメチル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル)−1H−インドール(化合物199)
化合物P28(0.120g,0.343mmol)及び4−ヒドロキシピペリジン(52.1mg,0.515mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物199(0.117g,79%)を得た。
ESI−MS:m/z 433[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.21(t,J=7.7Hz,3H),1.37(m,2H),1.77(m,2H),2.64(s,3H),2.65(s,3H),2.80(q,J=7.3Hz,2H),3.33(m,2H,H2Oのピークとオーバーラップ),3.75(m,1H),4.03(m,2H),4.80(d,J=4.0Hz,1H),5.48(s,2H),6.70(s,1H),7.05(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),11.58(s,1H).
実施例81:5−(8−エチル−2,6−ジメチルプリン−9−イルメチル)−2−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルメチル]−1H−インドール(化合物200)
化合物198(0.150g,0.308mmol)を用い、実施例72と同様の方法により化合物200(84.9mg,58%)を得た。
ESI−MS:m/z 472[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.36(brq,J=11.0Hz,2H),1.63−1.98(m,9H),2.44(brs,4H),2.63(s,6H),2.79(m,4H),3.51(s,2H),5.44(s,2H),6.18(s,1H),6.87(dd,J=1.7,8.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),11.00(s,1H).
実施例82:2−(α−ヒドロキシベンジル)−5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物201)
工程1
公知の方法(WO02/32861)で得られた5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.00g,8.30mmol)をTHF(50mL)に溶解し、フラスコ内をアルゴンで置換した。−78℃でLDA(2.0mol/Lヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液,7.05mL,14.1mmol)を加え、次いで30分間攪拌した後、ベンズアルデヒド(1.42mL,14.1mmol)を加え2時間攪拌した。その後、−78℃にて水(10mL)を滴下して反応を停止させた。酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10)にて精製し、5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2−(α−ヒドロキシベンジル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.36g,5.05mmol,61%)を得た。
工程2
工程1で得られた5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2−(α−ヒドロキシベンジル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.36g,5.05mmol)をピリジン(20mL)に溶解し、無水酢酸(1.43mL,15.1mmol)及びDMAP(62.0mg,0.51mmol)を加えて室温で24時間攪拌した。水(5mL)及び0.5mol/L塩酸(5mL)を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5mol/L塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20)にて精製し、2−(α−アセトキシベンジル)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.32g,4.55mmol,90%)を得た。
工程3
工程2で得られた2−(α−アセトキシベンジル)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.32g,4.55mmol)をTHF(20mL)に溶解し、1.0mol/L TBAF−THF溶液(5.46mL,5.46mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=50:50)にて精製し、2−(α−アセトキシベンジル)−5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.51g,3.81mmol,84%)を得た。
工程4
工程3で得られた2−(α−アセトキシベンジル)−5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(850mg,2.15mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(0.614mL,3.20mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.250mL,3.2mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。0℃にて反応混合物に飽和重曹水(10ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。残渣をDMF(4mL)に溶解し、参考例21と同様な方法にて、化合物P10(416mg,2.58mmol)及び55%水素化ナトリウム(113mg,2.58mmol)から予め調製した溶液に滴下した。室温にて1時間攪拌し、水(5mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、2−(α−アセトキシベンジル)−5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(600mg,1.11mmol,52%)を得た。
工程5
工程4で得られた2−(α−アセトキシベンジル)−5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.28g,2.38mmol)をTHF(20mL)に溶解し、0℃にて水素化リチウムアルミニウム(270mg,7.14mmol)を加え室温で2時間攪拌した。反応混合物に5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を徐々に加え反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグララィー(酢酸エチル)にて精製し、化合物201(580mg,1.46mmol,61%)を得た。得られた化合物201をエタノール−DMF(5:2)から再結晶させた。
ESI−MS:m/z 397[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.42(s,3H),2.48(s,3H),2.51(s,3H),5.43(s,2H),5.80(s,1H),6.10(s,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.92(s,1H),7.16−7.26(m,3H),7.31(t,J=7.0Hz,2H),7.42(d,J=7.0Hz,2H),11.01(s,1H).
融点:218.8−219.0℃
実施例83:2−(1−シクロヘキセニル)−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物202)
トリフルオロメタンスルホン酸1−シクロヘキセニルエステルを用い、実施例87と同様の方法にて化合物202(5工程収率27%)を得た。
ESI−MS:m/z 371[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.63(m,2H),1.73(m,2H),2.15(m,2H),2.39(m,2H),2.45(s,3H),2.59(s,6H),5.45(s,2H),6.14(brs,1H),6.28(d,J=1.5Hz,2H),6.77(dd,J=1.7,8.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.95(d,J=8.5Hz,1H),7.17(brs,1H),8.91(s,1H).
実施例84:2−シクロヘキシル−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物203)
化合物202(24.0mg,0.0648mmol)を酢酸エチル(3mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(50%含水、14.0mg,6.48mmol)を加え、水素気流下、室温にて1時間攪拌した。固形物をセライトろ過し、ろ液を集めて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて精製することにより化合物203(22.2mg,92%)を得た。
ESI−MS:m/z 373[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21−1.51(m,5H),1.70−1.84(m,3H),2.07(m,2H),2.49(s,3H),2.61(s,6H),5.50(s,2H),6.13(s,1H),6.87(d,J=7.7Hz,1H),6.89(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),7.26(s,1H),8.39(s,1H).
実施例85:2−(1−シクロペンテニル)−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物204)
トリフルオロメタンスルホン酸1−シクロペンテニルエステルを用い、実施例87と同様の方法にて化合物204(5工程収率27%)を得た。
ESI−MS:m/z 357[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.95(m,2H),2.43(s,3H),2.46(s,3H),2.47(m,2H),2.48(s,3H),2.62(m,2H),5.44(s,2H),6.22(brs,1H),6.27(s,1H),6.90(d,J=6.2Hz,1H),6.92(s,1H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),7.24(s,1H),11.16(s,1H).
実施例86:2−シクロペンチル−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物205)
化合物204(350mg,0.982mmol)を用い、実施例84と同様に方法にて化合物205(382mg,92%)を得た。
ESI−MS:m/z 359[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.60−1.70(m,6H),1.98−2.00(m,2H),2.42(s,3H),2.49(s,3H),2.51(s,3H),3.30(m,1H),5.43(s,2H),6.06(s,1H),6.83(dd,J=1.7,8.3Hz,1H),6.91(s,1H),7.16(s,1H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),10.9(s,1H).
実施例87:2−(ピリジン−2−イル)−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物206)
工程1
公知の方法(WO02/32861)に従って合成した5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)インドール−2−ボロン酸(400mg,0.987mmol)と2−ブロモピリジン(187mg,1.18mmol)をジオキサン(5mL)及び水(2.5mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(313mg,2.95mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(114mg,0.0987mmol)を加え、80℃にて1時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9)にて精製し、5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2−(ピリジン−2−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(252mg,58%)を得た。
ESI−MS:m/z 439[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.11(s,6H),0.95(s,9H),1.33(s,9H),4.84(s,2H),6.75(s,1H),7.24(dt,J=1.1,4.9Hz,1H),7.29(brd,J=10.7Hz,1H),7.49(dd,J=1.0,7.8Hz,1H),7.54(brs,1H),7.73(dt,J=1.7,7.8Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.66(brdd,J=1.0,4.1Hz,1H).
工程2
工程1で得られた5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2−(ピリジン−2−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(250mg,0.570mmol)をTHF(4mL)に溶解し、1.0mol/L TBAF−THF溶液(0.855mL,0.855mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈した後、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて精製し、5−ヒドロキシメチル−2−(ピリジン−2−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(184mg,定量的収率)を得た。
ESI−MS:m/z 325[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32(s,9H),3.28(brs,1H),4.72(s,2H),6.61(s,1H),7.25(m,2H),7.41(brs,1H),7.46(d,J=7.92,1H),7.72(dt,J=1.6,7.8Hz,1H),8.01(d,J=8.6Hz,1H),8.63(dt,J=0.8,5.0Hz,1H).
工程3
工程2で得られた5−ヒドロキシメチル−2−(ピリジン−2−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(184mg,0.567mmol)をDMF(5mL)に溶解し、塩化リチウム(60.1mg,1.42mmol)、2,4,6−トリメチルピリジン(0.300mL,2.27mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.110mL,1.42mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮することにより5−クロロメチル−2−(ピリジン−2−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。この化合物は精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
ESI−MS:m/z 343[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32(s,9H),4.71(s,2H),6.76(s,1H),7.27(dt,J=1.7,5.9Hz,1H),7.37(dd,J=1.7,8.6Hz,1H),7.49(dd,J=1.0,7.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.75(dt,J=2.0,7.9Hz,1H),8.16(d,J=8.6Hz,1H),8.66(d,J=5.3Hz,1H).
工程4
化合物P10(137mg,0.849mmol)をDMF(5mL)に溶解し、水素化ナトリウム(55%,39.5mg,0.905mmol)を加え0℃にて30分間攪拌した。次いで工程3で得られた5−クロロメチル−2−(ピリジン−2−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(194mg,0.565mmol)のDMF溶液(5mL)を滴下し、その後室温にて2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:1)にて精製することにより、2−(ピリジン−2−イル)−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(168mg,2工程収率64%)を得た。
ESI−MS:m/z 468[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.27(s,9H),2.48(s,3H),2.58(s,3H),2.60(s,3H),5.51(s,2H),6.61(s,1H),6.88(s,1H),7.14(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),7.21(dt,J=2.6,7.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.68(dt,J=1,7,7.8Hz,1H),8.07(d,J=8.6Hz,1H),8.62(dd,J=0.8,4.8Hz,1H).
工程5
工程4で得られた2−(ピリジン−2−イル)−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(165mg,0.353mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.36mL,7.08mmol)を加え60℃にて一晩攪拌した。1mol/L塩酸を加えて反応混合物を中和し、酢酸エチルにて希釈した後、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:1)にて精製した後、ジエチルエーテルから結晶化させることにより化合物206(117mg,97%)を得た。
ESI−MS:m/z 368[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.51(s,3H),2.62(s,3H),2.63(s,3H),5.51(s,2H),6.89(s,2H),7.00(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.12(dt,J=1.1,6.2Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.66(dt,J=1.5,8.1Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),8.52(d,J=4.8Hz,1H),10.24(s,1H).
実施例88:2−(チアゾール−2−イル)−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物207)
2−ブロモチアゾールを用い、実施例87と同様の方法にて化合物207(5工程収率33%)を得た。
ESI−MS:m/z 374[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.46(s,3H),2.49(s,3H),2.53(s,3H),5:49(s,2H),6.94(s,1H),6.99(d,J=1.6Hz,1H),7.06(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=3.2Hz,2H),7.90(d,J=3.2Hz,2H),10.92(brs,1H).
実施例89:2−[(1−ヒドロキシ)シクロペンチル]−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物208)
工程1
4−アミノ−3−ヨード安息香酸メチルエステル(5.00g,18.0mmol)をDMF(72mL)に溶解し、1−エチニル−1−シクロペンタノール(2.19g,19.9mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(663mg,0.90mmol)、ヨウ化銅(I)(343mg,1.80mmol)及びトリエチルアミン(10.6mL,72.2mmol)を加え、70℃で5時間攪拌した後、反応溶液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を1mol/L塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=25:75)にて精製し、4−アミノ−3−(1−ヒドロキシシクロペンチルエチニル)安息香酸メチルエステル(4.40g,17.0mmol,94%)を得た。
ESI−MS:m/z 260[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70−1.99(m,4H),2.00−2.11(m,4H),3.84(s,3H),4.62(brs,1H),6.64(d,J=8.6Hz,1H),7.77(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H).
工程2
工程1で得られた4−アミノ−3−(1−ヒドロキシシクロペンチルエチニル)安息香酸メチルエステル(4.40g,17.0mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、酢酸銀(3.12g,18.9mmol)を加えて26時間還流した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50)にて精製し、2−[(1−ヒドロキシ)シクロペンチル]−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル(2.00g,7.71mmol,46%)及び2−[(1−メトキシ)シクロペンチル]−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル(1.30g,4.76mmol,28%)を得た。
2−[(1−ヒドロキシ)シクロペンチル]−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル
ESI−MS:m/z 260[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70−2.20(m,8H),3.92(s,3H),6.38(d,J=1.0Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),7.85(dd,J=1.0,8.6Hz,1H),8.31(dd,J=1.0,1.0Hz,1H),8.82(brs,1H).
2−[(1−メトキシ)シクロペンチル]−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル
ESI−MS:m/z 274[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.75−2.07(m,6H),2.13−2.25(m,2H),3.07(s,3H),3.93(s,3H),6.47(d,J=1.0Hz,1H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),7.98(dd,J=1.0,8.6Hz,1H),8.33(dd,J=1.0,1.0Hz,1H),8.69(brs,1H).
工程3
工程3で得られた2−[(1−ヒドロキシ)シクロペンチル]−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル(520mg,2.00mmol)をジクロロメタン(30mL)に懸濁させ、1.0mol/Lジイソブチル水素化アルミニウムリチウム−トルエン溶液(10.0mL,10.0mmol)を−50℃にて加え、同温度で1時間攪拌した。1mol/Lロッシェル塩水溶液を同温度で加え、反応を停止させた後、反応溶液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンを用いてトリチュレーションし、2−[(1−ヒドロキシ)シクロペンチル]−5−ヒドロキシメチル−1H−インドール(421mg,1.82mmol,91%)を得た。
ESI−MS:m/z 232[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.65−1.95(m,8H),4.50(d,J=5.4Hz,2H),4.91(t,J=5.4Hz,1H),4.98(s,1H),6.19(s,1H),6.96(dd,J=1.6,8.1Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),7.34(d,J=1.6Hz,1H),10.77(brs,1H).
工程4
工程3で得られた2−[(1−ヒドロキシ)シクロペンチル]−5−ヒドロキシメチル−1H−インドール(232mg,1.00mmol)をTHF(10mL)に溶解し、2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(484mg,3.00mmol)、トリフェニルホスフィン(783mg,3.00mmol)及びアザジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル(690mg,3.00mmol)を加え、室温にて12時間攪拌した。その後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50)にて精製し、さらに得られた固体をエタノールより再結晶させることで、化合物208(32mg,0.086mmol,9%)を無色結晶として得た。
ESI−MS:m/z 375[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.60−1.95(m,8H),2.43(s,3H),2.48(s,3H),2.52(s,3H),4.99(s,1H),5.45(s,2H),6.16(s,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.93(s,1H),7.20(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),10.86(s,1H).
融点:217.5−218.0℃
実施例90:4−[5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物209)
4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを用い、実施例87と同様の方法にて化合物209(5工程収率64%)を得た。
ESI−MS:m/z 472[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(s,9H),2.47(s,3H),2.53(br−s,2H),2.60(s,3H),2.61(s,3H),3.61(t,J=5.6Hz,2H),4.05(m,2H),5.46(s,2H),6.07(brs,1H),6.33(s,1H),6.78(brd,J=7.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),7.16(s,1H),9.22(bs,1H).
実施例91:4−[5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物210)
化合物209(475mg,1.01mmol)を用い、実施例84と同様に方法にて化合物210(251mg,53%)を得た。
ESI−MS:m/z 474[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(s,9H),1.59(dd,J=3.8,12.1Hz,2H),1.99(bd,J=11.6Hz,2H),2.50(s,3H),2.62(s,6H),2.84(m,3H),4.20(m,2H),5.51(s,2H),6.61(s,1H),6.90(s,1H),6.95(dd,J=1.7,8.3Hz,1H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),7.28(brs,1H),8.20(s,1H).
実施例92:2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物211)
化合物210(200mg,0.422mmol)のTHF溶液(3mL)を、塩化アルミニウム(169mg,1.27mmol)及び水素化アルミニウムリチウム(80.1mg,2.11mmol)のTHF溶液に0℃にて滴下し、その後室温にて2時間攪拌した。反応終了後、3mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製することにより化合物211(112mg,69%)を得た。
ESI−MS:m/z 388[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.62−1.69(m,2H),1.88−1.95(m,4H),2.16(s,3H),2.42(s,3H),2.47(s,3H),2.51(s,3H),2.59(m,1H),2.81(brd,J=11.7Hz,2H),5.43(s,2H),6.05(s,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),6.91(s,1H),7.17(s,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),10.91(brs,1H).
実施例93:2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物212)
トリフルオロメタンスルホン酸3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルエステルを用い、実施例87と同様の方法にて化合物212(5工程収率43%)を得た。
ESI−MS:m/z 373[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.35(brs,2H),2.39(s,3H),2.40(s,3H),2.42(s,3H),3.71(t,J=5.5,2H),4.14(brs,2H),5.36(s,2H),6.24(brs,1H),6.28(s,1H),6.83(s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),7.15(brs,1H),7.16(d,J=7.8Hz,1H),11.07(brs,1H).
実施例94:2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物213)
化合物212(732mg,1.97mmol)を用い、実施例84と同様に方法にて化合物213(617mg,84%)を得た。得られた化合物213を2−プロパノールから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 375[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.76−1.94(m,4H),2.49(s,3H),2.62(s,6H),2.93(m,1H),3.55(dt,J=2.6,11.4Hz,2H),4.07(m,2H),5.51(s,2H),6.19(s,1H),6.87(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),6.91(s,1H),7.10(d,1H),7.27(s,1H),8.67(brs,1H).
