JP5645318B2 - イミダゾール誘導体 - Google Patents

イミダゾール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP5645318B2
JP5645318B2 JP2012500636A JP2012500636A JP5645318B2 JP 5645318 B2 JP5645318 B2 JP 5645318B2 JP 2012500636 A JP2012500636 A JP 2012500636A JP 2012500636 A JP2012500636 A JP 2012500636A JP 5645318 B2 JP5645318 B2 JP 5645318B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
imidazol
methyl
compound
ethanone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2012500636A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2011102404A1 (ja
Inventor
町永　信雄
信雄 町永
千葉　淳
淳 千葉
文人 室
文人 室
浩史 結田
浩史 結田
潤 渡部
潤 渡部
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority to JP2012500636A priority Critical patent/JP5645318B2/ja
Publication of JPWO2011102404A1 publication Critical patent/JPWO2011102404A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5645318B2 publication Critical patent/JP5645318B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、スフィンゴシン-1-リン酸（以下、S1Pという場合がある。）リアーゼ阻害活性を有する新規なイミダゾール誘導体もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはこれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
現在、免疫抑制剤としては、例えば、IL-2などのサイトカインの産生を抑制するシクロスポリン、タクロリムスなどが利用されている。そして、近年では、血中のリンパ球数の減少を誘導することにより、免疫系の活動を抑制する化合物について研究がなされている。例えば、フィンゴリモドは、in vitroでサイトカインの産生を抑制する作用を示さないが、生体内でリン酸化された後、S1P受容体アゴニストとして作用し、血中のリンパ球数の減少を誘導する。これにより、免疫系の活動を抑制する（例えば、非特許文献１参照）。
S1P受容体アゴニストとは別のメカニズムで、血中のリンパ球数の減少を誘導する化合物として、2-アセチル-4-テトラヒドロキシブチルイミダゾール（THI）（例えば、特許文献１参照）が知られている。THIは、S1Pリアーゼを阻害することにより、血中のリンパ球数の減少を誘導する（例えば、非特許文献２、非特許文献３など参照）。
このようなS1Pリアーゼ阻害剤として、THIの他、ポリオールを置換基として有するイミダゾール誘導体（例えば、特許文献２、特許文献３、非特許文献４、非特許文献５など参照）、ヘテロ環が直接結合したイミダゾール誘導体（例えば、特許文献４、特許文献５、非特許文献４、非特許文献５など参照）などが知られている。また、リンパ球数の減少を誘導する化合物として、ポリオールを置換基として有するチアゾール誘導体（例えば、特許文献６参照）などが知られている。
国際公開第84/03441号パンフレット 国際公開第07/100617号パンフレット 国際公開第08/128045号パンフレット 国際公開第08/109314号パンフレット 米国特許出願公開第2009/0318516号明細書 国際公開第97/46543号パンフレット
Science, 296, 346-349(2002) Science, 309, 1735-1739(2005) Xenobiotica, 2010; 40(5): 350-356 J. Med. Chem. 2009,52, 3941-3953 J. Med. Chem. 2010,53, 8650-8662
しかしながら、上記特許文献１〜６および非特許文献１〜４にはいずれも、本発明の化合物は具体的に記載されていない。
そこで、本発明は、S1Pリアーゼ阻害能を有し、リンパ球数の減少を誘導する新規な化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、および、それらを有効成分として含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、
（１）一般式(I)：
（式中、R1は、1〜3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、
R2は、1〜3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルコキシC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、ジ(C1〜C6アルキル基)アミノ基、フラニルメチル基、オキセタニル基、アセチルオキシメチル基、プロピルカルボニルオキシメチル基、tert-ブチルカルボニルオキシメチル基、フェニルカルボニルオキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、ピロリジンスルホニル基、ピペリジンスルホニル基またはモルホリンスルホニル基であり、
R3は、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基またはピバロイル基であり、
R4は、水素原子またはハロゲン原子である）
で表される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
（２）R1が1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基である、前記（１）に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
（３）R1がメチル基またはジフルオロメチル基である、前記（１）に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
（４）R2が、C2〜C6アルキル基、シクロプロピル基、C1〜C2アルコキシC1〜C3アルキル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基である、前記（１）〜（３）いずれか１項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
（５）R2が、エチル基、プロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシイソプロピル基、エトキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基である、前記（１）〜（３）いずれか１項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
（６）R2がエチル基またはビニル基である、前記（１）〜（３）いずれか１項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
（７）R3が水素原子である、前記（１）〜（６）いずれか１項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
（８）R4が水素原子である、前記（１）〜（７）いずれか１項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
（９）一般式(II)：

（式中、
R1は、1〜3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、
R7は、水素原子または-C(O)-R8であり、
R8は、置換基群αより選択される1〜3個の同一または異なった置換基を有していてもよい、C1〜C8アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ナフチル基、アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基であり、
置換基群αは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1〜C8アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C8アルコキシ基、C3〜C8シクロアルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ（C1〜C8アルキル）アミノ基、カルボキシル基、C1〜C8アルコキシカルボニル基、フェニル基、ピリジル基、フェノキシ基、フェニルC1〜C6アルコキシ基、tert-ブチルオキシカルボニルピペリジニル基、(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチルオキシカルボニル基、(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチルオキシカルボニル基およびオキソシクロペンチルメチルフェニル基からなる群であり、
R9は、水素原子、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキル基である）
で表される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
（１０）R1が1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基である、前記（９）に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
（１１）R1がメチル基またはジフルオロメチル基である、前記（９）に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
（１２）R7が水素原子である、前記（９）〜（１１）いずれか１項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
（１３）R9が水素原子である、前記（９）〜（１２）いずれか１項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
（１４）1-(4-ヒドロキシメチル-1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
1-(4-ヒドロキシメチル-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
1-(4-ヒドロキシメチル-1-ビニル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
1-(4-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
1-(5-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
1-[4-[ヒドロキシ[(2H)2]メチル]-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン、
1-[5-[ヒドロキシ[(2H)2メチル]-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン、
1-[4-[ヒドロキシ[(2H)2メチル]-1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン、
安息香酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、
安息香酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、
cis-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸 ビス[(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル] エステル、
cis-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸 ビス[(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル] エステル、
cis-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸 1-(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル 3-(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、および、
cis-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸 1-(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル 3-(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、
からなる群より選択される化合物、
（１５）前記（１）〜（１３）いずれか１項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩あるいは前記（１４）に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物、
（１６）炎症性腸疾患、急性肺障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療するため、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するために用いられる、前記（１５）に記載の医薬組成物、
（１７）炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である前記（１６）に記載の医薬組成物、
（１８）自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性皮膚硬化症、シェーグレン症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症または混合性結合組織病である、前記（１６）に記載の医薬組成物、
（１９）アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギーまたは蕁麻疹である前記（１６）に記載の医薬組成物、
（２０）炎症性腸疾患、急性肺障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療するため、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するための医薬組成物を製造するための、前記（１）〜（１３）いずれか１項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩あるいは前記（１４）に記載の化合物の使用、
（２１）前記（１）〜（１３）いずれか１項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩あるいは前記（１４）に記載の化合物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む、炎症性腸疾患、急性肺障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療する、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制する方法、ならびに、
（２２）哺乳動物がヒトである前記（２１）に記載の方法、
を提供する。
本発明の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩は、優れたS1Pリアーゼ阻害能および膜透過性を有し、in vivoにおいて血中のリンパ球数を減少させるという効果を奏する。そして、本発明の医薬組成物は、哺乳動物、特にヒトにおける、炎症性腸疾患、急性肺障害、自己免疫疾患、多発性硬化症、アレルギー性疾患などを治療または予防することができ、移植に対する拒絶反応を抑制することができるという効果を奏する。
本発明の一態様は、一般式(I)：
（式中、R1は、1〜3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、
R2は、1〜3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルコキシC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、ジ(C1〜C6アルキル基)アミノ基、フラニルメチル基、オキセタニル基、アセチルオキシメチル基、プロピルカルボニルオキシメチル基、tert-ブチルカルボニルオキシメチル基、フェニルカルボニルオキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、ピロリジンスルホニル基、ピペリジンスルホニル基またはモルホリンスルホニル基であり、
R3は、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基またはピバロイル基であり、
R4は、水素原子またはハロゲン原子である）
で表される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明の別の態様は、一般式(II)：

