EA017042B1 - Твердые формы (e)-1-(4-((1r,2s,3r)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1h-имидазол-2-ил)этаноноксима - Google Patents

Твердые формы (e)-1-(4-((1r,2s,3r)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1h-имидазол-2-ил)этаноноксима Download PDF

Info

Publication number
EA017042B1
EA017042B1 EA200970940A EA200970940A EA017042B1 EA 017042 B1 EA017042 B1 EA 017042B1 EA 200970940 A EA200970940 A EA 200970940A EA 200970940 A EA200970940 A EA 200970940A EA 017042 B1 EA017042 B1 EA 017042B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
crystalline solid
solid form
form according
tetrahydroxybutyl
imidazol
Prior art date
Application number
EA200970940A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970940A1 (ru
Inventor
Вэньсюэ У
Хаймин Чжан
Original Assignee
Лексикон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лексикон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Лексикон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200970940A1 publication Critical patent/EA200970940A1/ru
Publication of EA017042B1 publication Critical patent/EA017042B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Представлены кристаллические твердые формы (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксима. Эти конкретные твердые формы могут быть использованы в качестве модуляторов сфингозин-1-фосфата для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Description

По заявке на данное изобретение испрашивается приоритет на основании предварительной патентной заявки США № 60/923037, поданной 12 апреля 2007 г. и приведенной в настоящем описании в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к твердым формам (Е)-1-(4-((1К,28,3К)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксима и способам их применения для лечения, предупреждения и менеджмента разнообразных заболеваний и расстройств.
Уровень техники
Различные твердые формы одного и того же соединения могут иметь существенно различающиеся свойства. Например, аморфная форма лекарственного средства может проявлять характеристики растворения и профили биодоступности, отличающиеся от таковых для кристаллической(их) формы(форм), т. е. свойства, которые могут влиять на то, как лекарственное средство должно быть введено для достижения оптимального эффекта. Аморфные и кристаллические формы лекарственного средства также могут иметь различные свойства в плане технологической обработки (например, сыпучесть, сжимаемость), скорости растворения, растворимости и стабильности, все из которых могут оказывать влияние на изготовление лекарственных форм. Таким образом, по множеству причин желательно иметь в распоряжении разнообразные формы лекарственного средства. Более того, государственные структуры (например, Управление по контролю продуктов и лекарств США) могут потребовать идентификации всех твердых (например, полиморфных) модификаций субстанции нового лекарственного средства перед утверждением содержащих их продуктов. См. А. Сойо, 8с1еисе Ые^Б, 166 (№ 8): 122-123 (2004).
Соединения могут существовать в одной или более кристаллических формах, но наличие и характеристики таких форм нельзя предсказать с какой бы то ни было определенностью. Кроме того, не существует стандартной методики получения всех возможных полиморфных модификаций соединения. И даже после того, как была идентифицирована одна полиморфная модификация, существование и характеристики прочих модификаций могут быть определены только путем дополнительных экспериментов (там же).
Соединение (Е)-1-(4-((1К,28,3К.)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксим действует на метаболический путь сфингозин-1-фосфата, и предполагается, что оно полезно для лечения таких заболеваний, как ревматоидный артрит и диабет I типа. См. патентную заявку США 11/698253 Аидеп е1 а1., поданную 25 января 2007 г.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение, в частности, направлено на новые твердые формы (Е)-1-(4-((1К,28,3К)-
1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксима
и его гидраты. Твердые формы включают аморфные и кристаллические формы.
Изобретение также охватывает лекарственные формы, включающие твердые формы, и способы их применения для менеджмента, лечения и предупреждения множества заболеваний и расстройств.
Краткое описание чертежей
Определенные аспекты настоящего изобретения могут быть поняты с привлечением следующих фигур.
На фиг. 1 представлен спектр порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы безводного (Е)-1-(4-((1К,28,3К)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксима. Спектр был получен на системе Вгикег Ό8 Абсансе с использованием излучения Си-Κα, диапазон углов дифракции 2Θ от 2 до 50°, шаг сканирования 0,017° 2Θ и время экспозиции 103 с с линейным координатным детектором УАЫТЕС-1.
На фиг. 2 представлен рамановский спектр кристаллической формы безводного (Е)-1-(4-((1К.,28,3К)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксима. Спектр был получен на спектрометре Вгикег ВБ8100 с использованием твердотельного импульсного лазера Ыб:УАС (неодималюмоиттриевый гранат), длина волны 1064 нм (мощность 10 мВт), для возбуждения, и германиевого детектора. Спектр измеряли в диапазоне волновых чисел 3500-25 см-1 с разрешением 2 см-1.
На фиг. 3 представлен спектр порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы дигидрата (Е)-1-(4-((1К,28,3К)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксима. Спектр был получен на системе Вгикег Ό8 Абуаисе с использованием излучения Си-Κα, диапазон углов дифракции 2Θ от 2 до 50°, шаг сканирования 0,017° 2Θ и время экспозиции 103 с с линейным координатным детектором УАЫТЕС-1.