融点:249−151℃
実施例95:2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(5−クロロ−2,7−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物214)
化合物P43を用い、実施例93及び実施例94と同様の方法にて化合物214(6工程収率30%)を得た。得られた化合物214を2−プロパノールから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 395[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.68(dq,J=3.3,12.8Hz,2H),1.86(brd,J=11.0Hz,2H),2.48(s,3H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.51(s,3H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.91(m,1H),3.43(dd,J=9.9,11.7Hz,2H),3.90(dt,J=1.8,11.7Hz,2H),5.44(s,2H),6.09(s,1H),6.85(dd,J=1.5,8.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.21(s,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),11.0(brs,1H).
融点:282℃
実施例96:2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(5−メトキシ−2,7−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物215)
化合物P44を用い、実施例93及び実施例94と同様の方法にて化合物215(6工程収率53%)を得た。得られた化合物215をエタノールでトリチュレーションした。
ESI−MS:m/z 391[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.84(dd,J=4.0,12.7Hz,2H),1.95(brd,J=13.3Hz,2H),2.50(s,3H),2.59(s,3H),2.97(m,1H),3.54(dt,J=2.5,11.6Hz,2H),3.99(s,3H),4.08(brd,J=10.9Hz,2H),5.45(s,2H),6.20(d,J=1.1Hz,1H),6.49(s,1H),7.01(brd,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),7.39(brs,1H),8.17(brs,1H).
融点:244−248℃
実施例97:2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(2−メトキシ−5,7−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物216)
化合物P45を用い、実施例93及び実施例94と同様の方法にて化合物216(6工程収率22%)を得た。得られた化合物216を2−プロパノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 391[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.84(dd,J=4.2,12.9Hz,2H),1.95(brd,J=14.1Hz,2H),2.50(s,3H),2.56(s,3H),2.89(m,1H),3.50(dt,J=2.6,11.5Hz,2H),4.04(brd,10.9Hz,2H),4.15(s,3H),5.31(s,2H),6.19(s,1H),6.78(s,1H),7.16(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.46(s,1H),8.13(brs,1H).
融点:241℃
実施例98:2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(2,5−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物217)
工程1
トリフルオロメタンスルホン酸3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルエステルを用い、実施例87の工程1及び工程2と同様の方法によって得られた2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−ヒドロキシメチル−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(750mg,2.27mmol)をDMF(25mL)に溶解し、塩化リチウム(290mg,6.83mmol)、2,4,6−トリメチルピリジン(1.51mL,11.4mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.529mL,6.83mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて分液洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧下で濃縮した。続いて、残渣をDMF(12mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(296mg,4.55mmol)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、水及び飽和食塩水にて分液洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:15)にて精製することにより5−アジドメチル−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(538mg,67%)を得た。
ESI−MS:m/z 355[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.68(s,9H),2.43(brs,2H),3.95(t,J=5.1Hz,2H),4.33(m,2H),4.40(s,2H),5.90(brs,1H),6.43(s,1H),7.24(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),7.46(d,J=1.6Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H).
工程2
工程1で得られた5−アジドメチル−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(538mg,1.52mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、5wt%リンドラー触媒(162mg,0.0759mmol)を加え、水素ガス気流下、室温にて30分間攪拌した。固形物をセライトろ過し、メタノールにて洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより粗精製した後、THFに溶解し、2−クロロ−3−ニトロ−6−ピコリン(523mg,3.03mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.528mmol,3.03mmol)を加えて70℃にて一晩攪拌した。反応終了後、酢酸エチルにて希釈し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:6)にて精製することにより2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−[(6−メチル−3−ニトロピリジン−2−イルアミノ)メチル]インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(313mg,45%)を得た。
ESI−MS:m/z 465[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.65(s,9H),2.40(brs,2H),2.48(s,3H),3.92(t,J=5.3Hz,2H),4.29(m,2H),4.91(d,J=5.7Hz,2H),5.87(brs,1H),6.40(s,1H),7.30(dd,J=1.8,8.6Hz,1H),7.51(d,J=1.3Hz,1H),8.03(d,J=8.6Hz,1H),8.28(d,J=8.4Hz,1H),8.57(brs,1H).
工程3
工程2で得られた2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−[(6−メチル−3−ニトロピリジン−2−イルアミノ)メチル]インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(313mg,0.672mmol)をメタノール(10mL)及び酢酸エチル(1mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(50%含水、143mg,0.0672mmol)及びギ酸アンモニウム(848mg,13.4mmol)を加え、50℃にて30分間攪拌した。反応終了後、固形物をセライトろ過し、酢酸エチルにて洗浄した。ろ液水及び飽和食塩水にて分液洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)にて精製することにより5−[(3−アミノ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)メチル]−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(290mg,定量的収率)を得た。
ESI−MS:m/z 435[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.64(s,9H),2.38(s,3H),2.39(brs,2H),3.00(brs,2H),3.92(J=6.2Hz,2H),4.31(m,2H),4.36(brs,1H),4.68(s,2H),5.86(brs,1H),6.36(d,J=8.8Hz,1H),6.39(s,1H),6.75(d,J=7.7Hz,1H),7.32(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.52(d,J=1.1Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H).
工程4
工程3で得られた5−[(3−アミノ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)メチル]−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(310mg,0.713mmol)をオルト酢酸トリエチル(10mL)に溶解し、パラトルエンスルホン酸・1水和物(27.0mg,0.142mmol)を加えて70℃にて4時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:1)にて精製することにより2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(2,5−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(174mg,53%)を得た。
ESI−MS:m/z 459[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.61(s,9H),2.36(brs,2H),2.48(s,3H),2.65(s,3H),3.91(t,J=5.5Hz,2H),4.29(m,2H),5.53(s,2H),5.84(brs,1H),6.32(s,1H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),7.10(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),7.23(d,J=1.1Hz,1H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),7.97(d,J=8.6Hz,1H).
工程5
工程4で得られた2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(2,5−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(174mg,0.379mmol)を用い、実施例87の工程5と同様の方法にて化合物217(92.3mg,68%)を得た。
ESI−MS:m/z 359[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.50(s,3H),2.55(brs,2H),2.67(s,3H),3.93(t,J=5.5Hz,2H),4.32(m,2H),5.51(s,2H),6.11(brs,1H),6.38(s,1H),6.87(dd,J=1.7,8.4Hz,1H),7.05(d,J=7.9Hz,1H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),7.27(brs,1H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),9.03(brs,1H).
実施例99:5−(2,5−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−インドール(化合物218)
化合物217を用い、実施例84と同様に方法にて化合物218(83mg,90%)を得た。
ESI−MS:m/z 361[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.76−1.95(m,4H),2.49(s,3H),2.66(s,3H),2.95(m,1H),3.53(dt,J=2.4,11.4Hz,2H),4.05(m,2H),5.52(s,2H),6.18(s,1H),6.97(dd,J=1.7,8.4Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),8.03(brs,1H).
実施例100:5−(2,5−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(チアゾール−2−イル)−1H−インドール(化合物219)
2−ブロモチアゾールを用い、実施例98と同様の方法にて化合物219(9工程収率7.5%)を得た。
ESI−MS:m/z 360[M+H]+
1H NMR DMSO−d6)δ(ppm):2.36(s,3H),2.47(s,3H),5.40(s,2H),6.89(s,1H),6.96(brd,J=8.9Hz,1H)7.00(d,J=7.9Hz,1H),7.25(s,1H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),7.63(d,J=3.3Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=3.3Hz,1H),11.8(brs,1H).
実施例101:6−メチル−3−(2−チアゾール−2−イル−1H−インドール−5−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物220)
2−ブロモチアゾール及び2−クロロ−5−メチル−3−ニトロピリジンを用い、実施例100と同様にして化合物220(5工程収率9%)を得た。
ESI−MS:m/z 346[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.41(s,3H),5.52(s,2H),7.02(s,1H),7.23(dd,J=1.4,8.4Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.57(m,1H),7.75(d,J=3.1Hz,1H),7.89(m,1H),7.90(d,J=3.1Hz,1H),8.24(d,J=1.4Hz,1H),8.53(s,1H),11.92(s,1H).
実施例102:2,6−ジメチル−3−(2−チアゾール−2−イル−1H−インドール−5−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物221)
2−ブロモチアゾール及び2−クロロ−5−メチル−3−ニトロピリジンを用い、実施例100と同様の方法により化合物221(5工程収率5%)を得た。
ESI−MS:m/z 360[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.42(s,3H),2.52(s,3H),5.52(s,2H),7.00(s,1H),7.09(dd,J=1.4,8.4Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.40(bs,1H),7.75(d,J=3.3Hz,1H),7.78(br s,1H),7.90(d,J=3.3Hz,1H),8.17(d,J=1.4Hz,1H),11.92(s,1H).
実施例103:5−クロロ−2−メチル−3−(2−チアゾール−2−イル−1H−インドール−5−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物222)
工程1
2−ブロモチアゾール及び2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジンを用い、実施例98の工程1及び工程2と同様の方法により5−[(6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イルアミノ)メチル]−2−(チアゾール−2−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2工程収率23%)を得た。
ESI−MS:m/z 486[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40(s,9H),4.91(d,J=5.4Hz,2H),6.65(d,J=8.6Hz,1H),6.88(d,J=0.8Hz,1H),7.42(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.44(d,J=3.3Hz,1H),7.61(m,1H),7.92(d,J=3.3Hz,1H),8.19(d,J=8.6Hz,1H),8.37(d,J=8.6Hz,1H),8.65(brs,1H).
工程2
工程1で得られた5−[(6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イルアミノ)メチル]−2−(チアゾール−2−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(206mg,0.424mmol)をエタノール(4.2mL)に溶解し、塩化スズ(II)二水和物(287mg,1.27mmol)を加えて、80℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0.5:99.5)で精製し、5−[(3−アミノ−6−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル]−2−チアゾール−2−イルインドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
5−[(3−アミノ−6−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル]−2−(チアゾール−2−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルにパラトルエンスルホン酸水和物(8.4mg,0.044mmol)及びオルト酢酸トリエチル(2.2mL)を加え、80℃で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和重曹水を加えて、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール(2.0mL)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)を加えて60℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えて、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=2:98)で精製し、さらにジイソプロピルエーテルでリスラリーして化合物222(12.1mg,0.032mmol,8%)を得た。
ESI−MS:m/z 380[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.53(s,3H),5.52(s,2H),7.02(s,1H),7.07(dd,J=1.4,8.4Hz,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),7.37−7.42(m,2H),7.75(d,J=3.3Hz,1H),7.90(d,J=3.3Hz,1H),8.04(d,J=8.2Hz,1H),11.95(s,1H).
実施例104:7−クロロ−2,5−ジメチル−3−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−5−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物223)
トリフルオロメタンスルホン酸3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルエステル、及び[ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン(Chem.Pharm.Bull)、1983年、31巻、p.2288−2295]記載の方法によって合成した7−クロロ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを用い、実施例87と同様にして、化合物223(5工程収率36%)を得た。
ESI−MS:m/z 393[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.43(m,2H),2.50(3H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.58(s,3H),3.81(m,2H),4.24(m,2H),5.50(s,2H),6.33(m,1H),6.39(s,1H),6.95(dd,J=1.2,8.2Hz,1H),7.24−7.29(m,3H),11.19(s,1H).
実施例105:7−クロロ−2,5−ジメチル−3−[2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−インドール−5−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物224)
化合物223を用い、実施例84と同様にして化合物224(収率39%)を得た。
ESI−MS:m/z 395[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.66(ddd,J=3.9,12.2,24.0Hz,2H),1.87(brd,J=13.0Hz,2H),2.50(3H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.58(s,3H),2.93(m,1H),3.43(brt,J=11.6Hz,2H),3.92(brd,J=10.9Hz,2H),5.49(s,2H),6.10(s,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.29(m,3H),10.97(s,1H).
実施例106:2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール(化合物225)
化合物213(123mg,0.328mmol)を1,4−ジオキサン(4mL)及び酢酸(1mL)に溶解し、37%ホルマリン溶液(0.0734mL,0.985mmol)及びモルホリン(0.0862mL,0.985mmol)を加えて室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンにて希釈し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて分液洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1)にて精製することにより化合物225(146mg,94%)を得た。得られた化合物225を2−プロパノールから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 474[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.79−1.93(m,4H),2.36(m,4H),2.53(s,3H),2.61(s,3H),2.61(s,3H),3.19(m,1H),3.53−3.60(m,8H),4.07(m,2H),5.52(s,2H),6.89(s,1H),6.95(dd,J=1.7,8.4Hz,1H),7.17(d,J=8.2Hz,1H),7.54(s,1H),8.02(brs,1H).
融点:237℃
実施例107:2−シクロペンチル−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール(化合物226)
化合物205(127mg,0.354mmol)を用い、実施例106と同様の方法にて化合物226(158mg,98%)を得た。
ESI−MS:m/z 458[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.64−1.82(m,6H),2.07(m,2H),2.37(m,4H),2.51(s,3H),2.60(s,3H),2.61(s,3H),3.34(m,1H),3.54−3.57(m,6H),5.51(s,2H),6.87(dd,J=1.6,8.2Hz,1H),6.89(s,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),7.51(s,1H),8.19(brs,1H).
実施例108:3−トリフルオロアセチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物227)
化合物213(50.0mg,0.133mmol)をDMF(3mL)に溶解し、0℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸無水物(0.050mL,0.346mmol)を加えて室温にて4時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製することにより化合物227(62.8mg,定量的収率)を得た。得られた化合物227を2−プロパノールでトリチュレーションした。
ESI−MS:m/z 471[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.85−2.05(m,4H),2.43(s,3H),2.59(s,3H),2.62(s,3H),3.65(dt,J=2.4,11.4Hz,2H),3.95(m,1H),4.12(brdd,J=3.7,11.5Hz,2H),5.52(s,2H),6.73(dd,J=1.3,8.4Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.92(s,1H),7.83(s,1H),10.81(brs,1H).
融点:>300℃
実施例109:3−ホルミル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物228)
DMF(1.33mL,17.1mmol)の入ったフラスコに0℃にてオキシ塩化リン(0.320mL,3.43mmol)を加え、そのまま0℃にて15分間攪拌した。これに化合物213(321mg,0.857mmol)のDMF溶液を滴下し、その後室温にて2.5時間攪拌した。反応終了後、氷水を入れて過剰のオキシ塩化リンを分解し、さらに3mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて洗浄することにより化合物228(325mg,94%)を得た。
ESI−MS:m/z 403[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.72(brd,J=11.9Hz,2H),1.92(dq,J=4.1,12.2Hz,2H),2.41(s,3H),2.47(s,3H),2.48(s,3H),3.47(brt,J=10.9Hz,2H),3.68(m,1H),3.96(brdd,J=3.3,11.1Hz,2H),5.45(s,2H),6.91(s,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.96(s,1H),10.1(s,1H),11.9(brs,1H).
実施例110:2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−3−(4−モルホリノカルボニル)−1H−インドール(化合物229)
工程1
化合物228(255mg,0.633mmol)をtert−ブタノール(20mL)及び水(5mL)に溶解させ、DMSO(0.674mL,9.50mmol)とリン酸二水素ナトリウム(228mg,1.90mmol)を加えた。反応混合物を60℃に加熱し、亜塩素酸ナトリウム(286mg,3.167mmol)の水溶液を滴下し、そのまま60℃にて7時間攪拌した。反応温度を室温まで下げた後、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えてしばらく攪拌した。1mol/L塩酸を加えてpHを6付近に調整した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製することにより2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボン酸(56.0mg,19%)を得た。
ESI−MS:m/z 419[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.69−1.87(m,4H),2.44−3.32(3S,9H,DMSOのピークとオーバーラップ),3.43(t,J=11.2Hz,2H),3.95(m,3H),5.50(s,2H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),6.92(s,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),7.93(s,1H),11.6(s,1H),11.9(brs,1H).
工程2
工程1で得られた2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボン酸(0.047mg,0.112mmol)をTHF(2mL)とDMF(1mL)に溶解し、モルホリン(0.0150mL,0.168mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物(26.0mg,0.168mmol)及び1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(33.0mg,0.168mmol)を加えて60℃にて7時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で分液洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残渣を分取TLCにて精製することにより化合物229(45.0mg,82%)を得た。得られた化合物229をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 488[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.66(brd,J=12,6Hz,2H),1.84(dd,J=4.0,12.6Hz,2H),2.41(s,3H),2.48(s,3H),2.51(s,3H),3.23−3.42(m,11H),3.89(brdd,J=3.1,11.4Hz,2H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),7.00(s,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),11.4(s,1H).
融点:>300℃
実施例111:2−[(1−メトキシ)シクロペンチル]−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物230)
実施例89の工程2で得られた2−[(1−メトキシ)シクロペンチル]−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステルを用いて、実施例89の工程3及び工程4と同様な方法で化合物230(2工程収率34%)を得た。これをエタノールから再結晶し、化合物230の無色結晶を得た。
ESI−MS:m/z 389[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.50−1.75(m,4H),1.80−1.95(m,2H),2.05−2.15(m,2H),2.43(s,3H),2.47(s,3H),2.49(s,3H),2.85(s,3H),5.43(s,2H),6.25(s,1H),6.90(s,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),10.98(s,1H).
融点:263−264℃(分解)
実施例112:2,5−ジメチル−7−トリフルオロメチル−3−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−5−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物231)
化合物P46及びパラジウムエチレンジアミン錯体/炭素を用い、実施例93及び実施例94と同様の方法にて化合物231(6工程収率27%)を得た。
ESI−MS:m/z 429[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.67(ddd,J=24.6,12.0,4.0Hz,2H),1.88(dd,J=12.8,2.2Hz,2H),2.54(s,3H),2.68(s,3H),2.93(tt,J=11.6,3.7Hz,1H),3.43(td,J=11.6,2.6Hz,2H),3.92(dd,J=11.5,2.4Hz,2H),5.54(s,2H),6.11(s,1H),6.91(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.46(s,1H),10.98(s,1H).