（式中、
R1は、1〜3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、
R7は、水素原子または-C(O)-R8であり、
R8は、置換基群αより選択される1〜3個の同一または異なった置換基を有していてもよい、C1〜C8アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ナフチル基、アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基であり、
置換基群αは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1〜C8アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C8アルコキシ基、C3〜C8シクロアルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ（C1〜C8アルキル）アミノ基、カルボキシル基、C1〜C8アルコキシカルボニル基、フェニル基、ピリジル基、フェノキシ基、フェニルC1〜C6アルコキシ基、tert-ブチルオキシカルボニルピペリジニル基、(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチルオキシカルボニル基、(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチルオキシカルボニル基およびオキソシクロペンチルメチルフェニル基からなる群であり、
R9は、水素原子、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキル基である）
で表される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩である。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
本明細書において、「1〜3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基」とは、メチル基中の1〜3個の水素原子が同一または異なる前記「ハロゲン原子」で置換されてもよい基をいう。
本明細書において、「C1〜C6アルキル基」とは、炭素数1〜6個の直鎖状または分岐鎖状アルキル基をいう。具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、1,2-ジメチル-プロピル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。
本明細書において、「C1〜C8アルキル基」とは、炭素数1〜8個の直鎖状または分岐鎖状アルキル基をいう。具体例としては、前記「C1〜C6アルキル基」で例示した基に加え、ヘプチル基、オクチル基などが挙げられる。
本明細書において、「1〜3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基」とは、前記「C1〜C6アルキル基」中の1〜3個の水素原子が同一または異なる前記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい基をいう。具体例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、2-フルオロエチル基、2-クロロエチル基、2-ブロモエチル基、2-ヨードエチル基、2,2-ジブロモエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、3-クロロプロピル基、4-フルオロブチル基、6-ヨードヘキシル基などが挙げられる。
本明細書において、「C3〜C6シクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基をいう。
本明細書において、「C3〜C8シクロアルキル基」とは、前記「C3〜C6シクロアルキル基」、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基をいう。
本明細書において、「C1〜C6アルコキシ基」とは、前記「C1〜C6アルキル基」が酸素原子に結合した基をいう。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
本明細書において、「C1〜C8アルコキシ基」とは、前記「C1〜C8アルキル基」が酸素原子に結合した基をいう。具体例としては、前記「C1〜C6アルコキシ基」で例示した基に加え、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基などが挙げられる。
本明細書において、「C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基」とは、前記「C1〜C6アルコキシ基」が前記「C1〜C6アルキル基」に結合した基をいう。具体例としては、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基などが挙げられる。
本明細書において、「C1〜C8アルコキシカルボニル基」とは、前記「C1〜C8アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基をいう。具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基などが挙げられる。
本明細書において、「C3〜C6シクロアルコキシ基」とは、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基またはシクロヘキシルオキシ基をいう。
本明細書において、「C3〜C8シクロアルコキシ基」とは、前記「C3〜C6シクロアルコキシ基」、シクロヘプチルオキシ基またはシクロオクチルオキシ基をいう。
本明細書において、「C3〜C6シクロアルコキシC1〜C6アルキル基」とは、前記「C3〜C6シクロアルコキシ基」が前記「C1〜C6アルキル基」に結合した基をいう。具体例としては、シクロプロピルオキシメチル基、シクロブチルオキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、シクロプロピルオキシエチル基、シクロヘキシルオキシブチル基などが挙げられる。
本明細書において、「C2〜C6アルケニル基」とは、炭素数2〜6個の直鎖状または分岐鎖状アルケニル基をいい、例えば、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、イソプロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、1-ペンテニル基、1-ヘキセニル基などが挙げられる。
本明細書において、「モノまたはジ（C1〜C6アルキル）アミノ基」とは、1個または2個の前記「C1〜C6アルキル基」がアミノ基に結合した基をいい、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、N-エチル-N-メチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基などが挙げられる。
本明細書において、「薬学的に許容され得る塩」とは、本発明の化合物と酸または塩基とを反応させることにより形成される塩をいう。
塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；塩酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩などの金属塩；アンモニウム塩などの無機塩；t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などの有機塩などのアミン塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩などが挙げられる。
本発明の化合物は、例えば、大気中に放置したりすることにより、水分を吸収して吸着水が付き、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
本発明の化合物は、その分子内に不斉炭素原子を有する場合があるので、光学異性体が存在する。これらの異性体、およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、すなわち一般式(I)または(II)で表されている。従って、本発明の化合物は光学異性体および光学異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
本発明の化合物は、イミダゾール環の互変異性体が存在する場合、各互変異性体およびそれらの任意の割合の混合物を全て含むものである。
本発明はまた、本発明の化合物を構成する原子の1以上が、その原子の同位体で置換された化合物を包含し得る。同位体には放射性同位体および安定同位体の2種類が存在し、同位体の例としては、例えば、水素の同位体（2Hおよび3H）、炭素の同位体（11C、13Cおよび14C）、窒素の同位体（13Nおよび15N）、酸素の同位体（15O、17Oおよび18O）、フッ素の同位体（18F）などが挙げられる。同位体で標識された化合物を含む組成物は、例えば、治療剤、予防剤、研究試薬、アッセイ試薬、診断剤、インビボ画像診断剤などとして有用である。同位体で標識された化合物もまた、本発明の化合物に包含され、同位体で標識された化合物の任意の割合の混合物もすべて本発明の化合物に包含される。そして、同位体で標識された本発明の化合物は、当該分野で公知の方法により、例えば、後述する本発明の製造方法における原料の代わりに同位体で標識された原料を用いることにより、製造できる。
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを包含し得る。プロドラッグとは、本発明の化合物の誘導体であり、生体内で酵素的または化学的に、本発明の化合物に変換される化合物をいう。
本発明の化合物のプロドラッグとしては、分子内のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化などされた化合物が挙げられる（例えば、Povl Krogsgaard-Larsenら、「A Text Book of Drug Design and Development」第二版、harwood academic publishers、1996年、351〜385頁参照）。このようなプロドラッグは、当該分野で公知の方法により本発明の化合物から製造され得る。
R1は、好ましくは、1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、より好ましくは、メチル基またはジフルオロメチル基である。
R2は、好ましくは、C2〜C6アルキル基、シクロプロピル基、C1〜C2アルコキシC1〜C3アルキル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基であり、より好ましくは、エチル基、プロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシイソプロピル基、エトキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基であり、さらにより好ましくは、エチル基またはビニルである。
R3は、好ましくは、水素原子である。
R4は、好ましくは、水素原子またはフッ素原子であり、より好ましくは、水素原子である。
R7は、好ましくは、水素原子である。
R9は、好ましくは、水素原子である。
一般式(I)におけるR1、R2、R3およびR4の好ましい組み合わせは、R1が、1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、R2が、C2〜C6アルキル基、シクロプロピル基、C1〜C2アルコキシC1〜C3アルキル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基であり、R3が水素原子であり、R4が水素原子またはフッ素原子である組み合わせである。
より好ましい組み合わせは、R1がメチル基またはジフルオロメチル基であり、R2が、エチル基、プロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシイソプロピル基、エトキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基であり、R3が水素原子であり、R4が水素原子である組み合わせである。
一般式(II)におけるR1、R7およびR9の好ましい組み合わせは、R1が、1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、R7が水素原子であり、R9が水素原子である組み合わせである。より好ましい組み合わせは、R1がメチル基またはジフルオロメチル基であり、R7およびR9が共に水素原子である組み合わせである。
本発明の化合物は、例えば、以下の方法により製造できる。
（式中、P1は保護基であり、R2aは、水素原子またはR2であり、R10は、R4またはR9であり、R1、R2、R4、R8およびR9は前記と同様である。）
保護基P1としては、テトラヒドロピラニル基、パラメトキシベンジル基、ベンジル基、tert-ブチルジフェニルシリル基などのシリルエーテル系保護基、メトキシメチル基などのアルコキシメチルエーテル系保護基などが挙げられ、中でも、シリルエーテル系保護基が好ましい。
以下、各工程について説明する。
A工程は、市販または当該技術分野において公知の方法（例えば、Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-organic Chemistry, 10, 2310-2315, 1980）によって製造可能な化合物(1)またはその塩類（例えば、塩酸塩）の一級水酸基を保護基P1により保護して化合物(2)を製造する工程である。保護基の導入反応は、T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007年, John Wiley & Sons, Inc.に記載された方法などの常法に従って行うことができる。
B工程は、化合物(2)に反応溶液中、塩基存在下に市販のR2a-X（Xは、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基である。）を作用させ、化合物(2)のイミダゾール環上の窒素原子にR2a基を導入して化合物(3)を製造する工程である。
反応温度は、-78℃〜溶媒の沸点の範囲であり、0〜130℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常1〜24時間程度である。また、R2a-Xの使用量は、化合物(1)1当量あたり通常1〜10当量の範囲であり、1〜2当量の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、ヘキサン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、THFという場合がある。）、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド（以下、DMFという場合がある。）、ジメチルスルホキシド（以下、DMSOという場合がある。）などの非プロトン性極性溶媒などを挙げることができる。
塩基としては、トリエチルアミン（以下、TEAという場合がある。）、ジイソプロピルエチルアミン（以下、DIEAという場合がある。）、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン（以下、DMAPという場合がある。）などの有機アミン系塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（以下、LDAという場合がある。）などの有機リチウム試薬などを挙げることができる。上記塩基の使用量は、化合物(1)1当量あたり通常1〜10当量の範囲であり、1〜2当量の範囲が好ましい。また、化合物(1)の塩を使用する場合には、その塩を中和するために、さらに化学量論的に等量以上の上記塩基を上記の当量に加えて使用することが望ましい。
化合物(3)におけるR10が水素原子である化合物(3a)は、以下の方法でも製造できる。
（式中、R6はC1〜C6アルキル基であり、P1およびR2aは前記と同様である。）
市販または当該技術分野において公知の方法（例えば、Organic Letters, 4, 4133-4134, 2002）によって製造できる化合物(5)を還元反応に付して化合物(6)を製造する。次いで、A工程と同様に保護基P1を導入して化合物(3a)を製造できる。上記の還元反応は、実験化学講座（第四版、Vol.26. 日本化学会編、丸善株式会社、「有機合成III：不斉合成・還元・糖・標識化合物、p185〜245」を参照のこと）を参考に行うことができる。
C工程は、化合物(3)を反応溶媒中、塩基存在下に市販または当該技術分野において公知の方法（例えば、Tetrahedron Letters, 48, 377-380, 2006）で製造できるR1CO-Y（Yは、ハロゲン原子、N-メトキシ-N-メチルアミノ基、1-ピロリジニル基または低級アルコキシ基であり、R1は前記と同様である。）または(R1CO)2Oと反応させてアシル基を導入することにより化合物(4)を製造する工程である。
反応温度としては、-78℃〜室温の範囲であり、-78〜0℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常0.5時間〜12時間程度である。また、R1CO-Yまたは(R1CO)2Oの使用量は、化合物(3)1当量あたり通常1〜10当量の範囲であり、1〜2当量の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、ヘキサン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒などを挙げることができる。
塩基としては、TEA、DIEA、N-メチルモルホリン、ピリジン、DMAPなどの有機アミン系塩基、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、LDAなどの有機リチウム試薬などを挙げることができる。塩基の使用量は、化合物(3)1当量あたり通常1〜10当量の範囲であり、1〜2当量の範囲が好ましい。また、塩基として有機リチウム試薬を用いる場合には、上記の反応溶媒として炭化水素系溶媒またはエーテル系溶媒が好ましい。
D工程は、化合物(4)の保護基P1を脱保護して、一般式(I)におけるR3または一般式(II)におけるR7が水素原子である化合物(a)を製造する工程である。脱保護反応は、T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007年, John Wiley & Sons, Inc.に記載された方法などの常法に従って行うことができる。
E工程は、化合物(a)を反応溶媒中、塩基存在下に市販のR8COXまたは(R8CO)2O（R8およびXは前記と同様である。）と反応させてエステル結合を形成させることにより、一般式(I)におけるR3がアセチル基、ベンゾイル基またはピバロイル基であるか、あるいは、一般式(II)におけるR7が-C(O)-R8である化合物(b)を製造する工程である。
反応温度としては、-20℃〜溶媒の沸点の範囲であり、0℃〜室温の範囲が好ましい。反応時間は、通常0.5〜24時間程度である。また、R8COXまたは(R8CO)2Oの使用量は、化合物(a)1当量あたり通常1〜10当量の範囲であり、1〜2当量の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、ヘキサン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒などを挙げることができる。
塩基としては、TEA、DIEA、N-メチルモルホリン、ピリジン、DMAPなどの有機アミン系塩基などを挙げることができる。塩基の使用量は、化合物(a)1当量あたり通常1〜10当量の範囲であり、1〜2当量の範囲が好ましい。
上記方法で製造された本発明の化合物は、当該技術分野において公知の方法、例えば、抽出、沈殿、分画、クロマトグラフィーなどにより単離または精製することができる。
本発明の化合物は、上記方法を用いて製造できる他、公知の化合物から、後述する参考例および実施例に従って、容易に製造できる。
上記方法で得られる本発明の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩は、優れたS1Pリアーゼ阻害能を有するので、免疫系の活動を抑制することができる。従って、炎症性腸疾患（IBD）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病など）、急性肺障害、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性皮膚硬化症、シェーグレン症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合性結合組織病など）、多発性硬化症（MS）、アレルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症を含む）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギー、蕁麻疹など）などを予防または治療するために、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するための医薬組成物の有効成分として本発明の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩を用いることができる。
本発明の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタなど、好ましくはヒト）に投与される場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投与され得る。
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適切な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。
本発明の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩の投与量は、症状、年齢、体重などにより異なるが、経口投与の場合には、1日1〜数回、成人一人一回当たり、化合物換算量で1〜3000mg、好ましくは1〜1000mgであり、非経口投与の場合には、１日1〜数回、成人一人一回当たり、化合物換算量0.01〜1500mg、好ましくは0.1〜500mgである。
以下、参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）1-(1-エトキシメチル-4-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン
（１）1-エトキシメチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸 メチル エステル
イミダゾール-4(5)-カルボン酸メチル（3.00g）をアセトニトリル（100mL）に溶解し、室温にて、TEA（6.63mL）、次いでクロロメチルエチルエーテル（3.28mL）を加え、10時間加熱還流した。室温まで放冷後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：SNAPカートリッジKP-Sil 50g、バイオタージ社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝10％→100％）で精製し、標記化合物（2.67g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.62 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.2 Hz).
（２）1-エトキシメチル-1H-イミダゾール-4-メタノール
THF（200mL）に水素化リチウムアルミニウム（3.85g）を加え、氷冷下に撹拌しつつ、（１）で得られた化合物（39.4g）のTHF（150mL）溶液を30分間かけて滴下した後、同温で30分間撹拌した。反応混合物に、同温にて水（3.85mL）、15％水酸化ナトリウム水溶液（3.85mL）、水（11.6mL）の順に滴下して加え、徐々に室温に戻しながら10時間撹拌を続けた。生じた固形物をセライトろ過にて除き、ろ液の溶媒を減圧下に留去して、標記化合物（21.0g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.62 (2H, s), 5.25 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 1.2 Hz).
（３）1-エトキシメチル-4-(トリエチルシリルオキシメチル)-1H-イミダゾール
（２）で得られた化合物（520mg）をジクロロメタン（30mL）に溶解し、撹拌下にトリエチルシリルクロリド（1.12mL）、TEA（1.16mL）、DMAP（触媒量）を加え、17時間撹拌を続けた。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：SNAPカートリッジKP-Sil 50g、バイオタージ社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝10％→80％）で精製し、標記化合物（665mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63-0.68 (6H, m), 0.95-0.99 (9H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.69 (2H, d, J = 1.2 Hz), 5.23 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.2 Hz).
（４）1-[1-エトキシメチル-4-(トリエチルシリルオキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
（３）で得られた化合物（665mg）をTHF（20mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下に撹拌しながら-78℃に冷却した。本溶液に、n-ブチルリチウム（2.69Mへキサン溶液、1.50mL）をシリンジを用いてゆっくり滴下し、同温にて30分撹拌した。次いで、N-メトキシ-N-メチルアセタミド（0.50mL）をシリンジを用いて加え、室温まで昇温しつつ17時間撹拌を続けた。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：SNAPカートリッジKP-Sil 50g、バイオタージ社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝5％→30％）で精製し、標記化合物（520mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62-0.69 (6H, m), 0.96-1.01 (9H, m), 1.19 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.64 (3H, s), 3.53 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.73 (2H, s), 5.76 (2H, s), 7.24 (1H, s).
（５）1-(1-エトキシメチル-4-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン
（４）で得られた化合物（520mg）をTHF（10mL）に溶解し、撹拌下にテトラブチルアンモニウムフルオライド（TBAF、1.0M THF溶液、3.32mL）を加え、1時間撹拌を続けた。反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣をアミノカラム（商品名：SNAPカートリッジKP-NH 55g、バイオタージ社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝25％→100％）で精製し、標記化合物（288mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.07 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.53 (3H, s), 3.46 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.41 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.11 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.67 (2H, s), 7.49 (1H, s).
Anal. Calcd for C9H14N2O3: C, 54.53; H, 7.12; N, 14.13. Found: C, 54.46; H, 7.06; N, 14.12.
（実施例２）1-(4-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノンおよび1-(5-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン
実施例１で得られた化合物（4.95g）を1Nの塩酸（180mL）に溶解し、70℃に加温しつつ30時間撹拌を続けた。反応液に1Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：SNAPカートリッジKP-Sil 100g、バイオタージ社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝0％→10％）で精製し、標記化合物の混合物（3.30g）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.54 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.11-7.27 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 141 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C6H8N2O2: C, 51.42; H, 5.75; N, 19.99. Found: C, 51.59; H, 5.81; N, 19.90.
（実施例３）安息香酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステルおよび安息香酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
実施例２で得られた混合物（200mg）をクロロホルム（10mL）に懸濁し、氷冷撹拌下にベンゾイルクロリド（0.197mL）とTEA（0.398mL）を加え、同温度にて3時間撹拌を続けた。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム2L、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝0％→5％）で精製し、標記化合物の混合物（320mg）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.57 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.43-7.49 (3H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 8.04-7.99 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 245 [(M+H)+].
（実施例４）酢酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステルおよび酢酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
実施例２で得られた混合物（200mg）をジクロロメタン（10mL）に懸濁し、無水酢酸（0.202mL）とTEA（0.398mL）を加え、室温にて7時間撹拌を続けた。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム2L、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝0％→5％）で精製し、標記化合物の混合物（260mg）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.05 (3H, s), 2.55 (3H, s), 5.08 (2H, s), 7.32 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 183 [(M+H)+].
（実施例５）1-(4-ヒドロキシメチル-1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン
（１）1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸 エチル エステル
イミダゾール-4-カルボン酸エチル（26.3g）とクロロメチルメチルエーテル（21.2mL）を用いて、実施例１の工程（１）と同様に、標記化合物（17.2g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.31 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.25 (2H, s), 7.62-7.63 (1H, m), 7.72-7.73 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 185 [(M+H)+].
（２）1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-4-メタノール
（１）で得られた化合物（17.2g）を用いて、実施例１の工程（２）と同様に、標記化合物（8.81g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.28 (3H, s), 4.62 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.00 (1H, br s), 7.56-7.57 (1H, m).
（３）4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-メトキシメチル-1H-イミダゾール
（２）で得られた化合物（8.81g）をジクロロメタン（100mL）に溶解し、撹拌下にtert-ブチルジフェニルシリルクロリド（以下、TBDPSClという場合がある。）（24.3mL）、DIEA（21.6mL）、DMAP（0.760g）を加え、1日間撹拌を続けた。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム4L、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝50％→100％）で精製し、標記化合物（16.9g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (9H, s), 3.26 (3H, s), 4.75 (2H, d, J = 0.9 Hz), 5.19 (2H, s), 6.92-6.93 (1H, m), 7.34-7.44 (6H, m), 7.51-7.52 (1H, m), 7.73-7.68 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 381 [(M+H)+].
（４）1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
（３）で得られた化合物（1.00g）を用いて、実施例１の工程（４）と同様に、標記化合物（0.875g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (9H, s), 2.62 (3H, s), 3.33 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.69 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.45-7.34 (6H, m), 7.71-7.66 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 423 [(M+H)+].
（５）1-(4-ヒドロキシメチル-1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン
（４）で得られた化合物（10.47g）を用いて、実施例１の工程（５）と同様に、標記化合物（3.71g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (1H, br s), 2.67 (3H, s), 3.36 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.71 (2H, s), 7.24 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 185 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C8H12N2O3: C, 52.17; H, 6.57; N, 15.21. Found: C, 52.08; H, 6.57; N, 15.34.
（実施例６）2-アセチル-4-ヒドロキシメチルイミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミド
（１）4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミドおよび5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミド
4(5)-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1H-イミダゾール（5.00g）をジクロロメタン（50mL）に溶解し、氷冷撹拌下にTEA（4.14mL）およびジメチルスルファモイルクロリド（2.47mL）を加え、室温にて20時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム4L、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝25％→50％）で精製し、低極性分画として4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミド（4.59g）および高極性分画として5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミド（1.55g）を得た。
4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミド：
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (9H, s), 2.82 (6H, s), 4.74 (2H, d, J = 0.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.45-7.35 (6H, m), 7.70-7.66 (4H, m), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 444 [(M+H)+].
5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミド：
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (9H, s), 2.75 (6H, s), 4.82 (2H, d, J = 0.9 Hz), 7.01-7.02 (1H, m), 7.37-7.47 (6H, m), 7.66-7.70 (4H, m), 7.86-7.84 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 444 [(M+H)+].
（２）2-アセチル-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミド
4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミド（2.00g）を用いて、実施例１の工程（４）と同様に、標記化合物（0.905g）を得た。
MS (ESI) m/z: 486 [(M+H)+].
（３）2-アセチル-4-ヒドロキシメチルイミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミド
（２）で得られた化合物（0.910g）をTHF（10mL）に溶解し、撹拌下にTBAF（1.0M THF溶液、4.08mL）を加え、21時間撹拌を続けた。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をアミノカラム（商品名：ハイフラッシュカラム2L、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝20％→100％）で精製して、標記化合物（0.170g）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.59 (3H, s), 3.04 (6H, s), 4.54 (2H, s), 7.62 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 248 [(M+H)+].
（実施例７）1-(4-ヒドロキシメチル-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン
（１）1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸 エチル エステル
3-(N,N-ジメチルアミノ)-2-イソシアノアクリル酸エチル（Org.Lett.2002,4,4133、5.00g）およびイソプロピルアミン（12.3mL）を撹拌しながら、70℃にて22時間加熱した。反応液を室温に戻した後に、アミノカラム（商品名：ハイフラッシュカラム3L、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝30％→100％）で精製し、標記化合物（4.75g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.52 (6H, d, J = 6.3 Hz), 4.33-4.41 (3H, m), 7.54 (1H, s), 7.66-7.68 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 183 [(M+H)+].
（２）4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール
水素化リチウムアルミニウム（2.97g）をTHF（100mL）に懸濁し、（１）で得られた化合物（4.75g）のTHF溶液（50mL）を氷冷下にて20分間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を同温にて2時間撹拌した。この反応液に、氷冷下にて水（2.97mL）、1Nの水酸化ナトリウム水溶液（2.97mL）および水（11.9mL）を加えしばらく撹拌した。さらに、この反応液にクロロホルムを加え撹拌し懸濁液を得た。不溶物をろ別し、得られた母液を濃縮し、(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノールを得、引き続き次の反応に供した。
この(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノールをジクロロエタン（200mL）に溶解し、室温にてTEA（10.9mL）、TBDPSCl（10.2mL）およびDMAP（0.320g）を加え17時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム3L、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝20％→100％）で精製し、標記化合物（9.11g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.07 (9H, s), 1.45 (6H, d, J = 6.3 Hz), 4.22-4.31 (1H, m), 4.73 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.33-7.45 (7H, m), 7.73-7.69 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 379 [(M+H)+].
（３）1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
（２）で得られた化合物（5.40g）を用いて、実施例１の工程（４）と同様に、標記化合物（3.98g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.09 (9H, s), 1.38 (6H, d, J = 7.4 Hz), 2.61 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.52-5.44 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.45-7.34 (6H, m), 7.71-7.67 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 421 [(M+H)+].
（４）1-(4-ヒドロキシメチル-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン
（３）で得られた化合物（3.98g）を用いて、実施例１の工程（５）と同様に、標記化合物（1.31g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.43 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.12-2.07 (1H, m), 2.66 (3H, s), 4.66 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.48-5.57 (1H, m), 7.23 (1H, s).
Anal. Calcd for C9H14N2O2: C, 59.32; H, 7.74; N, 15.37. Found: C, 59.23; H, 7.71; N, 15.43.
MS (ESI) m/z: 183 [(M+H)+].
（実施例８）2,2-ジフルオロ-1-(1-エトキシメチル-4-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン
（１）1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-エトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2,2-ジフルオロエタノン
4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-エトキシメチル-1H-イミダゾール（2.00g）をTHF（10mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下に撹拌しながら-78℃に冷却した。本溶液に、n-ブチルリチウム（2.69Mへキサン溶液、3.18mL）をシリンジを用いてゆっくり滴下し、同温にて30分撹拌した。次いで、N-メトキシ-N-メチルジフルオロアセタミド（1.41g）をシリンジを用いて加え、室温まで昇温しつつ17時間撹拌を続けた。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：SNAPカートリッジKP-Sil 50g、バイオタージ社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝0％→20％）で精製し、標記化合物（1.74g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.09 (9H, s), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.78 (2H, s), 5.76 (2H, s), 6.85 (1H, t, J = 53.8 Hz), 7.33 (1H, s), 7.36-7.47 (6H, m), 7.67-7.69 (4H, m).
（２）2,2-ジフルオロ−1-(1-エトキシメチル-4-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン
（１）で得られた化合物（1.74g）を用いて、実施例６の工程（３）と同様に、標記化合物（505mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.06 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.57 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.71 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.79 (2H, s), 6.92 (1H, t, J = 53.8 Hz), 7.43 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
（実施例９）1-(4-ヒドロキシメチル-1-ビニル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン
（１）1-(2-フルオロエチル)-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド
イミダゾール-4(5)-カルバルデヒド（20.0g）をTHF（400mL）に懸濁し、室温にて60％水素化ナトリウム（13.6g）を加え、1.5時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した後、2-フルオロエチルトシレート（J.Org.Chem.,2004,69,5934、90.6g）を加え、さらに22時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した後に、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。得られた水層をさらに10％メタノール／クロロホルム溶液にて抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラシュ5L、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝10％）で精製し、標記化合物（10.0g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.32 (2H, dt, J = 27.1, 4.6 Hz), 4.71 (2H, dt, J = 47.2, 4.6 Hz), 7.62 (1H, s), 7.71 (1H, s), 9.90 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 143 [(M+H)+].
（２）4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-フルオロエチル)-1H-イミダゾール
（１）で得られた化合物（10.1g）を用いて、実施例５の工程（２）および（３）と同様に、標記化合物（11.5g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.08 (9H, s), 4.19 (2H, dt, J = 26.9, 4.6 Hz), 4.64 (2H, dt, J = 46.8, 4.9 Hz), 4.73-4.74 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.34-7.45 (7H, m), 7.69-7.72 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 383 [(M+H)+].
（３−１）1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-ビニル-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
（２）で得られた化合物（5.35g）をTHF（200mL）に溶解し、窒素気流下に撹拌しながら-78℃に冷却した。本溶液に、n-ブチルリチウム（2.76Mへキサン溶液、7.60mL）を滴下し、同温にて30分撹拌した。次いで、N-メトキシ-N-メチルアセタミド（2.91mL）を加え、徐々に室温に戻しながら4時間撹拌を続けた。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム3L、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝4％→40％）で精製し、標記化合物（1.48g）および1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-フルオロエチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン（3.91g）を得た。
1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-ビニル-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン：
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.10 (9H, s), 2.61 (3H, s), 4.76 (2H, s), 4.97-5.01 (1H, m), 5.22-5.28 (1H, m), 7.34-7.45 (7H, m), 7.72-7.66 (4H, m), 7.92 (1H, dd, J = 16.0, 8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 405 [(M+H)+].
1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-フルオロエチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン：
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.08 (9H, s), 2.61 (3H, s), 4.63 (2H, s), 4.66-4.74 (2H, m), 4.75 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.34-7.45 (6H, m), 7.67-7.71 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 425 [(M+H)+].
（３−２）1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-ビニル-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
（３−２ａ）4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-ビニル-1H-イミダゾール
（合成例１）
（２）で得られた化合物（6.70g）をTHF（200mL）に溶解し、窒素気流下に撹拌しながら-78℃に冷却した。本溶液に、n-ブチルリチウム（2.76Mへキサン溶液、19.0mL）を滴下し、同温にて1時間撹拌を続けた。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム3L、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝10％→60％）で精製し、標記化合物（3.88g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.09 (9H, s), 4.73-4.75 (2H, m), 4.86 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 5.23 (1H, dd, J = 15.5, 1.7 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 15.8, 8.9 Hz), 7.04-7.05 (1H, m), 7.36-7.44 (6H, m), 7.55-7.57 (1H, m), 7.72-7.69 (4H, m).
（合成例２）
4(5)-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1H-イミダゾール（80.0g）および2-フルオロエチルトシレート（82.8g）をDMF（500mL）に溶解し、窒素気流下にて撹拌しながら氷冷した。この反応液に、60％水素化ナトリウム（15.7g）を加え23時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を氷水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：キロパック40E、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝10％→100％）で精製し、標記化合物（6.30g）および5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-ビニル-1H-イミダゾール（7.79g）、ならびに、4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-フルオロエチル)-1H-イミダゾールと5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-フルオロエチル)-1H-イミダゾールとの混合物（58.87g）を得た。
上記の4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-フルオロエチル)-1H-イミダゾールと5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-フルオロエチル)-1H-イミダゾールとの混合物（58.87g）をTHF（1000mL）に溶解し、窒素気流下に撹拌しながら-78℃に冷却した。本溶液に、n-ブチルリチウム（2.76Mへキサン溶液、167mL）を滴下し、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：キロパック40E、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝10％→65％）で精製し、標記化合物（18.8g）および5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-ビニル-1H-イミダゾール（5.73g）得た。
（３−２ｂ）1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-ビニル-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-ビニル-1H-イミダゾール（3.88g）を用いて、実施例１の工程（４）と同様に、標記化合物（2.85g）を得た。
（４）1-(4-ヒドロキシメチル-1-ビニル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン
（３−１）または（３−２）で得られた化合物（2.85g）を用いて、実施例６の工程（３）と同様に、標記化合物（0.649g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.03 (1H, t, J = 5.7 Hz), 2.67 (3H, s), 4.68 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.03 (1H, dd, J = 8.9, 1.4 Hz), 5.31 (1H, dd, J = 16.0, 1.7 Hz), 7.40 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 15.8, 8.9 Hz).
Anal. Calcd for C8H10N2O2: C, 57.82; H, 6.07; N, 16.86. Found: C, 57.84; H, 6.29; N, 16.51.
（実施例１０）1-[4-[ヒドロキシ[(2H)2]メチル]-1H-イミダゾール-2-イル]エタノンおよび1-[5-[ヒドロキシ[(2H)2]メチル]-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
（１）1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸 メチル エステル
イミダゾール-4-カルボン酸 メチル エステル（5.00g）をアセトニトリル（100mL）に溶解し、氷冷撹拌下、TEA（11.1mL）、次いでクロロメチルメチルエーテル（4.47mL）を加え、3日間加熱還流した。室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム5L、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝0％→7％）で精製し、標記化合物（3.64g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.31 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.64-7.63 (1H, m), 7.74-7.73 (1H, m).
（２）(1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-4-イル)[1,1-(2H)2]メタノール
THF（50mL）に重水素化リチウムアルミニウム（1.80g）を加え、氷冷撹拌下に（１）で得られた化合物（3.64g）のTHF（10mL）溶液を滴下して加え、4時間撹拌した。反応混合物に、同温にて水（1.8mL）、1Nの水酸化ナトリウム水溶液（1.8mL）、水（7.2mL）の順に滴下して加え、徐々に室温に戻しながら1時間30分撹拌を続けた。生じた固形物をろ過にて除き、ろ液の溶媒を減圧下に留去して、標記化合物（1.65g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.27-3.28 (3H, m), 4.01-4.34 (1H, br m), 5.20-5.19 (2H, m), 6.99-7.01 (1H, m), 7.56-7.58 (1H, m).
（３）4-[tert-ブチルジフェニルシリルオキシ[(2H)2]メチル]-1-メトキシメチル-1H-イミダゾール
（２）で得られた化合物（1.65g）を用いて、実施例５の工程（３）と同様に、標記化合物（4.38g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (9H, s), 3.26 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.91-6.93 (1H, m), 7.34-7.44 (6H, m), 7.52-7.51 (1H, m), 7.72-7.69 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 383 [(M+H)+].
（４）1-[4-[tert-ブチルジフェニルシリルオキシ[(2H)2]メチル]-1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
（３）で得られた化合物（5.00g）を用いて、実施例１の工程（４）と同様に、標記化合物（3.10g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (9H, s), 2.62 (3H, s), 3.32 (3H, s), 5.69 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.45-7.35 (6H, m), 7.71-7.68 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 425 [(M+H)+].
（５）1-[4-[ヒドロキシ[(2H)2]メチル]-1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
（４）で得られた化合物（3.10g）を用いて、実施例１の工程（５）と同様に、標記化合物（1.10g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.67 (3H, s), 3.35 (3H, s), 5.71 (2H, s), 7.24 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 187 [(M+H)+].
（６）1-[4-[ヒドロキシ[(2H)2]メチル]-1H-イミダゾール-2-イル]エタノンおよび1-[5-[ヒドロキシ[(2H)2]メチル]-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
（５）で得られた化合物（200mg）と1.25NのHClメタノール溶液（5mL）を混合し、50℃にて4時間撹拌し、反応液に1NのHCl水溶液（5mL）をさらに加えて、70℃にて19時間撹拌を続けた。反応液を減圧下に濃縮し、メタノールで希釈後、飽和の重曹水を用いてアルカリ性とし、再度、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム2L、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝0％→20％）で精製し、標記化合物の混合物（136mg）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.54 (3H, s), 7.32-7.07 (1H, br m).
MS (ESI) m/z: 143 [(M+H)+].
（実施例１１）1-[4-ヒドロキシメチル-1-(2-プロペニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
（１）4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-プロペニル)-1H-イミダゾール
4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1H-イミダゾール（1.000g）、2-ブロモ-1-プロペン（1.04mL）、エチレンジアミン（0.40mL）、ヨウ化銅（0.28g）およびリン酸三カリウム（1.30g）をジオキサン（10mL）に懸濁させ、マイクロウェーブ反応装置（商品名：Initiator、バイオタージ社製）にて、140℃にて５時間反応させた。セライトを用いて反応液をろ過することによって不溶物をろ別し、母液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラシュカラム３Ｌ、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン=10％→100％)で精製し、標記化合物(0.350g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (9H, s), 2.20 (3H, d, J = 1.1 Hz), 4.70-4.71 (1H, m), 4.74 (2H, d, J = 1.1 Hz), 5.01 (1H, s), 7.00-7.02 (1H, m), 7.36-7.47 (6H, m), 7.65-7.63 (1H, m), 7.73-7.69 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 377[(M+H)+].
（２）1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-プロペニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン

（１）で得られた化合物（1.26g）をTHF（50mL）に溶解し、窒素気流下に撹拌しながら-78℃に冷却した。本溶液に、n-ブチルリチウム（2.76Mへキサン溶液、1.82mL）を滴下し、同温にて30分撹拌した。次いで、N-メトキシ-N-メチルアセタミド（1.05mL）を加え30分間撹拌を続けた。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム３Ｌ、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン=5％→70％)で精製し、標記化合物（0.75g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.59 (3H, s), 4.77 (2H, s), 4.97 (1H, s), 5.11-5.14 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.45-7.35 (6H, m), 7.71-7.67 (4H, m).
MS(ESI)m/z:419 [(M+H)+].
（３）1-[4-ヒドロキシメチル-1-(2-プロペニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
（２）で得られた化合物（0.750g）をTHF（50mL）に溶解し、撹拌下にTBAF（1.0M THF溶液、1.79mL）を加え、1時間撹拌を続けた。反応液を濃縮し、得られた残渣をアミノカラム（商品名：ハイフラッシュカラム3L、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン=5％→100％）で精製し、酢酸エチル／へキサンで洗浄後に乾燥し標記化合物（0.280g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03 (1H, t, J = 5.7 Hz), 2.14 (3H, s), 2.65 (3H, s), 4.67 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.00 (1H, s), 5.15 (1H, s), 7.02 (1H, s).
MS(ESI)m/z:181 [(M+H)+].
（実施例１２〜３４）
上述の実施例と同様にして、または、当該分野で公知の方法を用いて、以下の化合物を得た。
（実施例３５）1-(5-ヒドロキシメチル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、および、1-(4-ヒドロキシメチル-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン
（１）4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-5-メチル-1H-イミダゾール、および、5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-メチル-1H-イミダゾール
(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール 塩酸塩、および、(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノール 塩酸塩（5.00g）をジクロロメタン（100mL）に懸濁し、撹拌下にトリエチルアミン（14.1mL）とTBDPSCl（13.1mL）を加え、3日間撹拌を続けた。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：カートリッジ40M、バイオタージ社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム=0％→5％）で精製し、標記化合物の混合物（7.77g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (9H, s), 2.03 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.37-7.47 (7H, m), 7.66-7.68 (4H, m).
（２）4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-5-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール、および、5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール
（１）で得られた混合物（35.4g）をアセトニトリル（500mL）に溶解し、氷冷下に撹拌しながらTEA（37.8mL）、次いで2-トリメチルシリルエトキシメチル クロリド（以下、SEMClという場合がある。）（21.4mL）を加え、70℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下に溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名: カートリッジ65i、バイオタージ社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン=15％→50％）で精製し、低極性成分として4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-5-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール（17.9g）、高極性成分として5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール（9.42g）を得た。
低極性成分：4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-5-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.02 (9H, s), 0.89 (2H, t, J = 8.2 Hz), 1.04 (9H, s), 2.10 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.65 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.34-7.45 (3H, m), 7.75-7.70 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 481 [M+H]+.
高極性成分：5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.03 (9H, s), 0.89 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.01 (9H, s), 1.92 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.68 (2H, s), 5.38 (2H, s), 7.37-7.47 (3H, m), 7.66-7.68 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 481 [M+H]+.
（３）1-[5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
（２）で得られた混合物（2.24g）をTHF（30mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下に撹拌しながら−78℃に冷却した。本溶液に、n-ブチルリチウム（2.69Mへキサン溶液、2.82mL）をシリンジを用いてゆっくり滴下し、同温にて30分撹拌した。次いで、N-メトキシ-N-メチルアセタミド（0.95mL）をシリンジを用いて加え、室温まで昇温しつつ17時間撹拌を続けた。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：SNAPカートリッジKP-Sil 100g、バイオタージ社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン=0％→15％）で精製し、標記化合物（1.85g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.05 (9H, s), 0.86 (2H, t, J = 8.3 Hz), 1.02 (9H, s), 1.97 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.50 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.73 (2H, s), 5.93 (2H, s), 7.38-7.47 (6H, m), 7.65-7.66 (4H, m).
（４）1-[5-ヒドロキシメチル-4-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
（３）で得られた化合物（1.85g）をTHF（20mL）に溶解し、撹拌下にTBAF（1.0M THF溶液、3.54mL）を加え、1時間撹拌を続けた。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をアミノカラム（商品名：SNAPカートリッジNH 55g、バイオタージ社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン=5％→70％）で精製し、標記化合物（1.01g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.02 (9H, s), 0.87-0.92 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.99 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.57-3.61 (2H, m), 4.63 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.96 (2H, s).
（５）1-(5-ヒドロキシメチル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、および、1-(4-ヒドロキシメチル-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン
（４）で得られた化合物（1.01g）を4N塩酸／1,4-ジオキサン溶液（10mL）に溶解し、100℃に加温しつつ1.5時間撹拌を続けた。室温まで放冷し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をアミノカラム（商品名：SNAPカートリッジKP-NH 55g、バイオタージ社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン=5％→90％次いでメタノール／酢酸エチル=5％）で精製し、標記化合物の混合物（0.24g）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.26-2.32 (3H, m), 2.51 (3H, s), 4.54 (2H, br s).
MS (ESI) m/z: 155 [M+H]+.
Anal.Calcd for C7H10N2O2: C, 54.54; H, 6.54; N, 18.17. Found: C, 54.35; H, 6.49; N, 17.96.
（実施例４１）(S)-2-アミノ-3-フェニルプロピオン酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、および、(S)-2-アミノ-3-フェニルプロピオン酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
（１）4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール
1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-メタノール（100g）をジクロロメタン（1L）に溶解し、撹拌下にTEA（122mL）、DMAP（5.35g）、次いでTBDPSCl（149mL）を加えた。1日間撹拌後、反応混合液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ウルトラパックE、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝25％→50％）で精製し、標記化合物（146g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01 (9H, s), 0.91 (2H, t, J = 8.7 Hz), 1.08 (9H, s), 3.48 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.75 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.93-6.96 (1H, m), 7.34-7.44 (6H, m), 7.50-7.52 (1H, m), 7.68-7.73 (4H, m).
（２）1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
（１）で得られた化合物（30.0g）を用いて、実施例１の工程（４）と同様に、標記化合物（24.4g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01 (9H, s), 0.93 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.09 (9H, s), 2.61 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.77 (2H, s), 5.73 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.34-7.45 (6H, m), 7.73-7.67 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 509 [(M+H)+].
（３）1-[4-ヒドロキシメチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
（２）で得られた化合物（24.4g）を用いて、実施例１の工程（５）と同様に、標記化合物（14.1g）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: -0.03 (9H, s), 0.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.58 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.57 (2H, s), 5.73 (2H, s), 7.43 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 271 [(M+H)+].
（４）(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニルプロピオン酸 [2-アセチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル エステル
（３）で得られた化合物（2.00g）をジクロロメタン（10mL）に溶解し、撹拌下しながらBoc-Leu-OH（2.21g）、EDC・HCl（2.13g）、およびDMAP（0.99g）を加えた。1日間撹拌を続けた後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム3L、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム＝0％→25％）で精製し、標記化合物（3.20g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.02 (9H, s), 0.93 (2H, t, J = 8.7 Hz), 1.57 (9H, s), 2.67 (3H, s), 3.02-3.15 (2H, m), 3.54-3.59 (2H, m), 4.58-4.65 (1H, m), 4.95-5.00 (1H, m), 5.09-5.18 (2H, m), 5.69-5.75 (2H, m), 7.26-7.06 (6H, m).
（５）(S)-2-アミノ-3-フェニルプロピオン酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、および、(S)-2-アミノ-3-フェニルプロピオン酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
（４）で得られた化合物（3.16g）と4N塩酸／1,4-ジオキサン溶液（10mL）を混合し、50℃で4時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取HPLCで精製した後、凍結乾燥して標記化合物の混合物（1.75g）を得た。
MS (ESI) m/z: 286 [(M-H)+].
（実施例４２）アミノ酢酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル2塩酸塩、および、アミノ酢酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル2塩酸塩
（１）tert-ブトキシカルボニルアミノ酢酸 [2-アセチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル エステル
実施例４１の工程（４）の方法と同様に、実施例４１の工程（３）で得られた化合物（1.00g）とBoc-Gly-OH（0.78g）より標記化合物（1.32g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01 (9H, s), 0.90-0.96 (2H, m), 1.45 (9H, s), 2.66 (3H, s), 3.55-3.60 (3H, m), 3.92-3.97 (2H, m), 4.96-5.03 (1H, m), 5.17 (2H, s), 5.73 (2H, s), 7.34 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 428 [(M+H)+].
（２）アミノ酢酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル 2塩酸塩、および、アミノ酢酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル 2塩酸塩
（１）で得られた化合物（1.20g）と2NHCl／1,4-ジオキサン溶液（10mL）を混合し、70℃にて20時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をヘキサンで洗浄後、ろ取し、乾燥して標記化合物の混合物（627mg）を得た。
MS (ESI) m/z: 198 [(M+H)+].
（実施例４３）(S)-2-アミノ-4-メチルペンタン酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、および、(S)-2-アミノ-4-メチルペンタン酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
（１）(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルペンタン酸 [2-アセチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル エステル
実施例４１の工程（４）の方法と同様に、実施例４１の工程（３）で得られた化合物（2.00g）とBoc-Leu-OH（2.21g）より標記化合物（3.16g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01 (9H, s), 0.90-0.96 (8H, m), 1.43 (9H, s), 1.45-1.75 (3H, m), 2.66 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.29-4.39 (1H, m), 4.85-4.91 (1H, m), 5.15 (2H, s), 5.73 (2H, s), 7.33 (1H, s).
（２）(S)-2-アミノ-4-メチルペンタン酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、および、(S)-2-アミノ-4-メチルペンタン酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
（１）で得られた化合物（3.16g）を4N塩酸／1,4-ジオキサン溶液（10mL）を混合し、50℃で4時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取HPLCで精製した後、凍結乾燥して標記化合物の混合物（1.27g）を得た。
MS (ESI) m/z: 252 [(M-H)+].
（実施例４４）(S)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル ２塩酸塩、および、(S)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル ２塩酸塩
（１）(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル] 1-tert-ブチル エステル、および、(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル] 1-tert-ブチル エステル
実施例４１の工程（４）の方法と同様に、実施例２で得られた化合物（2.00g）とBoc-Pro-OH（1.10g）より標記化合物の混合物（1.44g）を得た。
MS (ESI) m/z: 336 [(M-H)+].
（２）(S)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル 2塩酸塩、および、(S)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル 2塩酸塩
（１）で得られた混合物（1.44g）と4N塩酸／1,4-ジオキサン溶液（10mL）を混合し、室温で17時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒を留去し、残渣をヘキサンで洗浄後、乾燥して標記化合物の混合物（1.00g）を得た。
MS (ESI) m/z: 238 [(M+H)+].
（実施例４５）安息香酸 (2-アセチル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、および、安息香酸 (2-アセチル-5-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
（１）1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-5-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-5-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール（24.6g）をTHF（300mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下に撹拌しながら−78℃に冷却した。本溶液に、n-ブチルリチウム（2.66Mへキサン溶液、28.9mL）をシリンジを用いてゆっくり滴下し、同温にて30分撹拌した。次いで、N-メトキシ-N-メチルアセタミド（10.5mL）をシリンジを用いて加え、室温まで昇温しつつ2時間撹拌を続けた。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム5L、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン=0％→50％）で精製し、標記化合物（11.7g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (9H, s), 0.85-0.94 (2H, m), 1.05 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.50-3.56 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.75 (1H, s), 7.45-7.34 (6H, m), 7.72-7.68 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 523 [M+H]+.
（２）1-[4-ヒドロキシメチル-5-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
（１）で得られた化合物（11.7g）をTHF（100mL）に溶解し、撹拌下にTBAF（1.0M THF溶液、24.7mL）を加え、1時間撹拌を続けた。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をアミノカラム（商品名：ハイフラッシュカラム3L、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン=10％→100％）で精製し、標記化合物（5.41g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.03 (9H, s), 0.86-0.92 (2H, m), 2.24 (1H, t, J = 5.5 Hz), 2.34 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.52-3.57 (2H, m), 4.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.80 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 285 [M+H]+.
（３）安息香酸 (2-アセチル-5-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
（２）で得られた化合物（0.500g）とベンゾイル クロリド（0.306g）を用いて、実施例３と同様に、標記化合物（0.602g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.05 (9H, s), 0.85 (2H, dd, J = 8.2, 9.6 Hz), 2.38 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.54 (2H, dd, J = 8.2, 9.6 Hz), 5.44 (2H, s), 5.95 (2H, s), 7.43 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.54-7.59 (1H, m), 8.01 (2H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 389 [(M+H)+].
（４）安息香酸 (2-アセチル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステルおよび安息香酸 (2-アセチル-5-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
（３）で得られた化合物（0.602g）を4N塩酸（5.00mL）に溶解し、室温にて22時間撹拌した。反応液に1Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、さらに水を加えてメタノール／クロロホルム＝20％の混合液で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（FLASH+カートリッジ40S、バイオタージ社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝0％→5％）で精製し、標記化合物の混合物（0.188g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37-2.47 (3H, m), 2.63 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.39-7.46 (2H, m), 7.51-7.59 (1H, m), 8.00-8.07 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 259 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C14H14N2O3・0.15H2O: C, 64.43; H, 5.52; N, 10.73.
Found: C, 64.43; H, 5.49; N, 10.66.
（実施例４８）ジメチルカルバミン酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、および、ジメチルカルバミン酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
（１）5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール
実施例１の工程（３）の方法と同様に、5-ヒドロキシメチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール（73.5g）とTBDPSCl（117g）より標記化合物（150g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (9H, s), 0.88 (2H, t, J = 8.2 Hz), 1.03 (9H, s), 3.46 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.72 (2H, s), 5.40 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.36-7.47 (6H, m), 7.54 (1H, s) , 7.70-7.65 (4H, m).
（２）1-[5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
（１）で得られた化合物（38.0g）を用いて、実施例１の工程（４）と同様に、標記化合物（29.4g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.06 (9H, s), 0.82 (2H, t, J = 8.7 Hz), 1.04 (9H, s), 2.67 (2H, s), 3.45-3.51 (2H, m), 4.78 (1H, s), 5.90 (1H, s), 6.96 (0H, s), 7.36-7.48 (6H, m), 7.67-7.64 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 509 [(M+H)+].
（３）1-[5-ヒドロキシメチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
（２）で得られた化合物（29.4g）を用いて、実施例１の工程（５）と同様に、標記化合物（15.6g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.02 (9H, s), 0.88-0.93 (2H, m), 2.69 (3H, s), 3.58-3.62 (2H, m), 4.69 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.98 (2H, s), 7.17 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 271 [(M+H)+].
（４）ジメチルカルバミン酸 [2-アセチル-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]メチル エステル
（３）で得られた化合物（1.20g）をDMF（20mL）に溶解し、撹拌下にジメチルカルバモイル クロリド（0.433mL）を加え、氷冷撹拌下に水素化ナトリウム（0.235g）を少量ずつ加えて徐々に昇温し、室温にて2時間撹拌した。この反応液に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水溶液（5mL）を加え、しばらく撹拌した。さらに反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：FLASH+カートリッジKP-Sil 40M、バイオタージ社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝10％→70％）で精製し、標記化合物（0.896g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.03 (9H, s), 0.88 (2H, dd, J = 8.2, 8.7 Hz), 2.68 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.55 (2H, dd, J = 8.2, 8.7 Hz), 5.22 (2H, s), 5.91 (2H, s), 7.22 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 342 [(M+H)+].
（５）ジメチルカルバミン酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステルおよびジメチルカルバミン酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
（４）で得られた化合物（0.896g）を4N塩酸（5.00mL）に溶解し、室温にて27時間撹拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、さらに水を加えてメタノール／クロロホルム＝20％の混合液で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（FLASH+カートリッジ40S、バイオタージ社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝0％→8％）で精製し、標記化合物の混合物（0.412g）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.55 (3H, s), 2.90 (6H, s), 5.07 (2H, s), 7.36 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 212 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C9H13N3O3・0.1H2O: C, 50.75; H, 6.25; N, 19.73.
Found: C, 50.65; H, 6.17; N, 19.69.
（実施例４９）ピペリジン-1-カルボン酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、および、ピペリジン-1-カルボン酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
（１）ピペリジン-1-カルボン酸 [2-アセチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル エステル
1-(4-ヒドロキシメチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン（1.50g）とピペリジン-1-イルカルボニル クロリド（0.763mL）を用いて、実施例４８の工程（４）と同様に、標記化合物（1.93g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.02 (9H, s), 0.93 (2H, dd, J = 8.2, 8.7 Hz), 1.46-1.61 (6H, m), 2.67 (3H, s), 3.40-3.45 (4H, m), 3.57 (2H, dd, J = 8.2, 8.7 Hz), 5.10 (2H, s), 5.73 (2H, s), 7.34 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 382 [(M+H)+].
（２）ピペリジン-1-カルボン酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、および、ピペリジン-1-カルボン酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
（１）で得られた化合物（1.93g）を用いて、実施例４８の工程（５）と同様に、標記化合物の混合物（0.748g）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.46-1.65 (6H, m), 2.56 (3H, s), 3.40-3.45 (4H, m), 5.07 (2H, s), 7.35 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 252 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C12H17N3O3・0.25H2O: C, 56.35; H, 6.90; N, 16.43.
Found: C, 56.11; H, 6.69; N, 16.24.
（実施例５５）コハク酸 モノ(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル 塩酸塩、および、コハク酸 モノ(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル 塩酸塩
（１）コハク酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル tert-ブチル エステル、および、コハク酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル tert-ブチル エステル
実施例２で得られた混合物（1.79g）とコハク酸 モノtert-ブチル エステル（2.44g）を用いて、実施例４１の工程（４）と同様に、標記化合物の混合物（3.58g）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.40 (9H, s), 2.50-2.60 (7H, m), 5.11 (2H, s), 7.32 (1H, s).
（２）コハク酸 モノ(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル 塩酸塩、および、コハク酸 モノ(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル 塩酸塩
（１）で得られた化合物（3.58g）を４N塩酸／1,4-ジオキサン溶液に溶解し、室温にて16時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンで洗浄後40℃にて減圧下乾燥して、標記化合物の混合物（2.73g）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.74 (2H, s), 2.61-2.72 (5H, m), 5.17-5.29 (2H, m), 7.53-7.81 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 241 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C10H12N2O5・HCl:C,43.41;H,4.74;N,10.13;Cl,12.81.Found:C,43.01;H,4.81;N,10.10;Cl, 12.75.
（実施例５６）サリチル酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、および、サリチル酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
（１）サリチル酸 (2-アセチル-1-ジメチルスルファモイル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、および、サリチル酸 (2-アセチル-3-ジメチルスルファモイル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
2-アセチル-4-ヒドロキシメチルイミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミドおよび2-アセチル-5-ヒドロキシメチルイミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミドの混合物（1.50g）とサリチル酸（0.922g）を用いて、実施例４１の工程（４）と同様に、標記化合物の混合物（1.61g）を得た。
MS (ESI) m/z: 368 [(M+H)+].
（２）サリチル酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、および、サリチル酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
（１）で得られた化合物（0.800g）を用いて、実施例４１の工程（５）と同様に、標記化合物の混合物（0.325g）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.58 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.45-7.51 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 261 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C13H12N2O4・0.1H2O: C, 59.58; H, 4.69; N, 10.69. Found: C, 59.55; H, 4.81; N, 10.64.
（実施例６１）コハク酸 ビス[(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル] エステル、コハク酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、および、コハク酸 ビス[(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル] エステル
（１）コハク酸 ビス[(2-アセチル-1-ジメチルスルファモイル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル] エステル、コハク酸 (2-アセチル-1-ジメチルスルファモイル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル (2-アセチル-3-ジメチルスルファモイル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、および、コハク酸 ビス[(2-アセチル-3-ジメチルスルファモイル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル] エステル
2-アセチル-4-ヒドロキシメチルイミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミドおよび2-アセチル-5-ヒドロキシメチルイミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミドの混合物（2.00g）とコハク酸（0.478g）を用いて、実施例４１の工程（４）と同様に、標記化合物の混合物（1.40g）を得た。
MS (ESI) m/z: 577 [(M+H)+].
（２）コハク酸 ビス[(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル] エステル、コハク酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、および、コハク酸 ビス[(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル] エステル
（１）で得られた混合物（1.40g）を用いて、実施例４１の工程（５）と同様に、標記化合物の混合物（0.531g）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.55 (6H, s), 2.66 (4H, s), 5.08 (4H, s), 7.34 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 363 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C16H18N4O6・0.1H2O C, 52.51; H, 5.01; N, 15.31. Found: C, 52.55; H, 4.92; N, 15.40.
（実施例６８）シス-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸 ビス[(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル] エステル、シス-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸 ビス[(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル] エステル、および、シス-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸 1-(2-アセチル-1H(3H)-イミダゾール-4-イル)メチル 3-(2-アセチル-3H(1H)-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
実施例４１の工程（４）の方法と同様に、実施例２で得られた混合物（2.00g）とシス-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸（680mg）より標記化合物の混合物（1.13g）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.23-1.53 (4H, m), 1.82-2.21 (4H, m), 2.33-2.45 (2H, m), 2.55 (6H, s), 5.08 (4H, s), 7.35 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 417 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C20H24N4O6: C, 57.68; H, 5.81; N, 13.45. Found: C, 57.54; H, 5.85; N, 13.39.
（実施例７５）(2S,5S)-ピロリジン-2,5-ジカルボン酸 2-(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル 5-メチル エステル 塩酸塩、および、(2S,5S)-ピロリジン-2,5-ジカルボン酸 2-(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル 5-メチル エステル 塩酸塩
後述する実施例７４で得られた混合物（1.43g）を4N塩酸／1,4-ジオキサン溶液（60mL）に溶解し、室温で17時間攪拌した。反応液を濃縮し、標記化合物の混合物（1.46g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.05-2.17 (2H, m), 2.29-2.39 (3H, m), 2.54 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.49-4.57 (2H, m), 5.22 (2H, s), 7.58 (1H, s), 10.11 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 296 [(M+H)+].
（実施例７６）2,2-ジメチルプロピオン酸 (2-アセチル-4-ヒドロキシメチルイミダゾール-1-イル)メチル エステル
（１）1-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン、および、1-[5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
実施例２で得られた混合物（8.81g）をTHF（200mL）に溶解し、室温にてTEA（52.6mL）およびtert-ブチルクロロジメチルシラン（19.0g）を加え、20時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム3Ｌ、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝10％→50％）で精製し、標記化合物の混合物（13.5g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.10 and 0.11 (total 6H, each s), 0.91 and 0.93 (total 9H, each s), 2.626 and 2.631 (total 3H, each s), 4.76 and 4.77 (total 2H, each s), 7.04-7.05 and 7.15-7.16 (total 1H, each m).
（２）2,2-ジメチルプロピオン酸 [2-アセチル-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-イル]メチル エステル、および、2,2-ジメチルプロピオン酸 [2-アセチル-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-イル]メチル エステル
（１）で得られた混合物（1.50g）をアセトニトリル（200mL）に溶解し、室温にてTEA（8.22mL）およびピバル酸 クロロメチル（3.43mL）を加え、50℃に加温し3日間攪拌した。反応液を室温に戻した後に水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム3Ｌ、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝5％→35％）で精製し、低極性分画として2,2-ジメチルプロピオン酸 [2-アセチル-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-イル]メチル エステル（1.83g）および高極性分画として2,2-ジメチルプロピオン酸 [2-アセチル-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-イル]メチル エステル（50.0 mg）を得た。
2,2-ジメチルプロピオン酸 [2-アセチル-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-イル]メチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.10 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.17 (9H, s), 2.65 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.26 (2H, s), 7.20 (1H, s).
2,2-ジメチルプロピオン酸 [2-アセチル-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-イル]メチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.16 (9H, s), 2.66 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.34 (2H, s), 7.06 (1H, s).
（３）2,2-ジメチルプロピオン酸 (2-アセチル-4-ヒドロキシメチルイミダゾール-1-イル)メチル エステル
2,2-ジメチルプロピオン酸 [2-アセチル-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-イル]メチル エステル（1.50g）をTHF（50mL）に溶解し、室温にて酢酸（1mL）およびTBAF（1.0M THF溶液、4.97mL）を加え4時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム3Ｌ、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝10％→100％）で精製し、標記化合物（1.10g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (9H, s), 2.67 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.25 (2H, s), 7.25 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 255 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C12H18N2O4: C, 56.68; H, 7.13; N, 11.02. Found: C, 56.61; H, 7.16; N, 11.03.
（実施例７９）イソ酪酸 (2-アセチル-4-ヒドロキシメチルイミダゾール-1-イル)メチル エステル
（１）イソ酪酸 [2-アセチル-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-イル]メチル エステル
実施例７６の工程（２）の方法と同様に、[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン（2.00g）およびイソ酪酸 クロロメチル（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 1409-1412, 19、11.0g）より標記化合物（1.05g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.10 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.14 (3H, d, J= 7.3 Hz), 1.14 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.46-2.61 (1H, m), 2.65 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.27 (2H, s), 7.21 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 355 [(M+H)+].
（２）イソ酪酸 (2-アセチル-4-ヒドロキシメチルイミダゾール-1-イル)メチル エステル
実施例７６の工程（３）の方法と同様に、イソ酪酸 [2-アセチル-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-イル]メチル エステル（1.05g）より標記化合物（550mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.06-2.13 (1H, m), 2.50-2.61 (1H, m), 2.67 (3H, s), 4.65 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.27 (2H, s), 7.26 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 241 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C11H16N2O4: C, 54.99; H, 6.71; N, 11.66. Found: C, 54.68; H, 6.80; N, 11.55.
（実施例８０）1-[4-(テトラヒドロフラン-2-イルオキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノンおよび1-[5-(テトラヒドロフラン-2-イルオキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
実施例２で得られた混合物（2.00g）をジクロロメタン（100mL）に溶解し、室温にて2,3-ジヒドロピラン（2.58mL）およびp-トルエンスルホン酸１水和物（2.71g）を加え、5日間攪拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：SNAPカートリッチKP-Sil 100g、バイオタージ社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝10％→60％）で精製し、標記化合物の混合物（1.55g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.65 (4H, m), 1.72-1.90 (2H, m), 2.63 and 2.65 (total 3H, each s), 3.53-3.60 (1H, m), 3.87-3.96 (1H, m), 4.51-4.83 (3H, m), 7.12 and 7.22 (total 1H, each s).
MS (ESI) m/z: 225 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C11H16N2O3: C, 58.91; H, 7.19; N, 12.49. Found: C, 59.03; H, 7.28; N, 12.42.
（実施例８１）1-(4-メトキシメトキシメチル-1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン
実施例２で得られた混合物（0.500g）をジクロロメタン（20mL）に溶解し、室温にてTEA（2.43mL）およびクロロメチルメチルエーテル（0.540mL）を加え4日間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム3Ｌ、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝20％→100％）で精製し、標記化合物（560mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.68 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.43 (3H, s), 4.59 (2H, s), 4.75 (2H, s), 5.71 (2H, s), 7.27 (1H, s).
（実施例８２）1-(4-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン オキシム、および、1-(5-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン オキシム
1-(4-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノンおよび1-(5-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノンの混合物（1.00g）を水（20mL）に溶解し、室温にて塩化ヒドロキシルアンモニウム（600mg）および酢酸ナトリウム（1.17g）を加えた後に、50℃にて加温し14時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、メタノール／酢酸エチルを加え析出した不溶物をろ別した。得られた母液を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し標記化合物の混合物（1.73g）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.21 and 2.24 (total 3H, each s), 4.54-4.55 and 4.60 (total 2H, m and s), 6.99 and 7.13 (total 1H, each s).
MS (ESI) m/z: 156 [(M+H)+].
（実施例８３）(2-イソキサゾール-3-イル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノールおよび(2-イソキサゾール-3-イル-3H-イミダゾール-4-イル)メタノール
（１）1-[5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン オキシム
1-[5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン（60.0g）をメタノール（600mL）に溶解し、室温にて塩化ヒドロキシルアンモニウム（16.4g）および酢酸ナトリウム（24.2g）を加えた後に、50℃にて加温し7時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後に、不溶物をろ過にて除去し、母液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム5Ｌ、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝10％→60％）で精製し、標記化合物（13.5g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.06 (9H, s), 0.83 (3H, t, J = 8.3 Hz), 1.03 (9H, s), 2.39 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.75 (2H, s), 5.81 (2H, s), 7.33-7.47 (6H, m), 7.64-7.68 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 524 [(M+H)+].
（２）3-[5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]イソキサゾール
（１）で得られた化合物（58.5g）をTHF（1000mL）に溶解し、窒素気流下に攪拌しながら-20℃に冷却した。本溶液に、n-ブチルリチウム（2.66Mヘキサン溶液、210mL）を滴下し、同温にて30分攪拌した。次いでDMF（51.9mL）を加え、同温にて4時間攪拌した。反応液に同温にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を終了させた。反応液を室温に戻した後に、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し3-[5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-5-イソキサゾールの粗生成物を得、引き続き次の工程に供した。
前工程で得られた3-[5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-5-イソキサゾールの粗生成物をTHF（500mL）に溶解し、窒素気流下に攪拌しながら0℃に冷却した。本溶液に、ピリジン（45.2mL）およびトリフルオロ酢酸無水物（62.1mL）を加え30分間攪拌した。本反応液を室温に戻しながら1.5時間攪拌し、さらに、55℃に加温して2時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム5Ｌ、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝10％→60％）で精製し、標記化合物（14.5g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.10 (9H, s), 0.84 (3H, t, J = 8.6 Hz), 1.05 (8H, s), 3.51 (2H, t, J= 8.3 Hz), 4.82 (2H, s), 5.99 (2H, s), 6.96 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.37-7.47 (6H, m), 7.71-7.66 (4H, m), 8.45 (1H, d, J= 1.1 Hz).
MS (ESI) m/z: 534 [(M+H)+].
（３）2-(イソキサゾール-3-イル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-5-メタノール
実施例７６の工程（３）の方法と同様に、3-[5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]イソキサゾール（15.6g）より、標記化合物（4.93g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.06 (9H, s), 0.87-0.94 (2H, m), 2.90-2.97 (1H, m), 3.58-3.65 (2H, m), 4.72 (2H, d, J = 5.0 Hz), 6.03 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 296 [(M+H)+].
（４）(2-イソキサゾール-3-イル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノールおよび(2-イソキサゾール-3-イル-3H-イミダゾール-4-イル)メタノール
（３）で得られた化合物（4.93g）を4N塩酸（80mL）に溶解し、50℃にて5時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をメタノールに溶解し、炭酸水素ナトリウムを加え、しばらく攪拌した。不溶物をろ過にて除去し、得られた母液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（商品名：シリカゲル60、メルク社製）を用いたクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝10％）で精製し、標記化合物の混合物（2.52g）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 4.61 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.18 (1H, br s), 8.75-8.73 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 166 [(M+H)+].
（実施例８４）4-(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イルメトキシメチル)-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オンおよび4-(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イルメトキシメチル)-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オン
（１）2-アセチル-4-[5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメトキシメチル]イミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミド、および、2-アセチル-5-[5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメトキシメチル]イミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミド
2-アセチル-4-ヒドロキシメチルイミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミドおよび2-アセチル-5-ヒドロキシメチルイミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミドの混合物（1.00g）と4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン（0.660mL）をDMF（30mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.12g）を懸濁し、室温にて3時間攪拌した。本反応液を45℃に加温し、さらに3時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ過して除去した。得られたろ液を水に希釈し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：SNAPカートリッジKP-Sil 100g、バイオタージ社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝10％→100％）で精製し、標記化合物の混合物（0.550g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37-2.38 (3H, m), 2.66-2.67 (3H, m), 3.09 and 3.15 (total 6H, each s), 5.18 and 5.44 (total 2H, s and d, J = 0.9 Hz), 5.76 and 5.95 (total 2H, d and dd, J = 2.8 and 5.0, 2.8 Hz, respectively), 7.19 and 7.68 (total 1H, each s).
MS (ESI) m/z: 360 [(M+H)+].
（２）4-(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イルメトキシメチル)-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オンおよび4-(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イルメトキシメチル)-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オン
（１）で得た混合物（0.550g）を1N塩酸（10mL）に溶解し、室温にて１時間攪拌し、さらに50℃に加温して2時間攪拌した。反応液を室温に戻し逆相分取HPLCで精製した後、凍結乾燥して標記化合物の混合物（170mg）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.35 (3H, s), 2.57 (3H, s), 5.19 (2H, s), 5.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.09 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.43 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 253 [(M+H)+].
上述の実施例と同様にして、または、当該分野で公知の方法を用いて、以下の化合物を得た。
（製造例）
上記の実施例を参考に、以下の化合物を製造することができる。
（製剤例）
実施例で得られた化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することによる、錠剤が得られる。
（試験例１）マウス宿主対移植片反応（mHvGR）
雄性BALB/cマウス6週齢および雄性C57BL/6jマウス6週齢を、日本チャールス・リバー株式会社より購入した。1週間の馴化飼育を行い、7週齢となったマウスを実験に使用した。一群5匹で実験に用いた。BALB/cマウスまたはC57BL/6jマウスから摘出した脾臓をRPMI1640培地（Invitrogen corp.）中で破砕した。その後、70μmのセルストレイナー（日本ベクトン・デッキンソン株式会社）で濾過し、脾細胞を調製した。回収した細胞を1×108cells/mLとなるようにRPMI1640培地で懸濁し、BALB/cマウスの左右後肢足の蹠皮内に50μLずつ注射してマウス宿主対移植片反応（mHvGR）を誘導した。
Methyl Cellulose #400（MC、ナカライテスク株式会社）を滅菌蒸留水で0.5％となるように溶解し（0.5％MC溶液）、溶媒として用いた。検体は必要量を秤量後、乳鉢・乳棒を用いて溶媒に懸濁した。投与液は体重1kgあたり10mLとなるよう調製した。調製した化合物溶液をmHvGRの誘導日から1日1回、3日間胃ゾンデを用いて経口投与した。mHvGRを誘導した4日後にマウスをジエチルエーテル深麻酔下、下大静脈および腹大動脈からの放血により安楽死させ、膝窩リンパ節を摘出した。左右のリンパ節の湿重量を個別に測定した。
実施例１〜３４の化合物は、宿主対移植片反応を低減した。
（試験例２）マウスにおけるS1Pリアーゼ阻害能
雄性BALB/cマウス6週齢を、日本チャールス・リバー株式会社より購入した。1週間の馴化飼育を行い、7週齢となったマウスを実験に使用した。一群5匹で実験に用いた。検体は必要量を秤量後、乳鉢・乳棒を用いて0.5％MC溶液に懸濁した。投与液は体重1kgあたり10mLとなるよう調製した。調製した化合物溶液は胃ゾンデを用いて単回経口投与した。
エチレンジアミン四酢酸二水素二カリウム（EDTA-2K、ナカライテスク株式会社）は5％となるように注射用水にて溶解した（5％EDTA-2K溶液）。経口投与前および投与後1、3、8、24、48時間にジエチルエーテル麻酔下で開腹し、予め5％EDTA-2K溶液を通したシリンジを用いて、下大静脈より0.5mL採血した。この際、胸腺も摘出した。得られた血液は測定まで室温条件下で取り扱った。リンパ球数の測定は自動血球計数装置（ADVIA120、シーメンスヘルスケア・ダイアグノスティック株式会社）を用いた。
摘出した胸腺は500μLのホモジェナイズバッファー（50mM HEPES-NaOH（pH=7.4）、0.15M NaCl、10％Glycerol、1mM EDTA、1mM DTT、complete protease inhibitor cocktail（Roche, #4693132））存在下でジルコニアビーズを用いる方法、もしくは切り刻んだ後にPotter-Elvehjem型ホモジナイザーを用いる方法のいずれかにより破砕した。さらにソニケーターにて超音波処理した後に4℃、1000Gで3分間遠心し、上清を回収した。上清はタンパク量をBradford法にて定量した後、液体窒素で瞬間凍結した後に-80℃で保存した（胸腺抽出物）。
S1Pリアーゼ活性を測定するためにホモジェナイズバッファーにて胸腺抽出物を1mg/mLに希釈し、基質である[3H]dh S1P（3.4nM）を含む酵素反応液（0.1M K-Pi（pH=7.4）、25mM NaF、5mM Na3VO4、1mM EDTA、1mM DTT、0.1％Triton X-100、2μM cold dhS1P）中で37℃で1時間反応させた。氷上で1時間反応させたものを陰性対照とした。反応後に水酸化ナトリウムが終濃度0.1Mとなるように添加し、さらにCHCl3/MeOH（2:1）混合液を等量加え攪拌し、室温、8400Gで3分間遠心した後に水層部分を回収し、液体シンチレーションカウンターにて放射活性を測定した。
実施例１および５の化合物は、マウスにおいて、S1Pリアーゼを阻害した。
（試験例３）ラットにおける末梢血中リンパ球数の変動
雄性LEW/Crjラット3または6週齢を、日本チャールス・リバー株式会社より購入した。1週間の馴化飼育を行って実験に使用した。一群3または5匹で実験に用いた。検体は必要量を秤量後、乳鉢・乳棒、またはホモジナイザーを用いて0.5％MC溶液に懸濁した。投与液は体重1kgあたり5mLとなるよう調製した。調製した溶液は胃ゾンデを用いて単回経口投与した。経口投与前および投与後1、3、7、8、24または48時間にジエチルエーテル麻酔下またはイソフルラン麻酔下で開腹し、下大静脈より2mL採血し、直ちに抗凝固剤(EDTA-2K)コートされた真空密封型採血管（ニプロ株式会社）に回収した。転倒混和後、測定まで室温条件下で取り扱った。リンパ球数の測定は自動血球計数装置（ADVIA120、シーメンスヘルスケア・ダイアグノスティック株式会社）を用いた。
実施例２、５、６、１５、１６、３５〜７３、７５〜８４の化合物は、末梢血中のリンパ球数を減少させた。
（試験例４）サルにおける末梢血中リンパ球数の変動
カニクイザル（Cynomologus Monkey、中国／フィリピン産）雌性をハムリー株式会社またはエルエスジー株式会社より購入した。検体は必要量を秤量後、乳鉢・乳棒を用いて0.5％MC溶液に懸濁した。投与液は体重1kgあたり5mLとなるよう調製した。カニクイザルは投与前17時間程から投与7時間後まで絶食させた。調製した化合物溶液は胃ゾンデを用いて単回経口投与した。経口投与前、投与後0.5、1、2、4および7時間、投与後1、2、3日目に橈側皮静脈あるいは伏在静脈より注射器で約0.8mL採血し、直ちに抗凝固剤コートした真空密封型採血管に回収した。転倒混和後、測定まで室温条件下で取り扱うった。リンパ球数の測定は自動血球計数装置を用いた。
実施例１〜５、９、１５、３５、３６および６７の化合物は、末梢血中のリンパ球数を減少させた。
（試験例５）ラットにおけるS1Pリアーゼ阻害能の測定
S1Pリアーゼ阻害能を、FEBS Letters 350(1994)91-95、JBC Vol.266, No.19, p.12502-12507,1991に従って測定した。実施例２、３５、３６、４６〜４８、６７および７３は、ラットにおいて、S1Pリアーゼを阻害した。
（試験例６）病態モデルでの試験
実験的自己免疫性脳脊髄炎（Clin. Exp. Immunol., 120, 526-531 (2000)、J. Neuroimmunol., 129, 1-9 (2002)、Annu. Rev. Immunol., 10, 153-187 (1992)、Eur. J. Immunol., 25, 1951-1959 (1995)）、コラーゲン誘導性関節炎（Current Protocols in Immunology (1996) 15.5.1-15.5.24）、アスピリン喘息（Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):82-92）、GPI誘導性関節炎（Arthritis Res Ther. 2008;10(3):R66. Epub 2008 Jun 5.）、抗体誘導性関節炎（J Immunol. 2003 Apr 15;170(8):4318-24.）、乾癬（J Immunol. 2009 May 1;182(9):5836-45.、J Clin Invest. 2008 Feb;118(2):597-607.、Nature 2007 445:648-651.）、炎症性腸疾患（Current Protocols in Immunology (2001) 15.19.1-15.19.14、Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 3;106(9):3300-5. Epub 2009 Feb 6.）、全身性エリテマトーデス（Current Protocols in Immunology (2002) 15.20.1-15.20.22）、急性肺障害（Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2010 Dec. 10 as doi: 10.1165/rcmb. 2010-0422OC）などの病態モデルを用いて被検物質の評価を行う。
（試験例７）膜透過性
Journal of pharmaceutical sciences, 97(2), 712-725(2008)に準じて、以下のように被検物質の膜透過性の評価を行う。
Madin-Darby canine kidney（American Type Culture Collectionから入手）細胞（以下、MDCK細胞という）を、10％（v/v）ウシ胎児血清（GIBCO社製）、ペニシリン−ストレプトマイシン混合物（GIBCO社製）およびL-グルタミンを含有するMinimum Essential Medium（GIBCO社製）中で培養する。
単層を形成するように細胞を播種した後、HTS-24穴のトランスウェル（Costar社製）に1.65×105cells/mLとなるように播種して、6日間培養する。10×Hanks' Balanced Salt Solution（GIBCO社製）にNaHCO3（最終濃度：0.35g/L）、D-グルコース（最終濃度：3.5g/L）、HEPES（Sigma社製、最終濃度：10mM）、CaCl2（最終濃度0.14g/l）およびMgSO4（最終濃度：0.098g/L）を加えて、1M HClまたは1M NaOHを用いてpHを6.0または7.4に調整して、Transport Bufferを調製する。
次に、10μMの各被検物質のTransport Buffer（pH=6.0）（100μL）を細胞のApical側に加える。4％（w/v）ウシ血清アルブミンを含むTransport Buffer（pH 7.4）(600μL)をBasolateral側に加える。陽性対照としてはメトプロロールを用いる。
37℃で1時間インキュベーションした後、Alliance 2790 HPLC（Waters社製）、Atlantis dC18カラム（2.1mm×20mm、3μm、Waters社製)およびTSQ7000 mass spectrometer（ThermoQuest社製）を備えるLC/MS/MSシステム（10mM HCO2NH4/アセトニトリル、100/0→20/80→100/0）を用いてBasolateral側を分析する。Basolateral側の各被検物質濃度は各検量線に対するピーク面積から算出する。各被検物質のApical側からBasolateral側への透過係数（Papp）は、LC/MS/MSで測定したBasolateral側の被検物質濃度（Cb（μM））とApical側の10μMの初期濃度から下記数式を用いて算出する。下記数式で、3600秒は化合物の還流時間を示し、0.33cm2はトランスウェルフィルターの面積を示す。
本発明によれば、炎症性腸疾患、急性肺障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療するため、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するための医薬組成物を提供することができる。

Claims (15)

  1. 一般式(I)：
    （式中、R1は、1〜3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、
    R2は、1〜3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルコキシC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、ジ(C1〜C6アルキル基)アミノ基、フラニルメチル基、オキセタニル基、アセチルオキシメチル基、プロピルカルボニルオキシメチル基、tert-ブチルカルボニルオキシメチル基、フェニルカルボニルオキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、ピロリジンスルホニル基、ピペリジンスルホニル基またはモルホリンスルホニル基であり、
    R3は、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基またはピバロイル基であり、
    R4は、水素原子またはハロゲン原子である）
    で表される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. R1が1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基である、請求項１に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. R1がメチル基またはジフルオロメチル基である、請求項１に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. R2が、C2〜C6アルキル基、シクロプロピル基、C1〜C2アルコキシC1〜C3アルキル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基である、請求項１〜３いずれか１項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。
  5. R2が、エチル基、プロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシイソプロピル基、エトキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基である、請求項１〜３いずれか１項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。
  6. R2がエチル基またはビニル基である、請求項１〜３いずれか１項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。
  7. R3が水素原子である、請求項１〜６いずれか１項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。
  8. R4が水素原子である、請求項１〜７いずれか１項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。
  9. 一般式(II)：
    （式中、
    R1は、1〜3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、
    R 7 は、水素原子であり、
    R9は、水素原子、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキル基である）
    で表される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。
  10. 1-(4-ヒドロキシメチル-1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
    1-(4-ヒドロキシメチル-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
    1-(4-ヒドロキシメチル-1-ビニル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
    1-(4-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
    1-(5-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
    1-[4-[ヒドロキシ[(2H)2]メチル]-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン、
    1-[5-[ヒドロキシ[(2H)2 ]メチル]-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン、および、
    1-[4-[ヒドロキシ[(2H)2 ]メチル]-1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
    からなる群より選択される化合物。
  11. 請求項１〜９いずれか１項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩あるいは請求項１０に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
  12. 炎症性腸疾患、急性肺障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療するため、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するために用いられる、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性皮膚硬化症、シェーグレン症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症または混合性結合組織病である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  15. アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギーまたは蕁麻疹である請求項１２に記載の医薬組成物。
JP2012500636A 2010-02-18 2011-02-17 イミダゾール誘導体 Expired - Fee Related JP5645318B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012500636A JP5645318B2 (ja) 2010-02-18 2011-02-17 イミダゾール誘導体

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010033413 2010-02-18
JP2010033413 2010-02-18
PCT/JP2011/053336 WO2011102404A1 (ja) 2010-02-18 2011-02-17 イミダゾール誘導体
JP2012500636A JP5645318B2 (ja) 2010-02-18 2011-02-17 イミダゾール誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2011102404A1 JPWO2011102404A1 (ja) 2013-06-17
JP5645318B2 true JP5645318B2 (ja) 2014-12-24

Family

ID=44482990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012500636A Expired - Fee Related JP5645318B2 (ja) 2010-02-18 2011-02-17 イミダゾール誘導体

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8653126B2 (ja)
EP (1) EP2537831B1 (ja)
JP (1) JP5645318B2 (ja)
TW (1) TW201132630A (ja)
WO (1) WO2011102404A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5757635B2 (ja) 2010-06-28 2015-07-29 第一三共株式会社 培養細胞を用いたｓ１ｐリアーゼ阻害剤のスクリーニング方法
US9120835B2 (en) 2011-06-28 2015-09-01 Daiichi Sankyo Company Limited Phosphoric acid ester derivatives
EP3443986A1 (en) * 2017-08-17 2019-02-20 AC BioScience Enhancement of chemotherapy efficiency by sphingosine-1-phosphate
FR3071501A1 (fr) 2017-09-28 2019-03-29 Bostik Sa Copolymeres hydrocarbones liquides a deux groupements terminaux ether cyclocarbonate
EP3782702A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-24 AC BioScience SA Compounds and use thereof for the treatment of infectious diseases and cancer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009527564A (ja) * 2006-02-24 2009-07-30 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イミダゾール系化合物、それらを含む組成物、及びそれらの使用方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567194A (en) 1983-03-10 1986-01-28 The Coca-Cola Company 2-Acylimidazole compounds, their synthesis and use as medicinal agents
ZA974811B (en) 1996-05-31 1997-12-30 Univ Wollongong Novel therapeutic compounds.
TW200848029A (en) 2007-03-01 2008-12-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds, compositions comprising them and methods of their use
TWI412362B (zh) 2007-04-12 2013-10-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc （ｅ）-１-（４-（（１ｒ，２ｓ，３ｒ）-１，２，３，４-四羥丁基）-１ｈ-咪唑-２-基）乙酮肟的固體形式
ES2401555T3 (es) 2008-06-18 2013-04-22 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Formas sólidas de (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-4-il)butano-1,2,3,4-tetraol y métodos de utilización de las mismas

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009527564A (ja) * 2006-02-24 2009-07-30 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イミダゾール系化合物、それらを含む組成物、及びそれらの使用方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6014035849; Ｊｅｆｆｒｅｙ　Ｔ．　Ｂａｇｄａｎｏｆｆ　ｅｔ　ａｌ．: Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５２（１３）, 2009, ｐ．　３９４１-３９５３ *
JPN6014035850; Ｍａｔｔｈｅｗ　Ｄ．　Ｃｌｉｆｆ　ｅｔ　ａｌ．: Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６２（４）, 1997, ｐ．　１０２３-１０３２ *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011102404A1 (ja) 2011-08-25
US8653126B2 (en) 2014-02-18
US20120316170A1 (en) 2012-12-13
EP2537831A1 (en) 2012-12-26
JPWO2011102404A1 (ja) 2013-06-17
TW201132630A (en) 2011-10-01
EP2537831B1 (en) 2014-12-03
EP2537831A4 (en) 2013-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2898364T3 (es) Acidos carbamoilciclohexílicos ligados a N triazol como antagonistas de LPA
ES2936517T3 (es) Triazol azinas de ácido ciclohexílico como antagonistas de LPA
JP7098716B2 (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤としてのピラゾロおよびトリアゾロ二環式化合物
JP4110324B2 (ja) 新規インダゾール誘導体
CN108055842B (zh) 亚磺酰基苯基或磺亚胺酰基苯基苯并氮杂䓬
US20240254137A1 (en) Cot modulators and methods of use thereof
ES2938863T3 (es) Triazol azoles de ácido ciclohexilo como antagonistas de ácido lisofosfatídico (LPA)
ES2962367T3 (es) Acidos carbamoil ciclohexílicos N-enlazados a pirazol como antagonistas de receptores del ácido lisofosfatídico (LPA)
ES2453372T3 (es) Derivados de oxadiazol como agonistas de S1P1
EA026152B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ с-kit
JP5645318B2 (ja) イミダゾール誘導体
JP2017521426A (ja) Ｎａｍｐｔ抑制物質としての４，５−ジヒドロイソオキサゾール誘導体
CN114258391A (zh) 吡咯化合物
KR20210072015A (ko) 단량체 및 다량체 항-hbv 제제
TW202321201A (zh) 化合物及其用途
MX2010012249A (es) Inhibidores de las cinasas c-jun-n-terminales (jnk).
TWI652265B (zh) 氮雜吲哚衍生物
JP5960138B2 (ja) リン酸エステル誘導体
JP7447098B2 (ja) アミノピリミジン化合物
WO2024062360A1 (en) Heterocyclic sik inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130812

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20130812

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140828

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20141009

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20141030

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20141031

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5645318

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees