JP2010523707A

JP2010523707A - （ｅ）−１−（４−（（１ｒ，２ｓ，３ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンオキシムの固体形態

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Publication number: JP2010523707A
Application number: JP2010503233A
Authority: JP
Inventors: ウェンシュエウー; ハイミンチャン
Original assignee: レクシコンファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2007-04-12
Filing date: 2008-04-11
Publication date: 2010-07-15
Anticipated expiration: 2028-04-11
Also published as: BRPI0810197A2; EA017042B1; ES2453543T3; US20080275099A1; NZ579689A; EA200970940A1; WO2008128045A1; TW200848027A; MX2009010904A; IL201037A; US8658682B2; UY31012A1; ZA200906493B; AU2008240255B2; IL201037A0; AU2008240255A1; TWI412362B; EP2139865A1; ECSP099681A; EP2139865B1

Abstract

（Ｅ）−Ｍ（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンオキシムの無定形固体形態及び結晶性固体形態が開示される。これらの特定の固体形態は、自己免疫性及び炎症性の疾患を治療するためのスフィンゴシン−１（sphingosite-1）リン酸調節因子として使用することができる。
【選択図】図１

Description

１．発明の分野
本発明は、（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンオキシムの固体形態、並びに、様々な疾患及び障害の治療、予防及び管理のためのそれらの使用方法に関する。
［関連出願の相互参照］
本願は、２００７年４月１２日に出願された米国仮出願第６０／９２３，０３７号
明細書（この全体は参照により本明細書中に援用される）に対する優先権を主張する。

２．背景
同じ化合物の種々の固体形態は、実質的に異なる特性を有し得る。例えば、或る薬剤の無定形形態は、結晶形態（複数可）と異なる溶解性、及び異なるバイオアベイラビリティパターン、すなわち、最適な効果を達成するための薬剤の投与方法に影響を及ぼし得る特性を示すことがある。薬剤の無定形形態及び結晶形態はまた、異なる取扱特性（例えば、流動性、圧縮性）、溶解速度、溶解性及び安定性を有する場合があり、これらは全て、剤形の製造に影響を及ぼし得る。結果として、薬剤の複数の形態の利用が様々な理由から望まれている。さらに、規制当局（例えば、米国食品医薬品局）が、新たな薬剤物質を含有する製品を認可するのに先立って、新たな薬剤物質の全ての固体（例えば、多形）形態の特定を要求する可能性がある。非特許文献１。

化合物は、１つ又は複数の結晶形態で存在し得るが、それらの形態の存在及び特性は、確信をもって予測することができない。また、化合物の存在し得る全ての多形形態の調製に関する標準的な手法は存在しない。そして、１つの多形が確認された後であっても、他の形態の存在及び特性は、さらなる実験によってしか判断することができない。上記。

化合物（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンオキシムは、スフィンゴシン−１−リン酸経路に作用し、関節リウマチ及び１型糖尿病等の疾患を治療するのに有用であると考えられる。２００７年１月２５日に出願されたAugeri他に対する特許文献１を参照のこと。

米国特許出願第１１／６９８，２５３号明細書

A. Goho, Science News 166(8): 122-123 (2004)

３．発明の概要
本発明は、一つには、（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンオキシム：

及びその水和物の新規な固体形態を対象とする。固体形態は無定形形態及び結晶形態を包含する。
本発明はまた、固体形態を含む剤形、及び様々な疾患及び障害を管理、治療及び予防するためのそれらの使用方法を包含する。

４．図面の簡単な説明
本発明の或る態様は、以下の図を参照して理解することができる。

無水（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンオキシムの結晶形態の粉末Ｘ線回折スペクトルを提供する。スペクトルは、銅Ｋα照射、２度〜５０度（２θ）の範囲、０．０１７度（２θ）のステップサイズ、及び１０３ｓのステップ時間を用いた、ＶＡＮＴＥＣ−１検出器を備えるＢｒｕｋｅｒＤ８Ａｄｖａｎｃｅシステムにより得た。無水（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンオキシムの結晶形態のラマンスペクトルを示す提供する。スペクトルは、励起用に１０６４ｎｍＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０ｍＷ）を用いたＢｒｕｋｅｒＲＦＳ１００分光計、及びゲルマニウム検出器により得た。スペクトルは、２ｃｍ^−１の分解能を用いて３５００ｃｍ^−１〜２５ｃｍ^−１の範囲で測定した。（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンオキシム二水和物の結晶形態の粉末Ｘ線回折スペクトルを提供する。スペクトルは、銅Ｋα照射、２度〜５０度（２θ）の範囲、０．０１７度（２θ）のステップサイズ、及び１０３ｓのステップ時間を用いた、ＶＡＮＴＥＣ−１検出器を備えるＢｒｕｋｅｒＤ８Ａｄｖａｎｃｅシステムにより得た。（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンオキシム二水和物の結晶形態のラマンスペクトルを提供する。スペクトルは、励起用に１０６４ｎｍＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０ｍＷ）を用いたＢｒｕｋｅｒＲＦＳ１００分光計、及びゲルマニウム検出器により得た。スペクトルは、２ｃｍ^−１の分解能を用いて３５００ｃｍ^−１〜２５ｃｍ^−１の範囲で測定した。（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンオキシム二水和物の単結晶から得られる結晶構造による分子の図を提供する。非水素原子の異方性原子変位楕円体は５０％確率水準で示される。水素原子は適宜小さい半径で表される。

５．詳細な説明
本発明は、ひとつには、循環リンパ球の強力な抑制因子である、（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンオキシムの新規な固体形態を対象とする。

５．１．定義
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、特定の疾患又は障害を既に患っている患者において疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び／又は疾患若しくは障害を患っている患者が寛解を保つ時間を長くすることを包含する。この用語は、疾患又は障害の閾値、発症、及び／又は継続期間を調節すること、或いは患者の疾患又は障害に対する応答の仕方を変化させることを包含する。

特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」及び「予防（prevention）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に起こる、疾患又は障害の重症度を抑制又は軽減させる作用を意図する。即ち、本用語は予防法を包含する。

特に明示のない限り、化合物の「予防的有効量」は、疾患若しくは病態、又は疾患若しくは病態に関連する１つ若しくは複数の症状を予防する、或いはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、単独で又は他の薬剤と併用して、疾患の予防において予防的利点を提供する治療剤の量を意味する。「予防的有効量」という用語は、予防全体を改善する、又は別の予防剤の予防効率を高める量を包含し得る。

特に明示のない限り、「実質的に無定形」の固体は、結晶性化合物を実質的に含まない。実質的に無定形の固体化合物の例は、約２０、１５、１０、５、３又は１重量％未満の結晶性化合物を含有するものである。

特に明示のない限り、「実質的に結晶性」の固体は、無定形化合物を実質的に含まない。実質的に結晶性の固体化合物の例は、約２０、１５、１０、５、３又は１重量％未満の無定形化合物を含有するものである。

特に明示のない限り、化合物の「治療的有効量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点を提供するか、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延若しくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療的有効量は、単独又は他の療法と併用して、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利点を提供する、治療剤の量を意味する。「治療的有効量」という用語は、療法全体を改善する、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を軽減若しくは回避する、又は別の治療剤の治療効率を高める量を包含し得る。

特に明示のない限り、「挙げられる（include）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（includes）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（これらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。

特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞にかかるものと解釈すべきである。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。

より大きい化合物の一部を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合にそれを一般的に指す名称、又はその基を一般的に指す名称を用いて本明細書中に記載され得ることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語は、他の化学的部分と結合した部分を記載するのに用いる場合に、同じ意味を表す。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句は同じ意味を表し、化合物ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールを包含する。

また、構造又は構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、構造又は構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることに留意すべきである。さらに、原子価が満たされていない図で示された任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。また、一本の破線に平行な一本の実線で示された化学結合は、原子価に応じて、単結合及び二重（例えば、芳香族）結合の両方を包含する。

５．２．固体形態
本発明は、（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンオキシムの固体形態を包含する。

本発明の一実施形態は、無水（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンオキシムを包含する。特定の実施形態において、化合物は無定形である。別の実施形態では、化合物は結晶性である。特定の結晶形態は、約４．７、８．２、１２．５、１７．１、１９．９、２０．８、２９．３、３２．０及び／又は３３．１度（２θ）でのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。当業者には十分に明らかなように、ＸＲＰＤパターンにおけるピークの相対強度は、サンプルの調製方法及びデータの回収方法に応じて変わり得る。この点を考慮に入れて、この結晶形態のＸＲＰＤパターンの一例を図１に示す。この結晶形態のラマンスペクトルの一例を図２に示す。

本発明の別の実施形態は、（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンオキシム一水和物を包含する。特定の実施形態において、化合物は無定形である。別の実施形態では、化合物は結晶性である。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定すると、特定の結晶形態は、およそ１５３℃の融点（広いピーク）を有する。

本発明の別の実施形態は、（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンオキシム二水和物を包含する。特定の実施形態において、化合物は無定形である。別の実施形態では、化合物は結晶性である。特定の形態は、約１２．５、１４．１、１６．９、２０．４、２５．２及び／又は２７．０度（２θ）でのピークを有するＸＲＰＤパターンを提供する。この結晶形態のＸＲＰＤパターンの一例を図３に示す。この結晶形態のラマンスペクトルの一例を図４に示す。

本発明は、本明細書中に開示される化合物の結晶性形態及び無定形形態の混合物（例えば、約５０、４０、３０、２０、１０、５又は１重量％未満の無定形材料を含有する混合物）を包含する。また、無水、一水和物及び二水和物（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンオキシムの混合物（例えば、約５０、４０、３０、２０、１０、５又は１重量％未満の無水、一水和物又は二水和物を含有する混合物）を包含する。

５．３．使用方法
本発明は、Ｓ１Ｐ量を、必要な患者（例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ又はヒト）において調節する（例えば、増加させる）方法を包含し、これは、患者に本発明の化合物（即ち、本明細書中に開示される化合物）の有効量を投与することを含む。

別の実施形態は、患者の血中のＴ細胞数を低減させる方法を包含し、これは、患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む。

別の実施形態は、Ｓ１Ｐレベルによって影響を受ける（又は影響を受ける症状を有する）疾患を治療、管理、又は予防する方法を包含し、これは、必要な患者に、本発明の化合物の治療的有効量又は予防的有効量を投与することを含む。

別の実施形態は、患者における免疫反応を抑制する方法を包含し、これは、患者に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。

別の実施形態は、自己免疫性又は炎症性の疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法を包含し、これは、必要な患者に、本発明の化合物の治療的有効量又は予防的有効量を投与することを含む。疾患及び障害の例としては、強直性脊椎炎、喘息（例えば、気管支喘息）、アトピー性皮膚炎、ベーチェット病、移植片対宿主病、川崎病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、花粉症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強皮症、移植片拒絶反応（例えば、臓器、細胞、又は骨髄の）、１型糖尿病、及びぶどう膜炎が挙げられる。

さらなる疾患及び障害としては、アジソン病、抗リン脂質症候群、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性無酸症（achlorhydra autoimmune）、セリアック病、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、突発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、ランバート・イートン症候群、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、レイノー病、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、シュミット症候群、シェーグレン症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺機能亢進症、潰瘍性大腸炎、及びヴェーゲナー肉芽腫症が挙げられる。

化合物の量、投与経路、及び投薬スケジュールは、治療、予防、又は管理される特定の適応症、並びに患者の年齢、性別及び病態等の因子に依存する。かかる因子が果たす役割は当該技術分野において既知であり、日々の実験作業によって適合され得る。特定の実施形態では、化合物のヒト患者への投与量は約０．５、１、２．５又は５ｍｐｋである。

５．４．医薬製剤
本発明は、１つ又は複数の本発明の化合物を含む薬学的組成物を包含する。或る薬学的組成物は、患者への経口、粘膜（例えば鼻、舌下、膣、頬側、若しくは直腸）、非経口（例えば皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、若しくは動脈内）、又は経皮投与に好適な単回単位剤形（single unit dosage forms）である。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル等のカプセル剤；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏剤；パップ（湿布）；ペースト；散剤；包帯；クリーム；硬膏剤；液剤；パッチ；エアロゾル（例えば経鼻スプレー又は吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性又は非水性の液体懸濁液、水中油型乳濁液、又は油中水型液体乳濁液）、溶液、及びエリキシルを含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；並びに患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供するために再構成され得る滅菌固体（例えば結晶性又は無定形の固体）が挙げられるが、これらに限定されない。

本製剤は、投与様式に適合する必要がある。例えば、経口投与には、本発明の化合物を胃腸管内での分解から保護するための腸溶コーティングが必要である。同様に、製剤は、作用部位への有効成分（複数可）の送達を容易にする成分を含有し得る。例えば、化合物は、分解酵素から化合物を保護し、循環系における輸送を容易にし、細胞膜を介する細胞内部位への送達を達成するために、リポソーム製剤で投与され得る。

剤形の組成、形状、及び種類は、その用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性期治療で使用される剤形は、それが含む有効成分の１つ又は複数を、同一疾患の慢性期治療で使用される剤形よりも多量に含有し得る。同様に、非経口剤形は、それが含む有効成分の１つ又は複数を、同一疾患を治療するために使用される経口剤形よりも少量含有し得る。本発明によって包含される特定の剤形が互いに異なる、これらの方法及び他の方法が、当業者には容易に明らかであろう。例えば「レミントンの薬学」、第１８版、Mack Publishing、Easton PA（1990）を参照されたい。

５．４．１．経口剤形
経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、錠剤（例えばチュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液剤（例えば、香りのするシロップ）等（これらに限定されない）の別個の剤形として提供され得る。かかる剤形は所定量の有効成分を含有し、当業者に既知の製薬法によって調製され得る。例えば、「レミントンの薬学」、第１８版、Mack Publishing、Easton PA（1990）を参照されたい。

典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技法に従い、有効成分（複数可）を少なくとも１つの賦形剤と密に混合して組み合わせることによって調製する。賦形剤は、投与に望ましい製剤の形態に応じて広範な形態をとり得る。

投与のしやすさのため、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口単位剤形である。必要に応じて、錠剤は、標準の水性又は非水性技法によってコーティングされ得る。かかる剤形は従来の製薬法によって調製され得る。概して、薬学的組成物及び剤形は、有効成分を液体担体、微粉固体担体、又は両方と均一且つ密に混合した後、生成物を必要に応じて所望の形状にすることによって調製される。崩壊剤は、迅速な溶解を容易にするために固体剤形に組み込まれ得る。また、滑沢剤は、剤形（例えば錠剤）の製造を容易にするために組み込まれ得る。

５．４．２．非経口剤形
非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、及び動脈内を含む（これらに限定されない）各種経路によって患者に投与され得る。典型的には汚染物質に対する患者の自然防御を回避して投与されるため、非経口剤形は具体的には滅菌されているか、又は患者に投与する前に滅菌可能である。非経口剤形の例としては、すぐに注射することができる溶液、注射用の薬学的に許容されるビヒクル（vehicle）にすぐに溶解又は懸濁することができる乾燥品、すぐに注射できる懸濁液、及び乳濁液が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の非経口剤形を提供するために使用し得る好適なビヒクルは、当業者に既知である。例としては、ＵＳＰの注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル注射液等（これらに限定されない）の水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール等（これらに限定されない）の水混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジル等（これらに限定されない）の非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない。

５．４．３．経皮剤形、局所剤形、及び粘膜剤形
経皮剤形、局所剤形、及び粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、乳濁液、懸濁液、又は当業者に既知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、「レミントンの薬学」、第１６版及び第１８版、Mack Publishing, Easton PA（1980 & 1990）、及び「医薬品剤形序論（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）」、第４版、Lea & Febiger, Philadelphia（1985）を参照されたい。経皮剤形としては、皮膚に貼付し、所定時間装用することにより、所望量の有効成分の透過が可能となり得る、「リザーバ型」パッチ又は「マトリクス型」パッチが挙げられる。

経皮剤形、局所剤形、及び粘膜剤形を提供するために使用され得る好適な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）並びに他の材料は、薬学の当業者に既知であり、所定の薬学的組成物又は剤形を適用する特定の組織に依存する。

治療する特定組織に応じて、本発明の有効成分による治療前に、治療と同時に、又は治療に続いて、さらなる構成成分を使用し得る。例えば、透過亢進剤を使用して、組織への有効成分の送達を補助し得る。

また、薬学的組成物若しくは剤形のｐＨ、又は薬学的組成物若しくは剤形が適用される組織のｐＨを調整して、１つ又は複数の有効成分の送達を改善し得る。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張性（tonicity）を調整して、送達を改善し得る。また、送達が改善するように、ステアリン酸塩等の化合物を薬学的組成物又は剤形に添加して、１つ又は複数の有効成分の親水性又は親油性を有利に変化させ得る。この点に関して、ステアリン酸塩は、製剤用の脂質ビヒクル、乳化剤又は界面活性剤、及び送達亢進剤又は透過亢進剤として作用し得る。有効成分の異なる塩、水和物、又は溶媒和物を使用して、得られた組成物の性質をさらに調整し得る。

６．実施例
本発明の態様は、以下の実施例から理解され得るが、その範囲を限定するものではない。

６．１．実施例１：結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム二水和物の調製
メカニカルスターラー、温度調節器及び冷却器を備えた３Ｌ容三口丸底フラスコに、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（１００．０ｇ、４３４．４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４５．２ｇ、１．５当量）、酢酸ナトリウム（５３．４ｇ、１．５当量）及びメタノール（ＨＰＬＣグレード、１．０Ｌ、１０×）を投入した。上記溶液を、攪拌しながら６５℃で２時間加熱した。

その後、この混合物に、ＨＣｌのイソプロパノール溶液（イソプロパノール２００ｍｌに９２．７ｍｌのＡｃＣｌを０℃でゆっくりと添加することによって新たに調製、３．０当量）を１５分かけて添加し、得られた混合物を６５℃で３時間攪拌した。この混合物をＭｅＯＨ（１．０Ｌ、１０×）で希釈し、室温に冷却し、沈殿した塩化ナトリウムを濾別した。この固体をＭｅＯＨ（１００ｍｌ、１×）で洗浄し、固体が形成し始めるまで、溶液を４０℃真空下で濃縮した（約２００ｍｌ）。次に、水（１．０Ｌ、１０×）を添加し、残留有機溶媒を４０℃真空下で除去した。清澄濾過（polish filtration）を行い、透明な黄色溶液を得た。ｐＨが７．２（７．０〜７．５）に達するまで、混合物の温度が４０℃を超えないように、この溶液に５０％ＮａＯＨ水溶液を室温でゆっくりと添加した。その後得られた溶液を６５℃に加熱して均一溶液を形成し、溶液の総量が約５００ｍｌ（５×）となるまで真空下６５℃（６０℃〜７０℃）で濃縮した。その後、この混合物をゆっくりと室温まで冷却し、さらに０℃に冷却し、０℃で１時間攪拌した。この固体を濾過により回収し、水（０℃、１００ｍｌ、１× ２回）で洗浄し、白色結晶性固体を得た。

上記の湿潤固体に水（４００ｍｌ）を添加し、全て溶解するまで得られた混合物を７０℃〜８０℃に加熱した。溶液を室温に冷却した後、０℃で１時間攪拌した。この固体を濾過により回収し、水（０℃、１００ｍｌ、１× ２回）で洗浄した後、真空下３０℃で一晩乾燥させると、９９．４ｇの表題の化合物が得られた。

６．２．実施例２：結晶性の無水（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムの調製
実施例１からの固体をＥｔＯＨ（８００ｍｌ、８×）でスラリーにし、７５℃で１時間加熱した。得られた混合物を０℃に冷却し、０℃で１時間攪拌させた。この白色固体を濾過により回収し、ＥｔＯＨ（０℃、１００ｍｌ、１×、２回）で洗浄し、５０℃真空下で恒量まで乾燥させて、表題の化合物を得た。

６．３．実施例３：結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム一水和物の調製
表題の化合物は、実施例１からの結晶性二水和物を真空下５０℃で約２日間乾燥させることによって得た。

６．４．実施例４：（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム二水和物の単結晶構造
（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム二水和物の単結晶構造は、照射源としてファインフォーカスシールド管（ＭｏＫα）を備えるＳＭＡＲＴ１ＫＣＣＤエリアディテクタを用いて得た。構造解は、ＳＨＥＬＸＳ−９７（Sheldrick, 1990）ソフトフェアを用いて得られ、ＳＨＥＬＸＬ−９７（Sheldrick, 1997）を改良プログラムとして使用した。改良手法は、Ｆ^２に基づくフルマトリクス最小二乗法（full-matrix least-squares）であった。Ｆ^２に基づく適合度は１．０３７であった。

単結晶形態は、以下の表１に挙げられる特性を示した。

図５は、結晶構造による化合物の分子の図を示す。図５に関して、選択された結合長を表２に示し、選択された結合角を表３に示す。

上記の引用文献（例えば、特許及び特許出願）は全て、参照により本明細書中に完全に援用される。

Claims

（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム又はその水和物の実質的に無定形の固体形態。
前記（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムが無水である、請求項１に記載の固体形態。
前記水和物が一水和物である、請求項１に記載の固体形態。
前記水和物が二水和物である、請求項１に記載の固体形態。
（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム又はその水和物の実質的に結晶性の固体形態。
前記（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムが無水である、請求項５に記載の固体形態。
前記水和物が一水和物である、請求項５に記載の固体形態。
前記水和物が二水和物である、請求項５に記載の固体形態。
結晶性の無水（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム。
約４．７、８．２及び１２．５度（２θ）でのピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項９に記載の結晶性の無水（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム。
約１７．１、１９．９及び２０．８度（２θ）でのピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項９に記載の結晶性の無水（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム。
約２９．３、３２．０及び３３．１度（２θ）でのピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項９に記載の結晶性の無水（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム。
図１に示されるものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項９に記載の結晶性の無水（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム。
図２に示されるものと実質的に同様のラマンスペクトルを有する、請求項９に記載の結晶性の無水（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム。
結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム一水和物。
結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム二水和物。
約１２．５、１４．１又は１６．９度（２θ）でのピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項１６に記載の結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム二水和物。
約２０．４、２５．２及び２７．０度（２θ）でのピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項１６に記載の結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム二水和物。
図３に示されるものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項１６に記載の結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム二水和物。
図４に示されるものと実質的に同様のラマンスペクトルを有する、請求項１６に記載の結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム二水和物。
三斜晶系であり、且つＰ１空間群をとる、請求項１６に記載の結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム二水和物。
請求項１又は５に記載の固体形態と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
請求項９に記載の結晶性の無水（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
請求項１５に記載の結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム一水和物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
請求項１６に記載の結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム二水和物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
請求項１又は５に記載の固体形態を含む、単回単位剤形。
請求項９に記載の結晶性の無水（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムを含む、単回単位剤形。
請求項１５に記載の結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム一水和物を含む、単回単位剤形。
請求項１６に記載の結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム二水和物を含む、単回単位剤形。
患者に、請求項１又は５に記載の固体形態の有効量を投与することを含む、患者における循環リンパ球の数を低減させる方法。
患者に、請求項９に記載の結晶性の無水（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムの有効量を投与することを含む、患者における循環リンパ球の数を低減させる方法。
患者に、請求項１５に記載の結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム一水和物の有効量を投与することを含む、患者における循環リンパ球の数を低減させる方法。
患者に、請求項１６に記載の結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム二水和物の有効量を投与することを含む、患者における循環リンパ球の数を低減させる方法。
患者に、請求項１又は５に記載の固体形態の有効量を投与することを含む、患者におけるＳ１Ｐの量を調節する方法。
患者に、請求項９に記載の結晶性の無水（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムの有効量を投与することを含む、患者におけるＳ１Ｐの量を調節する方法。
患者に、請求項１５に記載の結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム一水和物の有効量を投与することを含む、患者におけるＳ１Ｐの量を調節する方法。
患者に、請求項１６に記載の結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム二水和物の有効量を投与することを含む、患者におけるＳ１Ｐの量を調節する方法。
患者に、請求項１又は５に記載の固体形態の有効量を投与することを含む、患者における免疫応答を抑制する方法。
患者に、請求項９に記載の結晶性の無水（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムの有効量を投与することを含む、患者における免疫応答を抑制する方法。
患者に、請求項１５に記載の結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム一水和物の有効量を投与することを含む、患者における免疫応答を抑制する方法。
患者に、請求項１６に記載の結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム二水和物の有効量を投与することを含む、患者における免疫応答を抑制する方法。
必要な患者に、請求項１又は５に記載の固体形態の治療的有効量又は予防的有効量を投与することを含む、自己免疫性又は炎症性の疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法。
必要な患者に、請求項９に記載の結晶性の無水（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムの治療的有効量又は予防的有効量を投与することを含む、自己免疫性又は炎症性の疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法。
必要な患者に、請求項１５に記載の結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム一水和物の治療的有効量又は予防的有効量を投与することを含む、自己免疫性又は炎症性の疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法。
必要な患者に、請求項１６に記載の結晶性の（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム二水和物の治療的有効量又は予防的有効量を投与することを含む、自己免疫性又は炎症性の疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法。
前記自己免疫性又は炎症性の疾患又は障害が、関節リウマチ、移植片対宿主病、１型糖尿病又はぶどう膜炎である、請求項４２〜４５のいずれか一項に記載の方法。