実施例113:7−メトキシ−2,5−ジメチル−3−[2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−インドール−5−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物232)
化合物P47及びパラジウムエチレンジアミン錯体/炭素を用い、実施例93及び実施例94と同様の方法にて化合物232(6工程収率21%)を得た。
ESI−MS:m/z 391[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.66(ddd,J=24.6,12.0,3.9Hz,2H),1.87(dd,J=12.8,1.7Hz,2H),2.38(s,3H),2.51(s,3H),2.92(m,1H),3.42(td,J=11.6,1.9Hz,2H),3.91(dd,J=11.6,2.4Hz,2H),4.03(s,3H),5.42(s,2H),6.08(s,1H),6.68(s,1H),6.87(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.18(d,J=1.7Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),10.92(s,1H).
実施例114:5−(5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステル(化合物233)
化合物P20(0.700g,2.29mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、0℃に冷却した後、トリエチルアミン(0.640mL,4.59mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.266mL,3.44mmol)を加え、そのまま0℃にて0.5時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムにて希釈した後、有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ減圧濃縮した。次いで、残渣をDMF(20mL)に溶解し、化合物P11(0.506g,3.44mmol)及び水酸化リチウム1水和物(0.144g,3.43mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ減圧濃縮した。次に残渣をメタノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(10.0mL,40.0mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルにて希釈した後、有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製し、化合物233(0.285g,37%)を得た。
ESI−MS:m/z 335[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.64(s,3H),2.65(s,3H),3.94(s,3H),5.51(s,2H),6.96(s,1H),7.16(d,J=1.3Hz,1H),7.23(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.89(s,1H).
化合物P2(385mg,1.00mmol)をTHF−DMF(2:1)(9.0mL)に溶解し、1−(2−アミノエチル)ピロリジン(188μL,1.50mmol)、EDC(383mg,2.00mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(153mg,1.00mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水及び飽和重曹水を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=20:1)にて精製し、さらにエタノールから再結晶し、化合物1(226mg,0.508mmol,収率50.8%)を得た。
APCI−MS:m/z 445[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.27(t,J=7.6Hz,3H),1.78(m,4H),2.54(m,4H),2.60(s,3H),2.63(s,3H),2.69(t,J=6.1Hz,2H),2.78(q,J=7.6Hz,2H),3.56(m,2H),5.52(s,2H),6.74(d,J=1.1Hz,1H),6.89(s,1H),7.02−7.07(m,2H),7.28(d,J=8.2Hz,1H),9.87(brs,1H).
融点:249−251℃(分解)
実施例2:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(2−メチルプロピル)インドール−2−カルボキサミド(化合物2)
イソブチルアミンを用い、実施例1と同様の方法により化合物2を得た。得られた化合物2をエタノールから再結晶させた(収率62%)。
APCI−MS:m/z 404[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):0.89(d,J=6.8Hz,6H),1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.84(m,1H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.79(q,J=7.4Hz,2H),3.09(m,2H),5.50(s,2H),6.94(s,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),7.06(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.41(s,1H),8.40(t,J=5.6Hz,1H),11.56(brs,1H).
融点:254−257℃
実施例3:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]インドール−2−カルボキサミド(化合物3)
1−(3−アミノプロピル)ピロリジンを用い、実施例1と同様の方法により化合物3を得た(収率59%)。
APCI−MS:m/z 459[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28(t,J=7.6Hz,3H),1.75−1.95(m,6H),2.59(m,4H),2.60(s,3H),2.63(s,3H),2.71(t,J=6.1Hz,2H),2.80(q,J=7.6Hz,2H),3.59(m,2H),5.54(s,2H),6.60(d,J=1.6Hz,1H),6.90(s,1H),7.06(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.37(s,1H),8.70(brt,J=9.0Hz,1H),9.61(brs,1H).
実施例4:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボニル]インドール(化合物4)
4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジンを用い、実施例1と同様の方法により化合物4を得た(収率67%)。
APCI−MS:m/z 485[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28(t,J=7.5Hz,3H),1.59(m,2H),1.81(m,4H),2.00(m,2H),2.32(m,1H),2.59(m,4H),2.61(s,3H),2.64(s,3H),2.80(q,J=7.5Hz,2H),3.17(m,2H),4.56(m,2H),5.55(s,2H),6.64(d,J=1.8Hz,1H),6.90(s,1H),7.09(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.27−7.33(m,2H),8.02(brs,1H).
実施例5:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)インドール−2−カルボキサミド(化合物5)
1−エチル−2−(アミノエチル)ピロリジンを用い、実施例1と同様の方法により化合物5を得た(収率63%)。
APCI−MS:m/z 459[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.03(t,J=7.2Hz,3H),1.19(t,J=7.6Hz,3H),1.60(m,3H),1.78(m,1H),2.11(m,1H),2.27(m,1H),2.88(q,J=7.2Hz,2H),7.82(m,1H),2.99−3.15(m,2H),3.40(m,2H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),7.01(m,2H),7.34(d,J=8.6Hz,1H),7.39(s,1H),8.29(t,J=5.4Hz,1H),11.06(brs,1H).
実施例6:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)インドール−2−カルボキサミド(化合物6)
4−メチルアミノ−1−メチルピペリジンを用い、実施例1と同様の方法により化合物6を得た(収率29%)。
APCI−MS:m/z 459[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.59(m,2H),1.89(m,4H),2.15(s,3H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),2.81(m,2H),3.01(brs,3H),4.23(brs,1H),5.50(s,2H),6.74(brs,1H),6.95(s,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),11.52(brs,1H).
実施例7:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−{3−(ジメチルアミノ)プロピル}インドール−2−カルボキサミド(化合物7)
3−(ジメチルアミノ)プロピルアミンを用い、実施例1と同様の方法により化合物7を得た(収率39%)。
APCI−MS:m/z 433[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.4Hz,3H),1.65(m,2H),2.12(s,6H),2.25(t,J=7.1Hz,2H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.28(m,2H),5.49(s,2H),6.95(s,1H),6.98−7.03(m,2H),7.34(d,J=8.6Hz,1H),7.40(s,1H),8.46(t,J=5.7Hz,1H),11.58(brs,1H).
実施例8:1−{5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボニル}ピペリジン−4−カルボキサミド(化合物8)
イソニペコタミドを用い、実施例1と同様の方法により化合物8を得た(収率29%)。
APCI−MS:m/z 459[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.51(m,2H),1.77(brd,J=11.0Hz,2H),2.41(m,1H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.02(brs,2H),4.38(brd,J=13.4Hz,2H),5.50(s,2H),6.70(s,1H),6.80(brs,1H),6.94(s,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),7.27−7.37(m,3H),11.56(brs,1H).
実施例9:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)インドール−2−カルボキサミド(化合物9)
4−(アミノメチル)ピリジンを用い、実施例1と同様の方法により化合物9を得た(収率31%)。
APCI−MS:m/z 439[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.4Hz,3H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),4.52(d,J=3.8Hz,2H),5.50(s,2H),6.95(s,1H),7.02(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.05(s,1H),7.29−7.43(m,4H),8.50(m,2H),9.10(t,J=3.8Hz,1H),11.67(brs,1H).
実施例10:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イルカルボニル]インドール(化合物10)
1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジンを用い、実施例1と同様の方法により化合物10を得た(収率33%)。
APCI−MS:m/z 514[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.40(m,2H),1.64−1.87(m,4H),2.11(s,3H),2.15(m,1H),2.51(10H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.72−2.82(m,4H),3.68(m,4H),5.50(s,2H),6.71(s,1H),6.95(s,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),11.57(brs,1H).
実施例11:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル)インドール(化合物11)
4−ヒドロキシピペリジンを用い、実施例1と同様の方法により化合物11を得た(収率54%)。
APCI−MS:m/z 432[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.35(m,2H),1.78(m,2H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.38(m,2H),3.85(m,1H),4.04(m,2H),4.80(d,J=4.1Hz,1H),5.50(s,2H),6.70(s,1H),6.95(s,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),11.55(brs,1H).
実施例12:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−{2−(ジメチルアミノ)エチル}インドール−2−カルボキサミド(化合物12)
N,N−ジメチルエチレンジアミンを用い、実施例1と同様の方法により化合物12を得た(収率54%)。
APCI−MS:m/z 419[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.4Hz,3H),2.17(s,6H),2.39(t,J=6.8Hz,2H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.30(m,2H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),6.98−7.03(m,2H),7.34(d,J=8.6Hz,1H),7.40(s,1H),8.32(t,J=5.7Hz,1H),11.55(s,1H).
実施例13:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−{2−(ジエチルアミノ)エチル}インドール−2−カルボキサミド(化合物13)
N,N−ジエチルエチレンジアミンを用い、実施例1と同様の方法により化合物13を得た(収率50%)。
APCI−MS:m/z 447[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):0.96(t,J=7.1Hz,6H),1.19(t,J=7.4Hz,3H),2.51(8H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.30(m,2H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),6.98−7.03(m,2H),7.34(d,J=8.6Hz,1H),7.39(s,1H),8.31(t,J=5.7Hz,1H),11.56(s,1H).
実施例14:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]インドール(化合物14)
1−(1−メチルピペリジン−3−イルメチル)ピペラジンを用い、実施例1と同様の方法により化合物14を得た(収率31%)。
APCI−MS:m/z 528[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):0.82(m,1H),1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.40−1.85(m,6H),2.12(s,3H),2.14(m,2H),2.35(m,4H),2.51(10H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.61(m,1H),2.73−2.82(m,3H),3.70(brs,4H),5.50(s,2H),6.70(s,1H),6.94(s,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),11.57(s,1H).
実施例15:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[(4−モルホリノピペリジン−1−イル)カルボニル]インドール(化合物15)
4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンを用い、実施例1と同様の方法により化合物15を得た(収率23%)。
APCI−MS:m/z 501[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.37(m,2H),1.82(m,2H),2.45(m,4H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.77(q,J=7.4Hz,2H),3.00(brs,2H),3.29(m,1H),3.56(m,2H),4.39(brd,J=13.0Hz,2H),5.50(s,2H),6.70(s,1H),6.94(s,1H),7.06(d,J=8.7Hz,1H),7.26(s,1H),7.35(d,J=8.7Hz,1H),11.54(brs,1H).
実施例16:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(2−フルオロエチル)インドール−2−カルボキサミド(化合物16)
化合物P2(117mg,0.304mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、2−フルオロエチルアミン塩酸塩(45.4mg,0.456mmol)、EDC(87.4mg,0.456mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(46.5mg,0.304mmol)及びトリエチルアミン(84.7μL,0.608mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水及び飽和重曹水を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=20:1)にて精製し、さらにエタノールから再結晶し、化合物16(62.4mg,0.159mmol,収率52.1%)を得た。
APCI−MS:m/z 394[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.4Hz,3H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.50−3.65(m,2H),4.54(dt,J=47.0,10.1Hz,2H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),6.99−7.07(m,2H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.41(s,1H),8.65(brs,1H),11.60(brs,1H).
実施例17:trans−5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)インドール−2−カルボキサミド(化合物17)
trans−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用い、実施例16と同様の方法により化合物17を得た(収率35%)。
APCI−MS:m/z 446[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.4Hz,3H),1.23(m,4H),1.64(brs,2H),1.89(m,2H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.40(m,1H),3.61(s,1H),4.61(d,J=5.3Hz,1H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),7.07(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.44(s,1H),8.04(d,J=7.7Hz,1H),11.52(brs,1H).
実施例18:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−[1−(1−ヒドロキシ)シクロヘキシルメチル]インドール−2−カルボキサミド(化合物18)
1−アミノメチル−1−シクロヘキサノール塩酸塩を用い、実施例16と同様の方法により化合物18を得た(収率77%)。
APCI−MS:m/z 460[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.60(m,8H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.27(m,2H),4.35(s,1H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),7.10(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.41(s,1H),8.11(t,J=5.9Hz,1H),11.60(brs,1H).
実施例19:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)インドール−2−カルボキサミド(化合物19)
3−アミノキヌクリジン2塩酸塩を用い、実施例16と同様の方法により化合物19を得た(収率45%)。
APCI−MS:m/z 457[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.31(m,1H)1.58(m,2H),1.78−1.86(m,2H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.68−2.39(m,7H),3.11(m,1H),3.95(brs,1H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),7.18(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.46(s,1H),8.15(d,J=6.8Hz,1H),11.53(brs,1H).
実施例20:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルカルボニル)インドール(化合物20)
4,4−ジフルオロピペリジンを用い、実施例16と同様の方法により化合物20を得た(収率65%)。
APCI−MS:m/z 452[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),2.06(m,4H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.80(brs,4H),5.51(s,2H),6.80(s,1H),6.95(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),11.61(brs,1H).
実施例21:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−{4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル}インドール(化合物21)
1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジンを用い、実施例1と同様の方法により化合物21を得た(収率81%)。
APCI−MS:m/z 517[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.41(s,9H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.40(brs,4H),3.70(brs,4H),5.51(s,2H),6.77(s,1H),6.95(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),11.60(brs,1H).
実施例22:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(ピペラジン−1−イルカルボニル)インドール(化合物22)
化合物21(127mg,0.249mmol)をクロロホルム(1.5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(1.0mL)を加えて室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に3%アンモニア水を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、化合物22(65.6mg,0.157mmol,収率64.1%)を得た。
APCI−MS:m/z 417[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.68−2.82(m,6H),3.62(m,4H),5.50(s,2H),6.69(s,1H),6.95(s,1H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),7.26(s,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),11.55(brs,1H).
実施例23:1−{5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボニル}ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(化合物23)
イソニペコチン酸エチルを用い、実施例1と同様の方法により化合物23を得た(収率59%)。
APCI−MS:m/z 488[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23−1.30(m,6H),1.80(m,2H),2.01(m,2H),2.60(s,3H),2.62(m,1H),2.63(s,3H),2.80(q,J=7.6Hz,2H),3.24(brs,2H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),4.50(m,2H),5.55(s,2H),6.65(d,J=1.8Hz,1H),6.90(s,1H),7.31(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.26−7.33(m,2H),9.17(brs,1H).
実施例24:[4−{5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボニル}ピペラジン−1−イル]酢酸エチルエステル(化合物24)
(ピペラジン−1−イル)酢酸エチルを用い、実施例1と同様の方法により化合物24を得た(収率61%)。
APCI−MS:m/z 503[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.27(t,J=6.9Hz,6H),2.60(s,3H),2.63(s,3H),2.65(brs,4H),2.79(q,J=7.5Hz,2H),3.26(s,2H),3.95(brs,4H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),5.53(s,2H),6.63(d,J=1.8Hz,1H),6.89(s,1H),7.05(dd,J=1.8,8.6Hz,1H),7.25(d,J=8.6Hz,1H),7.26(s,1H),9.72(s,1H).
実施例25:1−{5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボニル}ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(化合物25)
ニペコチン酸エチルを用い、実施例1と同様の方法により化合物25を得た(収率63%)。
APCI−MS:m/z 488[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21−1.31(m,6H),1.63(m,1H),1.83(m,2H),2.13(m,1H),2.58(m,1H),2.61(s,3H),2.63(s,3H),2.80(q,J=7.6Hz,2H),3.28(m,1H),3.44(m,1H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),4.31(m,1H),4.54(m,1H),5.54(s,2H),6.71(d,J=1.8Hz,1H),6.90(s,1H),7.32(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.26−7.33(m,2H),9.29(brs,1H).
実施例26:[3−{5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−2−カルボニル}アミノ]プロピオン酸エチルエステル(化合物26)
β−アラニンエチルエステル塩酸塩を用い、実施例16と同様の方法により化合物26を得た(収率80%)。
APCI−MS:m/z 448[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.14−1.21(m,6H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.58(t,J=6.9Hz,2H),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.49(m,2H),4.06(q,J=7.1Hz,2H),5.49(s,2H),6.95(s,1H),7.01(m,2H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.41(s,1H),8.52(t,J=5.9Hz,1H),11.60(s,1H).
実施例27:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(3−オキソブチル)インドール−2−カルボキサミド(化合物27)及び5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)インドール−2−カルボキサミド(化合物28)
化合物26(81.6mg,0.182mmol)をTHF(5.5mL)に溶解し、0℃で臭化メチルマグネシウム−THF溶液(1mmol/L,1.1mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=20:1)にて精製した。先に溶出した目的物を含むフラクションの濃縮残渣をエタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、化合物27(15.0mg,0.0359mmol,収率13%)を得た。
APCI−MS:m/z 418[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.4Hz,3H),2.12(s,3H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.69−2.82(m,4H),3.44(m,2H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),7.00(m,2H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.40(s,1H),8.41(t,J=5.6Hz,1H),11.57(s,1H).
また、後に溶出した目的物を含むフラクションの濃縮残渣をエタノール−DMFから再結晶し、化合物28(30.9mg,0.0713mmol,収率39%)を得た。
APCI−MS:m/z 434[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.14(s,6H),1.19(t,J=7.4Hz,3H),1.64(m,2H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.4Hz,2H),3.32(m,2H),4.34(s,1H),5.49(s,2H),6.93−7.02(m,3H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.38(s,1H),8.33(t,J=5.0Hz,1H),11.54(s,1H).
