TWI412362B - （ｅ）-１-（４-（（１ｒ，２ｓ，３ｒ）-１，２，３，４-四羥丁基）-１ｈ-咪唑-２-基）乙酮肟的固體形式 - Google Patents

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Description

(E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-四羥丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟的固體形式
本發明係關於(E) －1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－四羥丁基)－1H－咪唑－2－基)乙酮肟之固體形態以及其用於治療、預防與管理不同疾病與異常之方法。
相同化合物的不同固體形態可具有實質上不同的特性。例如，一藥劑的非晶形態可表現與其結晶形態不同的溶解特性與不同的生體利用率(bioavailability)形態，這些特性可影響藥劑必須以何種方式施用好達到最佳效應。藥劑的非晶與結晶形態亦具有不同的處理特性(例如，流動性與壓縮性)、溶解速度、溶解度與穩定性，這些特性均可影響劑型(dosage form)的製造。因此，為了多種原因樂見可使用藥劑的多種形態。再者，管理當局(例如，美國食品藥物管理局)在容許產品包含該藥劑之前需要其所有固體形態(例如，多型)的鑑別證明。A.Goho,Science News 166(8)：122－123(2004)。
化合物可能以一或多種結晶形態存在，但無法以任何確實方法預測其存在與特性。此外，可製備化合物所有可能之多型(polymorphic)形態的標準步驟並不存在。且甚至在識別一多型體(polymorph)之後，僅可藉由額外的實驗確定其他形態的存在與特性。參照與上段相同的參考文獻。
化合物(E) －1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－四羥丁基)－1H－咪 唑－2－基)乙酮肟可影響神經胺醇－1－磷酸鹽(Sphingosine－1－phosphate,S1P)作用路徑，且其被視為可用於治療諸如類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)與第一型糖尿病之疾病。參閱Augeri等人2007年1月25日申請之美國專利申請案11/698,253。
本發明部分係關於(E) －1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－四羥丁基)－1H－咪唑－2－基)乙酮肟： 的新固體形態與其水合物。固體形態包括非晶與結晶形態。
本發明亦包括含有該固體形態之劑型，以及其用來管理、治療與預防不同疾病與異常之方法。
本發明部分係關於(E) －1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－四羥丁基)－1H－咪唑－2－基)乙酮肟的新固體形態，其係循環淋巴球的可能抑制劑。
定義
除非另有明示，否則詞彙「管理(manage或managing或management)」包括預防患者(已經罹患疾病或異常)中該 特定疾病或異常的復發，與/或延長罹患該疾病或異常之患者保持緩解(remission)的時間。該詞彙包括調節疾病或異常的閥值(threshold)、發展與/或持續時間，或是改變患者對該疾病或異常的反應方式。
除非另有明示，否則詞彙「預防(prevent、preventing與prevention)」意指發生於病患開始罹患特定疾病或異常之前的行動，其可抑制或減少該疾病或異常的嚴重度。換句話說，該詞彙包括預防(prophylaxis)。
除非另有明示，否則化合物的「預防有效劑量(prophylatically effective amount)」係一足以預防疾病或異常(或是與該疾病或異常相關之一或多種症狀)或預防其復發之劑量。化合物的預防有效劑量為治療藥劑的一劑量，其可單獨或搭配其他藥劑在該疾病的預防中提供預防好處。詞彙「預防有效劑量」包括可改善整體預防法或提高另一預防藥劑之預防效應的劑量。
除非另有明示，否則「實質上非晶(substantially amorphous)」固體係實質上不具有結晶化合物。實質上非晶固體化合物的實例包含低於約20、15、10、5、3或1重量百分比的結晶化合物。
除非另有明示，否則「實質上結晶(substantially crystalline)」固體係實質上不具有非晶化合物。實質上結晶固體化合物的實例包含低於約20、15、10、5、3或1重量百分比的非晶化合物。
除非另有明示，否則化合物的「治療有效劑量 (therapeutically effective amount)」係一足以在一疾病或症狀的治療或管理中提供治療好處的劑量，或是足以延緩或使一或多個與該疾病或異常相關之症狀減至最輕的劑量。化合物的治療有效劑量意指治療藥劑的一劑量，其可單獨或搭配其他治療在該疾病或症狀之治療或管理上提供治療好處。詞彙「治療有效劑量」包括可改善整體治療、減少或避免疾病或症狀的徵候或起因或是提高另一治療藥劑之治療效應的一劑量。
除非特別指明，否則「包含」一詞和「包含，但不限於」具有相同之意義。同樣地，「諸如」一詞和「諸如，但不限於」具有相同的意義。
除非特別指明，否則一連串名詞前方的一或多個形容詞被視為應用於該些名詞的各者上。例如「選擇性經取代的烷基、芳基或雜芳基」此句和「選擇性經取代的烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜芳基」具有相同之意義。
應注意的是，一個形成一個大型化合物的一部份之化學基團，在文中可使用當其以一單獨分子存在時一般所賦予之名稱或是一般賦予其基團之名稱。例如當用於描述一個連接在其他化學基團的基團時，「吡啶」及「吡啶基」被賦予了相同的意義。因此，「XOH，其中X為吡啶基」及「XOH，其中X為吡啶」這兩個句子被賦予了相同之意義，且包含化合物吡啶－2－醇、吡啶－3－醇、吡啶－4－醇。
亦應注意者係假如一結構或一結構之一部分的立體化 學並未以例如粗線或虛線標示，則該結構或該結構的該部分應被視為包含其所有立體異構物。再者，圖式中所示之具有未滿足原子價(unsatisfied valence)的任何原子係假定連接足夠的氫原子以滿足其原子價。此外，要是原子價容許，以一實線平行於一虛線所示之化學鍵包含單鍵及雙(例如芳香族)鍵。
固體形態
本發明包括(E) －1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－四羥丁基)－1H－咪唑－2－基)乙酮肟的固體形態。
本發明之一實施例包括(E) －1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－四羥丁基)－1H－咪唑－2－基)乙酮肟無水合物。特定實施例中，化合物為非晶的。另一特定實施例中，化合物為結晶的。特定結晶形態提供具有繞射角(2θ)約4.7、8.2、12.5、17.1、19.9、20.8、29.3、32.0與/或33.1度之繞射峰(peak)的X光粉末繞射(X－ray powder diffraction,XRPD)分佈。熟悉技術人士可以理解，XRPD分佈中的繞射峰相對強度取決於樣本如何製備以及數據如何收集而有所變化。有鑑於此，第1圖提供此結晶形態之XRPD分佈的實例。第2圖提供此結晶形態之拉曼光譜(Raman spectrum)的實例。
本發明之另一實施例包括(E) －1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－四羥丁基)－1H－咪唑－2－基)乙酮肟單水合物。特定實施例中，化合物為非晶的。另一特定實施例中，化合物為結晶的。特定結晶形態的熔點約為 153℃(概略的峰值)，由差式掃描熱量儀(differential scanning calorimetry,DSC)所測得。
本發明另一實施例包括(E) －1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－四羥丁基)－1H－咪唑－2－基)乙酮肟二水合物。特定實施例中，化合物為非晶的。另一特定實施例中，化合物為結晶的。特定結晶形態提供具有繞射角(2θ)約12.5、14.1、16.9、20.4、25.2與/或27.0度之繞射峰的XRPD分佈。第3圖提供此結晶形態之XRPD分佈的實例。第4圖提供此結晶形態之拉曼光譜的實例。
本發明包括此文揭露之化合物的結晶與非晶形態的混合物(例如，含有低於約50、40、30、20、10、5或1重量百分比之非晶材質的混合物)。本發明亦包括(E) －1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－四羥丁基)－1H－咪唑－2－基)乙酮肟無水合物、單水合物與二水合物之混合物(例如，含有低於約50、40、30、20、10、5或1重量百分比之無水合物、單水合物或二水合物的混合物)。
應用方法
本發明包含調控(例如，提高)有需要之患者(例如，小鼠、大鼠、狗、貓或人類)的S1P數量之方法，其包括對患者施加有效劑量的本發明化合物(即，本文所揭露之化合物)。
另一實施例包含減少患者血液內T－細胞數目的方法，其包括對患者施加有效劑量的本發明化合物。
另一實施例包含治療、管理或預防受到S1P水平影響 之疾病(或具有受到影響之症狀)的方法，其包括對有需要之患者施加治療或預防有效劑量的本發明化合物。
另一實施例包含抑制患者免疫反應的方法，其包括對患者施加有效劑量的本發明化合物。
另一實施例包含治療、管理或預防自體免疫或發炎性疾病或異常之方法，其包括對有需要之患者施加治療或預防有效劑量的本發明化合物。疾病與異常之實例包括僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、氣喘(例如，支氣管氣喘)、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、貝西氏病(Behcet's disease)、移植物抗宿主疾病(graft－vs－host disease)、川崎症候群(Kawasaki syndrome)、紅斑性狼瘡(lupuserythematosus)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、重症肌無力(myasthenia gravis)、花粉熱(pollinosis)、牛皮癬(psoriasis)、乾癬性關節炎(psoriatic arthritis)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、硬皮病(scleroderma)、移植排斥(例如，器官、細胞或骨髓)、第一型糖尿病與葡萄膜炎(uveitis)。
額外的疾病與異常包括艾迪生病(Addison's Disease)、抗磷脂症候群(anti－phospholipid syndrome)、自體免疫萎縮性胃炎(autoimmune atrophic gastritis)、自體免疫胃酸缺乏(achlorhydra autoimmune)、腹腔性疾病(Celiac Disease)、克隆氏症(Crohn's Disease)、庫欣氏症候群(Cushing's Syndrome)、皮肌炎(dermatomyositis)、古德巴斯德症候群(Goodpasture's Syndrome)、葛瑞夫茲病 (Grave's Disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、特發性腎上腺萎縮(idiopathic adrenal atrophy)、特發性血小板減少(idiopathic thrombocytopenia)、藍伯－耶頓症候群(Lambert－Eaton Syndrome)、類天皰瘡(pemphigoid)、尋常型天皰瘡(pemphigus vulgaris)、惡性貧血(pernicious anemia)、結節狀多動脈炎(polyarteritis nodosa)、原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)、原發性硬化性膽道炎(primary sclerosing cholangitis)、雷諾式症(Raynauds)、雷德氏症候群(Reiter's Syndrome)、復發性多軟骨炎(relapsing polychondritis)、施密特氏症(Schmidt's Syndrome)、薛格連氏症候群(Sjogren's Syndrome)、交感性眼炎(sympathetic ophthalmia)、高安氏血管炎(Takayasu's Arteritis)、顳動脈炎(temporal arteritis)、甲狀腺毒症(thyrotoxicosis)、潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis)與華格納肉芽腫(Wegener's granulomatosis)。
化合物之數量、施用路徑與劑量排程取決於下列因素，諸如即將治療、預防或管理之特定徵兆以及患者之年紀、性別與狀態。技術中習知上述因素所扮演的角色，且可藉由例行的實驗加以調整。特定實施例中，以約0.5、1、2.5或5 mpk的量對人類患者施加本發明之化合物。
藥學配方
本發明包含藥學組合物，其包含一或多個本發明之化合物。某些藥學組合物係適合口服、黏膜式施用(例如，鼻 部、舌下、陰道、頰內或直腸式)、非腸胃式施用(例如，皮下、靜脈內、快速注射(bolus injection)、肌肉內或動脈內)或皮膚滲透式施用於患者的單一單位(single unit)劑型。劑型的實例包括(但不限於)：藥片(tablet)；糖衣錠(caplet)；膠囊(capsule)，例如軟式彈性凝膠膠囊(soft elastic gelatin capsule)；膠囊(cachet)；片劑(troche)；錠劑(lozenge)；擴散劑(dispersion)；栓劑(suppository)；藥膏(ointment)；泥罨劑(cataplasm)(糊藥(poultice))；糊劑(paste)；藥粉(powder)；軟膏(dressing)；乳膏(cream)；膏藥(plaster)；藥水(solution)；貼片(patch)；氣霧劑(aerosol)(例如，鼻部噴霧器或吸入器)；凝膠(gel)；適合口服或黏膜式施用於患者的液體劑型，包括懸浮劑(例如，水相或非水相液體懸浮劑，水基乳劑(oil－in－water emulsion)或油基液體乳劑(water－in－oil liquid emulsion))、藥水與酏劑(elixir)；適合非腸胃式施用於患者的液體劑型；以及滅菌固體(例如，結晶或非晶固體)，其可經重新構成以提供適合非腸胃式施用於患者的液體劑型。
該配方應與施用模式相稱。例如，口服需要腸溶包膜(enteric coating)以保護本發明之化合物在胃腸道中不被分解。同樣地，配方內可含有能幫助運送活性成分至作用位置的成分。例如，為了保護化合物免於酵素的分解、幫助其在循環系統內的運送及使其有效穿透細胞膜至細胞內等目的，便可以脂質體方式來施用化合物。
劑型之成分、外形與類型將取決於其之應用而有所改變。例如，用在疾病急性治療之劑型比起用在相同疾病慢性治療之劑型而言包含較大量的一或多種活性成分。同樣地，非腸胃式劑型比起用於治療相同疾病之口服劑型而言包含較少量的一或多種活性成分。本發明包含之特定劑型的這些與其他方面彼此之間有所不同，且熟悉技術人士可輕易理解之。參閱，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences ,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)。
口服劑型
適合口服施用之本發明的藥學組合物可以不同的劑型呈現，諸如(但不限於)藥片(tablets)(例如，可咀嚼的藥片)、糖衣錠(caplets)、膠囊(capsules)及液體(例如，調味糖漿)。這些劑型含有預定劑量的活性成分，並且可以利用配藥習知技術來製備，可以參照Remington’s Pharmaceutical Sciences ,第18版(Mack Publishing,Easton PA：1990)。
典型口服劑型的製備，依照習知的藥物合成技術，係於一適當的混合物中以至少一賦形劑(excipient)化合活性成分。賦形劑可以依據施加所欲之劑型而有許多不同的種類選擇。
因為給藥上的便利性，藥片及膠囊為最有效的口服劑型。如果有需要，藥片可以利用標準水溶液或非水溶液技術進行外部塗層。這些劑型可以利用習知的配藥學方法來製備。一般來說，藥學組合物及劑型的製備，係將活性成 分與液體載體(liquid carriers)、微細的固體載體(solid carriers)或二者，進行均質且充分的混合，然後形塑所得產物成為需要的形狀。固體劑型必須添加崩解劑(Disintegrants)以幫助快速的溶解。潤滑劑(Lubricants)的添加則有助於劑型(例如藥片)的製造。
非腸道劑型
非腸道劑型可以多種不同的路徑施用於患者，包括(但不限於)皮下(subcutaneous)、靜脈內(intravenous)(包括快速注射(bolus injection))、肌肉內(intramuscular)及動脈內(intraarterial)。由於這些給藥方式通常避開了患者對抗污染物的自然防禦系統，因此，非腸道劑型特別需要滅菌或在給藥之前進行滅菌。非腸道劑型的例子包括但不限於注射用的溶液、用於注射之可溶解或懸浮於一藥學上可接受之載體(pharmaceutically acceptable vehicle)的乾燥產物、注射用懸浮液及乳狀液。
熟悉技術之人士習知可用於提供本發明非腸道劑型之合適載體。其實例包括但不限於注射USP用的水；水溶液載體，例如但不限於氯化鈉注射、Ringer’s注射、右旋糖(Dextrose)注射、右旋糖及氯化鈉注射，以及乳酸化Ringer’s注射；水溶性載運體，例如但不限於乙醇、聚乙二醇(polyethylene glycol)及聚丙二醇(polypropylene glycol)；及非水溶性載體，例如但不限於玉米油(corn oil)、棉花子油(cottonseed oil)、花生油(peanut oil)、芝麻油(sesame oil)、油酸乙酯(ethyl oleate)、肉豆蔻酸異丙酯 (isopropyl myristate)及苯甲酸苯甲酯(benzyl benzoate)。
皮膚滲透、局部及黏膜劑型
皮膚滲透、局部及黏膜劑型包括但不限於眼溶液(ophthalmic solutions)、噴劑(sprays)、浮質(aerosols)、乳液(creams)、乳霜(lotions)、藥膏(ointments)、凝膠(gels)、溶液(solutions)、乳狀液(emulsions)、懸浮液(suspensions)或其它技術中習知的劑型，可以參考Remington’s Pharmaceutical Sciences ,第16與18版(Mack Publishing,Easton PA：1980&1990)；以及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms ,第4版(Lea & Febiger,Philadelphia：1985)。皮膚滲透劑型包括「儲存型(reservoir type)」或「骨架型(matrix type)」貼片，其可施用於皮膚上，並且使用一段時間以允許有效成分之所欲劑量穿透皮膚。
參照配藥習知之知識，皮膚滲透、局部及黏膜劑型所需之適當賦形劑(例如，載體及稀釋液(diluents))及其它物質，係取決於藥學組合物或劑型施用的特定組織而定。
依據處理的特定組織，額外成分可能使用於本發明所述之有效成分處理前、處理後或與該有效成分併同使用。例如穿透促進劑(penetration enhancers)可用於幫助將有效成分送至該組織。
藥學組合物、劑型或其施用組織之PH值的調整，有助於改善一或多個有效成分的運送。同樣的，亦可調整溶劑載體的極性、離子強度或液體張力(tonicity)以改善運送 效率。一些化合物例如硬脂酸酯亦可添加至藥學組合物或劑型內以改變一或多個有效成分的親水性或親脂性，進而改善有效成分的運送效率。就這一點而言，硬脂酸酯可作為配方的脂質運送體(lipid vehicle)、乳化劑或界面活性劑及運送促進劑或穿透促進劑。活性成分之不同的鹽類、水合物(hydrates)或溶劑化物(solvates)，亦可用以調整所形成之藥學組合物的特性。
實施例
本發明之態樣可藉由下述實施例加以理解，但其並非用來限制本發明之範圍。
實施例1：(E) －1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－四羥丁基)－1H－咪唑－2－基)－乙酮肟二水合物結晶的製備
將配有機械攪拌子、溫度控制器與冷凝器的3頸(3－neck)、3升圓底燒瓶裝填1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－四羥丁基)－1H－咪唑－2－基)乙酮(100.0 g，434.4 mmol)、羥胺鹽酸鹽(45.2 g，1.5當量)、乙酸鈉(53.4 g，1.5當量)與甲醇(HPLC等級，1.0L，10X)。將上述溶液加熱至65℃並攪拌2小時。
接著在混合物中加入溶於異丙醇之HCl溶液(在0℃下藉由緩慢地將92.7 ml AcCl加入200 ml異丙醇而新鮮配製，3.0當量)超過15分鐘，且在65℃下攪拌得到之混合物3個小時。以MeOH(1.0L，10X)稀釋混合物並冷卻至室溫並藉由過濾移除沉澱之氯化鈉。以MeOH(100 ml，1X) 清洗固體並在40℃真空下濃縮溶液直到固體開始形成(~200 ml)。接著加入水(1.0 L，10X)且在40℃真空下移除殘餘的有機溶劑。執行精練過濾(polish filtration)以提供黃色清澈溶液。室溫下，在此溶液中緩慢地加入50% NaOH水溶液以使混合物溫度不超過40℃，直到pH到達7.2(7.0－7.5)。接著將得到之溶液加熱至65℃以形成同質溶液，並在65℃(60－70℃)真空下濃縮直到溶液到達~500 ml(5X)的總體積。接著將混合物緩慢地冷卻至室溫，進一步冷卻至0℃並在0℃下攪拌1小時。藉由過濾收集固體並以水清洗(0℃，100 ml，1X，兩次)以提供白色結晶固體。
在上述濕的固體中加入水(400 ml)並將得到之混合物加熱至70－80℃直到所有固體均溶解。將溶液冷卻至室溫並接著在0℃下攪拌1個小時。藉由過濾收集固體並以水清洗(0℃，100 ml，1X，兩次)並接著在30℃真空下乾燥整晚以提供99.4 g的標題化合物。
實施例2：(E) －1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－－四－羥－丁基)－－1H－咪唑－2－基)－乙酮肟無水合物結晶的製備
將實施例1的固體與EtOH(800 ml，8X)混成漿狀並在75℃下加熱1小時。將得到之混合物冷卻至0℃並在0℃下攪拌1小時。藉由過濾收集白色固體並以EtOH清洗(0℃，100 ml，1X，兩次)，且在50℃真空下乾燥至固定重量以提供標題化合物。
實施例3：(E) －1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－四羥丁基)－1H－咪唑－2－基)－乙酮肟單水合物結晶的製備
藉由在50℃真空下乾燥實施例1之二水合物結晶約兩天而得到標題化合物。
實施例4：(E) －1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－四羥丁基)－1H－咪唑－2－基)－乙酮肟二水合物的單晶結構
利用SMART 1K CCD區域偵測器搭備細焦密封管(fine－focus sealed tube)MoKα作為輻射源來取得(E) －1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－四羥丁基)－1H－咪唑－2－基)－乙酮肟二水合物的單晶結構。利用SHELXS－97(Sheldrick,1990)軟體來取得結構解析，並利用SHELXL－97(Sheldrick，1997)作為精細程式(refinement program)。精細技術係對F2 作完全矩陣最小平方(full－matrix least－square)。F2 的適合度(goodness of fit)為1.037。
單晶形態顯示下表1所列之特性。
第5圖提供來自結晶構造之化合物分子圖示。參照第5圖，表二提供精選鍵長而表3提供精選鍵角。
所有上述參考文獻(例如，專利與專利申請案)其全文在此併入作為參考。
可參照下列圖示來理解本發明某些態樣：第1圖提供(E) －1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－四羥丁基)－1H－咪唑－2－基)乙酮肟無水合物之結晶形態的X光粉末繞射光譜。在Bruker D8 Advance系統上利用銅Kα輻射、2－50度範圍的繞射角(2θ)、0.017度繞射角(2θ)的刻度大小(step size)、103秒的刻度時間(step time)搭配VANTEC－1偵測器來取得光譜。
第2圖提供(E) －1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－四羥丁基)－1H－咪唑－2－基)乙酮肟無水合物之結晶形態的拉曼光譜。在Bruker RFS100光譜儀上利用1064 nm的Nd：YAG雷射(10 mW)作為激發以及一個鍺偵測器來取得光譜。以解析度2 cm－1 來測量3500－25 cm－1 範圍的光譜。
第3圖提供(E) －1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－四羥丁基)－1H－咪唑－2－基)乙酮肟二水合物之結晶形態的X光粉末繞射光譜。在Bruker D8 Advance系統上利用銅Kα輻射、2－50度範圍的繞射角(2θ)、0.017度繞射角(2θ)的刻度大小、103秒的刻度時間搭配VANTEC－1偵測器來取得光譜。
第4圖提供(E) －1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－四羥丁 基)－1H－咪唑－2－基)乙酮肟二水合物之結晶形態的拉曼光譜。在Bruker RFS100光譜儀上利用1064 nm的Nd：YAG雷射(10 mW)作為激發以及一個鍺偵測器來取得光譜。以解析度2 cm－1 來測量3500－25 cm－1 範圍的光譜。
第5圖提供自(E) －1－(4－((1R,2S,3R)－1,2,3,4－四羥丁基)－1H－咪唑－2－基)乙酮肟二水合物之單晶取得之結晶構造的分子圖示。非－氫原子的異向性(anisotropic)原子位移橢面顯示有50%可能性。氫原子則可位移隨意的小半徑。

Claims (17)

  1. 一種結晶化合物，其是(E) -1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-四羥丁基)-1H-咪唑-2-基)-乙酮肟的無水結晶。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之結晶化合物，其X光粉末繞射光譜包括繞射角(2θ)約4.7、8.2與12.5度的繞射峰(peak)。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之結晶化合物，其X光粉末繞射光譜包括繞射角(2θ)約17.1、19.9與20.8度的繞射峰。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之結晶化合物，其X光粉末繞射光譜包括繞射角(2θ)約29.3、32.0與33.1度的繞射峰。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之結晶化合物，其X光粉末繞射光譜與第1圖所示大致相同。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之結晶化合物，其拉曼光譜與第2圖所示大致相同。
  7. 一種結晶化合物，其是(E) -1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-四羥丁基)-1H-咪唑-2-基)-乙酮肟二水合物結晶。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之結晶化合物，其X光粉末繞射光譜包括繞射角(2θ)約12.5、14.1或16.9度的繞射峰。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之結晶化合物，其X光粉末繞射光譜包括繞射角(2θ)約20.4、25.2或27.0度的繞射峰。
  10. 如申請專利範圍第7項所述之結晶化合物，其X光粉末繞射光譜與第3圖所示大致相同。
  11. 如申請專利範圍第7項所述之結晶化合物，其拉曼光譜與第4圖所示大致相同。
  12. 如申請專利範圍第7項所述之結晶化合物，其係三斜晶系(triclinic)並佔據一P 1空間群(space group)。
  13. 一種組合物，其包括申請專利範圍第1項或第7項任何一項之結晶化合物與一藥學上可接受之賦形劑。
  14. 一種單一單位劑型，其包括申請專利範圍第13項之組合物。
  15. 一種申請專利範圍第1項或第7項任何一項之結晶化合物的應用，用來製備一抑制一患者中免疫反應的藥劑。
  16. 一種申請專利範圍第1項或第7項任何一項之結晶化合物的應用，用來製備一治療或管理一自體免疫或發炎性疾病或異常的藥劑。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之應用，其中該自體免疫或發炎性疾病或異常係類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis)、移植物抗宿主疾病(graft-vs-host disease)、第一型糖尿病或葡萄膜炎(uveitis)。
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