На фиг. 4 представлен рамановский спектр кристаллической формы дигидрата (Е)-1-(4-((1К,28,3К)-
1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксима. Спектр был получен на спектрометре Вгикег КР8100 с использованием лазера Ыб:УЛС. длина волны 1064 нм (мощность 10 мВт), для возбуждения, и германиевого детектора. Спектр измеряли в диапазоне волновых чисел 3500-25 см-1 с разрешением 2 см-1.
- 1 017042
На фиг. 5 представлен вид молекулы из кристаллической структуры, полученной из монокристалла дигидрата (Е)- 1-(4-((1К,28,3К)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксима. Эллипсоиды анизотропных смещений неводородных атомов показаны для 50%-ного уровня вероятности. Водородные атомы изображены с произвольным малым радиусом.
Подробное описание
Настоящее изобретение, в частности, направлено на новые твердые формы (Е)-1-(4-((1К,28,3К)-
1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксима, который является эффективным супрессором циркулирующих лимфоцитов.
1. Определения.
Если не указано иное, термин менеджмент охватывает предотвращение рецидива определенного заболевания или расстройства у пациента, который уже страдал ранее заболеванием или расстройством, и/или увеличение продолжительности периода, в течение которого пациент, который страдал заболеванием или расстройством, остается в ремиссии. Термин включает модуляцию порога, развития и/или продолжительности заболевания или расстройства или изменение характера реакции пациента на заболевание или расстройство.
Если не указано иное, термин предупреждать предполагает действие, которое происходит до того, как пациент начнет страдать определенным заболеванием или расстройством, которое подавляет или сокращает серьезность заболевания или расстройства. Другими словами, термины охватывают профилактические меры.
Если не указано иное, термин профилактически эффективное количество соединения представляет собой количество, достаточное для предотвращения заболевания или состояния или одного или более симптомов, связанных с заболеванием или состоянием, или предотвращения их рецидива. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, самого по себе или в комбинации с другими средствами, которое обеспечивает профилактическое преимущество в предотвращении заболевания. Термин профилактически эффективное количество может включать количество, которое улучшает общий профилактический эффект или усиливает профилактическую эффективность еще одного профилактического средства.
Если не указано иное, твердое вещество, которое является по существу аморфным, представляет собой соединение, по существу не содержащее кристаллической формы. Примеры по существу аморфного твердого соединения содержат менее чем около 20, 15, 10, 5, 3 или 1 вес.% кристаллического соединения.
Если не указано иное, твердое вещество, которое является по существу кристаллическим, представляет собой соединение, по существу не содержащее аморфной формы. Примеры по существу кристаллического твердого соединения содержат менее чем около 20, 15, 10, 5, 3 или 1 вес.% аморфного соединения.
Если не указано иное, термин терапевтически эффективное количество соединения представляет собой количество, достаточное для обеспечения терапевтического преимущества в лечении или контроле заболевания или состояния или для устранения или сведения к минимуму одного или более симптомов, связанных с заболеванием или состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, самого по себе или в комбинации с другими терапевтическими средствами, которое обеспечивает терапевтическое преимущество в лечении или контроле заболевания или состояния. Термин терапевтически эффективное количество может включать количество, которое улучшает общее терапевтическое действие, сокращает или устраняет симптомы или причины заболевания или состояния или усиливает терапевтическую эффективность еще одного терапевтического средства.
Если не указано иное, термин включают имеет такое же значение, как включают, но без ограничения, и термин включает имеет такое же значение, как включает, но не ограничивается таковым. Подобным образом, термин такой как имеет такое же значение, как термин такой как, но не ограничивающийся таковым.
Если не указано иное, одно или более прилагательных, непосредственно предшествующих серии существительных, должно подразумевать применимость к каждому из существительных. Например, фраза необязательно замещенный алкил, арил или гетероарил имеет такое же значение, как необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
Следует отметить, что химический фрагмент, который составляет часть более крупной молекулы соединения, может быть описан здесь с использованием наименования, в общем соответствующего ему, когда он существует в виде отдельной молекулы, или наименования, обычно соответствующего его радикалу. Например, термины пиридин и пиридил соответствуют одному и тому же значению, будучи примененными для описания фрагмента, присоединенного к другим химическим фрагментам. Таким образом, две фразы ХОН, в котором X представляет собой пиридил и ХОН, в котором X представляет собой пиридин являются равнозначными и охватывают такие соединения, как пиридин-2-ол, пиридин-3ол и пиридин-4-ол.
- 2 017042
Также следует отметить, что, если стереохимические характеристики структуры или фрагмента структуры не указаны, к примеру, жирными или пунктирными линиями, структура или фрагмент структуры должны быть интерпретированы как охватывающие все стереоизомеры таковых. Более того, любой атом, показанный в чертежах с недостающими валентными связями, предполагается соединенным с числом атомов водорода, достаточным для насыщения валентностей. В дополнение, химические связи, изображенные одной сплошной линией с параллельной одной пунктирной линией, включают как одинарные, так и двойные (например, ароматические) связи, насколько это допускается валентностью.
2. Твердые формы.
Настоящее изобретение охватывает твердые формы (Е)-1-(4-((1К,28,3К)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксима.