実施例28:(S)−5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−{2−[2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}インドール−2−カルボキサミド(化合物29)
工程1
市販の2−ヒドロキシエチルカルバミン酸tert−ブチルエステル(1.50g,9.30mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(1.95mL,14.0mmol)及びメタンスルホニルクロリド(1.08mL,14.0mmol)を加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。次いで残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.95mL,14.0mmol)、L−プロリノール(2.75mL,27.9mmol)及びテトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド(5.15g,14.0mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:2mol/Lアンモニア−メタノール溶液=40:1:1)にて精製し、{2−[2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.88g,収率83%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.41(s,9H),1.61−1.90(m,4H),2.32(m,1H),2.48(m,1H),2.68(m,1H),2.89(m,1H),3.19(m,2H),3.32(m 1H),3.42(dd,J=3.3,11.0Hz,1H),3.58(dd,J=3.8,11.0Hz,1H),5.02(brs,1H).
工程2
工程1で得られた{2−[2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.95g,3.88mmol)を1,4−ジオキサン(30mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(30mL)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、[1−(2−アミノエチル)ピロリジン−2−イル]メタノール2塩酸塩を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程3
5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸(100mg,260μmol)をTHF(4mL)及び酢酸(2mL)に溶解し、工程2で得られた[1−(2−アミノエチル)ピロリジン−2−イル]メタノール2塩酸塩(170mg,783μmol)、EDC(100mg,521μmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(40.0mg,296μmol)及びトリエチルアミン(109μL,781μmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルムで希釈した。これを水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:2mol/Lアンモニア−メタノール溶液=30:1:1)にて精製し、化合物29(89mg,収率72%)を得た。
ESI−MS:m/z 475[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.6Hz,3H),1.49−1.81(m,4H),2.21(q,J=8.6,16.0Hz,1H),2.45(m,1H),2.50(s,3H),2.52(s,3H),2.78(q,J=7.6Hz,2H),2.94(m,1H,3.09(m,1H),3.24(m,1H),3.39−3.47(m,4H),4.38(brs,1H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),7.00(s,1H),7.03(brd,J=8.7Hz,1H),7.34(d,J=8.7Hz,1H),7.38(s,1H),8.34(t,J=5.8Hz,1H),11.5(s,1H).
実施例29:化合物30〜化合物98の合成
化合物P2(19mg,0.050mol)をDMF(0.90mL)に溶解し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物のDMF溶液(1.0mol/L,0.075mL)、相当する1級アミンまたは2級アミンのクロロホルム溶液(1.0mol/L,0.10mL)及びEDCレジン(約1.4mmol/g,140mg,ポリマーラボラトリーズ社製)を加え、室温で20時間攪拌した。反応の終結を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物中のレジンをろ別し、溶媒を留去した。残渣にDMF(0.80mL)、N−メチルイサト酸無水物ポリスチレン(約2.0mmol/g,150mg,ノババイオケム社製)及びトリス(2−アミノエチル)アミンポリスチレン(1%ジビニルベンゼン共重合体,約3.40mmol/g,44mg,ノババイオケム社製)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物中のレジンをろ別し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー(ボンデシルSCX,バリアン社製;2mol/Lアンモニア−メタノール溶液で溶出)にて精製し、化合物30〜化合物98を得た。
化合物の構造と分析値(APCI−MS)は第2表(1)〜(8)に記した。
実施例30:2−シクロペンチル−5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール(化合物99)
3,4−ジアミノ安息香酸メチルエステル(1.76g,20.0mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、0℃にてシクロペンタンカルボン酸クロリド(5.34mL,44.0mmol)及び4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(4.88g,40.0mmol)を加え、室温にて36時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(200mL)を加え、1mol/L塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をメタノール(200mL)でトリチュレーションして3,4−ビス(シクロペンタンカルボニルアミノ)安息香酸メチルエステル(5.80g,16.2mmol,収率81%)を得た。
得られた3,4−ビス(シクロペンタンカルボニルアミノ)安息香酸メチルエステル(4.38g,12.2mmol)をDMF(66mL)に溶解し、28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(9.43g,48.9mmol)を加え85℃で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)に溶解し、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、2−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(1.37g,5.61mmol,収率46%)を得た。
得られた2−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(1.37g,5.61mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.88mL,13.5mmol)、DMAP(0.0685g,0.561mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(1.55mL,6.73mmol)を加えて室温にて1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(100mL)及び水(10mL)を加え有機層を分離した。有機層を1mol/L塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル及び1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチルエステルの混合物(1.83g,5.31mmol,収率95%)を得た。
得られた1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル及び1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチルエステルの混合物(2.27g,6.59mmol)をジクロロメタン(35mL)に溶解し、−78℃にて攪拌した。これに水素化ジイソブチルアルミニウム(1.01mol/Lトルエン溶液、19.6mL,19.8mmol)を−78℃にて滴下し、その後、室温で1時間攪拌した。続いて反応混合物にロッシェル塩水溶液(100mL)及び酢酸エチル(100mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−5−ヒドロキシメチル−1H−ベンズイミダゾール及び1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−6−ヒドロキシメチル−1H−ベンズイミダゾールの混合物(1.95g,6.16mmol,収率94%)を得た。
1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−5−ヒドロキシメチル−1H−ベンズイミダゾール及び1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−6−ヒドロキシメチル−1H−ベンズイミダゾールの混合物(0.740g,2.34mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、ピリジン(0.492mL,6.08mmol)及びメタンスルホン酸無水物(0.530g,3.04mmol)を加え、0℃で30分間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣のTHF(10mL)溶液を、予め水素化ナトリウム(油性,60%,0.204g,4.68mmol)をTHF(12mL)に懸濁し、2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.410g,2.34mmol)を加えて室温で30分間攪拌して調製した溶液に0℃にて加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水及び飽和重曹水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)にて精製し、1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル−1H−ベンズイミダゾール及び1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−6−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル−1−1H−ベンズイミダゾールの混合物(0.300g,0.634mmol,収率27%)を得た。
1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル−1H−ベンズイミダゾール及び1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シクロペンチル−6−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル−1H−ベンズイミダゾールの混合物(0.276g,0.582mmol)をTHF(4mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3mL)及び4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(12mL)を加え室温にて12時間攪拌した。反応混合物にメタノール(2mL)を加え60℃で1時間攪拌し、その後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)及び5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5mL)に溶解し、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、化合物99(0.173g,0.463mmol,収率80%)で得た。得られた化合物99をエタノールから再結晶させた。
APCI−MS:m/z 374[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,70℃)δ(ppm):1.19(t,J=7.6Hz,3H),1.50−1.90(m,6H),1.91−2.08(m,2H),2.48(s,3H),2.49(s,3H),2.75(q,J=7.6Hz,2H),3.20(tt,J=7.8,7.8Hz,1H),5.48(s,2H),6.90(s,1H),6.95(d,J=7.8Hz,1H),7.11(brs,1H),7.35(brd,J=7.8Hz,1H),11.88(brs,1H).
融点:212.9−213.1℃
実施例31:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール(化合物100)
シクロペンタンカルボン酸クロリドの代わりにベンゾイルクロリドを用い、実施例30と同様な方法により化合物100(0.240g,0.629mmol)を得た。
APCI−MS:m/z 382[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,70℃)δ(ppm):1.20(t,J=7.5Hz,3H),2.48(s,3H),2.49(s,3H),2.76(q,J=7.5Hz,2H),5.52(s,2H),6.90(s,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),7.24(s,1H),7.40−7.60(m,5H),8.06(d,J=8.1Hz,1H).
実施例32:1−{3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ベンゾイル}−4−メチルピペラジン2塩酸塩(化合物101)
1−(2−アミノエチル)ピロリジンの代わりに4−メチルピペラジンを用い、実施例1と同様な方法により、化合物P8(0.147g,0.346mmol)から、3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]安息香酸4−メチルピペラジニルアミド(0.135g,0.270mmol,収率78%)を得た。次いで、この化合物を酢酸エチル(2mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶をろ取し、化合物101(0.0893g,0.154mmol)を得た。
APCI−MS:m/z 508[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6,70℃)δ(ppm):1.30(t,J=7.8Hz,3H),2.62(s,3H),2.65(s,3H),2.79(s,3H),3.13(q,J=7.8Hz,2H),3.20−3.53(m,4H),3.53−3.63(m,2H),4.07−4.31(m,3H),5.81(s,2H),7.27(s,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.65−7.78(m,4H),8.44(d,J=6.8Hz,1H),8.51(s,1H).
実施例33:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アクリルアミド(化合物102)
化合物P7(1.38g,3.66mmol)をDMF(20mL)に溶解し、1−(2−アミノエチル)ピロリジン(0.70mL,5.49mmol)、EDC(1.40g,7.32mmol)及び1−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物(0.49g,3.66mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え反応を停止させた後、クロロホルムで3回抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:2mol/Lアンモニア−メタノール溶液=95:5)にて精製し、さらにエタノールから再結晶を行い化合物102(0.59g,1.25mmol,収率34%)を得た。
APCI−MS:m/z 472[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.22(t,J=7.4Hz,3H),1.68(tt,J=3.1,3.7Hz,4H),2.54(s,6H),2.54−2.57(m,2H),2.81(q,J=7.4Hz,2H),3.31(q,J=6.4Hz,2H),6.92(s,1H),6.99(d,J=15.8Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.32(d,J=15.7Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H).
融点:195−196℃(分解)
実施例34:3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]プロピオンアミド1フマル酸塩(化合物103)
化合物102(0.600g,1.27mmol)を酢酸エチル(30mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(0.100g,0.094mmol)を加えて水素雰囲気下、60℃で30分間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、次いでろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:2mol/Lアンモニア−メタノール溶液=95:5)にて精製し、3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]プロピオンアミド(0.450g,0.951mmol,収率69%)得た。この化合物をTHF(7.5mL)に溶解し、フマル酸(0.132g,1.14mmol)を加え、析出した結晶をろ取して化合物103(0.313g,0.531mmol)を得た。
APCI−MS:m/z 474[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.21(t,J=7.3Hz,3H),1.63−1.70(m,4H),2.48(s,3H),2.49(s,3H),2.55−2.68(m,8H),2.79(q,J=7.3Hz,2H),2.99(t,J=7.3Hz,2H),3.17−3.26(m,2H),5.50(s,2H),6.58(s,2H),6.91(s,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),7.17(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.73(brs,1H).
実施例35:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルメチル]アクリルアミド(化合物104)
4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジンを用い、実施例33と同様の方法により化合物104を得た。得られた化合物104をエタノールから再結晶させた。
APCI−MS:m/z 512[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.22(t,J=7.3Hz,3H),1.84−1.88(m,2H),2.25−2.35(m,1H),2.52(s,6H),2.80(q,J=7.3Hz,2H),4.00−4.20(m,2H),5.54(s,2H),6.93(s,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.31(d,J=15.6Hz,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.49(d,J=15.6Hz,1H).
融点:150−153℃
実施例36:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N−(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)アクリルアミド(化合物105)
1−エチル−2−(アミノメチル)ピロリジンを用い、実施例33と同様な方法により化合物105を得た。
APCI−MS:m/z 486[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.07(t,J=7.2Hz,3H),1.22(t,J=7.4Hz,3H),1.50−1.62(m,1H),1.67−1.73(m,2H),1.80−1.89(m,1H),2.25−2.50(m,2H),2.52(s,6H),2.73−2.92(m,4H),3.09−3.16(m,2H),3.38−3.43(m,1H),5.53(s,2H),6.93(s,1H),7.03(d,J=15.7Hz,1H),7.08(s,1H),7.28(s,1H),7.33(d,J=15.7Hz,1H),7.49(d,J=8.3Hz,1H).
実施例37:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N−イソブチルアクリルアミド(化合物106)
イソブチルアミンを用い、実施例33と同様な方法により化合物106を得た。
APCI−MS:m/z 431[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):0.88(d,J=6.6Hz,6H),1.22(t,J=7.5Hz,3H),1.78(tq,J=6.6,6.3Hz,1H),2.52(s,6H),2.78(q,J=7.5Hz,2H),3.03(d,J=6.3Hz,2H),5.54(s,2H),6.93(s,1H),7.02(d,J=15.7Hz,1H),7.05−7.08(m,1H),7.29(s,1H),7.32(d,J=15.7Hz,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H).
実施例38:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アクリルアミド(化合物107)
4−ヒドロキシピペリジンを用い、実施例33と同様な方法により化合物107を得た。得られた化合物107をエタノールから再結晶させた。
APCI−MS:m/z 459[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.5Hz,3H),1.36−1.40(m,2H),1.74−1.76(m,2H),2.49(s,6H),2.76(q,J=7.5Hz,2H),3.18−3.36(m,2H),3.70−3.73(m,1H),3.80−3.95(m,2H),5.51(s,2H),6.60(s,1H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),7.22(s,1H),7.29(d,J=15.4Hz,1H),7.46(d,J=15.4Hz,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H).
融点:275−277℃
実施例39:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N−ピロリジン−4−イルメチルアクリルアミド(化合物108)
4−(アミノメチル)ピリジンを用い、実施例33と同様な方法により化合物108を得た。
APCI−MS:m/z 466[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.17(t,J=7.4Hz,3H),2.49(s,6H),2.75(q,J=7.4Hz,2H),4.41(d,J=6.0Hz,2H),5.52(s,2H),6.92(s,1H),7.04(d,J=15.7Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=6.0Hz,1H),7.36(d,J=15.7Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),8.48(d,J=5.9Hz,2H).
実施例40:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N−メトキシ−N−メチルアクリルアミド(化合物109)
N,O−ジメチルヒドロキシルアミンを用い、実施例33と同様な方法により化合物109を得た。
APCI−MS:m/z 419[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.4Hz,3H),2.49(s,6H),2.77(q,J=7.4Hz,2H),3.20(s,3H),3.73(s,3H),5.52(s,2H),6.90(s,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),7.24(s,1H),7.40(s,2H),7.49(d,J=8.3Hz,1H).
実施例41:化合物110〜化合物160の合成
化合物P9(0.021g,0.050mmol)をDMF(0.50mL)に溶解し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物のDMF溶液(1.0mol/L,0.075mL)、相当する1級または2級アミンのクロロホルム溶液(1.0mol/L,0.10mL)及びEDCレジン(約1.4mmol/g、0.140g、ポリマーラボラトリーズ社製)を加え、室温で20時間攪拌した。反応の終結を薄層クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物中のレジンをろ別し、溶媒を留去した。残渣にDMF(0.80mL)、N−メチルイサト酸無水物ポリスチレン(約2.0mmol/g、0.150g、ノババイオケム社製)及びトリス(2−アミノエチル)アミンポリスチレン(1%ジビニルベンゼン共重合体、約3.40mmol/g、0.044g、ノババイオケム社製)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物中のレジンをろ別し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー(ボンデシルSCX、バリアン社製、2mol/Lアンモニア−メタノール溶液で溶出)にて精製し、化合物110〜化合物160を得た。
化合物の構造と分析値(APCI−MS)は第5表(1)〜(5)に記した。
実施例42:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アクリルアミド(化合物161)
化合物P39(197mg,0.526mmol)をTHF−DMF(4:1)(5mL)に懸濁し、1−(2−アミノエチル)ピロリジン(0.100mL,0.789mmol)、EDC(202mg,1.05mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(80.5mg,0.526mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水及び飽和重曹水を加えクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をエタノールから再結晶し、化合物161(157mg,0.334mmol,収率63.4%)を得た。
APCI−MS:m/z 471[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.5Hz,3H),1.67(m,4H),2.43−2.53(10H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.5Hz,2H),3.28(m,4H),5.48(s,2H),6.50(d,J=15.7Hz,1H),6.67(s,1H),6.94(s,1H),6.98(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),7.26−7.32(m,2H),7.37(d,J=15.8Hz,1H),8.03(t,J=5.5Hz,1H),11.46(s,1H).
融点:239−243℃(分解)
実施例43:(E)−1−{3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリロイル}−4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン(化合物162)
4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジンを用い、実施例42と同様の方法により化合物162を得た。得られた化合物162を2−プロパノール−ジイソプロピルエーテル(1:1)から再結晶させた(収率83%)。
APCI−MS:m/z 511[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.32(m,2H),1.67(m,4H),1.89(m,2H),2.25(m,1H),2.51(10H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.79(q,J=7.4Hz,2H),2.86(m,1H),3.33(m,1H),4.08(m,1H),4.26(m,1H),5.48(s,2H),6.72(s,1H),6.94(s,1H),7.00(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.18(d,J=15.3Hz,1H),7.29−7.33(m,2H),7.42(d,J=15.3Hz,1H),11.47(s,1H).
融点:139−144℃
実施例44:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−N−イソブチルアクリルアミド(化合物163)
イソブチルアミンを用い、実施例42と同様の方法により化合物163を得た(収率74%)。
APCI−MS:m/z 430[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):0.86(d,J=6.8Hz,6H),1.20(t,J=7.5Hz,3H),1.75(m,1H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.5Hz,2H),3.00(t,J=6.3Hz,2H),5.48(s,2H),6.52(d,J=15.7Hz,1H),6.67(s,1H),6.94(s,1H),6.98(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.24−7.32(m,2H),7.38(d,J=15.7Hz,1H),8.11(brt,J=5.9Hz,1H),11.48(s,1H).
実施例45:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アクリルアミド(化合物164)
4−(アミノメチル)ピリジンを用い、実施例42と同様の方法により化合物164を得た(収率73%)。
APCI−MS:m/z 465[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.5Hz,3H),2.51(6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.78(q,J=7.5Hz,2H),4.42(brd,J=5.6Hz,2H),5.49(s,2H),6.58(d,J=15.8Hz,1H),6.71(s,1H),6.94(s,1H),7.00(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.24−7.34(m,4H),7.45(d,J=15.8Hz,1H),8.50(m,2H),8.73(brt,J=5.8Hz,1H),11.55(s,1H).
