JPH07138259A - イミダゾール誘導体の製造法 - Google Patents

イミダゾール誘導体の製造法

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JPH07138259A
JPH07138259A JP18727593A JP18727593A JPH07138259A JP H07138259 A JPH07138259 A JP H07138259A JP 18727593 A JP18727593 A JP 18727593A JP 18727593 A JP18727593 A JP 18727593A JP H07138259 A JPH07138259 A JP H07138259A
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JP
Japan
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lower alkyl
alkyl group
methyl
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JP18727593A
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English (en)
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Yoshitomi Morisawa
義富 森澤
Takashi Okazoe
隆 岡添
Arata Yasuda
新 安田
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AGC Inc
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Asahi Glass Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】アンジオテンシンII拮抗作用および血圧降下作
用を有し、高血圧などの循環器系疾患治療剤またはその
中間体として有用な、新規なイミダゾール誘導体の製造
法を提供する。 【構成】一般式（１）で表されるジアミノ化合物と一般
式Ｒ3 ＣＬ1 Ｌ2 Ｌ3 で表される化合物を反応させて、
一般式（２）で表されるイミダゾール誘導体を生成せし
める。 【化１】 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アンジオテンシンII拮
抗作用および血圧降下作用を有し、高血圧などの循環器
系疾患治療剤として有用なイミダゾール誘導体の製造法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】生体の血圧は、交感神経系および昇圧系
と降圧系等のバランスで調節されている。昇圧系に関す
るものとしてレニン−アンジオテンシン系がある。レニ
ンはアンジオテンシノーゲンに作用してアンジオテンシ
ンＩを生成する。アンジオテンシンＩは、さらにアンジ
オテンシン変換酵素によりアンジオテンシンIIに変換さ
れる。アンジオテンシンIIは強い血管収縮作用を有する
とともに、副腎皮質に作用してアルドステロンの分泌を
促し、血圧の上昇をもたらす。アンジオテンシンIIは、
細胞膜上のアンジオテンシンII受容体を介して作用する
ので、その拮抗薬はアンジオテンシン変換酵素阻害剤と
同様に、アンジオテンシンIIによって引き起こされる高
血圧症の治療薬として使用することができる。
【０００３】これまで、サララシンに代表されるペプチ
ド性アンジオテンシンII拮抗剤が知られていたが、ペプ
チド系の薬剤は、経口投与では有効ではないことが知ら
れている。また特開昭５６−７１０７４号、特表平３−
５０１０２０号公報には、非ペプチド性アンジオテンシ
ンII拮抗剤として、イミダゾール誘導体の製造方法が報
告されており、これらの化合物は経口投与でも有効であ
ることが確認されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記イミダゾール誘導
体の製造方法においては、塩基条件下、イミダゾール部
分にアリールハライドを結合させているが、イミダゾー
ル環の２個の窒素原子の反応性を制御することができな
いため、しばしばＮ−置換体の混合物を与えてしまう問
題があった。また、置換基の種類によっては目的の化合
物の収率が低いという欠点があった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、アンジオ
テンシンII拮抗作用を有し、かつ経口投与でも有効であ
る非ペプチド性化合物の製造方法について鋭意探索した
結果、下記発明に至った。
【０００６】すなわち、本発明は、一般式（１）で表さ
れるジアミノ化合物と一般式Ｒ3 ＣＬ1 Ｌ2 Ｌ3 で表さ
れる化合物を反応させて、一般式（２）で表されるイミ
ダゾール誘導体を生成せしめることを特徴とするイミダ
ゾール誘導体の製造法である。
【０００７】
【化５】
【０００８】［一般式（１）におけるＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ
1 、Ｒ2 、およびＲ4 は、下記の意味を表す。Ｘ、Ｙは
同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、ＣＨま
たは窒素原子であるが、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨである
場合が好ましい。Ｚは、水素原子、低級アルキル基、ア
ルコキシル基、アルコキシ低級アルキル基、アルアルキ
ル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、またはベン
ゾイル基であるが、水素原子が好ましい。Ｒ1 、Ｒ2 は
同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル
基、シクロ低級アルキル基、アルケニル基、アルコキシ
ル基、Ｃm Ｆ2m+1−、−（ＣＨ2 ）n Ｒ5 、または−
（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ6 であるが、水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、−（ＣＨ2 ）n Ｒ5 、または−
（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ6 が好ましく、特に、水素原子、低
級アルキル基、−（ＣＨ2 ）n Ｒ5 、または−（ＣＨ
2 ）p ＣＯＲ6 が好ましい。ここで、ｍは１〜６の整
数、ｎは１〜４の整数であるが、ｎは１が好ましい。ｐ
は０〜４の整数であるが、０または１が好ましい。Ｒ5
はヒドロキシル基またはアルコキシル基、Ｒ6 は水素原
子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、またはアルコキ
シル基である。
【０００９】Ｒ4 は芳香核を有する一価の有機基であ
り、該芳香核を構成する炭素原子がメチレン基に結合し
ている。芳香核を構成する炭素原子の一部は窒素原子に
置換されていてもよい。また該有機基は、該芳香核と共
に複素環構造を含んでいるのが望ましい。複素環構造を
含む場合には、窒素原子、酸素原子、またはイオウ原子
を含む構造が好ましい。
【００１０】上記Ｒ4 としては、下記化６から選ばれる
芳香核を有する一価の有機基が好ましい。］
【００１１】
【化６】
【００１２】［ただし、化６のＲ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、およ
びＲ10は下記の意味を表す。Ｒ7 、Ｒ8 は同一であって
も異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、アルコキシル基、アルアルキル
基、またはＣk Ｆ2k+1−であるが、Ｒ7 が水素原子、Ｒ
8 が水素原子またはハロゲン原子である場合が好まし
く、特にＲ8 が水素原子、フッ素原子、塩素原子、また
は臭素原子である場合が好ましい。ここでｋは１〜６の
整数である。Ｒ9 は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロ
キシル基、または一価の有機基である。一価の有機基と
しては、特に限定されないが、一価のフェニル基または
置換基を有する一価のフェニル基が好ましい。さらに本
発明においては、Ｒ9 として、下記化７で表される一価
の有機基が好ましい。Ｒ10は、水素原子、低級アルキル
基、ハロ低級アルキル基、アルケニル基、アシル基、ア
ルコキシカルボニル基、またはベンゾイル基である。］
【００１３】
【化７】
【００１４】［ただし、化７のＲ11、Ｒ12、およびＲ13
は下記の意味を表す。Ｒ11は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
Ｒ14、−ＣＯＮＨ2 、−ＣＮ、−ＳＯ3 Ｈ、−ＳＯ2 Ｎ
Ｈ2 、−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、Ｃ結合テトラゾリル基、ま
たは保護基の付いたＣ結合テトラゾリル基であるが、−
ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ14、Ｃ結合テトラゾリル基、また
は保護基の付いたＣ結合テトラゾリル基が好ましい。こ
こでＲ14は、低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低
級アルキル基、アリール基、またはアルアルキル基であ
るが、低級アルキル基が好ましい。
【００１５】Ｒ12、Ｒ13は、同一であっても異なってい
てもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、アルコキシル基、またはＣj Ｆ2j+1−である
が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル
基、またはアルコキシル基が好ましく、特に、水素原
子、フッ素原子、塩素原子、または低級アルキル基が好
ましい。ここでｊは１〜６の整数である。］
【００１６】本発明においては、上記一般式（１）で表
されるジアミノ化合物と一般式Ｒ3ＣＬ1 Ｌ2 Ｌ3 で表
される化合物を反応させることが特徴である。
【００１７】［一般式Ｒ3 ＣＬ1 Ｌ2 Ｌ3 におけるＲ
3 、Ｌ1 、Ｌ2 、およびＬ3 は下記の意味を表す。Ｒ3
は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級
アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコキ
シ低級アルキル基、またはアルキルチオ基である。
【００１８】Ｌ1 、Ｌ2 、Ｌ3 は同一であっても異なっ
ていてもよく、それぞれが脱離基である場合、または、
ＣＬ1 Ｌ2 がカルボニル基またはチオカルボニル基であ
り且つＬ3 が脱離基である場合のいずれかである。該脱
離基としては特に限定されることなく、通常の有機反応
において脱離基となり得る基であれば採用することがで
きる。
【００１９】これらのうち、本発明においては、一般式
Ｒ3 ＣＬ1 Ｌ2 Ｌ3 で表される化合物が、（Ｒ3 ＣＯ）
2 Ｏ、Ｒ3 ＣＯＣｌ、Ｒ3 ＣＯＮＲ15Ｒ16、およびＲ3
Ｃ（ＯＲ17）3 （ここで、Ｒ3 は低級アルキル基、ハロ
低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アルケニル
基、アルコキシル基、アルコキシ低級アルキル基、また
はアルキルチオ基であり、Ｒ15、Ｒ16、およびＲ17は、
同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、低級ア
ルキル基、アルアルキル基であるが、メチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基、またはベンジル基が好まし
い）からなる群より選ばれる少なくとも１種である場合
が好ましい。
【００２０】一般式Ｒ3 ＣＬ1 Ｌ2 Ｌ3 で表される化合
物の具体例を挙げるが、これらに限定されない。
【００２１】無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、
無水吉草酸、無水ヘキサン酸、無水ヘプタン酸、アセチ
ルクロリド、プロピオニルクロリド、ブタノイルクロリ
ド、ペンタノイルクロリド、ヘキサノイルクロリド、ヘ
プタノイルクロリド、トリメチルオルトフォルメート、
トリメチルオルトアセテート、トリメチルオルトプロピ
オネート、トリメチルオルトブチレート、トリメチルオ
ルトペンタノエート、トリメチルオルトヘキサノエー
ト、トリメチルオルトヘプタノエート、トリエチルオル
トフォルメート、トリエチルオルトアセテート、トリエ
チルオルトプロピオネート、トリエチルオルトブチレー
ト、トリエチルオルトペンタノエート、トリエチルオル
トヘキサノエート、トリエチルオルトヘプタノエート、
チオ酢酸メチルエステル、チオプロピオン酸メチルエス
テル、チオ酪酸メチルエステル、チオアセトアミド、ト
リスメチルチオメタン、トリスエチルチオメタン、トリ
スプロピルチオメタン等である。
【００２２】一般式Ｒ3 ＣＬ1 Ｌ2 Ｌ3 で表される化合
物の量は、原料の一般式（１）の化合物１モルに対して
１〜５０モル程度、好ましくは３〜１０モルがよい。
【００２３】本発明において上記一般式（１）の化合物
と、一般式Ｒ3 ＣＬ1 Ｌ2 Ｌ3 で表される化合物との反
応は、酸触媒の存在下に実施することが好ましい。
【００２４】酸触媒としては、特に限定されないが、例
を挙げるならば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、トルエン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等であり、好まし
くは、濃塩酸、濃硫酸、トルエンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸がよい。
【００２５】酸触媒の量は、一般式（１）の化合物１モ
ルに対して０．１〜１００モル程度、好ましくは０．１
〜１０モル程度がよい。
【００２６】本発明において、上記一般式（１）の化合
物と、一般式Ｒ3 ＣＬ1 Ｌ2 Ｌ3 で表される化合物を反
応させることによって、一般式（２）で表されるイミダ
ゾール誘導体が生成する。
【００２７】
【化８】
【００２８】［一般式（２）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｘ、およびＹは、それぞれ対応する上記一般
式（１）のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ、およびＹと同
一である。］
【００２９】本発明の反応は、通常の場合、溶媒中で実
施される。
【００３０】溶媒としては、非プロトン性溶媒あるいは
プロトン性溶媒のいずれであってもよい。例えば、非プ
ロトン性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、Ｎ−メチルピロリドン、テロラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジオクチルエーテル、ジメトキシエタン等、
プロトン性溶媒としては、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、オク
タノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール
等である。
【００３１】溶媒の量は特に限定されないが、通常の場
合、原料の一般式（１）で表される化合物の１ミリモル
に対して０．５〜１０ミリリットル程度が用られる。
【００３２】本発明の反応条件は原料、酸触媒、溶媒の
種類、量等によって適宜変更され得るものであるが、通
常の場合、反応温度は０℃〜溶媒還流温度、反応時間は
０．５〜７２時間の範囲である。反応圧力は、通常の場
合常圧であるが、加圧あるいは減圧であってもよい。
【００３３】本発明において、ハロゲン原子としては、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
また低級とは炭素数が６個以下の場合である。
【００３４】すなわち、低級アルキル基としては、炭素
数が１〜６個のアルキル基であり、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、およびヘキシル基等
が例示され得る。
【００３５】ハロ低級アルキル基としては、低級アルキ
ル基の水素原子の１個以上がハロゲン原子に置換された
基であり、クロロメチル基、２−クロロエチル基、ブロ
モメチル基、２−ブロモエチル基、１，２−ジクロロエ
チル基、１，２−ジブロモエチル基、および３−トリフ
ルオロメチルプロピル基等が例示され得る。
【００３６】シクロ低級アルキル基としては、環を形成
する炭素数が３〜６個のシクロアルキル基、あるいは該
シクロアルキル部分を含む基であり、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロ
ヘキシル基、シクロプロピルメチル基等が例示され得
る。
【００３７】またアルケニル基としては、低級のアルケ
ニル基が好ましく、特に炭素数が１〜４個の場合が好ま
しい。該アルケニル基としては、ビニル基、アリル基、
１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基
等が例示され得る。
【００３８】アルコキシル基としては、低級のアルコキ
シル基が好ましく、特に炭素数が１〜４個の場合が好ま
しい。該アルコキシル基としては、メトキシル基、エト
キシル基、プロポキシル基、ブトキシル基等が例示され
得る。
【００３９】アルコキシ低級アルキル基としては、メト
キシメチル基、メトキシプロピル基、エトキシメチル
基、プロポキシエチル基、ブトキシメチル基等が例示さ
れ得る。
【００４０】アルコキシルカルボニル基としては、上記