Один вариант осуществления изобретения включает безводный (Ε)-1-(4-((1Κ,28,3Κ)-1,2,3,4тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксим. В конкретном варианте осуществления соединение является аморфным. В еще одном варианте соединение является кристаллическим. Конкретная кристаллическая форма дает картину порошковой рентгеновской дифракции (ΧΚΡΌ) с пиками примерно при 4,7, 8,2, 12,5, 17,1, 19,9, 20,8, 29,3, 32,0 и/или 33,1° 2Θ. Как хорошо известно квалифицированным специалистам в этой области техники, относительные интенсивности пиков в ΧΚΡΌ могут варьировать в зависимости от того, как приготовлен образец и как собраны данные. Принимая это во внимание, на фиг. 1 представлен пример ΧΚΡΌ этой кристаллической формы. Пример рамановского спектра этой кристаллической формы показан на фиг. 2.
Еще один вариант осуществления изобретения рассматривает моногидрат (Ε)-1-(4-((1Κ,28,3Κ)-
1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксима. В конкретном варианте осуществления соединение является аморфным. В еще одном варианте соединение является кристаллическим. Как измерено с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (Ό8Ο), данная кристаллическая форма имеет температуру плавления приблизительно 153 °С (широкий максимум).
Еще один вариант осуществления изобретения охватывает дигидрат (Ε)-1-(4-((1Κ,28,3Κ)-1,2,3,4тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксима. В конкретном варианте осуществления соединение является аморфным. В еще одном варианте соединение является кристаллическим. Конкретная форма дает ΧΚΡΌ с пиками примерно при 12,5, 14,1, 16,9, 20,4, 25,2 и/или 27,0° 2Θ. Пример ΧΚΡΌ этой кристаллической формы представлен на фиг. 3. Пример рамановского спектра этой кристаллической формы показан на фиг. 4.
Настоящее изобретение охватывает смеси кристаллических и аморфных форм раскрытых здесь соединений (например, смеси, содержащие менее чем около 50, 40, 30, 20, 10, 5 или 1 вес.% аморфного материала). Также рассматриваются смеси безводного соединения, моногидрата и дигидрата (Е)-1-(4((1К,28,3К)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксима (например, смеси, содержащие менее чем около 50, 40, 30, 20, 10, 5 или 1 вес.% безводного соединения, моногидрата или дигидрата).
3. Способы применения.
Настоящее изобретение охватывает способ модуляции (например, повышения) количества сфингозин-1-фосфата (81Ρ) у пациента (например, мыши, крысы, собаки, кошки или человека), нуждающегося в этом, содержащий введение пациенту эффективного количества соединения согласно изобретению (т.е. раскрытого в настоящем описании соединения).
Еще один вариант осуществления включает способ снижения числа Т-клеток в крови пациента, содержащий введение пациенту эффективного количества соединения согласно изобретению.
Еще один вариант осуществления рассматривает способ лечения, менеджмента или предупреждения заболевания, обусловленного уровнями 81Ρ (или имеющего симптомы, обусловленные таковыми), содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически или профилактически эффективного количества соединения согласно изобретению.
Еще один вариант осуществления охватывает способ подавления иммунного ответа у пациента, содержащий введение пациенту эффективного количества соединения согласно изобретению.
Еще один вариант осуществления включает способ лечения, менеджмента или предупреждения аутоиммунного или воспалительного заболевания или расстройства, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически или профилактически эффективного количества соединения согласно изобретению. Примеры заболеваний и расстройств включают анкилозный спондилит, астму (например, бронхиальную астму), атопический дерматит, болезнь Бехчета, реакцию трансплантат-против-хозяина, синдром Кавасаки, красную волчанку, множественный склероз, тяжелую миастению, поллиноз, псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит, склеродермию, отторжение трансплантата (например, органа, клетки или костного мозга), диабет I типа и увеит.
Дополнительные заболевания и расстройства включают болезнь Аддисона, антифосфолипидный синдром, аутоиммунный атрофический гастрит, аутоиммунную ахлоргидрию, глютенчувствительную целиакию, болезнь Крона, синдром Кушинга, дерматомиозит, синдром Гудпасчура, болезнь Граве, тиреоидит Хашимото, идиопатическую адренальную атрофию, идиопатическую тромбоцитопению, синдром Ламберта-Итона, пемфигоид, обыкновенную пузырчатку, злокачественную анемию, нодозный по
- 3 017042 лиартериит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, болезнь Рейно, синдром Рейтера, рецидивирующий полихондрит, синдром Шмидта, сухой кератоконъюнктивит (синдром Шегрена), симпатическую офтальмию, артериит Такаясу, темпоральный артериит, тиреотоксикоз, язвенный колит и гранулематоз Вегенера.
Количество, путь введения и режим дозирования соединения будут зависеть от таких факторов, как конкретные показания к лечению, предупреждению и менеджменту, возраст, пол и состояние пациента. Роли, которые играют такие факторы, хорошо известны из уровня техники и могут быть учтены общепринятым экспериментальным путем. В конкретном варианте осуществления соединение вводят человеку в количестве около 0,5, 1, 2,5 или 5 мг/кг массы тела.
4. Фармацевтические препараты.
Настоящее изобретение рассматривает фармацевтические композиции, включающие одно или более соединений согласно изобретению. Определенные фармацевтические композиции представляют собой единичные стандартные лекарственные формы, пригодные для перорального, мукозального (например, назального, сублингвального, вагинального, буккального или ректального), парентерального (например, подкожного, внутривенного, болюсного, внутримышечного или внутриартериального) или чрескожного введения пациенту. Примеры лекарственных форм включают, но без ограничения, таблетки; каплеты; капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы; саше; пастилки; лепешки; дисперсии; суппозитории; мази; катаплазмы (припарки); пасты; порошки; повязки; кремы; пластыри; растворы; накожные аппликаторы; аэрозоли (например, назальные спреи или ингаляторы); гели; жидкие лекарственные формы, пригодные для перорального или мукозального введения пациенту, включающие суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии типа масло в воде или жидкие эмульсии типа вода в масле), растворы и эликсиры; жидкие лекарственные формы, пригодные для парентерального введения пациенту; и стерильные твердые препараты (например, кристаллические или аморфные твердые препараты), которые могут быть реконституированы с образованием жидких лекарственных форм, пригодных для парентерального введения пациенту.
Состав должен соответствовать способу введения. Например, пероральное введение требует применения энтеросолюбильных покрытий для защиты соединений согласно настоящему изобретению от разложения внутри желудочно-кишечного тракта. Подобным образом, состав может содержать ингредиенты, которые облегчают доставку активного(ых) ингредиента(ов) к месту действия. Например, соединения могут быть введены в липосомальных составах, чтобы защитить их от разрушающих ферментов, облегчить транспорт в системе циркуляции и обеспечить прохождение через клеточные мембраны во внутриклеточную среду.
Состав, форма и тип лекарственной формы будут варьировать в зависимости от ее применения. Например, лекарственная форма, употребляемая при экстренной терапии заболевания, может содержать увеличенные количества одного или более составляющих активных ингредиентов, нежели лекарственная форма, применяемая в лечении хронической формы того же заболевания. Подобным образом, парентеральная лекарственная форма может содержать меньшие количества составляющих одного или более ингредиентов, чем оральная лекарственная форма, употребляемая для лечения той же болезни. Эти и прочие варианты, в которых конкретные лекарственные формы рассматриваются в настоящем изобретении, будут различаться между собой, что будет очевидным для квалифицированных специалистов в этой области техники. Например, см. РсттЩоп'х Рйаттасеийса1 8аспсс5. 18-е изд., Маск РиЫщЫид, Истон, Пенсильвания (1990).
4.1. Оральные лекарственные формы.
Фармацевтические композиции согласно изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены как дискретные лекарственные формы, такие как, но без ограничения, таблетки (например, таблетки для разжевывания), каплеты, капсулы и жидкости (например, сиропы с вкусоароматическими добавками). Такие лекарственные формы содержат заранее заданные количества активных ингредиентов и могут быть приготовлены фармацевтическими способами, хорошо известными квалифицированным специалистам в этой области техники. Например, см. Кеттд1ои'8 Рйаттасеи11са1 Заеисек, 18-е изд., Маск РиЫщЫид, Истон, Пенсильвания (1990).
Типичные оральные лекарственные формы готовят комбинированием активного(ых) ингредиента(ов), тщательно смешанного(ых) по меньшей мере с одним наполнителем в соответствии с общепринятыми методиками фармацевтического компаундирования. Наполнители могут иметь широкое разнообразие типов в зависимости от вида препарата, предназначенного для введения.
Благодаря простоте введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее широко распространенные оральные единичные стандартные лекарственные формы. При желании, на таблетки могут быть нанесены покрытия стандартными способами в водной или неводной среде. Такие лекарственные формы могут быть приготовлены с использованием общепринятых фармацевтических методик. В общем, фармацевтические композиции и лекарственные формы готовят однородным и тщательным смешиванием активных ингредиентов с жидкими носителями, тонко измельченными твердыми носителями или теми и другими и затем, при необходимости, приданием продукту желательного внешнего вида. В твердые лекарственные формы могут быть введены дезинтегранты для обеспечения быстрого растворения.
- 4 017042
Могут быть также введены смазочные средства, чтобы облегчить изготовление лекарственных форм (например, таблеток).
4.2. Парентеральные лекарственные формы.
Парентеральные лекарственные формы могут быть введены пациентам разнообразными путями, включающими, но без ограничения, подкожное, внутривенное (в том числе болюсное), внутримышечное и внутриартериальное введение. Поскольку такое введение обычно минует естественные защитные барьеры пациента, предохраняющие его от заражения, в особенности парентеральные лекарственные формы являются стерильными или пригодными для стерилизации перед введением пациенту. Примеры парентеральных лекарственных форм включают, но без ограничения, готовые для инъекции растворы, сухие продукты, готовые для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемом носителе для инъекции, готовые для инъекции суспензии и эмульсии.
Пригодные носители, которые могут быть применены для создания парентеральных лекарственных форм согласно изобретению, хорошо известны квалифицированным специалистам в этой области техники. Примеры включают, но без ограничения, воду для инъекции И8Р (Фармакопея США); водные носители, такие как, но без ограничения, раствор хлорида натрия для инъекций; раствор Рингера для инъекций; раствор декстрозы для инъекций; раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекций и лактатный раствор Рингера для инъекций; смешивающиеся с водой носители, такие как, но без ограничения, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные носители, такие как, но без ограничения, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
4.3. Чрескожные, местные и мукозальные лекарственные формы.
Лекарственные формы для чрескожного, местного и мукозального введения включают, но без ограничения, офтальмологические растворы, спреи, аэрозоли, кремы, лосьоны, мази, гели, растворы, эмульсии, суспензии или прочие формы, известные квалифицированному специалисту в этой области техники. Например, см. Кетшд1ои'8 Рйагтасеи11са1 8с1спес5. 16-е и 18-е изд., Маск РиЫшЫид, Истон, Пенсильвания (1980 и 1990) и Штобисйои 1о Рйагтасеи11са1 Иокаде Рогтк, 4-е изд., Ьеа & РеЫдег, Филадельфия (1985). Чрескожные лекарственные формы включают пластыри резервуарного типа и матричного типа, которые могут быть нанесены на кожу и остаются на ней в течение определенного периода времени для обеспечения проникновения желательного количества активных ингредиентов.
Пригодные наполнители (например, носители и разбавители) и другие материалы, которые могут быть использованы для создания чрескожных, местных и мукозальных лекарственных форм, хорошо известны квалифицированному специалисту в области фармацевтических технологий и зависят от конкретной ткани, на которую будет нанесена данная фармацевтическая композиция или лекарственная форма.
В зависимости от конкретной обрабатываемой ткани, дополнительные компоненты могут быть использованы до обработки, в сочетании с ней или после обработки активными ингредиентами согласно изобретению. Например, чтобы стимулировать доставку активных ингредиентов в ткань, могут употребляться усилители пенетрации.
Величина рН фармацевтической композиции или лекарственной формы, или ткани, на которую наносят фармацевтическую композицию или лекарственную форму, также может быть скорректирована для улучшения условий доставки одного или более активных ингредиентов. Подобным образом, для способствования доставке могут быть скорректированы полярность растворителя, используемого в качестве носителя, его ионная сила или тоничность. К фармацевтическим композициям или лекарственным формам могут быть добавлены такие соединения, как стеараты, для надлежащего изменения гидрофильности или липофильности одного или более активных ингредиентов, чтобы улучшить условия доставки. В этом отношении стеараты могут служить в качестве липидного носителя для состава, в качестве эмульгатора или поверхностно-активного вещества и как средство для улучшения доставки или усиления пенетрации. Различные соли, гидраты или сольваты активных ингредиентов могут быть использованы для дополнительного регулирования свойств конечной композиции.
- 5 017042
Примеры
Аспекты настоящего изобретения могут быть поняты из нижеприведенных примеров, которые не ограничивают его объема.
Пример 1. Получение кристаллического дигидрата (Е)-1-(4-((1В,28,3К.)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксина.
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 3 л, оснащенную механической мешалкой, регулятором температуры и обратным холодильником, поместили 1-(4-((1К,28,3К.)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)1Н-имидазол-2-ил)этанон (100,0 г, 434,4 ммоль), хлористо-водородную соль гидроксиламина (45,2 г, 1,5 экв.), ацетат натрия (53,4 г, 1,5 экв.) и метанол (степень чистоты для высокоэффективной жидкостной хроматографии, 1,0 л, 10-кратное разбавление). Полученный выше раствор нагревали при 65°С с перемешиванием в течение 2 ч.
Затем к смеси в течение 15 мин добавили раствор НС1 в изопропаноле (свежеприготовленный путем медленного добавления 92,7 мл АсС1 к 200 мл изопропанола при 0°С, 3,0 экв.) и полученную смесь перемешивали при 65°С в течение 3 ч. Смесь разбавили МеОН (1,0 л, 10-кратное разбавление) и охладили до комнатной температуры, выпавший в осадок хлорид натрия отделили фильтрованием. Твердый осадок на фильтре промыли МеОН (100 мл, один раз) и раствор упарили в вакууме при 40°С до начала образования твердого продукта (~200 мл). Затем добавили воду (1,0 л, 10-кратное разбавление) и остаточные органические растворители удалили в вакууме при 40°С. Для получения прозрачного желтого раствора провели тонкое фильтрование от взвешенных частиц. К этому раствору медленно добавили 50%-ный водный раствор №1ОН при комнатной температуре так, чтобы температура смеси не превышала 40°С, пока значение рН не достигло 7,2 (7,0-7,5). Затем полученный раствор нагрели до 65°С для образования однородного раствора и упарили при пониженном давлении при 65°С (60-70°С) с доведением до общего конечного объема раствора ~500 мл (5-кратного). Затем смесь медленно охладили до комнатной температуры, далее охладили до 0°С и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Твердый осадок отделили фильтрованием и промыли водой (0°С, дважды по 100 мл) с образованием белого кристаллического твердого вещества.
К вышеописанному влажному твердому продукту добавили воду (400 мл) и полученную смесь нагревали при 70-80°С до полного растворения. Раствор охладили до комнатной температуры и затем перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Твердые вещества отделили фильтрованием и промыли водой (0°С, дважды по 100 мл) и затем высушили в вакууме при 30°С в течение ночи с образованием 99,4 г вышеназванного целевого соединения.
Пример 2. Получение безводного кристаллического (Е)-1-(4-((1В,28,3К.)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксима.
Твердый продукт из примера 1 суспендировали в Е1ОН (800 мл, 8-кратное разбавление) и нагревали при 75°С в течение 1 ч. Полученную смесь охладили до 0°С и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Белый твердый осадок отделили фильтрованием и промыли Е1ОН (0°С, дважды по 100 мл) и высушили при 50°С в вакууме до постоянного веса с образованием вышеназванного целевого соединения.
Пример 3. Получение моногидрата кристаллического (Е)-1-(4-((1В,28,3В)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксима.
Вышеназванное целевое соединение получили высушиванием кристаллического дигидрата из примера 1 в вакууме при 50°С в течение примерно двух суток.
Пример 4. Структура монокристаллического дигидрата (Е)-1-(4-((1В,28,3К.)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксима.
Структуру монокристаллического дигидрата (Е)-1-(4-((1К,28,3К.)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Нимидазол-2-ил)этаноноксима определили с использованием дифрактометра 8МАК.Т 1К С СП агеа бе1ес1ог. с запаянной рентгеновской трубкой Еше-Еосик, с МоКа в качестве источника излучения. Расшифровку структуры получили с использованием программы 8НЕЬХ§-97 (8йе1бпск, 1990) и программу 8НЕЕХЬ-97 (8йе1бт1ск, 1997) использовали для уточнения структуры. Уточнение параметров структуры выполняли полноматричным методом наименьших квадратов по Е2. Добротность уточнения по Е2 была 1,037.
- 6 017042
Монокристаллическая форма проявила свойства, перечисленные в табл. 1.
Таблица 1
Характеристики образца и кристаллической структуры
Внешний вид кристаллов Бесцветные иглы
Кристаллическая сингония Триклинная
Пространственная группа Р1
Параметры элементарной ячейки а=4,7937(6) А а=100,133(4)°
6=7,1414(9) А β=96, 745 (4)’
0=9, 6975(11} А у=94,557 (4)°
Объем 322,84(7) А3
Ξ 1
Плотность (расчетная) 1,44 7 Мг/м3
Фиг. 5 представляет вид молекулы соединения с кристаллической структурой. С привлечением фиг. 5 избранные длины связей приведены в табл. 2 и избранные валентные углы показаны в табл. 3.
Таблица 2
Избранные длины связей (А)
О1-С1 1.425(3} οι-ню 0.83(7)
О2-С2 1.431(3) О2-Н2В 0.85(6)
ОЗ-СЗ 1.430(3) оз-нзв 0.84(4)
О4-С4 1.433(3) О4-Н4В 0.87(7)
Ο5-Ν3 1.407(3) О5-Н5А 0.80(5)
О6-Н6В 0.86(5) О6-Н6С 0.90(6)
О7-Н7А 0.87(5) Ο7-Η7Β 0.87(5)
Л1-С7 1.349(4) ΝΙ-Сб 1.373(3)
ΝΊ-НЮ 0.94(4) N2-07 1.335(4)
N2-05 1.386(3) N3-08 1.290(4)
С1-С2 1.518(4) С2-СЗ 1.535(3)
СЗ-С4 1.537(3) С4-С5 1.501(3)
С5-С6 1.363(4) С7-С8 1.468(3)
С8-С9 1.485(4)
Таблица 3
Избранные валентные углы (°)
С1-О1-Н1С 109(4) С2-О2-Н2В 116(4)
СЗ-ОЗ-НЗВ 114(3) С4-О4-Н4В 102(4)
Ν3-Ο5-Η5Α 96(4) Н6В-О6-Н6С 117(5)
ΙΙ7Λ-Ο7-Η7Β 110(4) Ο7-Ν1-Ο6 107.5(2)
07-Ν1-Μ1Ο 130(2) Сб-ΝΙ-ННЗ 122(2)
Ο7-Ν2-Ο5 104.8(2) 08-Ν3-05 110.6(2)
О1-С1-С2 112.2(2) О2-С2-С1 111.1(2)
О2-С2-СЗ 109.52(19) С1-С2-СЗ 112.8(2)
ОЗ-СЗ-С2 109.7(2) ОЗ-СЗ-С4 111 3(2)
С2-СЗ-С4 111.67(19) О4-С4-С5 106.7(2)
О4-С4-СЗ 110.7(2) С5-С4-СЗ 111.2(2)
С6-С5-К2 110.2(2) С6-С5-С4 127.1(2)
Ч2-С5-С4 122,7(2) Ο5-Ο6-Ν1 106.0(2)
Ν2-Ο7-Ν1 111,5(2) N2-07-08 125.9(2)
N1-07-08 122.6(2) N3-08-07 115.0(2)
N3-08-09 124.8(3) С7-С8-С9 120.2(2)
Все цитированные выше литературные ссылки (например, патенты и патентные заявки) приведены в настоящем описании для сведения.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическая твердая форма (Е)-1-(4-((1К,28,3К)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол2-ил)этаноноксима или его гидрата.
  2. 2. Кристаллическая твердая форма по п.1, представляющая собой безводный (Е)-1-(4-(( 1К,28,3К)-
    1.2.3.4- тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксим.
  3. 3. Кристаллическая твердая форма по п.1, представляющая собой моногидрат (Е)-1-(4-((1К,28,3К)-
    1.2.3.4- тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксима.
  4. 4. Кристаллическая твердая форма по п.1, представляющая собой дигидрат (Е)-1-(4-((1К,28,3К)-
    1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Н-имидазол-2-ил)этаноноксима.
  5. 5. Кристаллическая твердая форма по п.2, которая характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, содержащим пики примерно при 4,7, 8,2 и 12,5° 2Θ.
  6. 6. Кристаллическая твердая форма по п.2, которая характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, содержащим пики примерно при 17,1, 19,9 и 20,8° 2Θ.
  7. 7. Кристаллическая твердая форма по п.2, которая характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, содержащим пики примерно при 29,3, 32,0 и 33,1° 2Θ.
  8. 8. Кристаллическая твердая форма по п.2, которая имеет спектр порошковой рентгеновской дифракции, показанный на фиг. 1, или которая имеет рамановский спектр, показанный на фиг. 2.
  9. 9. Кристаллическая твердая форма по п.4, которая характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, содержащим пики примерно при 12,5, 14,1 или 16,9° 2Θ.
  10. 10. Кристаллическая твердая форма по п.4, которая характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, содержащим пики примерно при 20,4, 25,2 и 27,0° 2Θ.
  11. 11. Кристаллическая твердая форма по п.4, которая имеет спектр порошковой рентгеновской дифракции, показанный на фиг. 3, или которая имеет рамановский спектр, показанный на фиг. 4.
  12. 12. Кристаллическая твердая форма по п.4, которая принадлежит к триклинной кристаллической сингонии и кристаллизуется в пространственной группе Р1.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью подавлять иммунный ответ у пациента, включающая кристаллическую твердую форму по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  14. 14. Единичная стандартная лекарственная форма, обладающая способностью подавлять иммунный ответ у пациента, включающая кристаллическую твердую форму по любому из пп.1-12.
    Интенсивность
    500 - 400 - 300 - 200 - 100 - I 11 1 0 - 1 и ι и —1-------1-------1------1-------1-------1-------!------1-------1-------!-------1-------1-------1-------1------1-------1-------1-------1------1-------1-------1-------1-------Г
    2 ю 20 30 40
    Градусов 2 тета
    Фиг. 1
    - 8 017042
    8 - . *—
    Волновое число см-1
    Фиг. 2
    Интенсивность
    Фиг. 3
    - 9 017042
    Фиг. 5
EA200970940A 2007-04-12 2008-04-11 Твердые формы (e)-1-(4-((1r,2s,3r)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1h-имидазол-2-ил)этаноноксима EA017042B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92303707P 2007-04-12 2007-04-12
PCT/US2008/060036 WO2008128045A1 (en) 2007-04-12 2008-04-11 Solid forms of (e) -1- (4- ( (ir, 2s, 3r) -1, 2, 3, 4-tetrahydroxybutyl) -1h-imidazol-2-yl) ethanone oxime

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970940A1 EA200970940A1 (ru) 2010-02-26
EA017042B1 true EA017042B1 (ru) 2012-09-28

Family

ID=39639233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970940A EA017042B1 (ru) 2007-04-12 2008-04-11 Твердые формы (e)-1-(4-((1r,2s,3r)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1h-имидазол-2-ил)этаноноксима

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20080275099A1 (ru)
EP (1) EP2139865B1 (ru)
JP (1) JP5496080B2 (ru)
KR (1) KR20100015464A (ru)
CN (1) CN101284818B (ru)
AR (1) AR065979A1 (ru)
AU (1) AU2008240255B2 (ru)
BR (1) BRPI0810197A2 (ru)
CA (1) CA2683963A1 (ru)
CL (1) CL2008001043A1 (ru)
CO (1) CO6230981A2 (ru)
EA (1) EA017042B1 (ru)
EC (1) ECSP099681A (ru)
ES (1) ES2453543T3 (ru)
HK (1) HK1124851A1 (ru)
IL (1) IL201037A (ru)
MX (1) MX2009010904A (ru)
NZ (1) NZ579689A (ru)
PE (1) PE20090072A1 (ru)
TW (1) TWI412362B (ru)
UY (1) UY31012A1 (ru)
WO (1) WO2008128045A1 (ru)
ZA (1) ZA200906493B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7649098B2 (en) * 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
TW200848029A (en) 2007-03-01 2008-12-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds, compositions comprising them and methods of their use
AR065980A1 (es) * 2007-04-12 2009-07-15 Lexicon Pharmaceuticals Inc Metodos para preparar compuestos basados en imidazol
TW200920355A (en) * 2007-09-06 2009-05-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating immunological and inflammatory diseases and disorders