実施例46:(E)−3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−N−メトキシ−N−メチルアクリルアミド(化合物165)
化合物P39(485mg,1.30mmol)をTHF−DMF(4:1)(10mL)に懸濁し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(189mg,1.94mmol)、トリエチルアミン(0.361mL,2.59mmol)、EDC(372mg,1.94mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(199mg,1.30mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水及び飽和重曹水を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をエタノールから再結晶し、化合物165(430mg,1.03mmol,収率79.5%)を得た。
APCI−MS:m/z 418[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32(t,J=7.6Hz,3H),2.63(s,1H),2.68(s,1H),2.83(q,J=7.6Hz,2H),3.25(s,3H),3.41(s,3H),5.44(s,2H),6.54(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),6.60−6.64(m,2H),6.89(s,1H),6.95(s,1H),7.05(d,J=15.8Hz,1H),7.73(d,J=15.8Hz,1H),10.23(brs,1H).
実施例47:(E)−4−{3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリロイル}モルホリン(化合物166)
モルホリンを用い、実施例42と同様の方法により化合物166を得た(収率66%)。
APCI−MS:m/z 444[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.6Hz,3H),2.49(s,3H),2.51(s,3H),2.80(q,J=7.6Hz,2H),3.50−3.80(m,8H),5.48(s,2H),6.75(s,1H),6.94(s,1H),7.00(d,J=8.5Hz,1H),7.15(d,J=15.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),7.46(d,J=15.6Hz,1H),11.45(brs,1H).
実施例48:(E)−1−{3−[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリロイル}−4−ヒドロキシピペリジン(化合物167)
4−ヒドロキシピペリジンを用い、実施例42と同様の方法により化合物167を得た(収率50%)。
APCI−MS:m/z 458[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.21(t,J=7.6Hz,3H),1.20−1.30(m,2H),1.70−1.80(m,2H),2.49(s,3H),2.51(s,3H),2.80(q,J=7.6Hz,2H),3.13(m,1H),3.20−3.50(m,2H),3.75(m,1H),3.90−4.10(m,2H),5.52(s,2H),6.73(s,1H),6.95(s,1H),7.01(d,J=9.2Hz,1H),7.19(d,J=15.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.31(d,J=9.2Hz,1H),7.42(d,J=15.2Hz,1H),11.50(brs,1H).
実施例49:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノメチル]−1H−インドール(化合物168)
化合物P40(110mg,0.331mmol)をジクロロエタン(3.3mL)に懸濁し、酢酸(0.076mL)、1−(2−アミノエチル)ピロリジン(0.063mL)及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(105mg,0.496mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:トリエチルアミン:クロロホルム=2:1:15)で精製し、得られた目的化合物を2−プロパノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、化合物168(93.4mg,0.217mmol,65.5%)を得た。
APCI−MS:m/z 431[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28(t,J=7.5Hz,3E),1.46−1.61(m,2H),1.70−1.89(m,6H),1.93−2.07(m,3H),2.54(m,4H),2.60(s,3H),2.63(s,3H),2.80(q,J=7.5Hz,2H),2.83(m,2H),3.59(s,2H),5.53(s,2H),6.21(s,1H),6.88(s,1H),6.96(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.21−7.26(m,2H),8.60(brs,1H).
実施例50:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2(イソブチルアミノメチル)−1H−インドール(化合物169)
イソブチルアミンを用い、実施例49と同様の方法により化合物169を得た(収率45%)。
APCI−MS:m/z 390[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.90(d,J=6.6Hz,6H),1.28(t,J=7.5Hz,3H),1.74(octet,J=6.6Hz,1H),2.43(d,J=6.7Hz,2H),2.60(s,3H),2.63(s,3H),2.80(q,J=7.5Hz,2H),3.91(s,2H),5.53(s,2H),6.21(s,1H),6.88(s,1H),6.94(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=1.8Hz,1H),8.55(brs,1H).
実施例51:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルメチル]−1H−インドール(化合物170)
4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジンを用い、実施例49と同様の方法により化合物170を得た(収率61%)。
APCI−MS:m/z 471[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28(t,J=7.5Hz,3H),1.46−1.61(m,2H),1.70−1.89(m,6H),1.93−2.07(m,3H),2.54(m,4H),2.60(s,3H),2.63(s,3H),2.80(q,J=7.5Hz,2H),2.83(m,2H),3.59(s,2H),5.53(s,2H),6.21(s,1H),6.88(s,1H),6.96(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.21−7.26(m,2H),8.60(brs,1H).
実施例52:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール(化合物171)
4−ヒドロキシピペリジンを用い、実施例49と同様の方法により化合物171を得た(収率47%)。
APCI−MS:m/z 418[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(t,J=7.5Hz,3H),1.57(m,2H),1.78−1.97(m,3H),2.17(m,2H),2.60(s,3H),2.63(s,3H),2.72(m,2H),2.80(q,J=7.5Hz,2H),3.61(s,2H),3.73(m,1H),3.52(s,2H),6.21(s,1H),6.88(s,1H),6.95(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=1.6Hz,1H),8.58(brs,1H).
実施例53:5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−{3−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−プロペニル}−1H−インドール(化合物172)
水素化リチウムアルミニウム(14.9mg,0.393mmol)をTHF(1.0mL)に懸濁し、0℃で塩化アルミニウム(26.3mg,0.197mmol)のTHF(0.5mL)溶液を加え、0℃で5分間攪拌した。その後、化合物162(50.2mg,0.0983mmol)のTHF(2.5mL)懸濁液を加え、0℃で15分間攪拌した。反応混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をエタノール(0.1mL)−ジイソプロピルエーテル(1.0mL)から再結晶し、化合物172(29.9mg,0.0602mmol,61.2%)を得た。
APCI−MS:m/z 497[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.26(t,J=7.5Hz,3H),1.60(m,2H),1.77−2.09(m,9H),2.60(m,4H),2.61(s,3H),2.63(s,3H),2.79(q,J=7.5Hz,2H),2.94−3.00(m,2H),3.14(dd,J=6.7,1.0Hz,2H),5.51(s,2H),6.09(dt,J=16.1,6.7Hz,1H),6.32(d,J=1.7Hz,1H),6.50(dt,J=16.1,1.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.92(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.23(brs,1H),8.43(brs,1H).
実施例54:[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]フェニルメタノール(化合物173)
化合物P41a及び化合物P41bの混合物(1:1)(212mg,0.35mmol)のクロロホルム溶液(5.0mL)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3.0mL)を加え、1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水(20mL)を加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH=10に調整した。クロロホルムで3回抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエタノール−2−プロパノールから再結晶し、化合物173(46mg,0.11mmol,32%)を得た。
APCI−MS:m/z 412[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20(t,J=7.5Hz,3H),2.51(s,6H),2.77(q,J=7.5Hz,2H),5.50(s,2H),6.91(s,1H),7.00(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.19−7.24(m,2H),7.29(t,J=7.2Hz,2H),7.39−7.45(m,3H).
実施例55:[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピリジン−4−イルメタノン(化合物174)
化合物P42(0.199g,0.39mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)にトリフルオロ酢酸(3.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、残渣をエタノール−イソプロピルエーテルから再結晶し、化合物174(0.0663g,0.16mmol,41%)を得た。
APCI−MS:m/z 411[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.24(t,J=7.5Hz,3H),2.54(s,6H),2.82(q,J=7.5Hz,2H),5.61(s,2H),6.96(s,1H),7.29(m,1H),7.44(m,1H),7.70(m,1H),8.29(d,J=6.1Hz,2H),8.86(d,J=6.1Hz,2H).
実施例56:[5−(2−エチル−5,7−ジメチル−3−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]フェニルメタノン(化合物175)
化合物173(0.0682g,0.17mmol)のジクロロメタン溶液(2.0mL)に二酸化マンガン(0.0886g,1.02mmol)を加え、終夜攪拌した。セライトろ過を行った後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をエタノール−2−プロパノールで再結晶し、化合物175(0.0377g,0.092mmol,54%)を得た。
APCI−MS:m/z 410[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25(t,J=7.5Hz,3H),2.54(s,6H),2.83(q,J=7.5Hz,2H),5.61(s,2H),6.96(s,1H),7.26(dd,J=1.6,8.5Hz,1H),7.43(s,1H),7.57−7.62(m,2H),7.68−7.74(m,2H),8.54(d,J=8.5Hz,2H).
実施例57:3−[5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−N−(2−モルホリノエチル)アクリルアミド(化合物176)
化合物P32(0.100g,0.289mmol)及びN−(2−アミノエチルモルホリン(80.5mg,0.420mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物176(98.0mg,72%)を得た。
ESI−MS:m/z 473[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.48(m,6H),2.50(s,3H),2.61(s,3H),2.63(s,3H),3.48(q,J=5.6Hz,2H),3.70(m,4H),5.49(s,2H),6.16(brt,J=3.6Hz,1H),6.27(d,J=15.5Hz,1H),6.66(s,1H),6.91(s,1H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),7.11(d,J=8.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.60(d,J=15.5Hz,1H),8.77(s,1H).
実施例58:4−モルホリノ−1−{3−[5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジシ−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリロイル}ピペリジン(化合物177)
化合物P32(0.100g,0.289mmol)及び4−モルホリノピペリジン(74.0mg,0.434mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物177(89.0mg,60%)を得た。得られた化合物177をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 513[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.41(m,2H),1.85(m,2H),2.42(m,1H),2.50(m,4H),2.51(s,3H),2.61(s,3H),2.64(s,3H),2.66(m,1H),3.05(m,1H),3.71(m,4H),4.02(m,1H),4.86(m,1H),5.47(s,2H),6.66(s,1H),6.81(d,J=15.2Hz,1H),6.86(d,J=8.9Hz,1H),6.92(s,1H),7.00(d,J=8.6Hz,1H),7.18(s,1H),7.66(d,J=15.5Hz,1H),9.05(s,1H).
融点:159℃
実施例59:4−(ピロリジン−1−イル)−1−{3−[5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリロイル}ピペリジン(化合物178)
化合物P32(0.300g,0.832mmol)及び4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン(0.193g,1.25mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物178(0.375g,91%)を得た。
ESI−MS:m/z 497[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.35(m,2H),1.67−1.98(m,6H),2.17(m,1H),2.51(brs,4H),2.52(s,3H),2.62(s,3H),2.66(s,3H),2.79(m,1H),2.97(m,1H),3.86(m,1H),4.56(m,1H),5.43(s,2H),6.59(s,1H),6.63(dd,J=1.5,8.8Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=15.4Hz,1H),7.00(s,1H),7.68(d,J=15.4Hz,1H),10.05(s,1H).
実施例60:3−[5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アクリルアミド(化合物179)
化合物P32(0.300g,0.832mmol)及び1−(2−アミノエチル)ピロリジン(0.157mL,1.25mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物179(0.342g,90%)を得た。
ESI−MS:m/z 457[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.66(m,4H),2.44(s,3H),2.48(s,3H),2.51(s,3H),3.32(m,8H),5.46(s,2H),6.50(d,J=15.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.93(s,1H),7.00(s,1H),7.28(s,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=15.8Hz,1H),8.05(t,J=5.9Hz,1H),11.48(s,1H).
実施例61:5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物180)
化合物P22(0.190g,0.568mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、1−(2−アミノエチル)ピロリジン(0.107mL,0.852mmol)、EDC(0.218g,1.14mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.0870g,0.568mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムにて希釈した後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:2mol/Lアンモニア−メタノール溶液=15:1)にて精製し、化合物180(0.230g,94%)を得た。
ESI−MS:m/z 431[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90(m,4H),2.60(s,3H),2.66(m,4H),2.72(s,3H),2.73(s,3H),2.81(t,J=5.9Hz,2H),3.67(q,J=5.8Hz,2H),5.63(s,2H),6.85(d,J=1.8Hz,1H),7.01(s,1H),7.07(brt,J=4.6Hz,1H),7.20(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),9.71(s,1H).
実施例62:5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(ピロリジン−1−イル)ビペリジン−1−イルカルボニル]−1H−インドール(化合物181)
化合物P22(0.190g,0.568mmol)及び4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン(0.131g,0.849mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物181(0.171g,64%)を得た。得られた化合物181をエタノールから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 471[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.69(dq,J=4.3,11.2,2H),1.91(m,4H),2.10(m,2H),2.42(tt,J=4.0,10.2Hz,1H),2.61(s,3H),2.70(m,4H),2.72(s,3H),2.73(s,3H),3.27(m,2H),4.67(brd,J=13.5Hz,2H),5.64(s,2H),6.75(d,J=1.5Hz,1H),7.01(s,1H),7.22(dd,J=1.7,8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),9.46(s,1H).
融点:151−153℃
実施例63:5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル)−1H−インドール(化合物182)
化合物P22(0.250g,0.747mmol)及び4−ヒドロキシピペリジン(0.113g,1.11mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物182(0.148g,47%)を得た。得られた化合物182をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 418[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.35(m,2H),1.74(m,2H),2.43(s,3H),2.48(s,3H),2.50(s,3H),3.31(m,2H,DMSOのピークとオーバーラップ),3.74(m,1H),4.02(m 2H),4.78(d,J=4.0Hz,1H),5.48(s,2H),6.68(s,1H),6.92(s,1H),7.07(dd,J=1.5,8.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),11.53(s,1H).
融点:215−221℃
実施例64:3−[5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−N−(2−モルホリノエチル)アクリルアミド(化合物183)
化合物P34(60.0mg,0.160mmol)及びN−(2−アミノエチル)モルホリン(31.2mg,0.240mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物183(68.0mg,90%)を得た。
ESI−MS:m/z 473[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.23(t,J=7.6Hz,3H),2.39(m,6H),2.56(s,3H),2.81(q,J=7.6Hz,2H),3.31(m,2H,H2Oのピークとオーバーラップ),3.56(m,4H),5.52(s,2H),6.48(d,J=15.9Hz,1H),6.68(s,1H),7.01(dd,J=1.2,8.5Hz,1H),7.07(d,J=5.6Hz,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),7.36(d,J=15.8Hz,1H),8.02(t,J=5.6Hz,1H),8.17(d,J=4.6Hz,1H),11.48(s,1H).
実施例65:(E)−1−{3−[5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリロイル}−4−モルホリノピペリジン(化合物184)
化合物P34(60.0mg,0.160mmol)及び4−モルホリノピペリジン(40.8mg,0.240mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物184(64.0mg,75%)を得た。
ESI−MS:m/z 513[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32(t,J=7.6Hz,3H),1.46(m,2H),1.86(m,2H),2.43(m,1H),2.52(m,4H),2.70(s,3H),2.71(m,1H),2.86(q,J=7.6Hz,2H),3.08(m,1H),3.70(m,4H),4.11(m,1H),4.68(m,1H),5.53(s,2H),6.66(s,1H),6.76(d,J=15.5Hz,1H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),7.04(d,J=5.0Hz,1H),7.0(d,J=8.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.64(d,J=15.5Hz,1H),8.23(d,J=5.0Hz,1H),8.74(s,1H).
実施例66:5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物185)
化合物P26(0.100g,0.299mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物185(0.109g,85%)を得た。
ESI−MS:m/z 431[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.5Hz,3H),1.64(m,4H),2.45(m,4H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.54(s,3H),3.35(m,4H,H2Oのピークとオーバーラップ),5.51(s,2H),7.01(s,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),7.06(d,J=5.0Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),7.44(s,1H),8.16(d,J=4.8Hz,1H),8.39(brt,J=5.7Hz,1H).
実施例67:5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボニル]−1H−インドール(化合物186)
化合物P26(0.257g,0.768mmol)及び4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン(0.178g,1.15mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物186(0.298g,83%)を得た。
ESI−MS:m/z 471[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.21(t,J=7.3Hz,3H),1.36(m,2H),1.65(m,4H),1.85(m,2H),2.23(m,1H),2.47(m,4H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.59(s,3H),2.82(q,J=7.7Hz,2H),3.14(m,2H),4.22(brd,J=13.2Hz,2H),5.52(s,2H),6.68(s,1H),7.06(d,J=5.1Hz,1H),7.07(d,J=8.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),8.15(d,J=4.8Hz,1H),11.54(s,1H).
実施例68:5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル)−1H−インドール(化合物187)
化合物P26(0.100g,0.299mmol)及び4−ヒドロキシピペリジン(45.3mg,0.448mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物187(98.0mg,79%)を得た。
ESI−MS:m/z 418[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.22(t,J=7.5Hz,3H),1.37(1,2H),1.76(1,2H),2.55(s,3H),2.83(q,J=7.3Hz,2H),3.30(m,2H,H2Oのピークとオーバーラップ),3.74(m,1H),4.01(m,2H),4.79(d,J=3.9Hz,1H),5.52(s,1H),6.69(s,1H),7.06(d,J=5.0Hz,1H),7.08(dd,J=1.3,8.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),8.16(d,J=4.8Hz,1H),11.54(s,1H).
実施例69:5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(4−モルホリノピペリジン−1−イルカルボニル)−1H−インドール(化合物188)
化合物P26(0.270g,0.810mmol)及び4−モルホリノピペリジン(0.208g,1.22mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物188(0.342g,87%)を得た。
ESI−MS:m/z 487[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.23(t,J=7.4Hz,3H),1.36(brq,J=9.4Hz,2H),1.82(m,2H),2.49(brs,6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.56(s,3H),2.84(q,J=7.4Hz,2H),2.98(m,1H),3.55(m,4H),4.39(brd,J=12.7Hz,2H),5.54(s,2H),6.71(s,1H),7.07(d,J=4.8Hz,1H),7.08(dd,J=1.5,8.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),8.17(d,J=4.8Hz,1H),11.55(s,1H).
実施例70:5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルメチル]−1H−インドール(化合物189)
化合物186(0.165g,0.350mmol)を用い、実施例72と同様の方法により化合物189(0.108g,68%)を得た。得られた化合物189を酢酸エチルから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 457[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32(t,J=7.6Hz,3H),1.52(brq,J=8.8Hz,2H),1.79−2.07(m,9H),2.57(brs,4H),2.69(s,3H),2.86(m,4H),3.59(s,2H),5.55(s,2H),6.21(s,1H),6.97(d,J=8.6Hz,1H),7.01(d,J=5.3Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.27(s,1H),8.22(d,J=4.8Hz,1H),8.66(s,1H).
融点:168−171℃
実施例71:5−(2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イルメチル]−1H−インドール(化合物190)
化合物188(0.206g,0.423mmol)を用い、実施例72と同様の方法により化合物190(75.0mg,38%)を得た。
ESI−MS:m/z 473[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23(t,J=7.6Hz,3H),1.39(brq,J=10.1Hz,2H),1.70(brd,J=11.2Hz,2H),1.92(brt,J=11.2Hz,2H),2.10(m,1H),2.41(brs,4H),2.55(s,3H),2.84(q,J=7.6Hz,2H),3.44(m,6H),5.50(s,2H),6.18(s,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),7.07(d,J=4.8Hz,1H),7.23(d,J=8.9Hz,1H),7.24(s,1H),8.16(d,J=4.8Hz,1H),10.98(s,1H).
実施例72:5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルメチル]−1H−インドール(化合物191)
水素化アルミニウムリチウム(68.0mg,1.79mmol)をTHF(5mL)に懸濁し、0℃にて三塩化アルミニウム(1.08mmol)を加え、10分間攪拌した。次に化合物181(0.169g,0.359mmol)のTHF溶液(15mL)をゆっくりと適下し、室温にて2時間攪拌した。3mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて過剰の試薬を分解し、ジクロロメタンにて希釈した後、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:2mol/Lアンモニア−メタノール溶液=15:1)にて精製し、化合物191(82.0mg,50%)を得た。得られた化合物191をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 457[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.57(brq,J=9.2Hz,2H),1.79−2.07(m,9H),2.50(s,3H),2.58(brs,4H),2.61(s,6H),2.85(brd,J=11.9Hz,2H),3.60(s,2H),5.51(s,2H),6.21(s,1H),6.88(s,1H),6.98(dd,J=1.5,8.3Hz,1H),7.24(d,J=10.2Hz,1H),7.26(s,1H),8.65(s,1H).
融点:175−179℃
実施例73:5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール(化合物192)
化合物182(85.0mg,0.203mmol)を用い、実施例72と同様の方法により化合物192(48.3mg,59%)を得た。得られた化合物192をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 404[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(m,2H),1.87(m,2H),2.21(brt,J=5.6Hz,2H),2.50(s,3H),2.61(s,6H),2.75(m,2H),3.62(s,2H),3.74(m,1H),5.51(s,2H),6.23(s,1H),6.89(s,1H),7.00(dd,J=1.7,8.4Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.27(s,1H),8.65(s,1H).
融点:191−195℃
実施例74:5−(5,7−ジメチル−3−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物193)
化合物P24(0.110g,0.343mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物193(0.0900g,63%)を得た。
ESI−MS:m/z 417[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.81(m,4H),2.60(m,4H),2.63(s,3H),2.64(s,3H),2.73(t,J=5.9Hz,2H),3.58(q,J=6.1Hz,2H),5.50(s,2H),6.81(d,J=1.3Hz,1H),6.94(s,1H),6.70(brt,J=4.0Hz,1H),7.22(dd,J=1.8,8.6Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.86(s,1H),9.53(s,1H).
実施例75:5−(5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル)−1H−インドール(化合物194)
化合物P24(0.110g,0.343mmol)及び4−ヒドロキシピペリジン(52.0mg,0.514mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物194(92.0mg,67%)を得た。
ESI−MS:m/z 404[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.62(m,2H),1.97(m,2H),2.08(d,J=3.8Hz,1H),2.62(s,3H),2.64(s,3H),3.55(m,2H),4.03(m,1H),4.25(m,2H),5.51(s,2H),6.94(s,1H),7.21(dd,J=1.7,8.4Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.86(s,1H),9.59(s,1H).
実施例76:3−[5−(2,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アクリルアミド(化合物195)
化合物P36(53.7mg,0.138mmol)及びN−(2−アミノエチル)モルホリン(27.3mg,0.210mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物195(51.9mg,81%)を得た。
ESI−MS:m/z 459[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.45−2.53(m,6H),2.56(s,3H),2.68(s,3H),3.48(q,J=5.9Hz,2H),3.71(m,4H),5.52(s,2H),6.17(brt,J=4.3Hz,1H),6.26(d,J=15.5Hz,1H),6.68(s,1H),7.02(dd,J=1.6,8.2Hz,1H),7.05(d,J=5.0Hz,1H),7.16(d,J=8.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.60(d,J=15.5Hz,1H),8.23(d,J=5.0Hz,1H),8.64(s,1H).
実施例77:(E)−1−{3−[5−(2,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]アクリロイル}−4−モルホリノピペリジン(化合物196)
化合物P36(48.0mg,0.139mmol)及び4−モルホリノピペリジン(35.8mg,0.210mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物196(67.4mg,96%)を得た。
ESI−MS:m/z 499[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.31(m,2H),1.85(m,2H),2.49(m,5H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.52(s,6H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.67(m,1H),3.12(m,1H),3.56(m,4H),4.22(m,1H),4.49(m,1H),5.51(s,2H),6.74(s,1H),7.06(m,2H),7.19(d,J=15.5Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.42(d,J=15.4Hz,1H),8.17(d,J=5.0Hz,1H),11.48(s,1H).
実施例78:5−(8−エチル−2,6−ジメチルプリン−9−イルメチル)−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物197)
化合物P28(0.120g,0.343mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物197(0.107g,70%)を得た。
ESI−MS:m/z 446[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.19(t,J=7.1Hz,3H),1.66(m,4H),2.49(m,4H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.56(t,J=6.6Hz,2H),2.64(s,6H),2.80(q,J=7.3Hz,2H),3.34(m,2H,H2Oのピークとオーバーラップ),5.47(s,2H),7.00(dd,J=1.5,8.8Hz,1H),7.02(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.43(s,1H),8.40(t,J=5.9Hz,1H),11.59(s,1H).
実施例79:5−(8−エチル−2,6−ジメチルプリン−9−イルメチル)−2−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボニル]−1H−インドール(化合物198)
化合物P28(0.120g,0.343mmol)及び4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン(79.5mg,0.515mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物198(0.111g,67%)を得た。
ESI−MS:m/z 486[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.3Hz,3H),1.37(m,2H),1.66(m,4H),1.86(m,2H),2.23(m,1H),2.49(m,4H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.64(s,3H),2.65(s,3H),2.80(q,J=7.3Hz,2H),3.15(m,2H),4.22(brd,J=13.2Hz,2H),5.48(s,2H),6.70(s,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),11.58(s,1H).
実施例80:5−(8−エチル−2,6−ジメチルプリン−9−イルメチル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル)−1H−インドール(化合物199)
化合物P28(0.120g,0.343mmol)及び4−ヒドロキシピペリジン(52.1mg,0.515mmol)を用い、実施例61と同様の方法により化合物199(0.117g,79%)を得た。
ESI−MS:m/z 433[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.21(t,J=7.7Hz,3H),1.37(m,2H),1.77(m,2H),2.64(s,3H),2.65(s,3H),2.80(q,J=7.3Hz,2H),3.33(m,2H,H2Oのピークとオーバーラップ),3.75(m,1H),4.03(m,2H),4.80(d,J=4.0Hz,1H),5.48(s,2H),6.70(s,1H),7.05(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),11.58(s,1H).
実施例81:5−(8−エチル−2,6−ジメチルプリン−9−イルメチル)−2−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルメチル]−1H−インドール(化合物200)
化合物198(0.150g,0.308mmol)を用い、実施例72と同様の方法により化合物200(84.9mg,58%)を得た。
ESI−MS:m/z 472[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.36(brq,J=11.0Hz,2H),1.63−1.98(m,9H),2.44(brs,4H),2.63(s,6H),2.79(m,4H),3.51(s,2H),5.44(s,2H),6.18(s,1H),6.87(dd,J=1.7,8.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),11.00(s,1H).
実施例82:2−(α−ヒドロキシベンジル)−5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物201)
工程1
公知の方法(WO02/32861)で得られた5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.00g,8.30mmol)をTHF(50mL)に溶解し、フラスコ内をアルゴンで置換した。−78℃でLDA(2.0mol/Lヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液,7.05mL,14.1mmol)を加え、次いで30分間攪拌した後、ベンズアルデヒド(1.42mL,14.1mmol)を加え2時間攪拌した。その後、−78℃にて水(10mL)を滴下して反応を停止させた。酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10)にて精製し、5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2−(α−ヒドロキシベンジル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.36g,5.05mmol,61%)を得た。
工程2
工程1で得られた5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2−(α−ヒドロキシベンジル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.36g,5.05mmol)をピリジン(20mL)に溶解し、無水酢酸(1.43mL,15.1mmol)及びDMAP(62.0mg,0.51mmol)を加えて室温で24時間攪拌した。水(5mL)及び0.5mol/L塩酸(5mL)を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5mol/L塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20)にて精製し、2−(α−アセトキシベンジル)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.32g,4.55mmol,90%)を得た。
工程3
工程2で得られた2−(α−アセトキシベンジル)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.32g,4.55mmol)をTHF(20mL)に溶解し、1.0mol/L TBAF−THF溶液(5.46mL,5.46mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=50:50)にて精製し、2−(α−アセトキシベンジル)−5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.51g,3.81mmol,84%)を得た。
工程4
工程3で得られた2−(α−アセトキシベンジル)−5−ヒドロキシメチル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(850mg,2.15mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(0.614mL,3.20mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.250mL,3.2mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。0℃にて反応混合物に飽和重曹水(10ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。残渣をDMF(4mL)に溶解し、参考例21と同様な方法にて、化合物P10(416mg,2.58mmol)及び55%水素化ナトリウム(113mg,2.58mmol)から予め調製した溶液に滴下した。室温にて1時間攪拌し、水(5mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、2−(α−アセトキシベンジル)−5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(600mg,1.11mmol,52%)を得た。
工程5
工程4で得られた2−(α−アセトキシベンジル)−5−(2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.28g,2.38mmol)をTHF(20mL)に溶解し、0℃にて水素化リチウムアルミニウム(270mg,7.14mmol)を加え室温で2時間攪拌した。反応混合物に5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を徐々に加え反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグララィー(酢酸エチル)にて精製し、化合物201(580mg,1.46mmol,61%)を得た。得られた化合物201をエタノール−DMF(5:2)から再結晶させた。
ESI−MS:m/z 397[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.42(s,3H),2.48(s,3H),2.51(s,3H),5.43(s,2H),5.80(s,1H),6.10(s,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.92(s,1H),7.16−7.26(m,3H),7.31(t,J=7.0Hz,2H),7.42(d,J=7.0Hz,2H),11.01(s,1H).
融点:218.8−219.0℃
実施例83:2−(1−シクロヘキセニル)−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物202)
トリフルオロメタンスルホン酸1−シクロヘキセニルエステルを用い、実施例87と同様の方法にて化合物202(5工程収率27%)を得た。
ESI−MS:m/z 371[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.63(m,2H),1.73(m,2H),2.15(m,2H),2.39(m,2H),2.45(s,3H),2.59(s,6H),5.45(s,2H),6.14(brs,1H),6.28(d,J=1.5Hz,2H),6.77(dd,J=1.7,8.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.95(d,J=8.5Hz,1H),7.17(brs,1H),8.91(s,1H).
実施例84:2−シクロヘキシル−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物203)
化合物202(24.0mg,0.0648mmol)を酢酸エチル(3mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(50%含水、14.0mg,6.48mmol)を加え、水素気流下、室温にて1時間攪拌した。固形物をセライトろ過し、ろ液を集めて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて精製することにより化合物203(22.2mg,92%)を得た。
ESI−MS:m/z 373[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21−1.51(m,5H),1.70−1.84(m,3H),2.07(m,2H),2.49(s,3H),2.61(s,6H),5.50(s,2H),6.13(s,1H),6.87(d,J=7.7Hz,1H),6.89(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),7.26(s,1H),8.39(s,1H).
実施例85:2−(1−シクロペンテニル)−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物204)
トリフルオロメタンスルホン酸1−シクロペンテニルエステルを用い、実施例87と同様の方法にて化合物204(5工程収率27%)を得た。
ESI−MS:m/z 357[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.95(m,2H),2.43(s,3H),2.46(s,3H),2.47(m,2H),2.48(s,3H),2.62(m,2H),5.44(s,2H),6.22(brs,1H),6.27(s,1H),6.90(d,J=6.2Hz,1H),6.92(s,1H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),7.24(s,1H),11.16(s,1H).
実施例86:2−シクロペンチル−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物205)
化合物204(350mg,0.982mmol)を用い、実施例84と同様に方法にて化合物205(382mg,92%)を得た。
ESI−MS:m/z 359[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.60−1.70(m,6H),1.98−2.00(m,2H),2.42(s,3H),2.49(s,3H),2.51(s,3H),3.30(m,1H),5.43(s,2H),6.06(s,1H),6.83(dd,J=1.7,8.3Hz,1H),6.91(s,1H),7.16(s,1H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),10.9(s,1H).
実施例87:2−(ピリジン−2−イル)−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物206)
工程1
公知の方法(WO02/32861)に従って合成した5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)インドール−2−ボロン酸(400mg,0.987mmol)と2−ブロモピリジン(187mg,1.18mmol)をジオキサン(5mL)及び水(2.5mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(313mg,2.95mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(114mg,0.0987mmol)を加え、80℃にて1時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9)にて精製し、5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2−(ピリジン−2−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(252mg,58%)を得た。
ESI−MS:m/z 439[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.11(s,6H),0.95(s,9H),1.33(s,9H),4.84(s,2H),6.75(s,1H),7.24(dt,J=1.1,4.9Hz,1H),7.29(brd,J=10.7Hz,1H),7.49(dd,J=1.0,7.8Hz,1H),7.54(brs,1H),7.73(dt,J=1.7,7.8Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.66(brdd,J=1.0,4.1Hz,1H).
工程2
工程1で得られた5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2−(ピリジン−2−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(250mg,0.570mmol)をTHF(4mL)に溶解し、1.0mol/L TBAF−THF溶液(0.855mL,0.855mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈した後、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて精製し、5−ヒドロキシメチル−2−(ピリジン−2−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(184mg,定量的収率)を得た。
ESI−MS:m/z 325[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32(s,9H),3.28(brs,1H),4.72(s,2H),6.61(s,1H),7.25(m,2H),7.41(brs,1H),7.46(d,J=7.92,1H),7.72(dt,J=1.6,7.8Hz,1H),8.01(d,J=8.6Hz,1H),8.63(dt,J=0.8,5.0Hz,1H).
工程3
工程2で得られた5−ヒドロキシメチル−2−(ピリジン−2−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(184mg,0.567mmol)をDMF(5mL)に溶解し、塩化リチウム(60.1mg,1.42mmol)、2,4,6−トリメチルピリジン(0.300mL,2.27mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.110mL,1.42mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮することにより5−クロロメチル−2−(ピリジン−2−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。この化合物は精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
ESI−MS:m/z 343[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32(s,9H),4.71(s,2H),6.76(s,1H),7.27(dt,J=1.7,5.9Hz,1H),7.37(dd,J=1.7,8.6Hz,1H),7.49(dd,J=1.0,7.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.75(dt,J=2.0,7.9Hz,1H),8.16(d,J=8.6Hz,1H),8.66(d,J=5.3Hz,1H).
工程4
化合物P10(137mg,0.849mmol)をDMF(5mL)に溶解し、水素化ナトリウム(55%,39.5mg,0.905mmol)を加え0℃にて30分間攪拌した。次いで工程3で得られた5−クロロメチル−2−(ピリジン−2−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(194mg,0.565mmol)のDMF溶液(5mL)を滴下し、その後室温にて2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:1)にて精製することにより、2−(ピリジン−2−イル)−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(168mg,2工程収率64%)を得た。
ESI−MS:m/z 468[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.27(s,9H),2.48(s,3H),2.58(s,3H),2.60(s,3H),5.51(s,2H),6.61(s,1H),6.88(s,1H),7.14(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),7.21(dt,J=2.6,7.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.68(dt,J=1,7,7.8Hz,1H),8.07(d,J=8.6Hz,1H),8.62(dd,J=0.8,4.8Hz,1H).
工程5
工程4で得られた2−(ピリジン−2−イル)−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(165mg,0.353mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.36mL,7.08mmol)を加え60℃にて一晩攪拌した。1mol/L塩酸を加えて反応混合物を中和し、酢酸エチルにて希釈した後、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:1)にて精製した後、ジエチルエーテルから結晶化させることにより化合物206(117mg,97%)を得た。
ESI−MS:m/z 368[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.51(s,3H),2.62(s,3H),2.63(s,3H),5.51(s,2H),6.89(s,2H),7.00(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.12(dt,J=1.1,6.2Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.66(dt,J=1.5,8.1Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),8.52(d,J=4.8Hz,1H),10.24(s,1H).
