KR100307660B1 - 도파민재소비저해제 - Google Patents

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Abstract

다음 일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 도파민 재소비 저해제.
(식중, R1및 R2는, 동일 또는 상이한 것으로, 각각 수소원자, 할로겐원자를 나타내고, R3는 수소원자, 알킬기 또는 아실기를 나타내고, R4는 수소원자, 알킬기, 아실기, 알킬술포닐기 또는 에스테르화 되어도 좋은 카르복실기를 나타내며, Ar은 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기, 니트로기, 아미노기, 알킬아미노 및 히드록시기로부터 선택된 1∼3개의 치환체를 가져도 좋은 페닐 또는 함질소 단환 혜테로방향족기를 나타내고, m은 1∼5의 수를, n은 0∼5의 수를 나타낸다.)
본 저해제는 부작용이 없고 안정하여 DA 재소비 저해작용 및 자발 운동량 항진 작용이 높고, DA의 결핍에 기인하는 질병으로 고려되는 파킨손 증후군의 치료에 대단히 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
도파민 재흡수 저해제
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 안전하고, 효과가 높은 재흡수 저해제 및 파킨손 증후군 치료제에 관한 것이다.
[배경기술]
도파민(이하, DA라 한다)은 중추 및 말초신경계에서 각종 생리기능을 갖는 주요한 신경전달 물질의 하나이다. 중추에서 DA 신경은 추체 외로계에서 의 운동기능, 대뇌변얼계에서의 정동조절(情動調節), 하수체계 호르몬 분비에서 많은 역할을 담당하고 있는 것이 널리 알려져 있다. 따라서 DA의 결핍, DA 신경의 실조는 때때로 중대한 질병의 원인이 된다.
예를 들면 파킨손 증후군은 부수의 동요성 운동이 빈번하게 발현되는 것이 주된 증상의 질환이나 이것은 카테롤아민, 특히 DA의 결핍에 의해 일어나는 DA 작동성 전달계의 장해가 그의 원인이라고 한다.
예를 들면, DA 결핍은 자발운동의 저하를 수반하는 정신병에서도 병인의 하나라고 알려져 있다.
이러한 DA 결핍을 원인으로 하는 질환에 대하여, 예를 들면 아만타딘과 같은 신경 끝으로 DA의 방출을 촉진하는 약제,'아세틸콜린을 길항하여 붕괴된 도파민계와 아세틸콜린계의 밸런스를 회복하는 비페리덴과 같은 약제, BA 수용체에 결합하여 DA와 같은 작용을 발현하여 DA 결핍을 보충하는 브로모크립턴과 같은 약제가 이미 시판되고, 사용되고 있으나, 어느것도 증상의 다소경감은 있으나, 완전히 증상을 억제할 수 없을 뿐아니라, 현기증이나 두통등의 부작용도 적지 않아 충분히 만족할 수 있는 것은 없었다.
이들 약제 대신에 현재 주목이 집중되고 있는 것은 신경끝에서 방출된 DA의 신경끝에서 재흡수를 저해하는 약제이며, 그의 대표로서는 현재 임상중인 GBR 12909가 있다. 그러나, 이 GBR 12909도 현기증 등의 부작용이 있기 때문에 충분히 만족할 수 있다고 할 수 없다.
따라서, 된 발명은 부작용이 없고, 안전하며, DA재흡수 저해효과가 높은 신경작용약을 제공하는 것이다.
이러한 상황에 감안하여 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 하기 일반적(1)로 표시되는 화합물이 안전하고 우수한 DA재결합 저해작용을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성 하였다.
[발명의 개시]
본 발명은 다음 일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 도파민 재결합 저해제 및 도파민 증후군 치료제를 제공하는 것이다.