アルコキシル基にカルボニル基が結合したメトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニ
ル基、ブトキシカルボニル基のほか、１，１−ジメチル
−２−クロロエトキシカルボニル基、１，１−ジメチル
−２−ブロモエトキシカルボニル基、１，１−ジメチル
−２−シアノエトキシカルボニル基、またはアリロキシ
カルボニル基等が例示され得る。
【００４１】アリール基としては、１価の芳香族炭化水
素基であり、フェニル基あるいはフェニル基の芳香環に
アルキル基やハロゲン原子等が結合した基が好ましい。
該アリール基としては、フェニル基、トリル基、キシリ
ル基、ｐ−ハロフェニル基等が例示され得る。
【００４２】アルアルキル基としては、アルキル基に上
記アリール基が置換した基であり、アルキル基の炭素数
は４個以下の場合が好ましい。該アルアルキル基として
は、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フェ
ネチル基、フェニルエチル基、メチルベンジル基等が例
示され得る。
【００４３】保護基の付いたＣ結合テトラゾリル基とし
ては、トリチルテトラゾリル基、トリメチルシリルテト
ラゾリル基、トリフェニルシリルテトラゾリル基、トリ
メチルスタニルテトラゾリル基、トリブチルスタニルテ
トラゾリル基等が例示され得る。
【００４４】アシル基としては、炭素原子が６個以下の
基が好ましく、特に炭素原子が１〜４個の場合が好まし
い。該アシル基としては、アセチル基、プロピオニル基
等が例示され得る。
【００４５】ベンゾイル基としては、芳香環部分に置換
基が結合している、ｐ−メトキシベンゾイル基等であっ
てもよい。
【００４６】アルキルチオ基としては、炭素数が５個以
下の場合が好ましく、メチルチオ基、エチルチオ基、プ
ロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ペン
チルチオ基等が例示され得る。
【００４７】本発明の出発物質である、一般式（１）で
表されるジアミノ化合物は、下記の方法に従って合成す
ることができるが、これらに限定されない。
【００４８】第一の方法としては、一般式（１）のジア
ミノ化合物を原料として、その置換基を変換して、別の
ジアミノ化合物とする方法である。例えばＲ11が−ＣＯ
ＯＨのものは、Ｒ11が−ＣＯＯＲ14である化合物を加水
分解することにより得られる。ここでＲ14は上記と同じ
意味である。
【００４９】Ｒ11がＣ結合テトラゾリル基のものは、Ｒ
11が−ＣＮである化合物をアジ化ナトリウム、アジ化ア
ンモニウム、またはアジ化トリブチルスズのような適当
なアジド化合物と、トルエン、キシレン、ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中で、溶媒の
還流温度またはその近傍温度で反応させる方法によって
得られる。アジ化アンモニウムを用いる場合は、アジ化
ナトリウムと塩化アンモニウムからその場で調製するこ
とが好ましい。またアジ化トリブチルスズを用いる場合
には、アジ化ナトリウムと塩化トリブチルスズからその
場で調製することが好ましい。またアジ化トリブチルス
ズを用いる場合は、反応直後、塩基性水溶液または酸性
水溶液で処理してトリブチルスズを除去することが好ま
しい。
【００５０】またＲ11がＣ結合テトラゾリル基のものを
得る別の方法としては、J. V. Dunciaらの方法（J. Or
g. Chem., 56, 2395 (1991)）に従って、Ｒ11が−ＣＯ
ＯＨである化合物の−ＣＯＯＨを酸クロリドまたは活性
エステルに変換した後、２−アミノプロピオニトリルを
反応させ、さらにトリフェニルホスフィン、アゾジカル
ボン酸ジエチル、およびトリメチルシリルアジドと反応
させる方法を挙げることができる。
【００５１】第二の方法は、本発明の出発物質であるジ
アミノ化合物と置換基等が異なる類似化合物を、本発明
の化合物に変換する方法である。ここで類似化合物と
は、骨格が一般式（１）で表される化合物と同一の化合
物をいう。
【００５２】置換基を変換する例としては、保護基で保
護された官能基を脱保護する例がある。また、Ｒ11に対
応する位置にアミノ基やメルカプト基が結合している類
似化合物を原料として、本発明のジアミノ化合物を合成
することができる。例えばＲ11がＣ結合テトラゾリル基
であるものは、Ｒ11に対応する位置に適当な保護基で保
護されたＣ結合テトラゾリル基を有する類似化合物に、
脱保護操作を施すことによって得ることができる。この
場合の保護基としては、トリフェニルメチル基やシアノ
エチル基等が挙げられる。また脱保護操作は、通常の脱
保護の条件や方法が適用される。例えば、T.W. Greene,
"Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wi
ley and Sons, Inc., 1981) に記載されている汎用操作
が例示され得る。
【００５３】またＲ11が−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 であるもの
は、Ｒ11に対応する位置にアミノ基を有する類似化合物
から、溶媒中、好ましくはジクロロメタン中で、塩基の
存在下、好ましくはトリエチルアミンの存在下に、無水
トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることによっ
て得ることができる。
【００５４】前記の方法において、Ｒ11に対応する位置
にアミノ基を有する類似化合物は、Ｒ11が−ＣＯＯＨで
ある化合物に、必要であれば他の官能基を適当な保護基
で保護した後、ｔ−ブチルアルコールのようなアルコー
ル類を溶媒として、トリエチルアミンのような塩基の存
在下に、ジフェニルホスホリルアジドを用いてクルチウ
ス転位を行なうことによりカーバメートを得、その後エ
タノール等の溶媒中で塩酸を作用させて酸加水分解反応
せしめることにより合成することができる。
【００５５】さらにＲ11が−ＳＯ3 Ｈである化合物は、
Ｒ11に対応する位置にメルカプト基を有する類似化合物
から、メルカプト基を過酸化水素、メタクロロペルオキ
シ安息香酸、過マンガン酸カリウム等で酸化することに
より製造される。この方法でＲ11に対応する位置にメル
カプト基を有する類似化合物は、例えば第三の方法に従
って合成することができる。
【００５６】第三の方法は、２種類以上の化合物の反応
により、出発物質のジアミノ化合物あるいは類似化合物
を合成する方法である。類似化合物は第二の方法に従っ
て原料のジアミノ化合物に変換することができる。
【００５７】第三の方法は、骨格形成を伴う方法であ
る。代表的な骨格形成反応は化９で表される化合物と化
１０で表される化合物を反応させる方法である。
【００５８】
【化９】
【００５９】化９において、Ｒ24は一般式（１）のＲ4
と同一であるか、Ｒ4 に変換し得る基である。
【００６０】
【化１０】
【００６１】化１０においてＲ21、Ｒ22はそれぞれ、一
般式（１）の対応するＲ1 、Ｒ2 と同一であるか、また
は、対応するＲ1 、Ｒ2 に変換し得る基である。Ｘ、Ｙ
は、それぞれ一般式（１）のＸ、Ｙと同一である。Ｗ
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子また
はアミノ基を表す。
【００６２】化９の化合物と化１０の化合物との反応
は、塩基の存在下、無溶媒または溶媒中で、０℃〜溶媒
の還流温度あるいは３００℃以下の温度で実施すること
ができる。この場合の塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキ
シド、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、水素化ナトリウム、水
素化カリウム等が例示され得る。溶媒を用いる場合には
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の非プロ
トン性溶媒、あるいは、メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノ
ール、オクタノール、エチレングリコール、ジエチレン
グリコール等のプロトン性溶媒が例示され得る。
【００６３】また別の骨格形成反応として、下記化１１
で表される化合物と下記化１２で表される化合物とを塩
基の存在下、無溶媒または溶媒中で、０℃〜溶媒の還流
温度あるいは３００℃の温度の範囲内で反応せしめるこ
とによっても合成することができる。該塩基としては、
水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナ
トリウムメトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、水素化
ナトリウム、水素化カリウム等が例示され得る。溶媒を
用いる場合にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の非プロトン性溶媒、またはメタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、
ｔ−ブタノール、オクタノール、エチレングリコール、
ジエチレングリコールなどのプロトン性溶媒が例示され
得る。
【００６４】
【化１１】
【００６５】化１１において、Ｒ34は、一般式（１）の
対応するＲ4 と同一であるか、または対応するＲ4 に変
換し得る基であり、Ｖはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、またはアミノ基を表す。
【００６６】
【化１２】
【００６７】化１２において、Ｒ31、Ｒ32は一般式
（１）の対応するＲ1 、Ｒ2 と同一であるか、または対
応するＲ1 、Ｒ2 に変換し得る基である。Ｘ、Ｙは、そ
れぞれ一般式（１）のＸ、Ｙと同一である。
【００６８】本発明の出発物質であるジアミノ化合物を
合成する場合には、必要に応じて置換基の変換を行なう
ことが必要である。
【００６９】これらの変換反応は公知の方法、条件に従
って実施することができる。例えば一般式（１）のアミ
ノ基の位置にがニトロ基が結合している化合物を変換す
る場合には、通常の還元反応の条件を用いて、アミノ基
に変換することができる。例えば、炭素に担持したパラ
ジウム触媒、白金触媒、またはラネーニッケル等の存在
下に、水素還元、ジボランによる還元、鉄、亜鉛などの
金属によって還元する方法を採用することができる。
【００７０】
【実施例】以下本発明を具体例により説明するが、これ
らの例に限定されるものではない。
【００７１】［参考例１］ ２−［［６−（Ｎ−（４，６−ジメチル−３−ニトロピ
リジン−２−イル）アミノメチル）］キノリン−２−イ
ル］安息香酸メチルの合成 ２−（６−アミノメチルキノリン−２−イル）安息香酸
メチル(0.88g, 3mmol)と２−クロロ−３−ニトロ−４，
６−ジメチルピリジン(0.56g, 3mmol)をブタノールに溶
解し、ここに炭酸水素ナトリウム(0.5g)を加え、18時間
加熱還流した。溶媒を減圧留去し、反応混合物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合
物(0.66g) を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.7(2H,s),3.7(3H,s),2.5
(3H,s),2.4(3H,s) 。
【００７２】［参考例２］ ２−［［６−（Ｎ−（４，６−ジメチル−３−アミノピ
リジン−２−イル）アミノメチル）］キノリン−２−イ
ル］安息香酸メチルの合成 参考例１で合成した２−［［６−（Ｎ−（４，６−ジメ
チル−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノメチ
ル）］キノリン−２−イル］安息香酸メチル(0.44g, 1.
0mmol)をエタノール(30ml)に溶解し、10％−パラジウム
−炭素(100mg) を加えて、室温、１気圧で水素雰囲気下
にて15時間撹拌した。セライト545 で瀘過した後、減圧
濃縮し、標記化合物(0.40g) を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.6(2H,s),3.7(3H,s),2.45
(3H,s),2.4(3H,s)。
【００７３】［参考例３］ ２−［［６−（Ｎ−（４−メチル−３−ニトロピリジン
−２−イル）アミノメチル）］キノリン−２−イル］安
息香酸メチルの合成 ２−（６−アミノメチルキノリン−２−イル）安息香酸
メチル(0.88g, 3mmol)と２−クロロ−３−ニトロ−４−
メチルピリジン(0.52g, 3mmol)をブタノールに溶解し、
ここに炭酸水素ナトリウム(0.5g)を加え、18時間加熱還
流した。溶媒を減圧留去し、反応混合物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物(0.5
4g) を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.6(2H,s),3.7(3H,s),2.5
(3H,s) 。
【００７４】［参考例４］ ２−［［６−（Ｎ−（４−メチル−３−アミノピリジン
−２−イル）アミノメチル）］キノリン−２−イル］安
息香酸メチルの合成 参考例３で合成した２−［６−（Ｎ−（４−メチル−３
−ニトロピリジン−２−イル）アミノメチル）］キノリ
ン−２−イル］安息香酸メチル(0.54g, 1.1mmol)をエタ
ノール(25ml)に溶解し、10％−パラジウム−炭素(100m
g) を加えて、室温、１気圧で水素雰囲気下にて15時間
撹拌した。セライト545 で瀘過した後、減圧濃縮し、標
記化合物(0.50g) を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.6(2H,s),3.7(3H,s),2.45
(3H,s)。
【００７５】［参考例５］ ２−［［６−（Ｎ−（３−ニトロピリジン−２−イル）
アミノメチル）］キノリン−２−イル］安息香酸メチル
の合成 ２−（６−アミノメチルキノリン−２−イル）安息香酸
メチルを用い、２−クロロ−３−ニトロ−４，６−ジメ
チルピリジンの代わりに、２−クロロ−３−ニトロピリ
ジンを用いて、参考例１と同様の操作で、標記化合物
(3.9g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.7(2H,s),3.7(3H,s) 。
【００７６】［参考例６］ ２−［［６−（Ｎ−（３−アミノピリジン−２−イル）
アミノメチル）］キノリン−２−イル］安息香酸メチル
の合成 参考例５で合成した２−［６−（Ｎ−（３−ニトロピリ
ジン−２−イル）アミノメチル）］キノリン−２−イ
ル］安息香酸メチルを用い、参考例２と同様の操作で、
標記化合物(3.2g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.6(2H,s),3.7(3H,s) 。
【００７７】［参考例７］ ３−ニトロ−４、６−ジメチル−２−［Ｎ−［［［２−
（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニル］キノリン−６−イル］メチル］アミ
ノ］ピリジンの合成 ６−アミノメチル−２−［（２−トリフェニルメチル−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリンを
用い、参考例１と同様の操作で、標記化合物(1.8g)を得
た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.8(2H,s) 。
【００７８】［参考例８］ ３−アミノ−４、６−ジメチル−２−［Ｎ−［［［２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリン
−６−イル］メチル］アミノ］ピリジンの合成 参考例７で合成した３−ニトロ−４、６−ジメチル−２
−［Ｎ−［［［２−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリン−６−イ
ル］メチル］アミノ］ピリジンを用い、参考例２と同様
の操作で、標記化合物(0.9g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.8(2H,s) 。
【００７９】［参考例９］ ３−ニトロ−４−メチル−２−［Ｎ−［［［２−（２−
トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル］キノリン−６−イル］メチル］アミノ］ピリ
ジンの合成 ６−アミノメチル−２−［（２−トリフェニルメチル−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリンを
用い、参考例３と同様の操作で、標記化合物(0.5g)を得
た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.8(2H,s) 。
【００８０】［参考例１０］ ３−アミノ−４−メチル−２−［Ｎ−［［［２−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリン−６−
イル］メチル］アミノ］ピリジンの合成 参考例９で合成した３−ニトロ−４−メチル−２−［Ｎ
−［［［２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］キノリン−６−イル］メチル］
アミノ］ピリジンを用い、参考例４と同様の操作で、標
記化合物(0.3g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.8(2H,s) 。
【００８１】［参考例１１］ ２−［３−ブロモ−５−（Ｎ−（４，６−ジメチル−３
−ニトロピリジン−２−イル）アミノメチル）−２Ｈ−
インダゾール−２−イル］安息香酸メチルの合成 ２−（５−アミノメチル−３−ブロモ−２Ｈ−インダゾ
ール−２−イル）安息香酸メチルを用い、参考例１と同
様の操作で、標記化合物(1.3g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.6(2H,s),3.6(3H,s),2.6
(2H,s),2.5(3H,s) 。
【００８２】［参考例１２］ ２−［３−ブロモ−５−（Ｎ−（４，６−ジメチル−３
−アミノピリジン−２−イル）アミノメチル）−２Ｈ−
インダゾール−２−イル］安息香酸メチルの合成 参考例１１で合成した２−［３−ブロモ−５−（Ｎ−
（４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−イル）
アミノメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］安息
香酸メチルを用い、参考例２と同様の操作で、標記化合
物(1.0g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.7(2H,s),3.7(3H,s),2.6
(2H,s),2.5(3H,s) 。
【００８３】［参考例１３］ ２−［３−ブロモ−５−（Ｎ−（４−メチル−３−ニト
ロピリジン−２−イル）アミノメチル）−２Ｈ−インダ
ゾール−２−イル］安息香酸メチルの合成 ２−（５−アミノメチル−３−ブロモ−２Ｈ−インダゾ
ール−２−イル）安息香酸メチルを用い、参考例１と同
様の操作で、標記化合物(1.1g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.6(2H,s),3.6(3H,s),2.5
(3H,s) 。
【００８４】［参考例１４］ ２−［３−ブロモ−５−（Ｎ−（４−メチル−３−アミ
ノピリジン−２−イル）アミノメチル）−２Ｈ−インダ
ゾール−２−イル］安息香酸メチルの合成 参考例１３で合成した２−［３−ブロモ−５−（Ｎ−
（４−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ
メチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］安息香酸メ
チルを用い、参考例２と同様で、標記標記化合物(0.8g)
を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.7(2H,s),3.7(3H,s),2.5
(3H,s) 。
【００８５】［参考例１５］ ３−ニトロ−４，６−ジメチル−２−［Ｎ−［［２−
（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メ
チル］アミノ］ピリジンの合成 ５−アミノメチル−２−［（２−トリフェニルメチル−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−イ
ンダゾールを用い、参考例１と同様の操作で、標記化合
物(0.35g) を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.6(2H,s),2.5(3H,s),2.4
(3H,s) 。
【００８６】［参考例１６］ ３−ニトロ−４，６−ジメチル−２−［Ｎ−［［［（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−イン
ダゾール−５−イル］メチル］アミノ］ピリジンの合成 参考例１５で合成した３−ニトロ−４，６−ジメチル−
２−［Ｎ−［［［２−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダ
ゾール−５−イル］メチル］アミノ］ピリジンを用い、
参考例２と同様の操作で、標記化合物(0.43g) を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.7(2H,s),2.5(3H,s),2.4
(3H,s) 。
【００８７】［参考例１７］ ２−［３−ブロモ−６−［Ｎ−（４，６−ジメチル−３
−ニトロピリジン−２−イル）アミノメチル］イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］安息香酸メチルの
合成 ５−メチル−２−［（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾ
ールを用い、参考例１と同様の操作で、標記化合物(1.1
g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.8(2H,s),3.7(3H,s),2.5
(3H,s),2.4(3H,s) 。
【００８８】［参考例１８］ ２−［３−ブロモ−６−［Ｎ−（４，６−ジメチル−３
−アミノピリジン−２−イル）アミノメチル］イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］安息香酸メチルの
合成 参考例１７で合成した２−［３−ブロモ−６−［Ｎ−
（４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−イル）
アミノメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−
イル］安息香酸メチルを用い、参考例２と同様の操作
で、標記化合物(0.8g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.7(2H,s),3.7(3H,s),2.5
(3H,s),2.4(3H,s) 。
【００８９】［参考例１９］ ２−［３−ブロモ−７−［Ｎ−（４，６−ジメチル−３
−ニトロピリジン−２−イル）アミノメチル］イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］安息香酸メチルの
合成 ６−メチル−２−［（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾ
ールを用い、参考例１と同様の操作で、標記化合物(0.8
g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.7(2H,s),3.7(3H,s),2.5
(3H,s),2.4(3H,s) 。
【００９０】［参考例２０］ ２−［３−ブロモ−７−［Ｎ−（４，６−ジメチル−３
−アミノピリジン−２−イル）アミノメチル］イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］安息香酸メチルの
合成 参考例１９で合成した２−［３−ブロモ−７−［Ｎ−
（４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−イル）
アミノメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−
イル］安息香酸メチルを用い、参考例２と同様の操作
で、標記化合物(0.6g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.7(2H,s),3.6(3H,s),2.5
(3H,s),2.4(3H,s) 。
【００９１】［参考例２１］ ２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−（Ｎ−（４，
６−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ
メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］安息
香酸メチルおよび２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−
６−（Ｎ−（４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−
２−イル）アミノメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−イル］安息香酸メチルの合成 ２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−アミノメチル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］安息香酸メチ
ルおよび２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−６−アミ
ノメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］安息
香酸メチルの混合物を用い、参考例１と同様の操作で、
標記化合物(0.9g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.7(2H,s),3.6(3H,s),2.5
(3H,s),2.4(3H,s),1.3(9H,s) 。
【００９２】［参考例２２］ ２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−（Ｎ−（４，
６−ジメチル−３−アミノピリジン−２−イル）アミノ
メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］安息
香酸メチルおよび２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−
６−（Ｎ−（４，６−ジメチル−３−アミノピリジン−
２−イル）アミノメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−イル］安息香酸メチルの合成 参考例２１で合成した２−［１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−５−（Ｎ−（４，６−ジメチル−３−ニトロピリジ
ン−２−イル）アミノメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−イル］安息香酸メチルおよび２−［１−ｔ−
ブトキシカルボニル−６−（Ｎ−（４，６−ジメチル−
３−ニトロピリジン−２−イル）アミノメチル）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イル］安息香酸メチルの混
合物を用い、参考例２と同様の操作で、標記化合物(0.9
g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.7(2H,s),3.6(3H,s),2.5
(3H,s),2.45(3H,s),1.3(9H,s)。
【００９３】［参考例２３］ ２−［５−（Ｎ−（４，６−ジメチル−３−ニトロピリ
ジン−２−イル）アミノメチル）−２−ベンズオキサゾ
リル］安息香酸メチルの合成 ２−（５−アミノメチル−２−ベンズオキサゾリル）安
息香酸メチルを原料とし、参考例１と同様の操作で、標
記化合物(1.78g) を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.8(2H,s),3.6(3H,s),2.55
(3H,s),2.5(3H,s)。
【００９４】［参考例２４］ ２−［５−（Ｎ−（４，６−ジメチル−３−アミノピリ
ジン−２−イル）アミノメチル）−２−ベンズオキサゾ
リル］安息香酸メチルの合成 参考例２３で合成した２−［５−（Ｎ−（４，６−ジメ
チル−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノメチル）
−２−ベンズオキサゾリル］安息香酸メチルを原料と
し、参考例２と同様の操作で、標記化合物(1.3g)を得
た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.8(2H,s),3.6(3H,s),2.5
(3H,s),2.45(3H,s)。
【００９５】［参考例２５］ ２−［６−（Ｎ−（４，６−ジメチル−３−ニトロピリ
ジン−２−イル）アミノメチル）−２−ベンズオキサゾ
リル］安息香酸メチルの合成 ２−（６−アミノメチル−２−ベンズオキサゾリル）安
息香酸メチルを原料とし、参考例１と同様の操作で標記
化合物(0.87g) を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.8(2H,s),3.6(3H,s),2.5
(3H,s),2.4(3H,s) 。
【００９６】［参考例２６］ ２−［６−（Ｎ−（４，６−ジメチル−３−アミノピリ
ジン−２−イル）アミノメチル）−２−ベンズオキサゾ
リル］安息香酸メチルの合成 参考例２５で合成した２−［６−（Ｎ−（４，６−ジメ
チル−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノメチル）
−２−ベンズオキサゾリル］安息香酸メチルを原料と
し、参考例２と同様の操作で標記化合物(0.6g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.8(2H,s),3.6(3H,s),2.5
(3H,s),2.45(3H,s)。
【００９７】［参考例２７］ ２−［５−（Ｎ−（４，６−ジメチル−３−ニトロピリ
ジン−２−イル）アミノメチル）−２−ベンズチアゾリ
ル］安息香酸メチルの合成 ２−（５−アミノメチル−２−ベンズチアゾリル）安息
香酸メチルを原料とし、参考例１と同様の操作で、標記
化合物(2.2g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.7(2H,s),3.7(3H,s),2.55
(3H,s),2.5(3H,s)。
【００９８】［参考例２８］ ２−［５−（Ｎ−（４，６−ジメチル−３−アミノピリ
ジン−２−イル）アミノメチル）−２−ベンズチアゾリ
ル］安息香酸メチルの合成 参考例２７で合成した２−［５−（Ｎ−（４，６−ジメ
チル−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノメチル）
−２−ベンズチアゾリル］安息香酸メチルを原料とし、
参考例２と同様の操作で標記化合物(1.7g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.8(2H,s),3.7(3H,s),2.5
(3H,s),2.45(3H,s)。
【００９９】［参考例２９］ ２−［６−（Ｎ−（４，６−ジメチル−３−ニトロピリ
ジン−２−イル）アミノメチル）−２−ベンズチアゾリ
ル］安息香酸メチルの合成 ２−（６−アミノメチル−２−ベンズチアゾリル）安息
香酸メチルを原料とし、参考例１と同様の操作で、標記
化合物(0.83g) を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.7(2H,s),3.6(3H,s),2.55
(3H,s),2.5(3H,s)。
【０１００】［参考例３０］ ２−［６−（Ｎ−（４，６−ジメチル−３−アミノピリ
ジン−２−イル）アミノメチル）−２−ベンズチアゾリ
ル］安息香酸メチルの合成 ２−［６−（Ｎ−（４，６−ジメチル−３−ニトロピリ
ジン−２−イル）アミノメチル）−２−ベンズチアゾリ
ル］安息香酸メチルを原料とし、参考例２と同様の操作
で、標記化合物(0.65g) を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.7(2H,s),3.6(3H,s),2.5
(3H,s),2.45(3H,s)。
【０１０１】［参考例３１］ ３−ニトロ−２−［Ｎ−［［［２−（２−トリフェニル
メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キ
ノリン−６−イル］メチル］アミノ］ピリジンの合成 ６−アミノメチル−２−［（２−トリフェニルメチル−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリンを
用い、参考例５の操作で、標記化合物(1.5g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.8(2H,s) 。
【０１０２】［参考例３２］ ３−アミノ−２−［Ｎ−［［［２−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル］キノリン−６−イル］メチ
ル］アミノ］ピリジンの合成 参考例３１で合成した３−ニトロ−４−メチル−２−
［Ｎ−［［［２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］キノリン−６−イル］メチ
ル］アミノ］ピリジンを用い、参考例２と同様の操作
で、標記化合物(0.3g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.7(2H,s) 。
【０１０３】［実施例１］ ２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
キノリン−２−イル｝安息香酸メチルの合成 参考例２で合成した２−［［６−（Ｎ−（４，６−ジメ
チル−３−アミノピリジン−２−イル）アミノメチ
ル）］キノリン−２−イル］安息香酸メチル(0.42g、
1.0mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1ml) に溶
解し、トリメチルオルトプロオピオネート(3ml) 、濃塩
酸(0.1ml) を加え、室温で18時間撹拌した。低沸点物を
減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、標記化合物(0.30g) 得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.7(2H,s),3.6(3H,s),2.8
(2H,q,J=7.5Hz),2.7(3H,s),2.6(3H,s),1.34(3H,J=7.5H
z)
【０１０４】［実施例２］ ２−｛６−［（２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノ
リン−２−イル｝安息香酸メチルの合成 参考例４で合成した２−［［６−（Ｎ−（４−メチル−
３−アミノピリジン−２−イル）アミノメチル）］キノ
リン−２−イル］安息香酸メチルを用い、実施例１のト
リメチルオルトプロオピオネートの代わりにトリメチル
オルトブチレ−トを用い、同様の操作で、標記化合物
(0.56g) を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.7(2H,s),3.6(3H,s),2.9
(2H,q,J=7.5Hz),2.7(3H,s),1.7-1.9(2H,m),0.9(3H,J=7.
5Hz) 。
【０１０５】［実施例３］ ２−｛６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝安息香酸メチルの合成 参考例６で合成した２−［［６−（Ｎ−（３−アミノピ
リジン−２−イル）アミノメチル）］キノリン−２−イ
ル］安息香酸メチルを用い、トリメチルオルトプロオピ
オネートの代わりにトリメチルオルトペンタノエートを
用い、実施例１と同様の操作で、標記化合物(0.33g) を
得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.7(2H,s),3.6(3H,s),2.8
(2H,q,J=7.5Hz),1.4-1.9(4H,m),0.9(3H,J=7.5Hz) 。
【０１０６】［実施例４］ ２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛｛２−［（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリン−６−
イル｝メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ンの合成 参考例８で合成した３−アミノ−４，６−ジメチル−２
−［Ｎ−［［［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル］キノリン−６−イル］メチル］アミノ］ピリ
ジンを用い、実施例１と同様の操作で、標記化合物(0.9
8g) を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.8(2H,s),3.6(3H,s),2.8
(2H,q,J=7.5Hz),2.7(3H,s),2.6(3H,s),1.34(3H,J=7.5H
z)。
【０１０７】［実施例５］ ２−プロピル−７−メチル−３−｛｛２−［（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］キノリン−６−イ
ル｝メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
の合成 参考例１０で合成した３−アミノ−４−メチル−２−
［Ｎ−［［［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］キノリン−６−イル］メチル］アミノ］ピリジ
ンを用い、実施例２と同様の操作で、標記化合物(0.43
g) を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.8(2H,s),3.6(3H,s),2.9
(2H,q,J=7.5Hz),2.7(3H,s),1.7-1.9(2H,m),0.9(3H,J=7.
5Hz) 。
【０１０８】［実施例６］ ２−ブチル−３−｛｛２−［（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニル］キノリン−６−イル｝メチル｝−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成 参考例３２で合成した３−アミノ−２−［Ｎ−［［［２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリ
ン−６−イル］メチル］アミノ］ピリジンを用い、実施
例３と同様の操作で、標記化合物(1.87g) を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.6(2H,s),3.7(3H,s),2.8
(2H,q,J=7.5Hz),1.3-1.9(4H,m),0.9(3H,J=7.5Hz) 。
【０１０９】［実施例７］ ２−｛３−ブロモ−５−［（２−エチル−５，７−ジメ
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香
酸メチルの合成 参考例１２で合成した２−［３−ブロモ−５−（Ｎ−
（４，６−ジメチル−３−アミノピリジン−２−イル）
アミノメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］安息
香酸メチルを用い、実施例１と同様の操作で、標記化合
物(2.1g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.7(2H,s),3.6(3H,s),2.8
(2H,q,J=7.5Hz),2.7(3H,s),2.6(3H,s),1.34(3H,t,J=7.5
Hz)。
【０１１０】［実施例８］ ２−｛３−ブロモ−５−［（２−プロピル−５−メチル
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）
メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メ
チルの合成 参考例１４で合成した２−［３−ブロモ−５−（Ｎ−
（４−メチル−３−アミノピリジン−２−イル）アミノ
メチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］安息香酸メ
チルを用い、実施例２と同様の操作で、標記化合物(2.1
g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.7(2H,s),3.6(3H,s),2.7
(3H,s),2.6(3H,s),1.8-2.0(2H,m),1.34(3H,t,J=7.5H
z)。
【０１１１】［実施例９］ ３−｛［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イ
ル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成 参考例１６で合成した３−ニトロ−４、６−ジメチル−
２−［Ｎ−［［［１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル］アミ
ノ］ピリジンを用い、実施例１と同様の操作で、標記化
合物(2.1g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.8(2H,s),3.6(3H,s),2.8
(2H,q,J=7.5Hz),2.7(3H,s),2.5(3H,s),1.3(3H,J=7.5Hz)
。
【０１１２】［実施例１０］ ２−｛３−ブロモ−７−［（２−エチル−５，７−ジメ
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イ
ル］｝安息香酸メチルの合成 参考例２０で合成した２−［３−ブロモ−７−［Ｎ−
（４，６−ジメチル−３−アミノピリジン−２−イル）
アミノメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−
イル］安息香酸メチルを用い、実施例１と同様の操作
で、標記化合物(0.5g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.8(2H,s),3.7(3H,s),2.85
(2H,q,J=7.5Hz),2.7(3H,s),2.5(3H,s),1.3(3H,J=7.5H
z)。
【０１１３】［実施例１１］ ２−｛５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ ピリジン−３−イル）メチル
−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−イル］安息香酸メチルおよび２−｛６−
［（２−エチル−５、７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−１−ｔ−
ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル］安息香酸メチルの合成 参考例２２で合成した２−［１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−５−（Ｎ−（４、６−ジメチル−３−アミノピリジ
ン−２−イル））アミノメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−イル］安息香酸メチルおよび２−［１−ｔ−
ブトキシカルボニル−６−（Ｎ−（４、６−ジメチル−
３−アミノピリジン−２−イル）アミノメチル）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イル］安息香酸メチルの混
合物を用い、実施例１と同様の操作で、標記化合物(1.5
g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):4.6(2H,s),3.7(3H,s),2.85
(2H,q,J=7.5Hz),2.63(3H,s),2.60(3H,s),1.33(3H,t,J=
7.4Hz),1.30(9H,s)。
【０１１４】［実施例１２］ ２−｛５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−
２−ベンズオキサゾリル］安息香酸メチルの合成 参考例２４で合成した２−［５−（Ｎ−（４，６−ジメ
チル−３−アミノピリジン−２−イル）アミノメチル）
−２−ベンズオキサゾリル］安息香酸メチルを用い、実
施例１と同様の操作で、標記化合物(0.76g) を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):6.9(1H,s),5.6(2H,s),3.8
(3H,s),2.8(2H,q,J=7.5Hz),2.64(3H,s),2.60(3H,s),1.3
3(3H,t,J=7.4HZ)。
【０１１５】［実施例１３］ ２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−
２−ベンズオキサゾリル］安息香酸メチルの合成 参考例２６で合成した２−［６−（Ｎ−（４，６−ジメ
チル−３−アミノピリジン−２−イル）アミノメチル）
−２−ベンズオキサゾリル］安息香酸メチルを用い、実
施例１と同様の操作で、標記化合物(0.33g) を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):6.8(1H,s),5.65(2H,s),3.8
(3H,s),2.8(2H,q,J=7.5Hz),2.64(3H,s),2.60(3H,s),1.3
2(3H,t,J=7.4HZ) 。
【０１１６】［実施例１４］ ２−｛５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−
２−ベンズチアゾリル］安息香酸メチルの合成 参考例２８で合成した２−［５−（Ｎ−（４、６−ジメ
チル−３−アミノピリジン−２−イル）アミノメチル）
−２−ベンズチアゾリル］安息香酸メチルを用い、実施
例１と同様の操作で、標記化合物(0.14g) を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):6.9(1H,s),5.7(2H,s),3.6
(3H,s),2.8(2H,q,J=7.5Hz),2.64(3H,s),2.60(3H,s),1.3
3(3H,t,J=7.4HZ)。
【０１１７】［実施例１５］ ２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−
２−ベンズチアゾリル］安息香酸メチルの合成 参考例３０で合成した２−［６−（Ｎ−（４，６−ジメ
チル−３−アミノピリジン−２−イル）アミノメチル）
−２−ベンズチアゾリル］安息香酸メチルを用い、実施
例１と同様の操作で、標記化合物(0.24g) を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):6.9(1H,s),5.7(2H,s),3.7
(3H,s),2.8(2H,q,J=7.5Hz),2.64(3H, s),2.60(3H,s),1.
32(3H,t,J=7.4HZ) 。
【０１１８】［実施例１６］ ２−｛３−ブロモ−６−［（２−エチル−５，７−ジメ
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イ
ル］｝安息香酸メチルの合成 参考例１８で合成した２−［３−ブロモ−６−［Ｎ−
（４，６−ジメチル−３−アミノピリジン−２−イル）
アミノメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−
イル］安息香酸メチルを用い、実施例１と同様の操作
で、標記化合物(0.8g)を得た。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):5.8(2H,s),3.6(3H,s),2.85
(2H,q,J=7.5Hz),2.7(3H,s),2.5(3H,s),1.3(3H,J=7.5H
z)。
【０１１９】
【発明の効果】本発明方法によれば、アンジオテンシン
II拮抗作用および血圧降下作用を有し、高血圧等の循環
器系疾患治療剤またはその中間体として有用なイミダゾ
ール誘導体を円滑有利に製造することができる。また、
本発明方法によれば、望ましくない副反応を伴うことな
く、目的のイミダゾール誘導体を良好な収率で製造可能
である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 Ｚ １０８ Ａ 519/00 ３１１ // Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＵ 9454−4Ｃ 31/44 ＡＥＱ 9454−4Ｃ 31/47 ＡＢＮ 9454−4Ｃ

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（１）で表されるジアミノ化合物と
    一般式Ｒ3 ＣＬ1 Ｌ2 Ｌ3 で表される化合物を反応させ
    て、一般式（２）で表されるイミダゾール誘導体を生成
    せしめることを特徴とするイミダゾール誘導体の製造
    法。 【化１】 ［一般式（１）におけるＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1 、Ｒ2 、およ
    びＲ4 は、下記の意味を表す。Ｘ、Ｙは同一であっても
    異なっていてもよく、それぞれ、ＣＨまたは窒素原子で
    ある。Ｚは、水素原子、低級アルキル基、アルコキシル
    基、アルコキシ低級アルキル基、アルアルキル基、アシ
    ル基、アルコキシカルボニル基、またはベンゾイル基で
    ある。Ｒ1 、Ｒ2 は同一であっても異なっていてもよ
    く、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
    基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アル
    ケニル基、アルコキシル基、Ｃm Ｆ2m+1−、−（ＣＨ
    2 ）n Ｒ5 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ6 である。こ
    こで、ｍは１〜６の整数、ｎは１〜４の整数、ｐは０〜
    ４の整数、Ｒ5 はヒドロキシル基またはアルコキシル
    基、Ｒ6 は水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル
    基、またはアルコキシル基である。Ｒ4 は芳香核を有す
    る一価の有機基であり、該芳香核を構成する炭素原子が
    メチレン基に結合している。］［一般式Ｒ3 ＣＬ1 Ｌ2
    Ｌ3 におけるＲ3 、Ｌ1 、Ｌ2 、およびＬ3 は下記の意
    味を表す。Ｒ3 は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル
    基、シクロ低級アルキル基、アルケニル基、アルコキシ
    ル基、アルコキシ低級アルキル基、またはアルキルチオ
    基である。Ｌ1 、Ｌ2 、およびＬ3 は同一であっても異
    なっていてもよく、それぞれが脱離基である場合、また
    は、ＣＬ1 Ｌ2 がカルボニル基またはチオカルボニル基
    であり且つＬ3 が脱離基の場合のいずれかである。］ 【化２】 ［一般式（２）におけるＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ、
    およびＹは、それぞれ対応する上記のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ
    3 、Ｒ4 、Ｘ、およびＹと同一である。］
  2. 【請求項２】一般式（１）のＲ1 、Ｒ2 が、同一であっ
    ても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲ
    ン原子、低級アルキル基、−（ＣＨ2 ）n Ｒ5 、または
    −（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ6 （ここで、ｎは１〜４の整数、
    ｐは０〜４の整数、Ｒ5 はヒドロキシル基またはアルコ
    キシル基、Ｒ6 は水素原子、ヒドロキシル基、低級アル
    キル基、またはアルコキシル基）である請求項１の製造
    法。
  3. 【請求項３】一般式（１）のＸが窒素原子、ＹがＣＨ、
    Ｚが水素原子である請求項１または２の製造法。
  4. 【請求項４】一般式（１）のＲ4 が、下記化３の芳香核
    を有する一価の有機基から選ばれる請求項１〜３のいず
    れか１項の製造法。 【化３】 ［ただし、化３のＲ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、およびＲ10は下記
    の意味を表す。Ｒ7 、Ｒ8 は同一であっても異なってい
    てもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、低級ア
    ルキル基、アルコキシル基、アルアルキル基、またはＣ
    k Ｆ2k+1−である。ここでｋは１〜６の整数である。Ｒ
    9 は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、また
    は一価の有機基である。Ｒ10は、水素原子、低級アルキ
    ル基、ハロ低級アルキル基、アルケニル基、アシル基、
    アルコキシカルボニル基、またはベンゾイル基であ
    る。］
  5. 【請求項５】一般式（１）のＲ4 において、Ｒ9 が下記
    化４で表される一価の有機基である請求項４の製造法。 【化４】 ［ただし、化４のＲ11、Ｒ12、およびＲ13は下記の意味
    を表す。Ｒ11は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ14、−ＣＯＮＨ
    2 、−ＣＮ、−ＳＯ3 Ｈ、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＮＨＳＯ
    2 ＣＦ3 、Ｃ結合テトラゾリル基、または保護基の付い
    たＣ結合テトラゾリル基である。ここでＲ14は低級アル
    キル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル基、アリ−
    ル基、またはアルアルキル基である。Ｒ12、Ｒ13は、同
    一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原
    子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシル基、
    またはＣj Ｆ2j+1−である。ここでｊは１〜６の整数で
    ある。］
  6. 【請求項６】一般式Ｒ3 ＣＬ1 Ｌ2 Ｌ3 で表される化合
    物が、（Ｒ3 ＣＯ）2 Ｏ、Ｒ3 ＣＯＣｌ、Ｒ3 ＣＯＮＲ
    15Ｒ16、およびＲ3 Ｃ（ＯＲ17）3 （ここでＲ3 は低級
    アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル
    基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコキシ低級ア
    ルキル基、またはアルキルチオ基であり、Ｒ15、Ｒ16、
    およびＲ17は、同一であっても異なっていてもよく、そ
    れぞれ低級アルキル基またはアルアルキル基である。）
    からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１
    〜５のいずれか１項の製造法。
  7. 【請求項７】酸触媒の存在下で反応を実施する請求項１
    〜６のいずれか１項の製造法。
  8. 【請求項８】酸触媒が、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ト
    ルエンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸から
    なる群より選ばれる少なくとも１種である請求項７の製
    造法。
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