実施例88:2−(チアゾール−2−イル)−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物207)
2−ブロモチアゾールを用い、実施例87と同様の方法にて化合物207(5工程収率33%)を得た。
ESI−MS:m/z 374[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.46(s,3H),2.49(s,3H),2.53(s,3H),5:49(s,2H),6.94(s,1H),6.99(d,J=1.6Hz,1H),7.06(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=3.2Hz,2H),7.90(d,J=3.2Hz,2H),10.92(brs,1H).
実施例89:2−[(1−ヒドロキシ)シクロペンチル]−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物208)
工程1
4−アミノ−3−ヨード安息香酸メチルエステル(5.00g,18.0mmol)をDMF(72mL)に溶解し、1−エチニル−1−シクロペンタノール(2.19g,19.9mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(663mg,0.90mmol)、ヨウ化銅(I)(343mg,1.80mmol)及びトリエチルアミン(10.6mL,72.2mmol)を加え、70℃で5時間攪拌した後、反応溶液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を1mol/L塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=25:75)にて精製し、4−アミノ−3−(1−ヒドロキシシクロペンチルエチニル)安息香酸メチルエステル(4.40g,17.0mmol,94%)を得た。
ESI−MS:m/z 260[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70−1.99(m,4H),2.00−2.11(m,4H),3.84(s,3H),4.62(brs,1H),6.64(d,J=8.6Hz,1H),7.77(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H).
工程2
工程1で得られた4−アミノ−3−(1−ヒドロキシシクロペンチルエチニル)安息香酸メチルエステル(4.40g,17.0mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、酢酸銀(3.12g,18.9mmol)を加えて26時間還流した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50)にて精製し、2−[(1−ヒドロキシ)シクロペンチル]−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル(2.00g,7.71mmol,46%)及び2−[(1−メトキシ)シクロペンチル]−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル(1.30g,4.76mmol,28%)を得た。
2−[(1−ヒドロキシ)シクロペンチル]−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル
ESI−MS:m/z 260[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70−2.20(m,8H),3.92(s,3H),6.38(d,J=1.0Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),7.85(dd,J=1.0,8.6Hz,1H),8.31(dd,J=1.0,1.0Hz,1H),8.82(brs,1H).
2−[(1−メトキシ)シクロペンチル]−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル
ESI−MS:m/z 274[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.75−2.07(m,6H),2.13−2.25(m,2H),3.07(s,3H),3.93(s,3H),6.47(d,J=1.0Hz,1H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),7.98(dd,J=1.0,8.6Hz,1H),8.33(dd,J=1.0,1.0Hz,1H),8.69(brs,1H).
工程3
工程3で得られた2−[(1−ヒドロキシ)シクロペンチル]−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル(520mg,2.00mmol)をジクロロメタン(30mL)に懸濁させ、1.0mol/Lジイソブチル水素化アルミニウムリチウム−トルエン溶液(10.0mL,10.0mmol)を−50℃にて加え、同温度で1時間攪拌した。1mol/Lロッシェル塩水溶液を同温度で加え、反応を停止させた後、反応溶液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンを用いてトリチュレーションし、2−[(1−ヒドロキシ)シクロペンチル]−5−ヒドロキシメチル−1H−インドール(421mg,1.82mmol,91%)を得た。
ESI−MS:m/z 232[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.65−1.95(m,8H),4.50(d,J=5.4Hz,2H),4.91(t,J=5.4Hz,1H),4.98(s,1H),6.19(s,1H),6.96(dd,J=1.6,8.1Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),7.34(d,J=1.6Hz,1H),10.77(brs,1H).
工程4
工程3で得られた2−[(1−ヒドロキシ)シクロペンチル]−5−ヒドロキシメチル−1H−インドール(232mg,1.00mmol)をTHF(10mL)に溶解し、2,5,7−トリメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(484mg,3.00mmol)、トリフェニルホスフィン(783mg,3.00mmol)及びアザジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル(690mg,3.00mmol)を加え、室温にて12時間攪拌した。その後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50)にて精製し、さらに得られた固体をエタノールより再結晶させることで、化合物208(32mg,0.086mmol,9%)を無色結晶として得た。
ESI−MS:m/z 375[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.60−1.95(m,8H),2.43(s,3H),2.48(s,3H),2.52(s,3H),4.99(s,1H),5.45(s,2H),6.16(s,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.93(s,1H),7.20(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),10.86(s,1H).
融点:217.5−218.0℃
実施例90:4−[5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物209)
4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを用い、実施例87と同様の方法にて化合物209(5工程収率64%)を得た。
ESI−MS:m/z 472[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(s,9H),2.47(s,3H),2.53(br−s,2H),2.60(s,3H),2.61(s,3H),3.61(t,J=5.6Hz,2H),4.05(m,2H),5.46(s,2H),6.07(brs,1H),6.33(s,1H),6.78(brd,J=7.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),7.16(s,1H),9.22(bs,1H).
実施例91:4−[5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物210)
化合物209(475mg,1.01mmol)を用い、実施例84と同様に方法にて化合物210(251mg,53%)を得た。
ESI−MS:m/z 474[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(s,9H),1.59(dd,J=3.8,12.1Hz,2H),1.99(bd,J=11.6Hz,2H),2.50(s,3H),2.62(s,6H),2.84(m,3H),4.20(m,2H),5.51(s,2H),6.61(s,1H),6.90(s,1H),6.95(dd,J=1.7,8.3Hz,1H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),7.28(brs,1H),8.20(s,1H).
実施例92:2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物211)
化合物210(200mg,0.422mmol)のTHF溶液(3mL)を、塩化アルミニウム(169mg,1.27mmol)及び水素化アルミニウムリチウム(80.1mg,2.11mmol)のTHF溶液に0℃にて滴下し、その後室温にて2時間攪拌した。反応終了後、3mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製することにより化合物211(112mg,69%)を得た。
ESI−MS:m/z 388[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.62−1.69(m,2H),1.88−1.95(m,4H),2.16(s,3H),2.42(s,3H),2.47(s,3H),2.51(s,3H),2.59(m,1H),2.81(brd,J=11.7Hz,2H),5.43(s,2H),6.05(s,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),6.91(s,1H),7.17(s,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),10.91(brs,1H).
実施例93:2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物212)
トリフルオロメタンスルホン酸3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルエステルを用い、実施例87と同様の方法にて化合物212(5工程収率43%)を得た。
ESI−MS:m/z 373[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.35(brs,2H),2.39(s,3H),2.40(s,3H),2.42(s,3H),3.71(t,J=5.5,2H),4.14(brs,2H),5.36(s,2H),6.24(brs,1H),6.28(s,1H),6.83(s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),7.15(brs,1H),7.16(d,J=7.8Hz,1H),11.07(brs,1H).
実施例94:2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物213)
化合物212(732mg,1.97mmol)を用い、実施例84と同様に方法にて化合物213(617mg,84%)を得た。得られた化合物213を2−プロパノールから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 375[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.76−1.94(m,4H),2.49(s,3H),2.62(s,6H),2.93(m,1H),3.55(dt,J=2.6,11.4Hz,2H),4.07(m,2H),5.51(s,2H),6.19(s,1H),6.87(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),6.91(s,1H),7.10(d,1H),7.27(s,1H),8.67(brs,1H).
融点:249−151℃
実施例95:2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(5−クロロ−2,7−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物214)
化合物P43を用い、実施例93及び実施例94と同様の方法にて化合物214(6工程収率30%)を得た。得られた化合物214を2−プロパノールから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 395[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.68(dq,J=3.3,12.8Hz,2H),1.86(brd,J=11.0Hz,2H),2.48(s,3H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.51(s,3H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.91(m,1H),3.43(dd,J=9.9,11.7Hz,2H),3.90(dt,J=1.8,11.7Hz,2H),5.44(s,2H),6.09(s,1H),6.85(dd,J=1.5,8.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.21(s,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),11.0(brs,1H).
融点:282℃
実施例96:2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(5−メトキシ−2,7−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物215)
化合物P44を用い、実施例93及び実施例94と同様の方法にて化合物215(6工程収率53%)を得た。得られた化合物215をエタノールでトリチュレーションした。
ESI−MS:m/z 391[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.84(dd,J=4.0,12.7Hz,2H),1.95(brd,J=13.3Hz,2H),2.50(s,3H),2.59(s,3H),2.97(m,1H),3.54(dt,J=2.5,11.6Hz,2H),3.99(s,3H),4.08(brd,J=10.9Hz,2H),5.45(s,2H),6.20(d,J=1.1Hz,1H),6.49(s,1H),7.01(brd,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),7.39(brs,1H),8.17(brs,1H).
融点:244−248℃
実施例97:2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(2−メトキシ−5,7−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物216)
化合物P45を用い、実施例93及び実施例94と同様の方法にて化合物216(6工程収率22%)を得た。得られた化合物216を2−プロパノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 391[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.84(dd,J=4.2,12.9Hz,2H),1.95(brd,J=14.1Hz,2H),2.50(s,3H),2.56(s,3H),2.89(m,1H),3.50(dt,J=2.6,11.5Hz,2H),4.04(brd,10.9Hz,2H),4.15(s,3H),5.31(s,2H),6.19(s,1H),6.78(s,1H),7.16(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.46(s,1H),8.13(brs,1H).
融点:241℃
実施例98:2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(2,5−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物217)
工程1
トリフルオロメタンスルホン酸3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルエステルを用い、実施例87の工程1及び工程2と同様の方法によって得られた2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−ヒドロキシメチル−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(750mg,2.27mmol)をDMF(25mL)に溶解し、塩化リチウム(290mg,6.83mmol)、2,4,6−トリメチルピリジン(1.51mL,11.4mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.529mL,6.83mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて分液洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧下で濃縮した。続いて、残渣をDMF(12mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(296mg,4.55mmol)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、水及び飽和食塩水にて分液洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:15)にて精製することにより5−アジドメチル−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(538mg,67%)を得た。
ESI−MS:m/z 355[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.68(s,9H),2.43(brs,2H),3.95(t,J=5.1Hz,2H),4.33(m,2H),4.40(s,2H),5.90(brs,1H),6.43(s,1H),7.24(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),7.46(d,J=1.6Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H).
工程2
工程1で得られた5−アジドメチル−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(538mg,1.52mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、5wt%リンドラー触媒(162mg,0.0759mmol)を加え、水素ガス気流下、室温にて30分間攪拌した。固形物をセライトろ過し、メタノールにて洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより粗精製した後、THFに溶解し、2−クロロ−3−ニトロ−6−ピコリン(523mg,3.03mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.528mmol,3.03mmol)を加えて70℃にて一晩攪拌した。反応終了後、酢酸エチルにて希釈し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:6)にて精製することにより2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−[(6−メチル−3−ニトロピリジン−2−イルアミノ)メチル]インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(313mg,45%)を得た。
ESI−MS:m/z 465[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.65(s,9H),2.40(brs,2H),2.48(s,3H),3.92(t,J=5.3Hz,2H),4.29(m,2H),4.91(d,J=5.7Hz,2H),5.87(brs,1H),6.40(s,1H),7.30(dd,J=1.8,8.6Hz,1H),7.51(d,J=1.3Hz,1H),8.03(d,J=8.6Hz,1H),8.28(d,J=8.4Hz,1H),8.57(brs,1H).
工程3
工程2で得られた2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−[(6−メチル−3−ニトロピリジン−2−イルアミノ)メチル]インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(313mg,0.672mmol)をメタノール(10mL)及び酢酸エチル(1mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(50%含水、143mg,0.0672mmol)及びギ酸アンモニウム(848mg,13.4mmol)を加え、50℃にて30分間攪拌した。反応終了後、固形物をセライトろ過し、酢酸エチルにて洗浄した。ろ液水及び飽和食塩水にて分液洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)にて精製することにより5−[(3−アミノ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)メチル]−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(290mg,定量的収率)を得た。
ESI−MS:m/z 435[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.64(s,9H),2.38(s,3H),2.39(brs,2H),3.00(brs,2H),3.92(J=6.2Hz,2H),4.31(m,2H),4.36(brs,1H),4.68(s,2H),5.86(brs,1H),6.36(d,J=8.8Hz,1H),6.39(s,1H),6.75(d,J=7.7Hz,1H),7.32(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.52(d,J=1.1Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H).
工程4
工程3で得られた5−[(3−アミノ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)メチル]−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(310mg,0.713mmol)をオルト酢酸トリエチル(10mL)に溶解し、パラトルエンスルホン酸・1水和物(27.0mg,0.142mmol)を加えて70℃にて4時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:1)にて精製することにより2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(2,5−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(174mg,53%)を得た。
ESI−MS:m/z 459[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.61(s,9H),2.36(brs,2H),2.48(s,3H),2.65(s,3H),3.91(t,J=5.5Hz,2H),4.29(m,2H),5.53(s,2H),5.84(brs,1H),6.32(s,1H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),7.10(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),7.23(d,J=1.1Hz,1H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),7.97(d,J=8.6Hz,1H).
工程5
工程4で得られた2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(2,5−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(174mg,0.379mmol)を用い、実施例87の工程5と同様の方法にて化合物217(92.3mg,68%)を得た。
ESI−MS:m/z 359[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.50(s,3H),2.55(brs,2H),2.67(s,3H),3.93(t,J=5.5Hz,2H),4.32(m,2H),5.51(s,2H),6.11(brs,1H),6.38(s,1H),6.87(dd,J=1.7,8.4Hz,1H),7.05(d,J=7.9Hz,1H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),7.27(brs,1H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),9.03(brs,1H).
実施例99:5−(2,5−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−インドール(化合物218)
化合物217を用い、実施例84と同様に方法にて化合物218(83mg,90%)を得た。
ESI−MS:m/z 361[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.76−1.95(m,4H),2.49(s,3H),2.66(s,3H),2.95(m,1H),3.53(dt,J=2.4,11.4Hz,2H),4.05(m,2H),5.52(s,2H),6.18(s,1H),6.97(dd,J=1.7,8.4Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),8.03(brs,1H).
実施例100:5−(2,5−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−2−(チアゾール−2−イル)−1H−インドール(化合物219)
2−ブロモチアゾールを用い、実施例98と同様の方法にて化合物219(9工程収率7.5%)を得た。
ESI−MS:m/z 360[M+H]+
1H NMR DMSO−d6)δ(ppm):2.36(s,3H),2.47(s,3H),5.40(s,2H),6.89(s,1H),6.96(brd,J=8.9Hz,1H)7.00(d,J=7.9Hz,1H),7.25(s,1H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),7.63(d,J=3.3Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=3.3Hz,1H),11.8(brs,1H).
実施例101:6−メチル−3−(2−チアゾール−2−イル−1H−インドール−5−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物220)
2−ブロモチアゾール及び2−クロロ−5−メチル−3−ニトロピリジンを用い、実施例100と同様にして化合物220(5工程収率9%)を得た。
ESI−MS:m/z 346[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.41(s,3H),5.52(s,2H),7.02(s,1H),7.23(dd,J=1.4,8.4Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.57(m,1H),7.75(d,J=3.1Hz,1H),7.89(m,1H),7.90(d,J=3.1Hz,1H),8.24(d,J=1.4Hz,1H),8.53(s,1H),11.92(s,1H).
実施例102:2,6−ジメチル−3−(2−チアゾール−2−イル−1H−インドール−5−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物221)
2−ブロモチアゾール及び2−クロロ−5−メチル−3−ニトロピリジンを用い、実施例100と同様の方法により化合物221(5工程収率5%)を得た。
ESI−MS:m/z 360[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.42(s,3H),2.52(s,3H),5.52(s,2H),7.00(s,1H),7.09(dd,J=1.4,8.4Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.40(bs,1H),7.75(d,J=3.3Hz,1H),7.78(br s,1H),7.90(d,J=3.3Hz,1H),8.17(d,J=1.4Hz,1H),11.92(s,1H).
実施例103:5−クロロ−2−メチル−3−(2−チアゾール−2−イル−1H−インドール−5−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物222)
工程1
2−ブロモチアゾール及び2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジンを用い、実施例98の工程1及び工程2と同様の方法により5−[(6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イルアミノ)メチル]−2−(チアゾール−2−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2工程収率23%)を得た。
ESI−MS:m/z 486[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40(s,9H),4.91(d,J=5.4Hz,2H),6.65(d,J=8.6Hz,1H),6.88(d,J=0.8Hz,1H),7.42(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.44(d,J=3.3Hz,1H),7.61(m,1H),7.92(d,J=3.3Hz,1H),8.19(d,J=8.6Hz,1H),8.37(d,J=8.6Hz,1H),8.65(brs,1H).
工程2
工程1で得られた5−[(6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イルアミノ)メチル]−2−(チアゾール−2−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(206mg,0.424mmol)をエタノール(4.2mL)に溶解し、塩化スズ(II)二水和物(287mg,1.27mmol)を加えて、80℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0.5:99.5)で精製し、5−[(3−アミノ−6−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル]−2−チアゾール−2−イルインドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
5−[(3−アミノ−6−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル]−2−(チアゾール−2−イル)インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルにパラトルエンスルホン酸水和物(8.4mg,0.044mmol)及びオルト酢酸トリエチル(2.2mL)を加え、80℃で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和重曹水を加えて、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール(2.0mL)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)を加えて60℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えて、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=2:98)で精製し、さらにジイソプロピルエーテルでリスラリーして化合物222(12.1mg,0.032mmol,8%)を得た。
ESI−MS:m/z 380[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.53(s,3H),5.52(s,2H),7.02(s,1H),7.07(dd,J=1.4,8.4Hz,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),7.37−7.42(m,2H),7.75(d,J=3.3Hz,1H),7.90(d,J=3.3Hz,1H),8.04(d,J=8.2Hz,1H),11.95(s,1H).
実施例104:7−クロロ−2,5−ジメチル−3−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−5−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物223)
トリフルオロメタンスルホン酸3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルエステル、及び[ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン(Chem.Pharm.Bull)、1983年、31巻、p.2288−2295]記載の方法によって合成した7−クロロ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを用い、実施例87と同様にして、化合物223(5工程収率36%)を得た。
ESI−MS:m/z 393[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.43(m,2H),2.50(3H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.58(s,3H),3.81(m,2H),4.24(m,2H),5.50(s,2H),6.33(m,1H),6.39(s,1H),6.95(dd,J=1.2,8.2Hz,1H),7.24−7.29(m,3H),11.19(s,1H).
実施例105:7−クロロ−2,5−ジメチル−3−[2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−インドール−5−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物224)
化合物223を用い、実施例84と同様にして化合物224(収率39%)を得た。
ESI−MS:m/z 395[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.66(ddd,J=3.9,12.2,24.0Hz,2H),1.87(brd,J=13.0Hz,2H),2.50(3H,DMSOのピークとオーバーラップ),2.58(s,3H),2.93(m,1H),3.43(brt,J=11.6Hz,2H),3.92(brd,J=10.9Hz,2H),5.49(s,2H),6.10(s,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.29(m,3H),10.97(s,1H).
実施例106:2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール(化合物225)
化合物213(123mg,0.328mmol)を1,4−ジオキサン(4mL)及び酢酸(1mL)に溶解し、37%ホルマリン溶液(0.0734mL,0.985mmol)及びモルホリン(0.0862mL,0.985mmol)を加えて室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンにて希釈し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて分液洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1)にて精製することにより化合物225(146mg,94%)を得た。得られた化合物225を2−プロパノールから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 474[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.79−1.93(m,4H),2.36(m,4H),2.53(s,3H),2.61(s,3H),2.61(s,3H),3.19(m,1H),3.53−3.60(m,8H),4.07(m,2H),5.52(s,2H),6.89(s,1H),6.95(dd,J=1.7,8.4Hz,1H),7.17(d,J=8.2Hz,1H),7.54(s,1H),8.02(brs,1H).
融点:237℃
実施例107:2−シクロペンチル−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール(化合物226)
化合物205(127mg,0.354mmol)を用い、実施例106と同様の方法にて化合物226(158mg,98%)を得た。
ESI−MS:m/z 458[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.64−1.82(m,6H),2.07(m,2H),2.37(m,4H),2.51(s,3H),2.60(s,3H),2.61(s,3H),3.34(m,1H),3.54−3.57(m,6H),5.51(s,2H),6.87(dd,J=1.6,8.2Hz,1H),6.89(s,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),7.51(s,1H),8.19(brs,1H).
実施例108:3−トリフルオロアセチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物227)
化合物213(50.0mg,0.133mmol)をDMF(3mL)に溶解し、0℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸無水物(0.050mL,0.346mmol)を加えて室温にて4時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製することにより化合物227(62.8mg,定量的収率)を得た。得られた化合物227を2−プロパノールでトリチュレーションした。
ESI−MS:m/z 471[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.85−2.05(m,4H),2.43(s,3H),2.59(s,3H),2.62(s,3H),3.65(dt,J=2.4,11.4Hz,2H),3.95(m,1H),4.12(brdd,J=3.7,11.5Hz,2H),5.52(s,2H),6.73(dd,J=1.3,8.4Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.92(s,1H),7.83(s,1H),10.81(brs,1H).
融点:>300℃
実施例109:3−ホルミル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物228)
DMF(1.33mL,17.1mmol)の入ったフラスコに0℃にてオキシ塩化リン(0.320mL,3.43mmol)を加え、そのまま0℃にて15分間攪拌した。これに化合物213(321mg,0.857mmol)のDMF溶液を滴下し、その後室温にて2.5時間攪拌した。反応終了後、氷水を入れて過剰のオキシ塩化リンを分解し、さらに3mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて洗浄することにより化合物228(325mg,94%)を得た。
ESI−MS:m/z 403[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.72(brd,J=11.9Hz,2H),1.92(dq,J=4.1,12.2Hz,2H),2.41(s,3H),2.47(s,3H),2.48(s,3H),3.47(brt,J=10.9Hz,2H),3.68(m,1H),3.96(brdd,J=3.3,11.1Hz,2H),5.45(s,2H),6.91(s,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.96(s,1H),10.1(s,1H),11.9(brs,1H).
実施例110:2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−3−(4−モルホリノカルボニル)−1H−インドール(化合物229)
工程1
化合物228(255mg,0.633mmol)をtert−ブタノール(20mL)及び水(5mL)に溶解させ、DMSO(0.674mL,9.50mmol)とリン酸二水素ナトリウム(228mg,1.90mmol)を加えた。反応混合物を60℃に加熱し、亜塩素酸ナトリウム(286mg,3.167mmol)の水溶液を滴下し、そのまま60℃にて7時間攪拌した。反応温度を室温まで下げた後、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えてしばらく攪拌した。1mol/L塩酸を加えてpHを6付近に調整した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製することにより2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボン酸(56.0mg,19%)を得た。
ESI−MS:m/z 419[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.69−1.87(m,4H),2.44−3.32(3S,9H,DMSOのピークとオーバーラップ),3.43(t,J=11.2Hz,2H),3.95(m,3H),5.50(s,2H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),6.92(s,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),7.93(s,1H),11.6(s,1H),11.9(brs,1H).
工程2
工程1で得られた2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5−(2,5,7−トリメチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−カルボン酸(0.047mg,0.112mmol)をTHF(2mL)とDMF(1mL)に溶解し、モルホリン(0.0150mL,0.168mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物(26.0mg,0.168mmol)及び1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(33.0mg,0.168mmol)を加えて60℃にて7時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で分液洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残渣を分取TLCにて精製することにより化合物229(45.0mg,82%)を得た。得られた化合物229をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶させた。
ESI−MS:m/z 488[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.66(brd,J=12,6Hz,2H),1.84(dd,J=4.0,12.6Hz,2H),2.41(s,3H),2.48(s,3H),2.51(s,3H),3.23−3.42(m,11H),3.89(brdd,J=3.1,11.4Hz,2H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),7.00(s,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),11.4(s,1H).
融点:>300℃
実施例111:2−[(1−メトキシ)シクロペンチル]−5−(2,5,7−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール(化合物230)
実施例89の工程2で得られた2−[(1−メトキシ)シクロペンチル]−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステルを用いて、実施例89の工程3及び工程4と同様な方法で化合物230(2工程収率34%)を得た。これをエタノールから再結晶し、化合物230の無色結晶を得た。
ESI−MS:m/z 389[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.50−1.75(m,4H),1.80−1.95(m,2H),2.05−2.15(m,2H),2.43(s,3H),2.47(s,3H),2.49(s,3H),2.85(s,3H),5.43(s,2H),6.25(s,1H),6.90(s,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),10.98(s,1H).
融点:263−264℃(分解)
実施例112:2,5−ジメチル−7−トリフルオロメチル−3−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−5−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物231)
化合物P46及びパラジウムエチレンジアミン錯体/炭素を用い、実施例93及び実施例94と同様の方法にて化合物231(6工程収率27%)を得た。
ESI−MS:m/z 429[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.67(ddd,J=24.6,12.0,4.0Hz,2H),1.88(dd,J=12.8,2.2Hz,2H),2.54(s,3H),2.68(s,3H),2.93(tt,J=11.6,3.7Hz,1H),3.43(td,J=11.6,2.6Hz,2H),3.92(dd,J=11.5,2.4Hz,2H),5.54(s,2H),6.11(s,1H),6.91(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.46(s,1H),10.98(s,1H).
実施例113:7−メトキシ−2,5−ジメチル−3−[2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−インドール−5−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(化合物232)
化合物P47及びパラジウムエチレンジアミン錯体/炭素を用い、実施例93及び実施例94と同様の方法にて化合物232(6工程収率21%)を得た。
ESI−MS:m/z 391[M+H]+
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.66(ddd,J=24.6,12.0,3.9Hz,2H),1.87(dd,J=12.8,1.7Hz,2H),2.38(s,3H),2.51(s,3H),2.92(m,1H),3.42(td,J=11.6,1.9Hz,2H),3.91(dd,J=11.6,2.4Hz,2H),4.03(s,3H),5.42(s,2H),6.08(s,1H),6.68(s,1H),6.87(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.18(d,J=1.7Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),10.92(s,1H).
実施例114:5−(5,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステル(化合物233)
化合物P20(0.700g,2.29mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、0℃に冷却した後、トリエチルアミン(0.640mL,4.59mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.266mL,3.44mmol)を加え、そのまま0℃にて0.5時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムにて希釈した後、有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ減圧濃縮した。次いで、残渣をDMF(20mL)に溶解し、化合物P11(0.506g,3.44mmol)及び水酸化リチウム1水和物(0.144g,3.43mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ減圧濃縮した。次に残渣をメタノール(5mL)に溶解し、4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(10.0mL,40.0mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルにて希釈した後、有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製し、化合物233(0.285g,37%)を得た。
ESI−MS:m/z 335[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.64(s,3H),2.65(s,3H),3.94(s,3H),5.51(s,2H),6.96(s,1H),7.16(d,J=1.3Hz,1H),7.23(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.89(s,1H).
本発明により、GPR4受容体拮抗作用等を有する二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩等が提供される。
Claims (35)
- 式(I)
〈式中、R1は水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表し、
R2、R3及びR4は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く。なお該置換もしくは非置換の芳香族複素環基は、その芳香族複素環内の炭素原子で母核に結合する)または置換もしくは非置換のアロイルを表し、
Yは窒素原子またはCR5〔式中、R5は水素原子、ホルミル、低級アルキル、以下の置換基群Aから選ばれる同一のまたは異なる1〜3の置換基で置換された低級アルキル[置換基群A:ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、トリフルオロメチル、ビニル、スチリル、フェニルエチニル、アロイル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)]、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)、−C(=O)−NRH1RH2[式中、RH1及びRH2は同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、またはRH1及びRH2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する]、式(A1)
{式中、Q−−−VはCR7=CR8[式中、R7及びR8は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す]またはC≡Cを表し、R6は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)または−C(=A3)−NRA1RA2[式中、A3は酸素原子または硫黄原子を表し、RA1及びRA2は同一または異なって水素原子、ホルミル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)または−C(=A4)−(CH2)na−C(RB1)(RB2)−NRC1RC2(式中、naは0〜3の整数を表し、A4は酸素原子または硫黄原子を表し、RB1及びRB2は同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、RB1及びRB2が一緒になって酸素原子または硫黄原子を表すか、RB1及びRB2が隣接する炭素原子と一緒になって飽和脂肪族環を形成するか、あるいはRB1またはRB2が隣接する炭素原子、該炭素原子に隣接する窒素原子及びRC1またはRC2と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、RC1及びRC2は同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、RC1及びRC2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成するか、あるいはRC1またはRC2が隣接する窒素原子、該窒素原子に隣接する炭素原子及びRB1またはRB2と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)を表すか、またはRA1及びRA2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する]を表す}
または式(B1)
[式中、nbは0〜3の整数を表し、
R9a及びR9bは、同一または異なって水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、R9a及びR9bが隣接する炭素原子と一緒になって飽和脂肪族環を形成するか、またはR9a及びR9bが一緒になって酸素原子または硫黄原子を表し、
R10は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す。但し、R9a及びR9bが一緒になって酸素原子を表す場合は、R10は水素原子ではない]〕を表すか、またはYがW、及びYとWの間に位置する炭素原子と一緒になって
{式中、nkは0または1を表し、
Ra、Rb、Rc及びRdは、同一または異なって水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、Ra及びRbならびに/もしくはRc及びRdが隣接する炭素原子と一緒になって飽和脂肪族環または脂環式複素環を形成するか、またはRa及びRbならびに/もしくはRc及びRdが一緒になって酸素原子または硫黄原子を表し、
Vaは酸素原子またはNRe[式中、Reは水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す]を表す}または
(式中、nk、Ra、Rb、Rc、Rd及びVaはそれぞれ前記と同義である)を表し、
XはNR11[式中、R11は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す]、酸素原子または硫黄原子を表し、
Z1、Z2、Z3及びZ4は同一または異なって、窒素原子またはCR12[式中、R12は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す]を表し、
Wはニトロ、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、アリール、以下の置換基群Bから選ばれる同一のまたは異なる1〜3の置換基で置換されたアリール{置換基群B:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、−C(=R13)NR14aR14b[式中、R13は酸素原子または硫黄原子を表し、R14a及びR14bは、同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、またはR14aとR14bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する]、−C(=R15)OR16(式中、R15は酸素原子または硫黄原子を表し、R16は前記R10と同義である)、−NR17aR17b(式中、R17a及びR17bはそれぞれ前記R14a及びR14bと同義である)}、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル(該芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分はテトラゾリルではない)、−NR18aR18b(式中、R18a及びR18bはそれぞれ前記R14a及びR14bと同義である)、式(A2)
(式中、E−−−F及びR21は、それぞれ前記Q−−−V及びR6と同義である)、
−C(=A1)−NR22aR22b(式中、A1は酸素原子または硫黄原子を表し、R22a及びR22bはそれぞれ前記R14a及びR14bと同義である)または
−C(=A2)−OR23(式中、A2及びR23はそれぞれ前記A1及びR10と同義である。但し、A2が酸素原子を表す場合は、R23は水素原子ではない)を表すか、またはWがY、及びWとYの間に位置する炭素原子と一緒になって
(式中、nk、Ra、Rb、Rc、Rd及びVaはそれぞれ前記と同義である)または
(式中、nk、Ra、Rb、Rc、Rd及びVaはそれぞれ前記と同義である)を表す。
但し、(1)Yが窒素原子であり、XがNR11(式中、R11は前記と同義である)であり、R11が置換ベンジルである場合、該置換ベンジルのベンゼン環上の置換基はシアノ、カルボキシまたは低級アルカノイルオキシではなく、
(2)YがCHであり、XがNR11(式中、R11は前記と同義である)である場合、R11は置換もしくは非置換のベンゾイルまたは置換もしくは非置換のベンジルではなく、
(3)YがCR5(式中、R5は前記と同義である)であり、Xが酸素原子である場合、Wはアリールではなく、
(4)Yが窒素原子であり、XがNR11(式中、R11は前記と同義である)である場合、R11は置換メチルではない〉で表される二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - R25a及びR25bの少なくとも一方が、同一または異なって式(E1)
[式中、nd及びneは同一または異なってそれぞれ0〜3の整数を表し、
R26a及びR26bは、同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、R26a及びR26bが隣接する炭素原子と一緒になって飽和脂肪族環を形成するか、またはR26a及びR26bが一緒になって酸素原子または硫黄原子を表し、
R27a及びR27bは、同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、R27a及びR27bが隣接する炭素原子と一緒になって飽和脂肪族環を形成するか、R27a及びR27bが一緒になって酸素原子または硫黄原子を表すか、またはR27aもしくはR27bがR28bもしくはR28b、ならびにそれぞれが隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、
R28a及びR28bは、同一または異なって水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表すか、R28a及びR28bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成するか、またはR28aもしくはR28bがR27aもしくはR27b、ならびにそれぞれが隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する]である請求の範囲2記載の二環性複素化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - YがCR5a(式中、R5aは水素原子または低級アルキルを表す)である請求の範囲1記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- YがCHである請求の範囲1記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Yが窒素原子である請求の範囲1記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- XがNR11(式中、R11は前記と同義である)である請求の範囲1〜6のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- XがNHである請求の範囲1〜6のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Xが酸素原子である請求の範囲1〜6のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Z1がCR12a(式中、R12aは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)である請求の範囲1〜9のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Z1がCHである請求の範囲1〜9のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- E−−−FがCH=CHである請求の範囲15記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Wが式(C1)
[式中、nhは0〜3の整数を表し、niは1〜4の整数を表し、
L−−−MはCR20−CH2(式中、R20は水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルまたは低級アルコキシカルボニルを表す)またはC=CHを表し、
R19は水素原子、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(テトラゾリルを除く)を表す]である請求の範囲1〜11のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - R1が水素原子である請求の範囲1〜21のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- R1が置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求の範囲1〜21のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- R1がメトキシである請求の範囲1〜21のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- R2、R3及びR4が、同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲1〜24のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Z2、Z3及びZ4が、それぞれCHである請求の範囲1〜25のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求の範囲1〜26のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求の範囲1〜26のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好中球性炎症疾患の予防及び/または治療剤。
- 請求の範囲1〜26のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するGPR4受容体の機能亢進に由来する疾患の予防及び/または治療剤。
- 請求の範囲1〜26のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するGPR4受容体拮抗剤。
- 請求の範囲1〜26のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、好中球性炎症疾患の予防及び/または治療方法。
- 請求の範囲1〜26のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、GPR4受容体の機能亢進に由来する疾患の予防及び/または治療方法。
- 好中球性炎症疾患の予防及び/または治療剤の製造のための、請求の範囲1〜26のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- GPR4受容体の機能亢進に由来する疾患の予防及び/または治療剤の製造のための、請求の範囲1〜26のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- GPR4受容体拮抗剤の製造のための、請求の範囲1〜26のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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2005
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US10266490B2 (en) * | 2012-03-16 | 2019-04-23 | Georgetown University | Radioprotector compounds |
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WO2005082905A1 (ja) | 2005-09-09 |
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