(식중, R1및 R2는, 동일 또는 상이한 것으로, 각각 수소원자, 할로겐원자를 나타내고, R3는 수소원자, 알킬기 또는 아실기를 나타내고, R4는 수소원자, 알킬기, 아실기, 알킬술포닐기 또는 에스태프화 되어도 좋은 카르복실기를 나타내며, Ar은 할로겐인자, 알킬기, 알록시기, 니트로기, 아미노기, 알킬아미노 및 히드록시기로부터 선택된 1∼3개의 치환체를 가져도 좋은 페닐 또는 함질소 단환 헤테로방향족기를 나타내고, m은 1∼5의 수를, n은 0∼5의 수를 나타낸다)
또한, 본 발명은 유효성분으로 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 염을 함유하는 파킨손 증후군의 치료제에 관한 것이다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
일반식 (1)로 표시되는 본 발명을 실시하기 위한 유용한 화합물에 있어서, 일반식중 R3, R4또는 Ar로 표시되는 기중, 알킬기란 탄소수 1∼4개의 것이 바람직하고, 아실기란 탄소수 1∼4개의 알킬카르보닐기가 바람직하며, 알킬술포닐기란 탄소수 1∼4개의 알킬기를 갖는 것이 바람직하고, 알콕시기란 탄소수 1∼4개의 것이 바람직하고, 알킬아미노기란 탄소수 1∼4개의 것이 바람직하고, 질소함유 단환헤테로 방향족기란 피리딜이 바람직하다. 그외에 m은 1∼5가 바람직하고, n은 0∼4가 바람직하다.
본 발명의 유효성분인 일반식 (1)로 표시되는 화합물은 공지의 화합물이며, 칼슘 길항작용을 갖는 것은 알려져 있다(WO 92/05165).
이들 화합물은 예를 들면 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다(WO 92/05165).
(상기 식중, R1, R2, R4, m 및 n은 전술한 바와 같고, R3는 아킬 또는 아실기를 나타낸다).
더 구체적으로는, 디페닐피페라진 유도체 (2)를 에피클로로히드린과 반응시켜 에폭시체(3)로 하고, 이 에폭시기를 2급 아민(4)으로 개환하면 화합물 (1)중 R3가 수소원자인 화합물 (1-1)이 얻어진다. 또한 화합물 (4)와 에피클로로히드린과를 반응시켜 에폭시체(5)로 하고, 이 화합물 (5)의 에폭시기를 화합물 (2)로 개환시켜서도 동일하게 화합물 (1-1)이 얻어진다. 또한, 화합물 (1-1)을 나트륨하이드라이드 존재하 알킬할라이드 또는 아실할라이드와 반응시키면 일반식 (1)로 표시되는 화합물 중 R3가 수소원자가 아닌 화합물 (1-2)를 얻을 수 있다. 이들 화합물의 성상은 치환지의 종류와 수에 따라 다르나, 무색에서 담황색의 액체 또는 아모포스 또는 고체이며, 그의 용해성은 일반적으로 물에 공해하기 어렵고 메탄올, 클로로포름, 벤젠등의 유기용매에 쉽게 용해한다. 이들 화합물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피나 재결정등의 통상의 방법에 따라 정제할 수 있다.
이와 같이 하여 얻은 화합물 (1)은 유기용매중 산과 혼합하는 통상의 방법에 의해 염으로 할 수 있다. 이 경우, 산으로서 생리적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 염산, 인산, 질산, 황산 등의 무기산, 시트르산, 옥살산, 아세트산, 푸말산, 말레인산, 메탄술폰산 등의 유기산등을 예시할 수 있으나, 취급, 경제성, 물성의 점에서 염산이 바람직하다.
이렇게 하여 얻어진 화합물(1)의 염의 성상은 대개 백색의 고체이며, 상술한 산과 염을 형성하지 않는 화합물 (1)에 비해 수용성, 안정성도 향상되는 경향이 있다.
본 발명에 따른 유효성분인 화합물 (1)의 구체적인 화합물명을 예시하면 다음 표 1-1∼1-5에 나타낸 화합물 1∼화합물 25를 들 수 있다.
[표 1-1]
[표 1-2]
[표 1-3]
[표 1-4]
[표 1-5]
이들 화합물 또는 그의 염은 모두 마우스에서의 LD50치가 1000mg/kg 이상으로 높고(WO 92/05165), 안정성이 우수하며, 후기 실시예에 나타난 바와 같은 우수한 DA의 재흡수 저해작용, 우수한 자발운동량 항진작용이라는 신경계로의 약리작용을 갖기 때문에 파킨손 증후군을 비롯해 DA 결핍증이 원인으로 되는 질환의 치료에 대단히 유용하다.
본 발명이 도파민 재흡수 저해제는 화합물 (1) 또는 그의 염을 유효성분으로 하나, 이것과 액체 또는 고체의 제제상의 보조성분, 예를 들면 부형제, 결합제, 희석제, 가용화 분산제 등과 혼합하여 분말, 과립, 정제, 캅셀제, 액제, 주사제 등의 임의의 제형으로서 경구적 노는 비경구적으로 투여할 수 있다. 투여량은 년령, 체중, 성별, 증상에 따라 다르나, 경구투여에서는 성인 1인당 화합물로서 10∼1000mg가 적당하며, 비경구적 투여에서는 1∼500mg이 적당하다. 1일당 투여량을 1회 내지 수회로 나누어 투여하여도 좋다. 또한, 필요에 따라 약제를 조합하여 투여할 수도 있다.
[실시예]
다음에 실시예를 들어 본 발명에 대하여 더 상세히 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
12∼13주령의 위스터 숫컷 랫트에서 적출한 선조체(corpus striatum)에 냉각한 50mM Tris-시트르산 완충액(pH 7.4, 120mM NaCl 및 4mM Mgcl2함유)을 가하고, 생성 혼합물을 호모지나이즈 한 후, 48,000g에서 20분간 냉각원심을 2회 행하였다. 이렇게 얻어진 최종 침강잔사를 동일 완충액으로 조직량의 1000배량으로 희석하고, 이 조악한 막표본 0.8㎖에 (3H)GBR12935(최종농도 InM) 및 시험물질 및 현재 임상에서 사용되고 있는 아만타딘(Amalltaftine)(10-3∼10-9M의 범위에서 농도전개)를 가하여 전량을 1㎖로 하고, 플라스틱 튜브중 4℃에서 80분간 인큐베이션하었다. 인규베이션후, 0.1% BSA로 침지한 글래스 필터(Whatmiln GP/B)상에서 흡인여과하고, 3㎖의 빙냉 0.9% NaCl로 3회 세정하였다. 그런 다음, 얻어진 필터를 바이알 병에 넣고, Aquazol-2 10㎖를 가하고, 하룻밤 보존한 후, 방사활성을 액체 신티레이션 카운터로 측정하였다. 얻어진 흡수 저해곡선으로부터 IC50치 및 Hill 계수를 구하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
[실시예 2]
[3H] - DA 재흡수 저해의 검토:
스프라구아 다우레이계 랫트(SD 랫트)의 선조체 표본을 사용하여 [3H] - DA의 재흡수 저해를 검토하였다.
즉, SD 랫트(8주령, 숫컷)의 머리를 자른 후, 빙 냉하에서 선조체를 적출하고, 10배량의 크럽스 헨젤라이트 완충액을 가하고, 테프론 호모지나이져로 호모지나이즈하여 호모지네이트를 얻었다. 이 호모지네이트에 모노아민옥시다제 저해제인 니아라미드(nialamide)와 항산화제인 아스코르빈산과 시험약물을 가하고, 37℃에서 5분간 프리인규베이션한 후, [3H] - DA를 가하고 2분간 반응시키고, 코가인을 가하여 반응을 정지시켰다. 필터를 셋트한 세포 수확기(cell harvester)를 사용하여 여과후 다시 생리식염수로 필터를 2회 세정하고, 바이알병에 넣고, 아쿠아졸-2(Afluazol-2)를 10㎖ 가하고, 하룻밤 방치한 후, 액체 신티레이션 카운터로 방사활성을 측정하였다.
시험약물로서는 본 발명의 화합물 1을 사용하였다. 이들 시험약물은 디메틸술폭시드로 10-2M의 용액을 만들고, 크렙스 헨젤라이트 완충액으로 희석하여 사용하였다. 시험물질의 농도는 10-10M에서 10-5M의 범위에서 11 포인트를 취하고, 농도-흡수양의 플롯프를 칠하고, 이들로부터 IC50치를 구하였다. IC50치는 6.79 nM이고 DA의 재흡수량과 약물의 농도는 표 3과 같다:
[표 3]
상기 결과로부터 본 발명의 화합물 1은 강한 DA 재흡수 저해작용을 갖고 있는 것이 명백하다.
[실시예 3]
자발운동량의 측정:
7주령 위스터계 랫트(숫컷)을 사용하여 화합물 1의 자밭운동에 대한 작용을 확인하였다. 즉, 랫트에 시험약물을 생리식염수로 용해 또는 분산시킨 것을 복강내 투여한 후 3시간 비디오 카메라로 관찰하고, 이동 운동량을 측정하였다 이동 운동량의 지표로서는 바닦(floor)면구간의 횡단수와 일어선 횟수를 사용하였다. 시험약물은 0.1mmol/kg∼0.01 mmol/kg의 투여량을 사용하였다. 또한, 콘트롤로서는 생리식염수만을 사용한 결과를 표 4에 나타낸다. 화합물 1의 염산염은 현저한 자발운동량을 증대하여 있는 것이 명백하다.
[표 4]
[산업상의 이용가능성]
본 발명의 DA 재흡수 저해제는 부작용이 없고, 안전하며, DA 재흡수 저해작용 및 자발운동량 항진작용이 높고, DA 결핍에 기한하는 질병으로 알려진 파킨손 증후군의 치료에 대단히 유용하다.

Claims (4)

  1. 다음 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 도파민 흡수 저해에 의한 신경작용제
    (식 중, R1및 R2는, 동일 또는 상이한 것으로, 각각 수소원자, 할로겐원자를 나타내고, R3는 수소원자, 알킬기 또는 아실기를 나태내고, R4는 수소원자, 알킬기, 아실기, 알킬술포닐기 또는 에스테르화피어도 좋은 카르복실기를 나타내며, Ar은 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기, 니트로기, 아미노기, 알킬아미노 및 히드록시기로부터 선택된 1∼3개의 치환체를 가져도 좋은 페닐 또는 함질소 단환 헤테로방향족기를 나타내고, m은 1∼5의 수를, n은 0∼5의 수를 나태낸다. )
  2. 다음 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 파킨손 증후군 치료제.
    (식 중, R1및 R2는, 동일 또는 상이한 것으로, 각각 수소원자, 할로겐원자를 나타내고, R3는 수소원자, 알킬기 또는 아실기를 나타내고, R4는 수소원자, 알킬기, 아실기, 알킬술포널기 또는 에스테르화되어도 좋은 카르복실기를 나타내며, Ar은 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기, 니트로기, 아미노기, 알킬아미노 및 히드록시기로부터 선택된 1∼3개의 치찬체플 가져도 족은 페님 또는 함질소 단환 헤테로방향족기를 나타내고, m은 1∼5의 수를, n은 0∼5의 수를 나타낸다.)
  3. 제1항에 있어서, 일반식(I)로 표시되는 화합물이 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]4-(2-히드록시-3-페닐아미노프로필)피페라진, 1-[비스(4-플루오로페닐)메틸7-4-(2-히 드록시-3-페닐아미노프로필)피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-(2-히드록시-3-페닐메틸아미노프로필)피페라진,1-[3-(N-아세틸-N-페널아미노)-2-히드록시프로필]-4-14,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]피 페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4- (2-히드록시-3-N-메 틸술포닐-N-페닐아미노)프로필]피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-(2-히드록시-3-(N-메틸-N-페닐아미노)프로필)피페라진, 1-(2-아세톡시-3-페닐아미노프로필)-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-(2-메톡시-3-페닐아미노프로필)피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페널)부틸]-4-[(3-(4-플루오로페닐아미노)-2-히드록시프로필]피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페 닐)부틸]-4-(3-(4-클로로페닐아미노)-2-히드록시프로필]피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-(2-히드록시-3-(3,4,5-트리메톡시페길아미노)프로필]피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(3,4-디클로로페닐아미노)-2-히드록시프로필]피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸1-4-[2-히드록시-3-(4-메톡시페닐아미노)프로필]피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-히드록시-3-(4-메틸페널아미노)프로필]피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-히드록시-3-(4-디메틸아미노)프로필]피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)프로필]-4-(2-히드록시-3-페틸아미노프로필)피페라진, 1-(2,2-디페닐에틸)-4-(2-히드록시-3-페닐아미노프로필)피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-히드록시-3-(4-니트로페닐아미노)프로필]피페라진, 1-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-4-(2-히드록시-3-페닐아미노프필)피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페 닐)부틸]-4-[3-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페틸아미노)-2-히드록시프로필]피페라진, 1-[3-(4-아미노페닐아미노)-2-히드록시프로필]-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]피페라진, 1-[4,4-비스-(4-플루호로페닐)부틸]-4-[3-(4-디메틸아미노페닐아미노)-2-히드록시프로필]쾨페라진 및 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-히드록시-3-(4-히드록시페닐아미노)프로필]피페라진으로 부터 선택된 적어도 1종인 도파민 재흡수 저해제.
  4. 제2항에 있어서, 일반식(I)로 표시되는 화합물이 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]4-4(2-히드록시-3-페닐아미노프로필)피페라진, 1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-4-(2-히드록시-3-페닐아미노프로필)피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-(2-히드록시-3-페닐메틸아미노프로필)피페라진, 1-[3-(N-아세틸-N-페닐아미노)-2-히드록시프로필]-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]피페라진, 1-[4,4-비스-(4-플루오로페닐)부틸]-4-(2-히드록시-3- N-메틸술포닐-N-페닐아미노)프로필]피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-히드록시-3-(N-메틸술포닐-N-메틸술포닐-N-페닐아미노)프로필]피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4 -(2-히드록시-3-(N-메틸-N-페닐아미노)프로필)피페라진, 1-(2-아세톡시-3-페닐아미노프로필)-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]피페라진, 1-(2-아세톡시-3-페닐아미노프로필)-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(4-플루오로페닐아미노)-2-히드록시프로필]피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(4-클로로페닐아미노)-2-히드록시프로필]피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-히드록시-3-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)프로필]피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(3,4-디클로로페닐아미노)-2-히드록시프로필]피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-히드록시-3-(4-메톡시페닐아미노)프로필]피페라진, 1-[4,4비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-히드록시-3-(4-피리딜아미노)프리필]피페라진, 1-[3,3-비스(4-플루오로페닐)프로필]-4-(2-히드록시-3-페닐아미노프로필)피페라진, 1-(2,2-디페닐에틸)-4-(2-히드록시-3-페닐아미노프로필)피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4- [2-히드록시-3-(4-니트로페닐아미노)프로필]피페라진, 1-[5,5-비스(4-플루오로페닐)펜틸]-4-[2-히드록시-3-(페닐아미노프로필)피페라진, 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(3,5-디 tert-부틸-4-히드록시페닐아미노)2-2히드록시프로필]피페라진, 1-[3-(4-아미노페닐아미노)-2-히드록시프로필]-4-(4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]피페라진. 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(4-디메틸아미노)-2-히드록시프로필]피페라진 및 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[2-히드록시-3-(4-히드록시페닐아미노)프로필]피페라진으로부터 선택된 적어도 1종인 파킨손 증후군 치료제.
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