AU2009271408A1 (en) * 2008-06-18 2010-01-21 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-yl) -1H-imidazol-4-yl)butane-1,2,3,4-tetraol and methods of their use
TW201132630A (en) 2010-02-18 2011-10-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Imidazole derivatives
WO2012002274A1 (ja) 2010-06-28 2012-01-05 第一三共株式会社 培養細胞を用いたｓ１ｐリアーゼ阻害剤のスクリーニング方法
US9120835B2 (en) 2011-06-28 2015-09-01 Daiichi Sankyo Company Limited Phosphoric acid ester derivatives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997046543A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-11 The University Of Wollongong Acetyl derivatives of thiazoles and analogues
WO2007100617A2 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567194A (en) 1983-03-10 1986-01-28 The Coca-Cola Company 2-Acylimidazole compounds, their synthesis and use as medicinal agents
CN101395141A (zh) * 2006-02-24 2009-03-25 莱西肯医药有限公司 咪唑基化合物，包含其的组合物和它们的使用方法
AR065980A1 (es) * 2007-04-12 2009-07-15 Lexicon Pharmaceuticals Inc Metodos para preparar compuestos basados en imidazol

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997046543A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-11 The University Of Wollongong Acetyl derivatives of thiazoles and analogues
WO2007100617A2 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRITAIN ET AL.: "Polymorphism in Pharmaceutical Solids passage". POLYMORPHISM IN PHARMACEUTICAL SOLIDS, XX, XX, 1 January, 1999 (1999-01-01), pages 235-238, XP002278123, the whole document *
HALWEG K.M. ET AL.: "A CONVENIENT SYNTHESIS OF 2-ACETYL-4(5)-(1(R),2(S),4-TETRAHYDROXYBUTYL)-IMIDAZOLE". JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON, vol. 50, no. 7, 1 January, 1985 (1985-01-01), pages 1134-1136, XP002446300, ISSN: 0022-3263, Formula (I); 1st paragraph *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100015464A (ko) 2010-02-12
TWI412362B (zh) 2013-10-21
WO2008128045A1 (en) 2008-10-23
ES2453543T3 (es) 2014-04-08
ECSP099681A (es) 2009-12-28
IL201037A0 (en) 2010-05-17
JP5496080B2 (ja) 2014-05-21
AR065979A1 (es) 2009-07-15
JP2010523707A (ja) 2010-07-15
EP2139865B1 (en) 2014-01-01
HK1124851A1 (ru) 2009-07-24
CN101284818B (zh) 2012-10-03
IL201037A (en) 2015-08-31
ZA200906493B (en) 2010-11-24
CL2008001043A1 (es) 2008-09-26
US8658682B2 (en) 2014-02-25
NZ579689A (en) 2011-10-28
MX2009010904A (es) 2009-10-26
EA200970940A1 (ru) 2010-02-26
CO6230981A2 (es) 2010-12-20
EP2139865A1 (en) 2010-01-06
AU2008240255A1 (en) 2008-10-23
AU2008240255B2 (en) 2013-07-04
CN101284818A (zh) 2008-10-15
UY31012A1 (es) 2008-09-02
US20090298901A1 (en) 2009-12-03
BRPI0810197A2 (pt) 2014-12-30
WO2008128045A8 (en) 2010-01-21
CA2683963A1 (en) 2008-10-23
TW200848027A (en) 2008-12-16
US20080275099A1 (en) 2008-11-06
PE20090072A1 (es) 2009-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017042B1 (ru) Твердые формы (e)-1-(4-((1r,2s,3r)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1h-имидазол-2-ил)этаноноксима
AU2007288281B2 (en) Compounds and methods for inhibiting the interaction of Bcl proteins with binding partners
EP2452680B1 (en) Acid pump antagonist for the treatment of diseases involved in abnormal gastrointestinal motility
TW202128610A (zh) 醫藥調配物
ES2860949T3 (es) Formulaciones farmacéuticas radiomitigadoras
JP5550644B2 (ja) （１ｒ，２ｓ，３ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの固体形態及びその使用方法
KR101838764B1 (ko) (ｅ)-4-카복시스티릴-4-클로로벤질설폰의 개선된 안정한 수성 제형
US20230374030A1 (en) Solid-state forms of relugolix
AU2003298077A1 (en) Proline derivatives used as pharmaceutical active ingredients for the treatment of tumours
Chi et al. Sodium salts and solvate of rebamipide: Synthesis, structure, and pharmacokinetic study
WO2017053594A1 (en) Compositions and methods of using the same for decontamination of skin
EP2530068A1 (en) New strontium salts, synthesis and use thereof in the treatment of osteoporosis
EP1686990B1 (en) 2-guanidinylimidazolidinedione compounds and methods of making and using thereof
JP6082643B2 (ja) 低酸素性細胞放射線増感剤
Surov et al. Structural features, dissolution performance and anthelmintic efficacy of multicomponent solid forms of fenbendazole with maleic and oxalic acids
US3661929A (en) Diiodomethylate 1,2 - bis(4'-pyrrolydinomethyl-1',3'-dioxolanyl-2') ethane
WO2019070698A1 (en) NEW FORMS OF IBRUTINIB
JP2021028300A (ja) 掻痒抑制剤
KR20180064067A (ko) 1-디옥시헥시톨 유도체 및 이를 함유하는 자가면역질환 또는 이식거부질환 치료용 약학적 조성물
US20090239955A1 (en) Novel obovatol derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer containing the same as an active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM