JPH0673051A - ベンズアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】アンジオテンシンII拮抗作用を有し、その血圧
降下作用により高血圧症などの循環器系疾患治療剤とし
て有用である非ペプチド系の化合物を得る。 【構成】式（１）のベンゾアゾール誘導体、およびその
塩。 ［式中Ｘ，ＹはＣＨ又はＮを；ＺはＮＨ，Ｏ又はＳを；
Ｒ^１は低級（ハロ）アルキル基、アルコキシル基、アル
キルチオ基等を；Ｒ^２，Ｒ^３はＨ、ハロゲン原子、低級
（ハロ）アルキル基、アルコキシ基、基−（ＣＨ_２）_ｎ
−Ｒ^８等を；Ｒ^４，Ｒ^６，Ｒ^７はＨ、ハロゲン原子、低
級アルキル基、アルコキシル基、Ｃ_１〜６フルオロアル
キル基を；Ｒ^５は−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＲ¹⁰，−ＣＯＮ
Ｈ_２，−ＣＮ，−ＳＯ_３Ｈ，−ＳＯ_２ＮＨ_２，−ＮＨＳ
Ｏ_２ＣＦ_３またはテトラゾリル基を；Ｒ^８はＯＨ、アル
コキシル基を；Ｒ¹⁰は低級アルキル、アルケニル、アリ
ール基等を、ｎは１〜４の整数を表わす］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた薬理作用を有する
新規なベンズアゾール誘導体、すなわちベンズイミダゾ
ール誘導体、ベンズオキサゾール誘導体、ベンゾチアゾ
ール誘導体、およびその塩に関する。さらに詳しくは、
アンジオテンシンII拮抗作用および血圧降下作用を有
し、高血圧症などの循環器系疾患治療剤として有用な新
規なベンズアゾール誘導体、すなわちベンズイミダゾー
ル誘導体、ベンズオキサゾール誘導体、ベンゾチアゾー
ル誘導体、およびその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】生体
の血圧は、交感神経系や昇圧系と降圧系のバランスなど
で調節されている。昇圧系に関与するものとしてレニン
−アンジオテンシン系がある。レニンはアンジオテンシ
ノーゲンに作用してアンジオテンシンＩを生成する。ア
ンジオテンシンＩはさらにアンジオテンシン変換酵素に
より、アンジオテンシンIIに変換される。アンジオテン
シンIIは強い血管収縮作用を有するとともに、副腎皮質
に作用してアルドステロンの分泌を促し、血圧の上昇を
もたらす。アンジオテンシンIIは細胞膜上のアンジオテ
ンシンII受容体を介して作用するので、その拮抗薬はア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤と同様アンジオテンシン
IIによって引き起こされる高血圧症の治療薬として使用
できる。

【０００３】これまで、サララシンに代表されるペプチ
ド性アンジオテンシンII拮抗剤が知られていたが、ペプ
チド性であるために経口投与では有効でないことが知ら
れている。最近、非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗
剤が報告されており（たとえば、特開昭５６−７１０７
４号公報、特表平３−５０１０２０号公報など）、経口
投与で有効であることが確認されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、アンジオ
テンシンII拮抗作用を有し、経口投与で有効である非ペ
プチド性化合物を鋭意探索した。その結果、下記一般式
（１）で表される新規なベンズアゾール誘導体、すなわ
ちベンズイミダゾール誘導体、ベンズオキサゾール誘導
体、ベンゾチアゾール誘導体、およびその塩が有効であ
ることを見いだした。本発明はこの新規なベンズアゾー
ル誘導体およびその塩である。

【０００５】

【化２】 ［一般式（１）中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ 、Ｘ〜Ｚは下記のものを
示す。

【０００６】Ｒ¹ ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル
基、シクロ低級アルキル基、アルケニル基、アルコキシ
ル基、アルコキシ低級アルキル基、またはアルキルチオ
基。

【０００７】Ｒ² 、Ｒ³ ：両者は同一でも異なっていて
もよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アル
キル基、アルケニル基、アルコキシル基、−Ｃ_m
Ｆ_2m+1、−（ＣＨ₂ ）_n Ｒ⁸ 、または−（ＣＨ₂ ）_p Ｃ
ＯＲ⁹ 。

【０００８】Ｒ⁴ ：水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、アルコキシル基、または−Ｃ_m Ｆ_2m+1。 Ｒ⁵ ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＨ₂ 、−Ｃ
Ｎ、−ＳＯ₃ Ｈ、−ＳＯ₂ ＮＨ₂ 、−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ
₃ 、またはＣ結合テトラゾリル基。 Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシル基、または−Ｃ_m Ｆ_2m+1。 Ｘ，Ｙ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ
独立して、＝ＣＨ−または窒素原子。 Ｚ：−ＮＨ−、酸素原子、またはイオウ原子。

【０００９】ただし、上記のＲ⁸ 〜Ｒ¹⁰、およびｍ、
ｎ、ｐは下記のものを示す。 Ｒ⁸ ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。 Ｒ⁹ ：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、ま
たはアルコキシル基。 Ｒ¹⁰：低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アル
キル基、アリール基、またはアルアルキル基。

【００１０】ｍ：１〜６の整数。 ｎ：１〜４の整数。 ｐ：０〜４の整数。］

【００１１】上記一般式（１）で表されるベンズアゾー
ル誘導体、すなわちベンズイミダゾール誘導体、ベンズ
オキサゾール誘導体、ベンゾチアゾール誘導体の塩とし
ては、このヘテロ環化合物と無機酸または有機酸から誘
導される酸付加塩がある。このような塩としては、たと
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、種々のアミノ酸の塩などがある。

【００１２】また、上記一般式（１）で表されるベンズ
アゾール誘導体、すなわちベンズイミダゾール誘導体、
ベンズオキサゾール誘導体、ベンゾチアゾール誘導体の
塩としては、さらにこのベンズアゾール誘導体と塩基と
から形成される塩がある。このような塩としては、たと
えば、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウム）
塩、アルカリ土類金属（たとえばカルシウム、マグネシ
ウム）塩、アンモニウム塩、および置換アンモニウム
（たとえばジメチルアンモニウム、トリエチルアンモニ
ウム）塩などがある。

【００１３】本明細書の以上の説明および以下の説明に
おいて、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味
する。「低級アルキル基」の適当な例としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基などがあげられる。「ハロ低級アルキル基」の適当
な例としては、クロロメチル基、２−クロロエチル基、
ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、１，２−ジクロ
ロエチル基、１，２−ジブロモエチル基、３−トリフル
オロメチルプロピル基などがあげられる。

【００１４】「シクロ低級アルキル基」の適当な例とし
ては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基などがあげられる。「アルコ
キシ低級アルキル基」の適当な例としては、２−メトキ
シエチル基、３−メトキシプロピル基などがあげられ
る。ここにおけるアルコキシル基の適当な例としては、
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基な
どの低級アルコキシル基があげられる。

【００１５】また、本明細書の以上の説明および以下の
説明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「アリール
基」とは、１価の芳香族炭化水素基をいい、フェニル基
やその誘導体が好ましい。その適当な例としては、フェ
ニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基などがあげられ
る。また、「アルアルキル基」とはアリール基置換アル
キル基をいい、アルキル基の炭素数は４以下が好まし
い。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリ
ル基、トリチル基、フェネチル基などがあげられる。

【００１６】さらに、ＸとＹは環を構成する３価の結合
基を示し、両者は同一でも異なっていてもよく、それぞ
れ独立して、＝ＣＨ−（メチリジン基）または窒素原子
（＝Ｎ−）を表す。また、Ｚは複素環を構成する２価の
結合基を示し、−ＮＨ−（イミノ基）、酸素原子（−Ｏ
−）、またはイオウ原子（−Ｓ−）を表す。

【００１７】一般式（１）で表されるベンズアゾール誘
導体の中でも好ましいのは、Ｒ¹ が低級アルキル基また
はアルケニル基であり、Ｒ² とＲ³ は同一でも異なって
いてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、−（ＣＨ₂ ）_n Ｒ⁸ 、または−
（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ⁹ （ここにおいて、Ｒ⁸ はヒドロキ
シル基またはアルコキシル基、Ｒ⁹ は水素原子、ヒドロ
キシル基、またはアルコキシル基、ｎは１〜４の整数、
ｐは０〜４の整数である）であり、Ｒ⁴ が水素原子であ
り、Ｒ⁵ が−ＣＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル基であ
り、Ｒ⁶ とＲ⁷ は同一でも異なっていてもよく、それぞ
れ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級ア
ルキル基、またはアルコキシル基であり、Ｘが窒素原子
であり、Ｙが＝ＣＨ−である化合物である。

【００１８】一般式（１）で表されるベンズアゾール誘
導体の中でさらに好ましいのは、Ｒ¹ が低級アルキル基
であり、Ｒ² とＲ³ は同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、−（ＣＨ₂ ）_n Ｒ⁸ 、または−（ＣＨ₂ ）_p ＣＯ
Ｒ⁹ （ここにおいて、Ｒ⁸ はヒドロキシル基またはアル
コキシル基、Ｒ⁹ は水素原子、ヒドロキシル基、または
アルコキシル基、ｎは１、ｐは０あるいは１である）で
あり、Ｒ⁴ が水素原子であり、Ｒ⁵ が−ＣＯＯＨまたは
Ｃ結合テトラゾリル基であり、Ｒ⁶ とＲ⁷ は同一でも異
なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ
素原子、塩素原子、または低級アルキル基であり、Ｘが
窒素原子であり、Ｙが＝ＣＨ−である化合物である。

【００１９】抗高血圧活性について最も好ましいのは次
のベンゾアゾール誘導体、およびその塩である。

【００２０】２−｛５−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛５
−［（２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛５−
［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸、

【００２１】２−｛６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛６
−［（２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛６−
［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸、

【００２２】２−｛５−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−
ベンズオキサゾリル｝安息香酸、２−｛５−［（２−プ
ロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−３−イル）メチル］−２−ベンズオキサゾリ
ル｝安息香酸、２−｛５−［（２−エチル−５，７−ジ
メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−
イル）メチル］−２−ベンズオキサゾリル｝安息香酸、
２−｛６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−ベンゾオキサ
ゾリル｝安息香酸、

【００２３】２−｛６−［（２−プロピル−７−メチル
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）
メチル］−２−ベンズオキサゾリル｝安息香酸、２−
｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２
−ベンズオキサゾリル｝安息香酸、２−｛５−［（２−
ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−
イル）メチル］−２−ベンゾチアゾリル｝安息香酸、２
−｛５−［（２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−
ベンゾチアゾリル｝安息香酸、２−｛５−［（２−エチ
ル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン−３−イル）メチル］−２−ベンゾチアゾリ
ル｝安息香酸、

【００２４】２−｛６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−
ベンゾチアゾリル｝安息香酸、２−｛６−［（２−プロ
ピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−３−イル）メチル］−２−ベンゾチアゾリル｝安
息香酸、２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）
メチル］−２−ベンゾチアゾリル｝安息香酸、３−
｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチ
ル｝−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン、

【００２５】３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
５−イル］メチル｝−２−プロピル−７−メチル−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３−｛［２−［２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチ
ル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン、３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６
−イル］メチル｝−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン、

【００２６】３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
６−イル］メチル｝−２−プロピル−７−メチル−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３−｛［２−［２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−６−イル］メチル｝−２−エチ
ル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン、３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニル］−５−ベンズオキサゾリル］メチ
ル｝−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン、

【００２７】３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−５−ベンズオキサゾリル］メ
チル｝−２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン、３−｛［２−［２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−ベンズオキ
サゾリル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３−｛［２−
［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−
６−ベンズオキサゾリル］メチル｝−２−ブチル−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、

【００２８】３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−６−ベンズオキサゾリル］メ
チル｝−２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン、３−｛［２−［２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル］−６−ベンズオキ
サゾリル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３−｛［２−
［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−
５−ベンゾチアゾリル］メチル｝−２−ブチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、

【００２９】３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−５−ベンゾチアゾリル］メチ
ル｝−２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン、３−｛［２−［２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−ベンゾチア
ゾリル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３−｛［２−
［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−
６−ベンゾチアゾリル］メチル｝−２−ブチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、

【００３０】３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−６−ベンゾチアゾリル］メチ
ル｝−２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン、３−｛［２−［２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル］−６−ベンゾチア
ゾリル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、または、それら
の塩。

【００３１】一般式（１）で表されるベンズアゾール誘
導体、すなわちベンズイミダゾール誘導体、ベンズオキ
サゾール誘導体、ベンゾチアゾール誘導体の製造方法を
以下に説明する。一般式（１）で表されるベンズアゾー
ル誘導体は、たとえば以下に示すような方法で製造する
ことができる。

【００３２】第１の方法は、一般式（１）で表される化
合物相互を変換する方法（Ａ）である。第２の方法は、
置換基等が異なる一般式（１）と類似の化合物を一般式
（１）で表される化合物に変換する方法（Ｂ）である。
この類似の化合物とは、骨格が一般式（１）で表される
化合物と同一の化合物をいう。第３の方法は、２以上の
中間化合物の反応により一般式（１）で表される化合物
あるいはそれと類似の化合物を合成する方法（Ｃ）であ
り、後者の類似化合物は次いで方法（Ｂ）で一般式
（１）で表される化合物に変換する。この方法（Ｃ）
は、骨格を形成する反応にかかわる方法をいう。

【００３３】方法（Ａ）の例としては、たとえば次の方
法がある。一般式（１）においてＲ⁵ が−ＣＯＯＨのも
のは、Ｒ⁵ が−ＣＯＯＲ¹⁰であるものを加水分解するこ
とにより得られる。

【００３４】一般式（１）においてＲ⁵ がＣ結合テトラ
ゾリル基のものを得る一つの方法は、Ｒ⁵ が−ＣＮのも
のをアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム（好ましく
は、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムからその場で
調製する）またはアジ化トリブチルすず（好ましくはア
ジ化ナトリウムと塩化トリブチルすずからその場で調製
する）のような適当なアジド化合物と、トルエン、キシ
レン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの無
水溶媒中で、溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応
させる方法である。アジ化トリブチルすずを用いる場合
は、反応後塩基性水溶液または酸性水溶液で処理してト
リブチルすず基を除去する。

【００３５】一般式（１）においてＲ⁵ がＣ結合テトラ
ゾリル基のものを得る別の方法は、J. V. Dunciaらの方
法［J. Org. Chem., 56, 2395 (1991)] にしたがって、
Ｒ⁵が−ＣＯＯＨのものの−ＣＯＯＨを酸クロリドまた
は活性エステルに変換した後、２−アミノプロピオニト
リルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィン、アゾ
ジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリルアジド
と反応させる方法である。

【００３６】方法（Ｂ）の代表例としては、官能基や置
換基を変換する方法がある。たとえば一般式（１）で表
される化合物と骨格が同一でかつ官能基や置換基が一般
式（１）の範疇にない類似の化合物より官能基や置換基
を変換して一般式（１）で表される化合物を合成する方
法がある。官能基変換の代表例の一つとしては、保護基
で保護された官能基を脱保護する例がある。また、Ｒ⁵
に対応する位置にアミノ基やメルカプト基を有する類似
化合物からアミノ基やメルカプト基をＲ⁵ に変換して一
般式（１）で表される化合物を合成することができる。
このような方法（Ｂ）の例としては、たとえば次の方法
がある。

【００３７】一般式（１）においてＲ⁵ がＣ結合テトラ
ゾリル基であるものは、Ｒ⁵ に対応する位置に適当な保
護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基を有する一般式
（１）に類似する化合物に脱保護操作を施すことによっ
て得られる。この場合の保護基としては、たとえばトリ
フェニルメチル基やシアノエチル基などがある。脱保護
操作は、たとえばT. W. Greene, “Protective Groups
in Organic Synthesis”(John Wiley and Sons. Inc.,
1981) に記載されているような汎用操作であってよい。

【００３８】一般式（１）においてＲ⁵ が−ＮＨＳＯ₂
ＣＦ₃ であるものは、Ｒ⁵ に対応する位置にアミノ基を
有する一般式（１）に類似する化合物から、適当な溶
媒、たとえばジクロロメタン中で、適当な塩基、たとえ
ばトリエチルアミンの存在下に無水トリフルオロメタン
スルホン酸と反応させて得ることができる。

【００３９】Ｒ⁵ に対応する位置にアミノ基を有する一
般式（１）に類似する化合物は、一般式（１）でＲ⁵ が
−ＣＯＯＨである化合物に、必要であれば適当な保護基
で保護した後、たとえばｔ−ブチルアルコールのような
アルコールを溶媒として、トリエチルアミンのような塩
基存在下に、ジフェニルホスホリルアジドを用いてクル
チウス転位を行なうことによりカーバメートを得、その
後エタノールなどの溶媒中で塩酸を作用させて酸加水分
解を施すことにより合成することができる。

【００４０】一般式（１）においてＲ⁵ が−ＳＯ₃ Ｈで
ある化合物は、Ｒ⁵ に対応する位置にメルカプト基を有
する一般式（１）に類似する化合物から、そのメルカプ
ト基を、適当な酸化剤、たとえば、過酸化水素、ｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸、過マンガン酸カリウムなどに
よって酸化することにより製造される。Ｒ⁵ に対応する
位置にメルカプト基を有する一般式（１）に類似する化
合物は、例えば下記方法（Ｃ）で合成することができ
る。

【００４１】方法（Ｃ）は、骨格形成の反応を伴う方法
であり、これにより一般式（１）で表される化合物やそ
れに類似の化合物が得られる。代表的な骨格形成反応は
一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表され
る化合物を反応させる方法である。

【００４２】一般式（１）で表されるベンゾアゾール誘
導体の骨格は、下記一般式（２）で表される化合物と下
記一般式（３）で表される化合物とを、塩基、たとえば
水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナ
トリウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン性溶
媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させる
ことにより形成される。

【００４３】

【化３】 ［一般式（２）中Ｌは脱離基を表し、たとえば塩素、臭
素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ基、またはｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基のような脱離基である。
Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷はそれぞれ、一般式（１）の対
応するＲ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ と同義であるか、または
対応するＲ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ に変換しうる基であ
る。］

【００４４】たとえば、Ｒ²⁵としては、Ｒ⁵ は勿論、官
能基が保護基で保護された点のみＲ⁵ と異なる基などの
Ｒ⁵ に変換しうる基がある。他のＲ⁵ に変換しうるＲ²⁵
としては、たとえば前記のようなアミノ基、保護された
アミノ基、メルカプト基、保護されたメルカプト基など
がある。

【００４５】

【化４】 ［一般式（３）中Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³はそれぞれ、一般式
（１）の対応するＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ と同義であるか、ま
たは対応するＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ に変換しうる基であ
る。］

【００４６】一般式（１）で表されるベンズアゾール誘
導体を合成するにあたって、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、
Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は出発物質から最終生成物までかなら
ずしも同じままであるとは限らない。しばしば、以下に
例示するような変換を行なって最終生成物に導くことが
必要となる。以下の方法（Ｃ）の例として、Ｒ²⁵以外の
Ｒ²¹〜Ｒ²⁷は一般式（１）の対応するＲ¹ 〜Ｒ⁷ と同一
の中間化合物を用いた例をあげてこの方法を説明する。

【００４７】Ｒ⁵ がＣ結合テトラゾリル基である一般式
（１）で表されるベンズアゾール誘導体は、Ｒ²⁵が保護
されたＣ結合テトラゾリル基である一般式（２）で表さ
れる化合物を一般式（３）で表される化合物と塩基、た
とえば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン
性溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応
させることによって得られる。

【００４８】あるいは、Ｒ²⁵が保護されたＣ結合テトラ
ゾリル基である一般式（２）で表される化合物と一般式
（３）で表される化合物を、テトラアルキルアンモニウ
ム塩などの相間移動触媒、たとえば、「Aliquat 336 」
などの存在下、塩基性水溶液、たとえば、水酸化ナトリ
ウム水溶液、水酸化カリウム水溶液と適当な有機溶媒、
たとえば塩化メチレンの混合溶媒中で、０℃〜溶媒の還
流温度で反応させることによっても得られる。

【００４９】また、Ｒ⁵ に対応する位置にアミノ基を有
する一般式（１）に類似する化合物は、Ｒ²⁵が保護基で
保護されたアミノ基である一般式（２）で表される化合
物を、一般式（３）で表される化合物と、塩基、たとえ
ば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムメトキシドの存在下に、非プロトン性溶媒、
たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させたの
ち、脱保護操作を施すことによっても合成することがで
きる。

【００５０】その際のアミノ基の保護基としては、たと
えばT. W. Greene, “Protective Groups in Organic S
ynthesis”(John Wiley and Sons. Inc., 1981) に記載
されているような汎用の基であってよいが、アセチル基
やベンゾイル基のようなアシル基、ｔ−ブチルカーバメ
ートのようなカーバメート、またはトリメチルシリル基
やｔ−ブチルジメチルシリル基のようなシリル基が好ま
しい。また、脱保護操作も文献記載の汎用操作であって
よい。

【００５１】前記Ｒ⁵ に対応する位置にメルカプト基を
有する一般式（１）に類似する化合物は、Ｒ²⁵が保護基
で保護されたメルカプト基である一般式（２）で表され
る化合物を一般式（３）で表される化合物と、塩基、た
とえば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ナトリウムメトキシドの存在下に、非プロトン性溶
媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させた
のち、脱保護操作を施すことによっても合成することが
できる。その際のメルカプト基の保護基としては、たと
えばT. W. Greene, “Protective Groups in Organic S
ynthesis”(John Wiley and Sons. Inc., 1981) に記載
されているような汎用の基であってよい。脱保護も文献
記載の汎用操作でよい。

【００５２】一般式（２）で表される中間化合物は、た
とえば下記の一般式（４）で表される化合物の５位ある
いは６位メチル基を−ＣＨ₂ Ｌ（Ｌは脱離基）に変換す
ることにより製造することができる。なお、一般式
（４）における置換基は一般式（２）の置換基と同一
（すなわち、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷は両者共通）とし
たが、変換できる置換基であればこれに限定されるもの
ではない。

【００５３】

【化５】 たとえば、Ｌが塩素、臭素またはヨウ素である場合、上
記一般式（４）で表される化合物をアゾビスイソブチロ
ニトリルまたは過酸化ジベンゾイルのようなラジカル開
始剤の存在下でＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモ
コハク酸イミド、あるいはＮ−ヨードコハク酸イミドと
反応させることによって上記一般式（２）で表される化
合物に変換することができる。上記ラジカル開始剤を用
いる代わりに光照射によっても同様の反応を行なうこと
ができる。

【００５４】一般式（４）で表されるベンズイミダゾー
ル誘導体、ベンズオキサゾール誘導体、ベンゾチアゾー
ル誘導体などの化合物は、例えば、D.W.Heinら、J.Am.C
hem.Soc.,79,427 (1957)やJ.Arientら，Collection Cze
choslov. Chem. Communs., 26, 98 (1961)などの方法で
製造することができる。

【００５５】また、Ｒ²⁵がトリフェニルメチル基やシア
ノエチル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テト
ラゾリル基である一般式（４）で表される化合物は、Ｒ
²⁵が−ＣＮである一般式（４）の化合物よりその置換基
を変換する方法で合成することができる。

【００５６】たとえば、Ｒ²⁵が−ＣＮである一般式
（４）の化合物を、アジ化ナトリウム、アジ化アンモニ
ウム（好ましくは、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウ
ムからその場で調製する）あるいはアジ化トリブチルす
ず（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化トリブチルすず
からその場で調製する）のような適当なアジド化合物
と、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフランなどの無水溶媒中で、溶媒の還流温度または
その近傍温度で反応させた後（アジ化トリブチルすずを
用いる場合は、反応後塩基性または酸性水溶液で処理し
てトリブチルすず基を除去する）、保護基を付けること
によって得られる。

【００５７】Ｒ²⁵がトリフェニルメチル基やシアノエチ
ル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリ
ル基である一般式（４）で表される化合物を得るさらに
別の方法としては、J. V. Dunciaらの方法［J. Org. Ch
em., 56, 2395 (1991)] にしたがって、Ｒ²⁵が−ＣＯＯ
Ｈである一般式（４）で表される化合物より合成する方
法がある。すなわち、Ｒ²⁵の−ＣＯＯＨを酸クロリドま
たは活性エステルに変換した後、２−アミノプロピオニ
トリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィン、ア
ゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリルアジ
ドと反応させる方法である。

【００５８】Ｒ²⁵が保護基で保護されたアミノ基である
一般式（４）で表される化合物は、Ｒ²⁵が−ＣＯＯＨで
ある一般式（４）で表される化合物より合成することが
できる。たとえば、ｔ−ブチルアルコールのようなアル
コールを溶媒として、トリエチルアミンのような塩基存
在下に、ジフェニルホスホリルアジドと反応させてクル
チウス転位を行なうことによって得られる。この場合、
アミノ基の保護基はｔ−ブチルカーバメートなどのカー
バメートである。

【００５９】なお、一般式（３）で表される化合物は、
たとえば特開平３−９５１８１号公報に記載されている
方法またはそれに準じた方法で合成することができる。

【００６０】以下、実施例等により本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。

【００６１】

【実施例】

［参考例１］ ２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イル］安息香酸メチルエス
テルおよび２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−６−メ
チル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］安息香酸
メチルエステルの合成

【００６２】２−［５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−イル］安息香酸メチルエステルおよび２−
［６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］
安息香酸メチルエステル0.45g(1.69mmol) をジクロロメ
タン(20ml)に溶解し、室温で４−ジメチルアミノピリジ
ン22mg(0.18mmol)、ジ−ｔ−ブチルジカーボナート0.45
ml(2.0mmol) を加え、14時間撹拌した。低沸点化合物を
留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ精製（ト
ルエン：酢酸エチル＝5:1)により、表掲化合物［２−
［１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−イル］安息香酸メチルエステル
および２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］安息香酸メチ
ルエステルの約１：１の混合物(0.61g) を得た。

【００６３】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ 1.26(s, 4.5H,ｔ
−ブトキシカルボニル基の位置異性体の一つ）, 1.31
(s, 4.5H, ｔ−ブトキシカルボニル基の位置異性体の一
つ）,3.50(s, 3H), 7.15-7.30(m, 1H), 7.5-7.7(m, 4
H), 7.95(d, J = 7.4Hz, 1H), 8.14(d, J = 7.4Hz, 1
H).

【００６４】［参考例２］ ２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−ブロモメチル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］安息香酸メチ
ルエステルおよび２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−
６−ブロモメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ
ル］安息香酸メチルエステルの合成

【００６５】参考例１で得た２−［１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−イル］安息香酸メチルエステルおよび２−［１−ｔ−
ブトキシカルボニル−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］安息香酸メチルエステルの約１：１
の混合物0.60g(1.64mmol) を四塩化炭素(10ml)に溶解
し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド0.30g(1.7mmol), アゾビ
スイソブチロニトリル(50mg)を加え、2.5 時間加熱還流
した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
精製（トルエン：酢酸エチル＝5:1)により、２−［１−
ｔ−ブトキシカルボニル−５−ブロモメチル−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−イル］安息香酸メチルエステル
および２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−６−ブロモ
メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］安息香
酸メチルエステルの約１：１の混合物(0.76g) を得た。

【００６６】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ 1.34(s, 4.5H,
異性体の一つ）, 1.36(s, 4.5H, 異性体の一つ）, 3.72
(s, 1.5H, 異性体の一つ）, 3.74(s, 1.5H, 異性体の一
つ）, 4.66(s, 1H, 異性体の一つ）,4.70(s, 1H,異性体
の一つ）, 7.2-8.2(m,7H).

【００６７】［参考例３］ ２−（５−ブロモメチル−２−ベンズオキサゾリル）安
息香酸メチルエステルの合成

【００６８】２−（５−メチル−２−ベンズオキサゾリ
ル）安息香酸メチルエステル0.44g(1.65mmol) を四塩化
炭素(10ml)に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド0.30g
(1.7mmol), アゾビスイソブチロニトリル(50mg)を加
え、４時間加熱還流した。溶媒を留去後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフ精製（トルエン：酢酸エチル＝10:
1)により、表掲化合物（0.57g)を得た。

【００６９】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ 3.65(s, 3H), 4.
66(s, 2H), 7.42(d, J = 9.3Hz, 1H), 7.55(d, J = 9.3
Hz, 1H), 7.6-7.7(m, 3H), 7.8-7.9(m, 1H), 8.0-8.1
(m, 1H).

【００７０】［参考例４］ ２−（６−ブロモメチル−２−ベンズオキサゾリル）安
息香酸メチルエステルの合成

【００７１】２−（６−メチル−２−ベンズオキサゾリ
ル）安息香酸メチルエステル0.23g(0.858mmol)を四塩化
炭素(5ml) に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド0.176g
(1.0mmol),アゾビスイソブチロニトリル(10mg)を加え、
2.5 時間加熱還流した。溶媒を留去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフ精製（トルエン：酢酸エチル＝10:1)
により、表掲化合物（0.30g)を得た。

【００７２】TLC(トルエン：酢酸エチル＝5:1 ） Rf =
0.75 NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ 3.88(s, 3H), 4.64(s, 2H),
7.2-7.9(m, 6H), 8.0-8.1(m, 1H).

【００７３】［参考例５］ ２−（５−ブロモメチル−２−ベンゾチアゾリル）安息
香酸メチルエステルの合成

【００７４】２−（５−メチル−２−ベンゾチアゾリ
ル）安息香酸メチルエステル0.28g(1.0mmol)を用いて、
参考例２と同様に反応を行ない、表掲化合物(0.35g) を
得た。 TLC(トルエン：酢酸エチル＝5:1 ）Rf = 0.70 NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ 4.64(s, 2H).

【００７５】［参考例６］ ２−（６−ブロモメチル−２−ベンゾチアゾリル）安息
香酸メチルエステルの合成

【００７６】２−（６−メチル−２−ベンゾチアゾリ
ル）安息香酸メチルエステル0.28g(1.0mmol)を用いて、
参考例２と同様に反応を行ない、表掲化合物(0.33g) を
得た。 TLC(トルエン：酢酸エチル＝5:1 ）Rf = 0.70 NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ 4.62(s, 2H).

【００７７】［実施例１］ ２−｛５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−イル｝安息香酸メチルエステルおよび２−
｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−イル｝安息香酸メチルエステルの合成

【００７８】２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン0.28g(1.6mmol)をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド(2ml) に溶解し、室温で水素化
ナトリウム70mg(1.75mmol)を加えて、25分間撹拌した。
ここへ、参考例２で合成した２−［１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−５−ブロモメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］安息香酸メチルエステルおよび２−［１
−ｔ−ブトキシカルボニル−６−ブロモメチル−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−イル］安息香酸メチルエステ
ルの混合物（約１：１）0.75g(1.64mmol) をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド(3ml) に溶解して加えた。室温で１
５時間撹拌後、低沸点化合物を留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフ精製（トルエン：酢酸エチル＝10:1〜
5:1)により、表掲化合物(0.37g) を得た。

【００７９】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ 1.20(s, 3.6H,
異性体の一つ）, 1.30(s, 5.4H, 異性体の一つ), 1.33
(t, J = 7.4Hz, 3H), 2.60(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.85
(q, J= 7.4Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 4.59(s, 1.2H, 異性
体の一つ), 4.62(s, 0.8H,性体の一つ)7.2-8.2(m, 8H).

【００８０】［実施例２］ ２−｛５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸およ
び２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸
の合成

【００８１】実施例１で製造した化合物0.31g(0.57mmo
l）をメタノール(2ml) 、テトラヒドロフラン(2ml) に
溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム2.8ml(5.6mmol)を室温
で加え、3.5 時間撹拌した。溶媒を留去後、２Ｎ−塩酸
でｐＨを６に調整して、表掲化合物の白色結晶(0.18g)
を得た。

【００８２】NMR(270MHz, CD₃OD) δ 1.37(t, J = 7.4
Hz, 3H), 3.72(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.03(q, J = 7.4
Hz, 2H), 5.81(s, 2H), 7.15(s, 1H), 7.34(d, J = 8.3
Hz,1H), 7.47 （s, 1H), 7.72(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.7
-7.9(m, 3H), 8.1-8.2(m, 1H).

【００８３】［実施例３］ ２−｛５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
−ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム
塩および２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）
メチル］−ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸ナ
トリウム塩の合成

【００８４】実施例２で製造した化合物0.053g(0.125mm
ol) を水(2ml) に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム0.06
3ml(0.125mmol)を加え、室温で10分撹拌し、凍結乾燥に
より表掲化合物(0.058g)を得た。 NMR(270MHz, D₂O) δ 1.35((t, J = 7.4Hz, 3H).

【００８５】［実施例４］ ２−｛５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
−２−ベンズオキサゾリル｝安息香酸メチルエステルの
合成

【００８６】２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン0.113g(0.65mmol)をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.5ml) に溶解し、室温で水
素化ナトリウム70mg(0.78mmol)を加えて、25分間撹拌し
た。ここへ、参考例３で製造した化合物0.24g(0.65mmo
l) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.5ml) に溶解
し、室温で1.2 時間撹拌後、低沸点化合物を留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフ精製（トルエン：酢酸エ
チル＝10:1〜5:1)により、表掲化合物(0.092g)を得た。

【００８７】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ 1.33(t, J = 7.4
Hz, 3H), 2.60(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.83(q, J = 7.4
Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 5.56(s, 2H), 6.90(s, 1H), 7.
20(d, J = 9.3Hz, 1H), 7.45(d, J = 9.3Hz, 1H), 7.5-
7.8(m, 3H), 7.7-7.8(m, 1H), 7.9-8.1(m, 1H).

【００８８】［実施例５］ ２−｛５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
−２−ベンズオキサゾリル｝安息香酸の合成

【００８９】実施例４で製造した化合物0.091g(0.21mmo
l ）をメタノール(0.73ml)、テトラヒドロフラン(0.73m
l)に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム1.0ml(2.0mmol)を
室温で加え、8 時間撹拌した。溶媒を留去後、水(2ml)
を加え、２Ｎ−塩酸でｐＨを６に調整して、表掲化合物
の白色結晶(0.07g) を得た。

【００９０】NMR(270MHz, CD₃OD) δ 1.39(t, J = 7.4
Hz, 3H), 2.62(s, 3H), 2.64(s, 3H), 3.04(q, J = 7.4
Hz, 2H), 5.80(s, 2H), 7.17(s, 1H), 7.40(d, J = 9.3
Hz,1H), 7.62(s, 1H), 7.72(d,J = 9.3Hz,1H),7.7-7.9
(m, 2H), 8.0-8.1(m, 2H).

【００９１】［実施例６］ ２−｛５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
−２−ベンズオキサゾリル｝安息香酸ナトリウム塩の合
成

【００９２】実施例５で製造した化合物0.074g(0.175mm
ol) を水(1ml) に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム0.09
0ml(0.18mmol) を加え、室温で10分撹拌し、凍結乾燥に
より表掲化合物(0.058g)を得た。

【００９３】NMR(270MHz, D₂O) δ 1.20(t, J = 7.4H
z, 3H), 2.42(s, 3H), 2.46(s, 3H),2.82(q, J = 7.4H
z, 2H), 5.48(s, 2H), 6.85(s, 1H), 7.14(d, J = 9.3H
z, 1H), 7.38(s, 1H), 7.5-7.7(m, 4H), 7.82(d, J =
9.3Hz, 1H).

【００９４】［実施例７］ ２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
−２−ベンズオキサゾリル｝安息香酸メチルエステルの
合成

【００９５】２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン0.153g(0.85mmol)をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド(2ml) に溶解し、室温で水素
化ナトリウム34mg(0.85mmol)を加えて、10分間撹拌し
た。ここへ、参考例４で製造した化合物0.32g(0.85mmo
l) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2ml) に溶解し、
室温で1.5 時間撹拌後、低沸点化合物を留去し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフ精製（トルエン：酢酸エチル
＝10:1〜5:1)により、表掲化合物(0.18g) を得た。

【００９６】NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ 1.33(t, J = 7.4
Hz, 3H), 2.60(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.82(q, J = 7.4
Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 5.60(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.
27(d, J = 9.3Hz, 1H), 7.6-7.7(m, 2H), 7.70(d, J =
9.3Hz, 1H), 7.7-7.8(m, 1H), 7.9-8.1(m, 1H).

【００９７】［実施例８］ ２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
−２−ベンズオキサゾリル｝安息香酸の合成

【００９８】実施例７で製造した化合物0.18g(0.41mmo
l）をメタノール(1.5ml) 、テトラヒドロフラン(1.5ml)
に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム2.0ml(4.0mmol)を
室温で加え、3 時間撹拌した。溶媒を留去後、水(2ml)
を加え、２Ｎ−塩酸でｐＨを６に調整して、表掲化合物
の白色結晶(0.11g) を得た。

【００９９】NMR(270MHz, CD₃OD) δ 1.27(t, J = 7.4
Hz, 3H), 2.61(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.92(q, J = 7.4
Hz, 2H), 5.73(s, 2H), 7.05(s, 1H), 7.28(d, J = 9.3
Hz,1H), 7.41(s, 1H), 7.7-7.8(m, 3H), 7.9-8.0(m, 2
H).

【０１００】［実施例９］ ２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
−２−ベンズオキサゾリル｝安息香酸ナトリウム塩の合
成

【０１０１】実施例８で製造した化合物0.11g(0.26mmo
l) を水(1ml) に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム0.13m
l(0.26mmol)を加え、室温で10分撹拌し、凍結乾燥によ
り表掲化合物(0.12g) を得た。 NMR(270MHz, D₂O)δ 1.18(t, J = 7.4Hz, 3H).

【０１０２】［実施例１０］ ２−｛５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
−２−ベンゾチアゾリル｝安息香酸メチルエステルの合
成

【０１０３】参考例５で合成した化合物0.36g(1.0mmol)
を用い、実施例４と同様にして、表掲化合物(0.25g) を
得た。 NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ 1.38(t, J = 7.4Hz, 3H), 3.8
0(s, 3H).

【０１０４】［実施例１１］ ２−｛５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
−２−ベンゾチアゾリル｝安息香酸の合成

【０１０５】実施例１０で製造した化合物(0.25g) を用
い、実施例５と同様にして、表掲化合物(0.20g) を得
た。 NMR(270MHz, CD₃OD)δ 1.27(t, J = 7.4Hz, 3H).

【０１０６】［実施例１２］ ２−｛５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
−２−ベンゾチアゾリル｝安息香酸ナトリウム塩の合成

【０１０７】実施例１１で製造した化合物0.08g(0.2mmo
l)を水(1ml) に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム0.1ml
(0.2mmol)を加え、室温で10分撹拌し、凍結乾燥により
表掲化合物(0.06g) を得た。 NMR(270MHz, D₂O)δ 1.19(t, J = 7.4Hz, 3H).

【０１０８】［実施例１３］ ２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
−２−ベンゾチアゾリル｝安息香酸メチルエステルの合
成

【０１０９】参考例６で合成した化合物0.36g(1.ommol)
を用い、実施例４と同様にして、表掲化合物(0.25g) を
得た。 NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ 1.35(t, J = 7.4Hz, 3H), 3.8
2(s, 3H).

【０１１０】［実施例１４］ ２−｛−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−
２−ベンゾチアゾリル｝安息香酸の合成

【０１１１】実施例１３で製造した化合物(0.22g) を用
い、実施例５と同様にして、表掲化合物(0.15g) を得
た。 NMR(270MHz, CD₃OD)δ 1.29(t, J = 7.4Hz, 3H).

【０１１２】［実施例１５］ ２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
−２−ベンゾチアゾリル｝安息香酸ナトリウム塩の合成

【０１１３】実施例１４で製造した化合物0.08g(0.2mmo
l)を水(1ml) に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム0.1ml
(0.2mmol)を加え、室温で10分撹拌し、凍結乾燥により
表掲化合物(0.064g)を得た。 NMR(270MHz, D₂O)δ 1.20(t, J = 7.4Hz, 3H).

【０１１４】［活性試験例１］ ラット平滑筋細胞へのアンジオテンシンIIの結合阻害実
験

【０１１５】ラット大動脈由来平滑筋細胞に本発明化合
物および ¹²⁵Ｉ-Tyr⁴ - アンジオテンシンII（0.25μＣ
i, 150μｌ:"NEX-105", ＮＥＸ社製、以下 ¹²⁵Ｉ−ＡII
と略す）を加えて室温にて１時間インキュベートした。
未結合 ¹²⁵Ｉ−ＡIIをＰＢＳ（リン酸緩衝液）にて洗浄
した後、結合 ¹²⁵Ｉ−ＡIIの放射活性を測定し、各実施
例で合成した本発明化合物のアンジオテンシンIIの受容
体への結合阻害活性値（ＩＣ₅₀）を求めた。その結果は
以下の通りであった。 実施例６の化合物のＩＣ₅₀：4.1 ×10^-7Ｍ

【０１１６】

【発明の効果】活性試験例で示されるとおり、本発明の
ベンゾアゾール誘導体は高いアンジオテンシンII拮抗作
用を有し、その血圧降下作用により高血圧症などの循環
器系疾患治療剤として有用であると考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/14 ２３５ 9051−4Ｃ 471/04 １０７ Ｚ 8829−4Ｃ Ａ 8829−4Ｃ Ｅ 8829−4Ｃ 473/40 // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＮ 9360−4Ｃ 31/42 9360−4Ｃ 31/425 9360−4Ｃ 31/435 ＡＥＱ 9360−4Ｃ 31/505 ＡＢＵ 9360−4Ｃ (72)発明者 安田 新 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者 中村 憲史 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 井上 佳久 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 戎 一 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）で表されるベンズアゾール誘
   導体、またはその塩。 【化１】 ［一般式（１）中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ 、Ｘ〜Ｚは下記のものを
   示す。 Ｒ¹ ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低
   級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコ
   キシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。 Ｒ² 、Ｒ³ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
   ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アル
   ケニル基、アルコキシル基、−Ｃ_m Ｆ_2m+1、−（ＣＨ
   ₂ ）_n Ｒ⁸ 、または−（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ⁹ 。 Ｒ⁴ ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アル
   コキシル基、または−Ｃ_m Ｆ_2m+1。 Ｒ⁵ ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＨ₂ 、−Ｃ
   Ｎ、−ＳＯ₃ Ｈ、−ＳＯ₂ ＮＨ₂ 、−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ
   ₃ 、またはＣ結合テトラゾリル基。 Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
   ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、アルコキシル基、または−Ｃ_m Ｆ_2m+1。 Ｘ，Ｙ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ
   独立して、＝ＣＨ−または窒素原子。 Ｚ：−ＮＨ−、酸素原子、またはイオウ原子。 ただし、上記のＲ⁸ 〜Ｒ¹⁰、およびｍ、ｎ、ｐは下記の
   ものを示す。 Ｒ⁸ ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。 Ｒ⁹ ：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、ま
   たはアルコキシル基。 Ｒ¹⁰：低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アル
   キル基、アリール基、またはアルアルキル基。 ｍ：１〜６の整数。 ｎ：１〜４の整数。 ｐ：０〜４の整数。］
2. 【請求項２】ベンズアゾール誘導体が、一般式（１）に
   おいて、Ｒ¹ が低級アルキル基またはアルケニル基であ
   り、Ｒ² とＲ³ は同一でも異なっていてもよく、それぞ
   れ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、−（ＣＨ₂ ）_n Ｒ⁸ 、または−（ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ
   ⁹ （ここにおいて、Ｒ⁸ はヒドロキシル基またはアルコ
   キシル基、Ｒ⁹ は水素原子、ヒドロキシル基、またはア
   ルコキシル基、ｎは１〜４の整数、ｐは０〜４の整数で
   ある）であるベンズアゾール誘導体である、請求項１の
   化合物。
3. 【請求項３】ベンズアゾール誘導体が、一般式（１）に
   おいて、Ｒ⁴ が水素原子であるベンズアゾール誘導体で
   ある、請求項１または２の化合物。
4. 【請求項４】ベンズアゾール誘導体が、一般式（１）に
   おいて、Ｒ⁵ が−ＣＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル基
   であるベンズアゾール誘導体である、請求項１〜３のい
   ずれか一項の化合物。
5. 【請求項５】ベンズアゾール誘導体が、一般式（１）に
   おいて、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は同一でも異なっていてもよく、そ
   れぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級
   アルキル基、またはアルコキシル基であるベンズアゾー
   ル誘導体である、請求項１〜４のいずれか一項の化合
   物。
6. 【請求項６】Ｘが窒素原子であり、Ｙが＝ＣＨ−であ
   る、請求項１〜５のいずれか一項の化合物。
7. 【請求項７】ベンズアゾール誘導体が、一般式（１）に
   おいて、Ｒ¹ が低級アルキル基であり、Ｒ² とＲ³ は同
   一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原
   子、低級アルキル基、−（ＣＨ₂ ）_n Ｒ⁸ 、または−
   （ＣＨ₂ ）_p ＣＯＲ⁹ （ここにおいて、Ｒ⁸ はヒドロキ
   シル基、Ｒ⁹ は水素原子、ヒドロキシル基、またはアル
   コキシル基、ｎは１、ｐは０あるいは１である）であ
   り、Ｒ⁴ が水素原子であり、Ｒ⁵ が−ＣＯＯＨまたはＣ
   結合テトラゾリル基であり、Ｒ⁶ とＲ⁷ は同一でも異な
   っていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素
   原子、塩素原子、または低級アルキル基であり、Ｘが窒
   素原子であり、Ｙが＝ＣＨ−であるベンズアゾール誘導
   体である、請求項１の化合物。
8. 【請求項８】２−｛５−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダ
   ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ
   −ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸、 ２−｛５−［（２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミ
   ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−１
   Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸、 ２−｛５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
   イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
   −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸、 ２−｛６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
   ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミ
   ダゾール−２−イル｝安息香酸、 ２−｛６−［（２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミ
   ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−１
   Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸、 ２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
   イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
   −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝安息香酸、 ２−｛５−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
   ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−ベンズオキサ
   ゾリル｝安息香酸、 ２−｛５−［（２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミ
   ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２
   −ベンズオキサゾリル｝安息香酸、 ２−｛５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
   イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
   −２−ベンズオキサゾリル｝安息香酸、 ２−｛６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
   ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−ベンゾオキサ
   ゾリル｝安息香酸、 ２−｛６−［（２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミ
   ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２
   −ベンズオキサゾリル｝安息香酸、 ２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
   イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
   −２−ベンズオキサゾリル｝安息香酸、 ２−｛５−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
   ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−ベンゾチアゾ
   リル｝安息香酸、 ２−｛５−［（２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミ
   ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２
   −ベンゾチアゾリル｝安息香酸、 ２−｛５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
   イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
   −２−ベンゾチアゾリル｝安息香酸、 ２−｛６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
   ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−ベンゾチアゾ
   リル｝安息香酸、 ２−｛６−［（２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミ
   ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２
   −ベンゾチアゾリル｝安息香酸、 ２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
   イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
   −２−ベンゾチアゾリル｝安息香酸、 または、それらの塩。
9. 【請求項９】３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール
   −５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
   ５−イル］メチル−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，
   ５−ｂ］ピリジン、 ３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メ
   チル｝−２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
   ［４，５−ｂ］ピリジン、 ３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メ
   チル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダ
   ゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メ
   チル｝−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
   リジン、 ３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メ
   チル｝−２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
   ［４，５−ｂ］ピリジン、 ３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メ
   チル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダ
   ゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   フェニル］−５−ベンズオキサゾリル］メチル｝−２−
   ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   フェニル］−５−ベンズオキサゾリル］メチル｝−２−
   プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
   ピリジン、 ３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   フェニル］−５−ベンズオキサゾリル］メチル｝−２−
   エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
   ｂ］ピリジン、 ３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   フェニル］−６−ベンズオキサゾリル］メチル｝−２−
   ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   フェニル］−６−ベンズオキサゾリル］メチル｝−２−
   プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
   ピリジン、 ３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   フェニル］−６−ベンズオキサゾリル］メチル｝−２−
   エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
   ｂ］ピリジン、 ３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   フェニル］−５−ベンゾチアゾリル］メチル｝−２−ブ
   チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   フェニル］−５−ベンゾチアゾリル］メチル｝−２−プ
   ロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
   リジン、 ３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   フェニル］−５−ベンゾチアゾリル］メチル｝−２−エ
   チル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
   ｂ］ピリジン、 ３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   フェニル］−６−ベンゾチアゾリル］メチル｝−２−ブ
   チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   フェニル］−６−ベンゾチアゾリル］メチル｝−２−プ
   ロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
   リジン、 ３−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   フェニル］−６−ベンゾチアゾリル］メチル｝−２−エ
   チル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
   ｂ］ピリジン、 または、それらの塩。