JPH0770033A - ベンゾ［ｅ］インデン誘導体 - Google Patents

ベンゾ［ｅ］インデン誘導体

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JPH0770033A
JPH0770033A JP5273903A JP27390393A JPH0770033A JP H0770033 A JPH0770033 A JP H0770033A JP 5273903 A JP5273903 A JP 5273903A JP 27390393 A JP27390393 A JP 27390393A JP H0770033 A JPH0770033 A JP H0770033A
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Klara Reiter
レイテル クラーラ
Zoltan Budai
ブダイ ゾルターン
Tibor Mezei
メゼイ ティボル
Gabor Blasko
ブラスコー ガーボル
Suimig Jeera
スィミグ ヂェーラ
Istvan Gyertyan
ヂェルチュアーン イシュトヴァーン
Luiza Petroecz
ペトェーツ リュィザ
Marton Fekete
フェケテ マールトン
Katalin Szemeredi
セメレーディ カタリン
Istvan Gacsalyi
ガチャーリュイ イシュトヴァーン
Gabor Gigler
ギグレル ガーボル
Ludmilla Rohacs
ロハーツ リュドミラ
Maria Szecsey
セーツェイ マーリア
Enikoe Szirt
スィルト エニコェー
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規なベンゾ［ｅ］インデン誘導体及びそれ
を活性成分とする精神安定−鎮静製剤組成物である。 【構成】 一般式Ｉ [Ａはalk−ＮＲ1Ｒ2の基を表し、alkは任意にヒドロキ
シル置換基を有するＣ2-7アルキレン基、Ｒ1とＲ2は独
立にＨ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アル
キニル、モノＣ1-7アルキルアミノＣ1-7アルキル、ジＣ
1-7アルキルアミノＣ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロア
ルキル等を表し、ＲはＨまたはＣ1-7アルキルを表す]の
ベンゾ[ｅ]インデン誘導体およびそれを含有する精神安
定−鎮静剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、製剤活性を有する新規
なベンゾ[ｅ]インデン誘導体、その製造法、それらを含
む製剤組成物に関し、更に、該ベンゾ[ｅ]インデン誘導
体をある特定の疾患の治療に、および該疾患の治療に適
切である製剤組成物の製造に用いる用途にも関する。
【０００２】
【従来の技術】ベンゾインデン誘導体が抗ウイルス効果
や抗炎症効果を有することは、例えばイル・ファルマコ
−エディチオーネ・スキエンチフィカ(Il Farmaco - E
d. Sci.)、第30巻(1975年)568〜580ページおよびアルヒ
フ・デア・ファルマツィー(Arc.Pharm.)、第316巻(1983
年)309〜315ページに記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】優れた精神安定−鎮
静、抗痙攣、鎮痛、抗アンギナ、局所麻酔および抗炎症
等の効果を有する新規ベンゾインデン誘導体を提供する
ことが本発明の目的である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の一態様によれ
ば、一般式(Ｉ)
【化７】 [式中、Ａは、一般式alk−ＮＲ1Ｒ2で示される基を表す
が、ここで、alkは、任意にヒドロキシル置換基を有す
るＣ2-7アルキレン基を表し、Ｒ1およびＲ2は、互いに
独立に、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ
2-7アルキニル、モノＣ1-7アルキルアミノＣ1-7アルキ
ル、ジＣ1-7アルキルアミノＣ1-7アルキルまたはＣ3-7
シクロアルキルであるか、またはＲ1およびＲ2は、それ
らと結合する窒素原子と一体となって、任意に酸素原子
または更に窒素原子(後者はフェニル、ベンジル、ピリ
ジル、ピリミジニルまたはＣ1-3アルキル置換基を有し
てもよく、これら置換基はまた、ヒドロキシルもしくは
メトキシ基またはハロゲン原子もしくはハロフェニル基
を有してもよい)を含む四ないし七員環を形成するか、
またはＲ1およびＲ2は、それらと結合する窒素原子と一
体となって、フタルイミド基を形成し、あるいはＡは、
ピリミジノ、2,3-エポキシプロピル、または一般式−Ｃ
(Ｏ)ＮＨＲ3で示される基を表すが、ここで、Ｒ3はＣ
1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニルまたはＣ3-8シクロアル
キルを表し、そしてＲは、水素またはＣ1-7アルキルを
表す]で示される新規ベンゾ[ｅ]インデン誘導体、その
立体異性体および光学活性異性体、ならびに可能なそれ
らの混合物、更にはこれらの化合物の酸付加塩および第
四級アンモニウム誘導体が提供される。
【０００５】本明細書を通じて用いられる「アルキル基」
という用語は、所定数の炭素原子を有する直鎖または分
岐鎖飽和脂肪族炭化水素の基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル等々に関
する。「アルケニル基」という用語は、所定数の炭素原子
を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基、例えばビニ
ル、アリル、2-メチルアリル、1-プロペニル、1-ブテニ
ル、2-ブテニル、2-ヘキセニル等々に関する。「アルキ
ニル基」という用語は、少なくとも１個の三重結合を有
する直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素の基(例えばプロ
パルギル等々)を包含する。「Ｃ3-7シクロアルキル」とい
う用語は、シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等々に
関する。「四ないし七員環」としては、芳香環、または窒
素１原子および任意に酸素１原子もしくは更に窒素１原
子をヘテロ原子として含む部分的もしくは完全に飽和し
た複素環(例えばピペリジル、モルホリニル、ピペラジ
ニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミ
ダゾリニル、ピロリジニル等々)が挙げられ、そして後
者のヘテロ原子は、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピ
リミジニルまたはＣ1-3アルキル置換基を有してもよ
く、これら置換基はまた、ヒドロキシルもしくはメトキ
シ基またはハロゲン原子もしくはハロフェニル基を有し
てもよい。「ハロゲン原子」という用語は、４種類のハロ
ゲン原子(フッ素、塩素、臭素およびヨウ素)のすべてを
包含する。
【０００６】本発明の第二の態様によれば、一般式
(Ｉ）
【化８】 ［式中、ＡおよびＲは上記に定義したとおりである]で
示されるベンゾ[ｅ]インデン誘導体、その立体異性体お
よび光学活性異性体、ならびに可能なそれらの混合物、
更にはこれらの化合物の酸付加塩および第四級アンモニ
ウム誘導体の製造法であって、 (ａ) Ａが2,3-エポキシプロピルを表す場合の一般式
(Ｉ)の化合物を製造するために、一般式(II)
【化９】 [式中、Ｑは、式＝Ｎ−ＯＨで示される基を表し、Ｒは
上記のとおりである]で示されるベンゾ[ｅ]インデン誘
導体を塩基性縮合剤の存在下で、一般式(IV)
【化１０】 [式中、Ｌはハロゲンを表し、Ｒ4およびＲ5は、一体と
なって、酸素を表す]で示されるハロゲン化合物と反応
させる工程、あるいは (ｂ) Ａが一般式alk−ＮＲ1Ｒ2(ここで、alk、Ｒ1およ
びＲ2は上記のとおりである)の基を表す場合の一般式
(Ｉ)の化合物を製造するために、(ｂ1) 一般式(II)(こ
こで、Ｑは式＝Ｎ−ＯＨの基を表し、Ｒは上記のとおり
である)のベンゾ[ｅ]インデン誘導体もしくはその酸付
加塩を塩基性縮合剤の存在下で、一般式(III)
【化１１】 [式中、alk、Ｒ1およびＲ2は上記のとおりであり、Ｌは
ハロゲンを表す]で示されるハロゲン化合物もしくはそ
の酸付加塩と反応させる工程、または(ｂ2) 一般式
(Ｉ)(ここで、Ａは2,3-エポキシプロピルを表す)の化合
物を一般式(Ｖ)
【化１２】 [式中、Ｒ1およびＲ2は上記のとおりであり、Ｒ6は水素
を表す]で示されるアミンと反応させる工程、または(ｂ
3) 一般式(II)(ここで、Ｑは酸素または硫黄を表し、
Ｒは上記のとおりである)のベンゾ[ｅ]インデン誘導体
を塩基性縮合剤の存在下で、一般式(III)(ここで、al
k、Ｒ1およびＲ2は上記のとおりであり、Ｌは式Ｈ2Ｎ−
Ｏ−で示される基を表す)の化合物もしくはその酸付加
塩と反応させる工程、あるいは (ｃ) Ａがピリミジノ基を表す場合の一般式(Ｉ)の化合
物を製造するために、一般式(II)(ここで、Ｑは式＝Ｎ
−ＯＨの基を表し、Ｒは上記のとおりである)のベンゾ
[ｅ]インデン誘導体を塩基性縮合剤の存在下で、一般式
（ＶＩＩ）
【化１３】 ［式中、Hlgはハロゲンを表す]で示されるハロピリミジ
ンと反応させる工程、あるいは (ｄ) Ａが一般式−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ3の基を表す場合の一
般式(Ｉ)の化合物を製造するために、一般式(II)(ここ
で、Ｑは式＝Ｎ−ＯＨの基を表し、Ｒは上記のとおりで
ある)のベンゾ[ｅ]インデン誘導体を、一般式(VI) Ｒ3−ＮＣＯ (VI) [式中、Ｒ3は上記のとおりである]で示されるイソシア
ン酸塩と反応させる工程、ならびに所望される場合に、
こうして得られた一般式(Ｉ)の化合物を製薬上許容され
得る酸付加塩もしくは第四級アンモニウム誘導体へと転
換する工程、あるいは一般式(Ｉ)の遊離塩基をその塩か
ら遊離させる工程、および／または立体異性体および／
もしくは光学活性異性体を分離する工程を含む製造法が
提供される。
【０００７】本発明の方法の変法(ａ)によれば、Ａに代
えて2,3-エポキシプロピル基を有する一般式(Ｉ)の化合
物が、一般式(II)(ここで、Ｑは、式＝Ｎ−ＯＨの基を
表す)の化合物を一般式(IV)(ここで、Ｌはハロゲンを表
し、Ｒ4およびＲ5は、一体となって、酸素を形成する)
の化合物と反応させることによって製造される。塩基性
縮合剤の存在下で反応を実施する。この目的には、好ま
しくはアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アミド
を用いる。適切なナトリウム化合物を用いるのが好まし
いが、水素化カリウムまたはカリウムアミドを用いるこ
ともできる。不活性非プロトン性溶媒、好ましくは極性
非プロトン性または非極性非プロトン性溶媒、例えばジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル、アセトン、ベンゼンもしくはそれらの同族体、
またはかかる溶媒の混合物中で反応を実施する。反応温
度は０〜120℃の間で変えてよいが、40〜50℃の間で反
応を実施するのが好ましい。
【０００８】本発明の方法の変法(ｂ)によれば、Ａに代
えて一般式alk−ＮＲ1Ｒ2の基を有する化合物が製造さ
れる。この目的には、変法(ｂ1)により、一般式(II)(こ
こで、Ｑは式＝Ｎ−ＯＨの基を表す)のベンゾ[ｅ]イン
デン誘導体を、塩基性縮合剤の存在下で、一般式(III)
のハロゲン化合物またはその酸付加塩と反応させる。塩
基性縮合剤としては、アルカリ金属水素化物、アルカリ
金属アミド、アルカリ金属水酸化物またはそれらの混合
物を用いることができる。アルカリ金属水素化物または
アミドを用いる場合は、非プロトン性溶媒、好ましくは
極性非プロトン性または非極性非プロトン性溶媒(例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセ
トニトリル、アセトン、ベンゼンもしくはそれらの同族
体、またはかかる溶媒の混合物)中で反応を実施する。
アルカリ金属水酸化物を塩基性縮合剤として用いる場合
は、プロトン性または極性非プロトン性溶媒、好ましく
は水、脂肪族アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドまたはそれらの混合物中で反応を実施
する。反応温度は０〜120℃の間で変えてよいが、40〜5
0℃の間で反応を実施するのが好ましい。
【０００９】本発明の方法の変法(ｂ2)によれば、Ａに
代えて2,3-エポキシプロピル基を有する一般式(Ｉ)の化
合物を一般式(Ｖ)のアミンと反応させる。反応は、一般
に、プロトン性溶媒、好ましくは脂肪族アルコール中
で、０〜120℃の温度で実施するが、溶媒を全く用いず
に実施することもできる。後者の場合は、密閉容器中
で、高い温度、好ましくは50〜100℃で反応を実施す
る。こうして得られた一般式(Ｉ)の化合物は、それ自体
は公知である方法を用いて、例えば、溶媒を揮散させる
こと、および残渣を析出することまたはそれを減圧下で
の分別蒸留に付すことによって、反応混液から単離する
ことができる。
【００１０】本発明の方法の変法(ｂ3)によれば、Ｑに
代えて酸素または硫黄を有する一般式(II)の化合物を、
塩基性縮合剤の存在下で、一般式(III)(ここで、Ｌは式
Ｈ2Ｎ−Ｏ−の基を表す)の化合物またはその酸付加塩と
反応させる。塩基性縮合剤としては、有機塩基(例えば
ピリジン、ピペリジンまたはモルホリン)を用いる。プ
ロトン性または極性非プロトン性溶媒中で反応を実施す
る。プロトン性溶媒としては、好ましくは脂肪族アルコ
ールを、極性非プロトン性溶媒としては、好ましくはジ
メチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを用い
る。０〜120℃、好ましくは70〜100℃の温度で反応を実
施する。こうして得られた一般式(Ｉ)の化合物は、それ
自体は公知である方法を用いて、例えば溶媒を蒸発させ
ることによって、反応混液から単離する。
【００１１】本発明の方法の変法(ｃ)によれば、Ａに代
えてピリミジノ基を有する一般式(Ｉ)の化合物が、一般
式(II)(ここで、Ｑは式＝Ｎ−ＯＨの基である)の化合物
を一般式(VII)のハロピリミジンと反応させることによ
って製造される。塩基性縮合剤の存在下で反応を実施す
る。この目的には、好ましくはアルカリ金属アミドまた
はアルカリ金属水素化物を用いる。不活性溶媒、例え
ば、エーテル(例えばテトラヒドロフランもしくはジブ
チルエーテル)、ベンゼンまたはそれらの同族体中で反
応を実施する。反応温度は30〜140℃の間で変えてよい
が、50〜100℃の間で反応を実施するのが好ましい。
【００１２】本発明の方法の変法(ｄ)によれば、Ａに代
えて一般式−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ3の基を有する一般式(Ｉ)の
化合物が、一般式(II)(ここで、Ｑは式＝Ｎ−ＯＨの基
を表す)のベンゾ[ｅ]インデン誘導体を一般式(VI)のイ
ソシアン酸塩と反応させることによって製造される。非
極性非プロトン性溶媒、好ましくはベンゼン、またはそ
の同族体、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロ
ロホルムもしくはそれらの混合物中で反応を実施する。
反応温度は０〜80℃の間で変えてよいが、15〜30℃で反
応を実施するのが好ましい。こうして得られた一般式
(Ｉ)の化合物は、それ自体は公知である方法を用いて、
例えば溶媒を蒸発させることによって、反応混液から単
離することができる。
【００１３】本発明の方法の出発物質として用いられ
る、Ｑに代えて式＝Ｎ−ＯＨの基を有する一般式(II)の
ベンゾ[ｅ]インデン誘導体は、ジャーナル・オブ・ザ・
ケミカル・ソサエティー(J. Chem. Soc.)、1952年3,605
〜3,607ページ、または同1958年2,437〜2,440ページに
記載された方法を用いて製造することができる。Ｑに代
えて酸素または硫黄を有する一般式(II)のベンゾ[ｅ]イ
ンデン誘導体は、J. Chem. Soc.、1958年10,800〜10,80
4ページに記載されたとおりにして製造することができ
る。
【００１４】一般式(III)の化合物は、例えばハンガリ
ー国特許第201,324号明細書、またはジャーナル・オブ
・ファーマシューチカル・サイエンス(J. Pharm. Sc
i.)、第58巻(1969年)138〜141ページに説明された方法
に従って製造することができる。
【００１５】一般式(Ｖ)のアミン、一般式(VI)のイソシ
アン酸塩、および一般式(VII)のハロピリミジンは、商
業的製品であるか、またはそれ自体は公知である方法を
用いて製造することができる。
【００１６】本発明による一般式(Ｉ)の化合物は、貴重
な精神安定−鎮静、抗痙攣、鎮痛、抗アンギナ、局所麻
酔および抗炎症性効果を有する。同時に、それらは僅か
に有毒であるにすぎない。
【００１７】本発明による新規化合物の生物学的活性を
下記の試験によって示す。
【００１８】Ｉ．急性毒性 NMRI系のマウス(体重20〜25ｇ、雄および雌)を、各投与
量について６〜10匹用いた。試験化合物は、20ml/kgの
体積で経口的に投与した。与えた最大量は1,000mg/kgで
あった。投与後は、７日間の期間にわたって動物を観察
した。プラスチックケージ中で室温にて飼育し、随意に
水道水および標準的マウス飼料を摂取させた。毒性デー
タは、リッチフィールドおよびウィルコクスンの方法
[リッチフィールド(J.T. Litchfield)およびウィルコク
ソン(F.W. Wilcoxon)：ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティ
クス(J. Pharmacol. Exp. Ther.)、第96巻(1949年)99ペ
ージ]を援用して測定した。結果を表１に要約する。
【００１９】
【表１】 マウスに対する急性毒性 実施例番号 ＬＤ50(mg/kg) ───────────────────────────── 4 600 8 ＞1,000 7 700 22 ＞1,000 3 640 9 320 11 ＞1,000 18 ＞1,000 1 820 19 ＞1,000 12 ＞1,000 17 660 クロロプロマジン 315 チオリダジン 360〜685* クロルジアゼポキシド 650 メプロバメート 1,350 ───────────────────────────── * データは文献から得た。
【００２０】２．精神安定−鎮静効果 マウスに対するヘキソバルビタール麻酔への協力効果を
調べた。各投与量について６〜10匹からなる群を用い
た。試験化合物を動物に経口投与し、ここで、１時間後
に試験群および対照群の双方に静注投与量40mg/kgのヘ
キソバルビタールを投与することによって、睡眠を誘発
した。対照群よりも2.5倍以上長い睡眠時間を示した動
物を、陽性反応を示したと見なした。こうして変換した
データから、ED50値を算出した[ケルゴール・ニールセ
ン(C. Kaergaard Nielsen)ら：アルシブ・アンテルナシ
オナール・ド・ファルマコディナミー(Arch. Int. Phar
macodyn.)、第２巻(1967年)170ページ]。結果を表２に
要約する。
【００２１】
【表２】 マウスに対するヘキソバルビタール麻酔 試験化合物 ＥＤ50(mg/kg)(またはその (実施例番号) 投与量で観察された効果) ─────────────────────────────── 1 200 (100％) 12 200 ( 83％) 8 100 ( 67％) 19 67 17 11 メプロバメート 260 ───────────────────────────────
【００２２】ボージー(Borsey)らの方法により、自発的
な運動性阻害活性を調べた。それぞれ３匹のマウスから
なる群に、異なる量の被験化合物を経口的に投与し、次
いで、試験動物をデュー(Dew)の装置に入れた。この装
置で、30分間の赤外線ビームの遮断数を計数した。これ
らのデータから、回帰直線を援用して50％阻害投与量(I
D50)を決定した[ボージー(J. Borsey)、チャーニ(E. Cs
nyi)およびラーザール(I. L z r)：Arch. Int. Pharma
codyn.、第124巻(1960年)１ページ]。データを表３に要
約する。
【００２３】
【表３】 運動性阻害活性 試験化合物 ＩＤ50(mg/kg) (実施例番号) ─────────────────────────────── 12 約100 19 43 17 6 メプロバメート 232 ───────────────────────────────
【００２４】この構造群の最も活性のある成員である実
施例17の化合物を、精神安定および鎮静効果について詳
しく調べて、想定されるこの化合物のヒトへの治療活性
が、抗精神病性または不安緩解性の性格であり得るか否
かを確かめた。
【００２５】II．Ａ．抗精神病効果 学習されて条件付けられた回避反射の阻害を用いて、抗
精神病(神経弛緩)効果を測定した。研究に用いた雄のウ
イスター系ラットは、学習開始時には120〜150ｇの体重
であった。実験装置としては、シャトルボックスを用い
たが、これはそれぞれ24ｘ24.5ｘ23cmの２部分からな
り、６ｘ９cmのゲートを有する壁で仕切られている。罰
(無条件)刺激を避けるための適当な警告刺激に応じて、
ボックス内の動物は、一方の部分から他方へとゲートを
通過する。警告、すなわち条件刺激(CS)は、15秒間点滅
する白色光(１Hz)であって、動物の現存する位置に与え
た。無条件刺激(US)は、0.6mAの強さの電気ショックの
形で、条件刺激の最後の５秒間に肢部にランダムに与え
た。CSおよびUSの間の動物の、ボックスの一方の部分か
ら他方への移動をそれぞれ回避応答および逃走応答と定
義した。両応答によって、現実の刺激を消滅させ、試行
を停止した。次の試行までの経過時間(試行間隔：ITI)
は15秒であった。毎日１回の実験を実施し、１回の実験
は80回の試行からなる。学習効率を、全回避数に対する
成功の百分比として表した。安定した条件反射を有する
動物で神経弛緩薬の効果を測定し、少なくとも75％の学
習効率が得られた。投与は、週１回、シャトルボックス
での測定の１時間前に実施した。弛緩効果(50％阻害投
与量：ID50)を算定するため、投与後に得られた結果を
前日に得られた結果(対照)と比較した。
【００２６】ヒトにおける神経弛緩薬の投与を制約して
いる最も重要な副作用である、錐体外路症候群は、カタ
レプシーという形で実験動物に形成することができる。
体重150〜160ｇのウイスター系ラットでの本発明者らの
実験は、モルプルゴ(Morpurgo)に従って行われた。カタ
レプシーは投与の60分後に出現し、下記のように採点し
た。各動物の両前肢を10秒間、３cmの高さのゴム製スト
ッパーの上に置き、次いで、更に10秒間、９cmの高さの
同様のストッパー上に置いた。動物が10秒以内に足を低
いストッパーおよび高いそれから戻すことに失敗した場
合に、足１本につきそれぞれ0.5および１(合計で最高３
点)という評点を与えた。４時間にそれぞれ30分ずつ操
作を反復し、カタレプシーの程度に比例する評点を得
た。この結果を用いて、最小有効投与量[MED：充分に有
意な変化を生起させる最低投与量、モルプルゴ(C. Morp
urgo)：Arch. Int. Pharmacodyn.、第137巻(1962年)87
ページを参照]を算出した。こうして得られた結果を表
４に要約する。
【００２７】
【表４】 ラットに対する抗精神病効果 試験化合物 条件反射 カタレプシー 治療指数* (実施例番号) ID50(mg/kg) [MED(mg/kg)] ────────────────────────────────── 17 26.3 100 3.8 クロロプロマジン 13.2 20 1.5 チオリダジン 108 80 0.7 ────────────────────────────────── * カタレプシーのMED／条件反射のID50
【００２８】上表のデータから、実施例17の化合物は、
抗精神病効果に関してはチオリダジンに優り、クロロプ
ロマジンに劣るが、対応する副作用および主作用の投与
量の比率に関しては、両参照化合物に優ることが理解で
きる。その結果、実施例17の化合物を投与された患者で
は、より好都合な安全性を期待することができる。
【００２９】II．Ｂ．不安緩解効果 不安緩解効果は、フォーゲル(Vogel)らの方法を用いる
ことによって試験した。体重160〜180ｇの雄のウイスタ
ー系ラットを飼料および飲料水をそれぞれ24時間および
48時間与えずに飼育した。試験の２時間前に、試験物質
および担体物質を腹腔内に投与した。実験室内の動物に
は、挿入された管を通じて飲料水を与えた。動物が20回
水を舐飲するごとに、装置は、飲用管を通じて２mAの強
さの電気ショックを発した。５分間に、動物が渇きをい
やすために認容したショックを計数した。投与の効果
は、認容されたショックの増加の百分比として表した。
各試験化合物について、最小有効投与量(MED)を測定し
た[フォーゲル(J.R. Vogel)、ベーア(B. Beer)およびク
ロディ(D.E. Clody)：プシコファルマコロギア(Psychop
harmacologia)(ベルリン)、第21巻(1971年)１ページ]。
こうして得られたデータを表５に要約する。
【００３０】
【表５】 ラットに対する不安緩解効果 試験化合物 MED50(mg/kg) (実施例番号) ─────────────────────────────── 17 0.1 クロルジアゼポキシド 2.5 メプロバメート 25 ───────────────────────────────
【００３１】上表から、実施例１７の化合物は、参照物
質より何倍も優れていることを理解することができる。
【００３２】したがって、実施例17の化合物は、より高
い投与量で投与したときには神経弛緩特性を有するが、
より小さい投与量の場合は不安緩解特性を有することを
確認することができる。
【００３３】III．抗痙攣活性 ベンジジャー(Benziger)およびヘイン(Hane)の改良法に
従って、ペンテトラゾール痙攣阻害試験を実施した。そ
れぞれ６匹からなるNMRI系(体重：20〜25ｇ)のマウスの
群に、被験化合物、および活性薬剤を含まぬ賦形剤をそ
れぞれ経口投与した。投与の１時間後に、125mg/kgの投
与量のペンテトラゾールを各動物に腹腔内投与し、下肢
伸筋の緊張性痙攣を記録した[ベンジジャー(R. Benzige
r)およびヘイン(D. Hane)：Arch. Int. Pharmacodyn.、
第167巻(1967年)245ページ]。
【００３４】ストーン(Stone)の方法により、ニコチン
痙攣および致死の阻害をマウスについて調べた。経口投
与の１時間後に、1.4mg/kgの投与量のニコチンを静脈内
に注射し、１時間以内に発生した痙攣および致死を試験
群および対照群の双方について記録した[ストーン(C.C.
Stone)、メクレンブルグ(K.L. Mechlenburg)およびト
ルキアナ(M.L. Torchiana)：Arch. Int. Pharmacody
n.、第117巻(1958年)419ページ]。
【００３５】リッチフィールドおよびウィルコクソンの
方法に従って、ED50値を測定した。結果を表６に示す。
【００３６】
【表６】 マウスに対する抗痙攣活性 試験化合物 ペンテトラゾール痙攣 ニコチン痙攣 (実施例番号) の阻害、ED50(mg/kg) の阻害、ED50(mg/kg) ────────────────────────────────── 4 − 4 3 96 29 11 84 − 12 30 − トリメタジオン 400 − トリヘキシフェニジル − 20 ──────────────────────────────────
【００３７】IV．鎮痛効果 ニューバウルド(Newbould)の方法により、NMRI系の体重
20〜25ｇのマウスについて試験を実施した。それぞれ試
験化合物および賦形剤を投与した１時間後に、20ml/kg
の体積として0.75％酢酸を動物に投与した。特徴的な
「悶え反応」を、挑戦の５分後から始めて５分間の期間に
ついて計数した。悶えの回数を投与群および対照群の双
方について観察した。各群の動物は、少なくとも10匹の
マウスで構成した。回帰直線を援用して、50％阻害投与
量(ID50)を測定した[ニューバウルド(B.B. Newbould)：
ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
(Brit. J. Pharmacol.)、第35巻(1969年)487ページ]。
結果を表７に開示する。
【００３８】
【表７】 マウスに対する鎮痛効果 試験化合物 ＩＤ50(mg/kg) (実施例番号) ─────────────────────────────── 19 65 17 14 アセチルサリチル酸 261 パラセタモール 421 ───────────────────────────────
【００３９】Ｖ．抗アンギナ効果 体重180〜220ｇの雄のラットに対して試験を実施した。
クロラローゼ−ウレタンを援用して、動物を麻酔した。
針状電極を用い、標準II誘導でECGを記録した。ニーシ
ュルツ(Nieschultz)の方法に従って、抗アンギナ効果を
試験した。グランジュイトリン(４NE/kg、静脈内)の投
与によって、実験的冠動脈不全を誘発した。投与群およ
び対照群において、グランジュイトリン投与の前後のＴ
波の大きさを測定した[ニーシュルツ(E. Nieschultz)、
ポーペンディカー(K. Popendiker)およびホフマン(I. H
offmann)：アルツナイミッテル−フォルシュンク(Arzne
im.-Forsch.)、第５巻(1955年)680ページ]。結果を表８
に要約する。
【００４０】
【表８】 ラットに対する抗アンギナ効果 試験化合物 ２mg/kg投与 ＥＤ50 (実施例番号) での阻害 (mg/kg) ─────────────────────────────── 4 100％ 0.19 11 54％ 12 56％ 8 56％ 22 59％ 18 59％ 17 50％ プレニルアミン 41％ 6.6 ───────────────────────────────
【００４１】VI．局所鎮痛効果 トルアン・ダマト(Truant d'Amato)の方法により、試験
を実施した。試験材料0.2mlを、大腿中部の坐骨神経の
周囲に長さ１cmの針で注射した。鎮痛効果の基準は、脚
の筋肉の運動制御の欠如である。効果の持続を記録し、
投与量効果曲線に基づいて、50％有効濃度(EC50)を算出
した。参照化合物としては、リドカインを用いた[トル
アン・ダマト(A.P. Truant d'Amato)およびウィードリ
ング(S. Wiedling)：アクタ・キルルギカ・スカンジナ
ビカ(Acta Chir. Scand.)、第116巻(1958年)351ペー
ジ]。結果を表９に開示する。
【００４２】
【表９】 局所鎮痛効果 試験化合物 ＥＣ50(％) (実施例番号) ─────────────────────────────── ４ 0.18 ７ 0.20 ９ 0.20 リドカイン 0.19 ───────────────────────────────
【００４３】VII．抗炎症効果 ウインター(Winter)らの方法により、体重150〜180ｇの
ウイスター系ラットに対する抗炎症効果を調べた。１％
カラゲーニン懸濁液0.1mlを、一方の後肢の蹠部に皮下
注射する。動物を12時間絶食させ、飲料水は随意に与え
た。試験化合物投与の１時間前に、30ml/kgの水道水を
ラットに摂取させた。試験化合物および賦形剤を10ml/k
gの体積として経口的に投与し、次いで、１時間後にカ
ラゲーニンを投与した。注射前および注射の３時間後
に、投与した肢の体積を、水銀肢体容積計を用いて、体
積変化から生じた液体の変位をミリメートルの尺度で表
すようにして測定した。
【００４４】回帰直線を援用して、30％の阻害を招く投
与量(ID30)を算定した[ウインター(C.A. Winter)、リズ
リー(E.A. Risley)およびナス(G.W. Nuss)：プロシーデ
ィングス・オブ・ザ・ソサエティー・オブ・エクスペリ
メンタル・バイオロジー・アンド・メディシン(Proc. S
oc. Exp. Biol. Med.)、第111巻(1962年)544ページ]。
結果を表10に要約する。
【００４５】
【表１０】 ラットに対する抗炎症効果 試験化合物 ＩＤ30 (実施例番号) (mg/kg) ─────────────────────────────── 17 40 アセチルサリチル酸 62 パラセタモール 195 ───────────────────────────────
【００４６】本発明の第三の態様によれば、適切な不活
性の固体または液体の製剤用担体との混和物中に、一般
式(Ｉ)の少なくとも１種類の化合物、または製薬上許容
され得るその酸付加塩および／もしくは第四級アンモニ
ウム誘導体を活性成分として含む製剤組成物が提供され
る。
【００４７】本発明の製剤組成物は、それ自体公知の方
法を用い、活性成分を適切な不活性の固体もしくは液体
の担体または希釈剤と混和させ、該混和物を生薬形態と
することによって製造することができる。
【００４８】本発明の第四の態様によれば、特に精神安
定−鎮静効果、抗痙攣効果および抗アンギナ効果を有す
る製剤組成物の製造における、一般式(Ｉ)の化合物また
は製薬上許容され得るその塩および／もしくは第四級ア
ンモニウム誘導体の用途が提供される。
【００４９】本発明の第五の態様によれば、有効量の一
般式(Ｉ)の化合物または製薬上許容され得るそれらの塩
および／もしくは第四級アンモニウム誘導体を患者に投
与する工程を含む精神安定−鎮静性、抗痙攣性および抗
アンギナ性治療法が提供される。
【００５０】
【実施例】下記の非限定的性格の実施例によって、本発
明を更に詳しく説明する。
【００５１】実施例１ 3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシイミノ]-2,3-ジヒ
ドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン
【００５２】(ａ) 2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデ
ン-3-オンオキシム(19.72ｇ、0.1モル)を、ジメチルス
ルホキシドの存在下で、アルカリ水酸化物(水酸化ナト
リウムおよび／または水酸化カリウム)の飽和水溶液中
で塩に転換し、こうして得られた塩を、40〜50℃の温度
で2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩(15.85
ｇ、0.11モル)と反応させる。薄層クロマトグラフィー
(キーゼルゲル60番Ｆ254、エタノール：水酸化アンモニ
ウム＝９：１)によって反応混液中に出発オキシムを検
出できなくなるまで、撹拌を続ける。反応混液を氷冷水
600ｇ上に注ぎ、ベンゼン400cm3を用いて生成物に抽出
を施し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で有機相を洗浄
し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒
を減圧下で揮散させ、こうして得られた生成物を、n-ヘ
キサンを用いた抽出によって精製する。収率：油状の1
9.03ｇ(70.9％)、塩酸塩(１／１)、融点：237〜241℃、 実験式Ｃ17Ｈ21ClＮ2Ｏ(304.83)の分析： 計算値：Ｃ％＝66.98、Ｈ％＝6.94、Cl％＝11.63、Ｎ％
＝9.19； 測定値：Ｃ％＝66.81、Ｈ％＝6.92、Cl％＝11.56、Ｎ％
＝9.20、 ＵＶ：λmax＝242nm(ε＝33922) 250nm(ε＝44506) 260nm(ε＝39153)。
【００５３】実施例２ 3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロポキシイミノ]-2,3-ジ
ヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン 実施例１に説明したとおりに進行させるが、2-クロロ-
N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩に代えて、3-クロロ-
N,N-ジメチルプロピルアミン塩酸塩(17.4ｇ、0.11モル)
を用いる。収率：油状の22.42ｇ(74.9％)、塩酸塩(１／
１)、融点：226〜228℃、 実験式Ｃ18Ｈ23ClＮ2Ｏ(318.84)の分析： 計算値：Ｃ％＝67.80、Ｈ％＝7.27、Cl％＝11.12、Ｎ％
＝8.78； 測定値：Ｃ％＝67.69、Ｈ％＝7.14、Cl％＝11.15、Ｎ％
＝8.73、 ＵＶ：λmax＝253nm(ε＝43799) 262nm(ε＝38229)。
【００５４】実施例３ 3-[2-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシイミノ]-2,3-ジヒ
ドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン 実施例１に説明したとおりに進行させるが、2-クロロ-
N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩に代えて、2-クロロ-
N,N-ジエチルエチルアミン塩酸塩(18.93ｇ、0.11モル)
を用いる。収率：油状の23.21ｇ(78.3％)、塩酸塩(１／
１)、融点：207〜211℃、 実験式Ｃ19Ｈ25ClＮ2Ｏ(332.87)の分析： 計算値：Ｃ％＝68.55、Ｈ％＝7.57、Cl％＝10.65、Ｎ％
＝8.42； 測定値：Ｃ％＝68.43、Ｈ％＝7.65、Cl％＝10.73、Ｎ％
＝8.35、 ＵＶ：λmax＝242nm(ε＝33124) 254nm(ε＝48731) 262nm(ε＝38844)。
【００５５】実施例４ 3-[2-(N-1-メチルエチル-2-プロピルアミノ)エトキシイ
ミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン 実施例１に説明したとおりに進行させるが、2-クロロ-
N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩に代えて、N-(2-クロ
ロエチル)-N-(1-メチルエチル)-2-プロパンアミン塩酸
塩(22.02ｇ、0.11モル)を用いる。収率：油状の24.82ｇ
(76.5％)、塩酸塩(１／１)、融点：190〜197℃、 実験式Ｃ21Ｈ29ClＮ2Ｏ(360.92)の分析： 計算値：Ｃ％＝69.88、Ｈ％＝8.10、Cl％＝ 9.82、Ｎ％
＝7.76； 測定値：Ｃ％＝69.72、Ｈ％＝8.24、Cl％＝10.06、Ｎ％
＝7.61、 ＵＶ：λmax＝242nm(ε＝32826) 253nm(ε＝45125) 261nm(ε＝40103)。
【００５６】実施例５ (±)-3-[1-(N,N-ジメチルアミノ-2-メチル)エトキシイ
ミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン 実施例１に説明したとおりに進行させるが、2-クロロ-
N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩に代えて、1-クロロ-
N,N-ジメチル-2-プロパンアミン塩酸塩(13.38ｇ、0.11
モル)を用いる。収率：油状物の24.15ｇ(84.9％)、塩酸
塩(１／１)、融点：234〜236℃、 実験式Ｃ18Ｈ23ClＮ2Ｏ(318.84)の分析： 計算値：Ｃ％＝67.80、Ｈ％＝7.23、Cl％＝11.12、Ｎ％
＝8.79； 測定値：Ｃ％＝67.74、Ｈ％＝7.18、Cl％＝11.23、Ｎ％
＝8.67、 ＵＶ：λmax＝243nm(ε＝35307) 252nm(ε＝45796) 260nm(ε＝40066)。
【００５７】実施例６ 3-[3-(2,N,N-トリメチルアミノ)プロポキシイミノ]-2,3
-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン 実施例１に説明したとおりに進行させるが、2-クロロ-
N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩に代えて、3-クロロ-
2,N,N-トリメチルプロピルアミン(14.92ｇ、0.11モル)
を用いる。収率：油状の27.57ｇ(93.0％)、塩酸塩(１／
１)、融点：194〜196℃(イソプロパノール)、 実験式Ｃ19Ｈ25ClＮ2Ｏ(332.822)の分析： 計算値：Ｃ％＝68.56、Ｈ％＝7.57、Cl％＝10.65、Ｎ％
＝8.41； 測定値：Ｃ％＝68.41、Ｈ％＝7.45、Cl％＝10.68、Ｎ％
＝8.36、 ＵＶ：λmax＝243nm(ε＝33070) 253nm(ε＝42544) 262nm(ε＝36457)。
【００５８】実施例７ 3-[2-(N-ピロリジニル)エトキシイミノ]-2,3-ジヒドロ-
1H-ベンゾ[ｅ]インデン 実施例１に説明したとおりに進行させるが、2-クロロ-
N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩に代えて、N-(2-クロ
ロエチル)ピロリジン塩酸塩(18.71ｇ、0.11モル)を用い
る。収率：20.95ｇ(71.2％)、融点：89〜92℃(ガソリ
ン)、塩酸塩／エタノール(１／１／１)、融点：219〜22
7℃、 実験式Ｃ21Ｈ29ClＮ2Ｏ2(376.94)の分析： 計算値：Ｃ％＝66.92、Ｈ％＝7.76、Cl％＝9.41、Ｎ％
＝7.43； 測定値：Ｃ％＝66.90、Ｈ％＝7.56、Cl％＝9.37、Ｎ％
＝7.40、 ＵＶ：λmax＝252nm(ε＝47042) 260nm(ε＝41210)。
【００５９】実施例８ 3-[2-(N-ピペリジニル)エトキシイミノ]-2,3-ジヒドロ-
1H-ベンゾ[ｅ]インデン 実施例１に説明したとおりに進行させるが、2-クロロ-
N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩に代えて、N-(2-クロ
ロエチル)ピペリジン塩酸塩(20.25ｇ、0.11モル)を用い
る。収率：油状の27.14ｇ(88.0％)、塩酸塩(１／１)、
融点：209〜214℃(イソプロパノール)、 実験式Ｃ20Ｈ25ClＮ2Ｏ(344.89)の分析： 計算値：Ｃ％＝69.65、Ｈ％＝7.31、Cl％＝10.28、Ｎ％
＝8.12； 測定値：Ｃ％＝69.70、Ｈ％＝7.28、Cl％＝10.22、Ｎ％
＝8.02、 ＵＶ：λmax＝244nm(ε＝34500) 252nm(ε＝43988) 260nm(ε＝37981)。
【００６０】実施例９ 3-[3-(N-ピペリジニル)プロポキシイミノ]-2,3-ジヒド
ロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン 実施例１に説明したとおりに進行させるが、2-クロロ-
N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩に代えて、N-(3-クロ
ロプロピル)ピペリジン塩酸塩(21.8ｇ、0.11モル)を用
いる。収率：26.28ｇ(81.5％)、塩酸塩(１／１)、融
点：205〜208℃、 実験式Ｃ21Ｈ27ClＮ2Ｏ(358.93)の分析： 計算値：Ｃ％＝70.27、Ｈ％＝7.58、Cl％＝9.89、Ｎ％
＝7.80； 測定値：Ｃ％＝70.30、Ｈ％＝7.55、Cl％＝9.90、Ｎ％
＝7.74、 ＵＶ：λmax＝253nm(ε＝37950) 262nm(ε＝38284) 280nm(ε＝12820)。
【００６１】実施例10 3-[2-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピニル)エトキシイミノ]-
2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン 実施例１に説明したとおりに進行させるが、2-クロロ-
N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩に代えて、1-(2-クロ
ロエチル)ヘキサヒドロ-1H-アゼピン塩酸塩(21.8ｇ、0.
11モル)を用いる。収率：26.42ｇ(81.3％)、融点：46〜
47℃、塩酸塩(１／１)、融点：208〜219℃(エタノー
ル)、 実験式Ｃ21Ｈ27ClＮ2Ｏ(358.920)の分析： 計算値：Ｃ％＝70.27、Ｈ％＝7.58、Cl％＝9.88、Ｎ％
＝7.81； 測定値：Ｃ％＝70.30、Ｈ％＝7.64、Cl％＝9.76、Ｎ％
＝7.80、 ＵＶ：λmax＝243nm(ε＝34766) 253nm(ε＝46986) 261nm(ε＝41378)。
【００６２】実施例11 3-[2-(N-モルホリノエトキシイミノ)]-2,3-ジヒドロ-1H
-ベンゾ[ｅ]インデン実施例１に説明したとおりに進行
させるが、2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩
に代えて、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(20.47
ｇ、0.11モル)を用いる。収率：24.77ｇ(79.8％)、塩酸
塩(１／１)、融点：197〜216℃、 実験式Ｃ19Ｈ23ClＮ2Ｏ2(346.87)の分析： 計算値：Ｃ％＝65.79、Ｈ％＝6.68、Cl％＝10.22、Ｎ％
＝8.08； 測定値：Ｃ％＝65.65、Ｈ％＝6.68、Cl％＝10.25、Ｎ％
＝8.15、 ＵＶ：λmax＝242nm(ε＝33503) 254nm(ε＝43875) 262nm(ε＝38288)。
【００６３】実施例12 3-{3-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]プロポキ
シイミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン 実施例１に説明したとおりに進行させるが、2-クロロ-
N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩に代えて、1-(3-クロ
ロプロピル)-4-(3-クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩(3
4.06ｇ、0.11モル)を用いる。収率：34.46ｇ(79.4％)、
融点：165〜168℃(アセトン)、塩酸塩(１／１)、融点：
198〜203℃(エタノール)、 実験式Ｃ26Ｈ29Cl2Ｎ3Ｏ(470.45)の分析： 計算値：Ｃ％＝66.38、Ｈ％＝6.22、Cl％＝15.07、Ｎ％
＝8.93； 測定値：Ｃ％＝66.42、Ｈ％＝6.18、Cl％＝15.11、Ｎ％
＝8.90、 ＵＶ：λmax＝250nm(ε＝69748) 260nm(ε＝41948)。
【００６４】実施例13 3-[3-(N-フタルイミド)プロポキシイミノ]-2,3-ジヒド
ロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン 2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン-3-オンオキシム
(19.72ｇ、0.1モル)を、ジメチルホルムアミド中で(50
％の油状懸濁液)水素化ナトリウム(4.8ｇ、0.1モル)を
用いて塩に転換し、こうして得られた塩を、40〜50℃の
温度でN-(3-ブロモプロピル)フタルイミド(29.49ｇ、0.
11モル)と反応させる。薄層クロマトグラフィー(キーゼ
ルゲル60番Ｆ254、エタノール：水酸化アンモニウム＝
９：１)によって反応混液中に出発オキシムを検出でき
なくなるまで、撹拌を続ける。反応混液にエタノールを
加え、水で希釈して、分離した生成物を濾取する。収
率：30.29ｇ(78.8％)、融点：161〜163℃(メチルエチル
ケトン)、 実験式Ｃ24Ｈ20Ｎ2Ｏ3(384.44)の分析： 計算値：Ｃ％＝74.98、Ｈ％＝5.24、Ｎ％＝7.29； 測定値：Ｃ％＝74.81、Ｈ％＝5.24、Ｎ％＝7.44、 ＵＶ：λmax＝219nm(ε＝51786) 232nm(ε＝39809) 240nm(ε＝37521)。
【００６５】実施例14 3-(2-ピリミジニルオキシイミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ベ
ンゾ[ｅ]インデン 実施例13に説明したとおりに進行させるが、N-(3-ブロ
モプロピル)フタルイミドに代えて、2-クロロピリミジ
ン(12.60ｇ、0.11モル)を用いる。収率：21.97ｇ(79.8
％)、融点：176〜178℃(イソプロパノール)、(Ｅ)-2-ブ
タン二酸塩(２／１)、融点：190〜195℃(エタノール)、 実験式Ｃ38Ｈ30Ｎ6Ｏ6(666.67)の分析： 計算値：Ｃ％＝68.45、Ｈ％＝4.53、Ｎ％＝12.61； 測定値：Ｃ％＝68.47、Ｈ％＝4.47、Ｎ％＝12.58、 ＵＶ：λmax＝252nm(ε＝100438) 262nm(ε＝ 93834)。
【００６６】実施例15 3-[1-(2,3-エポキシ)プロポキシイミノ]-2,3-ジヒドロ-
1H-ベンゾ[ｅ]インデン 2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン-3-オンオキシム
(19.72ｇ、0.1モル)を、水酸化ナトリウム(4.8ｇ、0.1
モル、ジメチルホルムアミド中で50％の油状懸濁液)を
用いて塩に転換し、こうして得られた塩を、40〜50℃の
温度で1,2-エポキシ-3-クロロプロパン(10.17ｇ、0.11
モル)と反応させる。薄層クロマトグラフィー(キーゼル
ゲル60番Ｆ254、エタノール：水酸化アンモニウム＝
９：１)によって反応混液中に出発オキシムを検出でき
なくなるまで、撹拌を続ける。混液にエタノールを加
え、水で希釈し、こうして得られた生成物にベンゼンを
用いて抽出を施す。溶媒を揮散させる。こうして得られ
た生成物は、それ以上の精製を必要としない。収率：2
1.61ｇ(85.3％)、融点：74〜76℃(n-ヘキサン)、 実験式Ｃ16Ｈ15ＮＯ2(253.304)の分析： 計算値：Ｃ％＝75.87、Ｈ％＝5.97、Ｎ％＝5.53； 測定値：Ｃ％＝75.79、Ｈ％＝5.97、Ｎ％＝5.51、 ＵＶ：λmax＝244nm(ε＝32619) 253nm(ε＝41745) 262nm(ε＝35645)。
【００６７】実施例16 3-{3-[N-(1-メチルエチル)-2-プロパンアミノ]-2-ヒド
ロキシプロポキシイミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]
インデン (ａ) 実施例15に説明したとおりに進行させる。 (ｂ) 実施例15により得られた生成物を、エタノール(2
1.65ｇ、0.085モル)中でN-(1-メチルエチル)-2-プロパ
ンアミン(9.51ｇ、0.094モル)と、混液の沸点で反応さ
せる。薄層クロマトグラフィー(キーゼルゲル60番
Ｆ254、エタノール：水酸化アンモニウム＝９：１)によ
って反応混液中に出発物質を検出できなくなるまで、沸
騰させ続ける。溶媒を揮散させ、酸アルカリ沈澱法によ
って生成物を精製する。 収率：26.82ｇ(89％)、塩酸塩／水(１／１／１)、融
点：179〜186℃(メチルエチルケトン)、 実験式Ｃ22Ｈ33ClＮ2Ｏ3(408.98)の分析： 計算値：Ｃ％＝64.61、Ｈ％＝8.13、Cl％＝8.67、Ｎ％
＝6.85； 測定値：Ｃ％＝64.57、Ｈ％＝8.11、Cl％＝8.69、Ｎ％
＝6.94、 ＵＶ：λmax＝242nm(ε＝33743) 253nm(ε＝42625) 262nm(ε＝36938)。
【００６８】実施例17 3-[3-(シクロプロピルアミノ)-2-ヒドロキシプロポキシ
イミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン (ａ) 実施例15に従って進行させる。 (ｂ) 実施例16の(ｂ)に従って進行させるが、N-(1-メ
チルエチル)-2-プロパンアミンに代えて、シクロプロピ
ルアミン(5.37ｇ、0.094モル)を用いる。 収率：21.37ｇ(81％)、融点：86〜87℃(n-ヘキサン：酢
酸エチル＝９：１)、塩酸塩(１／１)、融点：167〜176
℃(イソプロパノール)、 実験式Ｃ19Ｈ23ClＮ2Ｏ2(346.87)の分析： 計算値：Ｃ％＝65.79、Ｈ％＝6.68、Cl％＝10.22、Ｎ％
＝8.08； 測定値：Ｃ％＝65.71、Ｈ％＝6.65、Cl％＝10.22、Ｎ％
＝8.00、 ＵＶ：λmax＝241nm(ε＝30179) 252nm(ε＝37285) 261nm(ε＝33263)。
【００６９】実施例18 3-{3-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]-2-ヒ
ドロキシプロポキシイミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ
[ｅ]インデン (ａ) 実施例15に従って進行させる。 (ｂ) 実施例16の(ｂ)に従って進行させるが、N-(1-メ
チルエチル)-2-プロパンアミンに代えて、1-(2-ヒドロ
キシエチル)-ピペラジン(12.24ｇ、0.094モル)を用い
る。 収率：24.71ｇ(75.8％)、融点：104〜107℃、(Ｚ)-2-ブ
テン二酸塩(１／２)、融点：183〜187℃、 実験式Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ11(615.65)の分析： 計算値：Ｃ％＝58.53、Ｈ％＝6.06、Ｎ％＝6.83； 測定値：Ｃ％＝58.47、Ｈ％＝6.10、Ｎ％＝6.76、 ＵＶ：λmax＝214nm(ε＝30800) 254nm(ε＝39011) 263nm(ε＝33671)。
【００７０】実施例19 3-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-2-ヒ
ドロキシプロポキシイミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ
[ｅ]インデン (ａ) 実施例15に従って進行させる。 (ｂ) 実施例16の(ｂ)に従って進行させるが、N-(1-メ
チルエチル)-2-プロパンアミンに代えて、1-(2-メトキ
シフェニル)ピペラジン(21.15ｇ、0.11モル)を用いる。 収率：37.3ｇ(83.7％)、塩酸塩(１／１)、融点：187〜1
90℃、 実験式Ｃ27Ｈ32ClＮ3Ｏ3(482.03)の分析： 計算値：Ｃ％＝67.27、Ｈ％＝6.69、Cl％＝7.36、Ｎ％
＝8.72； 測定値：Ｃ％＝67.21、Ｈ％＝6.63、Cl％＝7.37、Ｎ％
＝8.68、 ＵＶ：λmax＝242nm(ε＝37553) 252nm(ε＝43057) 260nm(ε＝36165)。
【００７１】実施例20 3-{3-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-2-ヒド
ロキシプロポキシイミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]
インデン (ａ) 実施例15に従って進行させる。 (ｂ) 実施例16の(ｂ)に従って進行させるが、N-(1-メ
チルエチル)-2-プロパンアミンに代えて、1-(3-クロロ
フェニル)ピペラジンを用いる。 収率：41.63ｇ(92.5％)、融点：153〜156℃、(Ｚ)-2-ブ
テン二酸塩(１／１)、融点：153〜156℃、 実験式Ｃ30Ｈ32ClＮ3Ｏ6(566.07)の分析： 計算値：Ｃ％＝63.65、Ｈ％＝5.70、Cl％＝6.26、Ｎ％
＝7.43； 測定値：Ｃ％＝63.69、Ｈ％＝5.76、Cl％＝6.27、Ｎ％
＝7.50、 ＵＶ：λmax＝244nm(ε＝45139) 252nm(ε＝52298) 262nm(ε＝40837)。
【００７２】実施例21 3-(o-アリルカルバモイル)オキシム-2,3-ジヒドロ-1H-
ベンゾ[ｅ]インデン2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデ
ン-3-オンオキシム(19.72ｇ、0.1モル)を、ジクロロメ
タン中で16〜28℃の温度でイソシアン酸アリル(9.14
ｇ、0.11モル)と反応させる。薄層クロマトグラフィー
によって反応混液中に出発オキシムを検出できなくなる
まで、撹拌を続ける。収率：27.67ｇ(98.7％)、融点：1
61〜166℃(イソプロパノール)、 実験式Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ2(280.33)の分析： 計算値：Ｃ％＝72.84、Ｈ％＝5.75、Ｎ％＝10.00； 測定値：Ｃ％＝72.82、Ｈ％＝5.72、Ｎ％＝ 9.66、 ＵＶ：λmax＝243nm(ε＝36067) 250nm(ε＝54527) 260nm(ε＝55017)。
【００７３】実施例22 3-(o-シクロヘキシルカルバモイル)オキシム-2,3-ジヒ
ドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン 実施例22に説明したとおりに進行させるが、イソシアン
酸アリルに代えて、イソシアン酸シクロヘキシル(13.77
ｇ、0.11モル)を用いる。収率：31.91ｇ(99％)、融点：
176〜184℃(イソプロパノール)、 実験式Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ2(322.4)の分析： 計算値：Ｃ％＝74.51、Ｈ％＝6.88、Ｎ％＝8.69； 測定値：Ｃ％＝74.57、Ｈ％＝6.92、Ｎ％＝8.67、 ＵＶ：λmax＝244nm(ε＝35713) 252nm(ε＝54914) 260nm(ε＝54564)。
【００７４】実施例23 3-[3-(シクロヘキシルアミノ)-2-ヒドロキシプロポキシ
イミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン (ａ) 実施例15に従って進行させる。 (ｂ) 実施例16の(ｂ)に従って進行させるが、N-(1-メ
チルエチル)-2-プロパンアミンに代えて、シクロヘキシ
ルアミン(9.32ｇ、0.094モル)を用いる。 収率：23.97ｇ(80％)、融点：131〜132℃(エタノー
ル)、塩酸塩(１／１)、融点：204〜211℃(エタノー
ル)、 実験式Ｃ22Ｈ29ClＮ2Ｏ2の分析： 計算値：Ｃ％＝67.94、Ｈ％＝7.52、Cl％＝9.12、Ｎ％
＝7.20； 測定値：Ｃ％＝67.75、Ｈ％＝7.49、Cl％＝9.29、Ｎ％
＝7.23、 ＵＶ：λmax＝244nm(ε＝31696) 253nm(ε＝40483) 262nm(ε＝34411) 282nm(ε＝13685) 301nm(ε＝11670)。
【００７５】実施例24 3-{3,4-[(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-2-ヒド
ロキシプロポキシイミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]
インデン (ａ) 実施例15に従って進行させる。 (ｂ) 実施例16の(ｂ)に従って進行させるが、N-(1-メ
チルエチル)-2-プロパンアミンに代えて、1-(4-クロロ
フェニル)ピペラジン(18.49ｇ、0.094モル)を用いる。 収率：32.5ｇ(85.0％)、融点：155〜159℃(トルエン)、
塩酸塩(１／１)、融点：199〜211℃(エタノール)、 実験式Ｃ26Ｈ29Cl2Ｎ3Ｏ2(486.46)の分析： 計算値：Ｃ％＝64.19、Ｈ％＝6.01、Cl％＝14.58、Ｎ％
＝8.64； 測定値：Ｃ％＝67.23、Ｈ％＝6.13、Cl％＝14.41、Ｎ％
＝8.99、 ＵＶ：λmax＝253nm(ε＝55614) 262nm(ε＝44063) 280nm(ε＝15401) 290nm(ε＝18310) 302nm(ε＝14460)。
【００７６】実施例25 3-{3-[4-(4-フルオロフェニルメチル)メチル-1-ピペラ
ジニル]-2-ヒドロキシプロポキシイミノ}-2,3-ジヒドロ
-1H-ベンゾ[ｅ]インデン (ａ) 実施例15に従って進行させる。 (ｂ) 実施例16の(ｂ)に従って進行させるが、N-(1-メ
チルエチル)-2-プロパンアミンに代えて、1-[4-(4-フル
オロフェニル)メチル]ピペラジン(18.26ｇ、0.094モル)
を用いる。 収率：34.58ｇ(91.0％)、融点：114〜116℃(エタノー
ル)、塩酸塩(１／２)、融点：207〜213℃(エタノー
ル)、 実験式Ｃ27Ｈ32ＦCl2Ｎ3Ｏ2(520.49)の分析： 計算値：Ｃ％＝62.31、Ｈ％＝6.19、Ｆ％＝3.65、Cl％
＝13.62、Ｎ％＝8.07； 測定値：Ｃ％＝61.89、Ｈ％＝6.42、Ｆ％＝3.53、Cl％
＝13.62、Ｎ％＝8.12、 ＵＶ：λmax＝242nm(ε＝31569) 253nm(ε＝35082) 262nm(ε＝35370) 290nm(ε＝15891) 302nm(ε＝12381)。
【００７７】実施例26 3-{3-[4-(4-クロロフェニルメチル)メチル-1-ピペラジ
ニル]-2-ヒドロキシプロポキシイミノ}-2,3-ジヒドロ-1
H-ベンゾ[ｅ]インデン (ａ) 実施例15に従って進行させる。 (ｂ) 実施例16の(ｂ)に従って進行させるが、N-(1-メ
チルエチル)-2-プロパンアミンに代えて、1-[4-(4-クロ
ロフェニル)メチル]ピペラジン(19.81ｇ、0.094モル)を
用いる。 収率：36.48ｇ(91.0％)、融点：138〜140℃(エタノー
ル)、塩酸塩(１／２)、融点：207〜214℃(エタノー
ル)、 実験式Ｃ27Ｈ32Cl3Ｎ3Ｏ2(536.95)の分析： 計算値：Ｃ％＝60.39、Ｈ％＝6.01、Cl％＝19.81、Ｎ％
＝7.83； 測定値：Ｃ％＝60.33、Ｈ％＝6.01、Cl％＝19.57、Ｎ％
＝7.83、 ＵＶ：λmax＝244nm(ε＝31425) 263nm(ε＝35082) 281nm(ε＝13726) 292nm(ε＝15911) 304nm(ε＝12727)。
【００７８】実施例27 3-{3-[4-(ピリド-2-イル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキ
シプロポキシイミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]イン
デン (ａ) 実施例15に従って進行させる。 (ｂ) 実施例16の(ｂ)に従って進行させるが、N-(1-メ
チルエチル)-2-プロパンアミンに代えて、1-(2-ピリジ
ル)ピペラジン(15.34ｇ、0.094モル)を用いる。 収率：30.80ｇ(87％)、融点：138〜140℃(エタノー
ル)、塩酸塩(１／２)、融点：172〜175℃(メタノー
ル)、 実験式Ｃ25Ｈ30Cl2Ｎ4Ｏ2(489.46)の分析： 計算値：Ｃ％＝61.35、Ｈ％＝6.18、Cl％＝14.49、Ｎ％
＝11.45； 測定値：Ｃ％＝59.58、Ｈ％＝6.09、Cl％＝14.14、Ｎ％
＝11.00、 ＵＶ：λmax＝242nm(ε＝44245) 262nm(ε＝36093) 282nm(ε＝17853) 290nm(ε＝19404) 300nm(ε＝15677)。
【００７９】実施例28 3-[(3-アリルアミノ)-2-ヒドロキシプロポキシイミノ]-
2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン (ａ) 実施例15に従って進行させる。 (ｂ) 実施例16の(ｂ)に従って進行させるが、N-(1-メ
チルエチル)-2-プロパンアミンに代えて、アリルアミン
(6.28ｇ、0.11モル)を用いる。 収率：20.84ｇ(79％)、融点：74〜76℃(n-ヘキサン)、
塩酸塩(１／１)、融点：188〜197℃(エタノール)、 実験式Ｃ19Ｈ23ClＮ2Ｏ2(346.87)の分析： 計算値：Ｃ％＝65.79、Ｈ％＝6.68、Cl％＝10.22、Ｎ％
＝8.08； 測定値：Ｃ％＝65.30、Ｈ％＝6.73、Cl％＝10.20、Ｎ％
＝8.37、 ＵＶ：λmax＝243nm(ε＝30817) 253nm(ε＝38826) 262nm(ε＝33850) 281nm(ε＝13200) 290nm(ε＝15532) 302nm(ε＝12690)。
【００８０】実施例29 (±)-3-(3-プロピルアミノ-2-ヒドロキシプロポキシイ
ミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン (ａ) 実施例15に従って進行させる。 (ｂ) 実施例15により得られた生成物(21.61ｇ、0.085
モル)を、密閉した耐圧フラスコ中で90〜100℃の温度
(油浴上)で12時間、プロピルアミン(60.31ｇ、1.02モル)
と反応させる。過剰なアミンを揮散させ、生成物を酸−
アルカリ沈澱法を用いて精製する。 収率：22.04ｇ(83％)、融点：80〜81℃(n-ヘキサン−酢
酸エチル１：１)、塩酸塩(１／１)、融点：217〜220℃
(酢酸エチル)、 実験式Ｃ19Ｈ25ClＮ2Ｏ3(348.88)の分析： 計算値：Ｃ％＝65.42、Ｈ％＝7.22、Cl％＝10.16、Ｎ％
＝8.03； 測定値：Ｃ％＝65.61、Ｈ％＝7.13、Cl％＝10.18、Ｎ％
＝8.01、 ＵＶ：λmax＝143nm(ε＝31155) 253nm(ε＝38479) 262nm(ε＝34045) 280nm(ε＝13477) 290nm(ε＝15919) 302nm(ε＝12735)。
【００８１】実施例30 3-[3-(1-メチルエチルアミノ)-2-ヒドロキシプロポキシ
イミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン (ａ) 実施例15に従って進行させる。 (ｂ) 実施例29の(ｂ)に従って進行させるが、プロピル
アミンに代えて、イソプロピルアミン(60.31ｇ、1.02モ
ル)を用いる。 収率：22.3ｇ(84％)、融点：107〜108℃(シクロヘキサ
ン)、塩酸塩(１／１)、融点：210〜216℃(エタノー
ル)、 実験式Ｃ19Ｈ25ClＮ2Ｏ2(348.88)の分析： 計算値：Ｃ％＝65.41、Ｈ％＝7.22、Cl％＝10.16、Ｎ％
＝8.03； 測定値：Ｃ％＝65.73、Ｈ％＝6.98、Cl％＝ 9.92、Ｎ％
＝8.18、 ＵＶ：λmax＝244nm(ε＝3400) 252nm(ε＝41405) 263nm(ε＝37856) 282nm(ε＝14375) 291nm(ε＝16564) 303nm(ε＝1775)。
【００８２】実施例31 3-[3-(1,1-ジメチルエチルアミノ)-2-ヒドロキシプロポ
キシイミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン (ａ) 実施例15に従って進行させる。 (ｂ) 実施例29の(ｂ)に従って進行させるが、プロピル
アミンに代えて、t-ブチルアミン(74.60ｇ、1.02モル)
を用いる。 収率：23.72ｇ(85.5％)、融点：128〜129℃(イソプロパ
ノール)、塩酸塩(１／１)、融点：226〜227℃(イソプロ
パノール)、 実験式Ｃ20Ｈ27ClＮ2Ｏ2(362.92)の分析： 計算値：Ｃ％＝66.19、Ｈ％＝7.50、Cl％＝9.77、Ｎ％
＝7.72； 測定値：Ｃ％＝66.57、Ｈ％＝7.68、Cl％＝9.82、Ｎ％
＝7.82、 ＵＶ：λmax＝244nm(ε＝31879) 254nm(ε＝40024) 263nm(ε＝35600) 281nm(ε＝16520) 291nm(ε＝16520) 300nm(ε＝13264)。
【００８３】実施例32 3-{3-[(1,1-ジメチルプロピン-2-イル)アミノ]-2-ヒド
ロキシプロポキシイミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]
インデン (ａ) 実施例15に従って進行させる。 (ｂ) 実施例29の(ｂ)に従って進行させるが、プロピル
アミンに代えて、1,1-ジメチルプロピン-2-イルアミン
(84.8ｇ、1.02モル)を用いる。 収率：23.67ｇ(82.8％)、融点：113〜114℃(イソプロパ
ノール)、塩酸塩(１／１)、融点：220〜224℃(エタノー
ル)、 実験式Ｃ21Ｈ25ClＮ2Ｏ2(372.90)の分析： 計算値：Ｃ％＝67.64、Ｈ％＝6.76、Cl％＝9.51、Ｎ％
＝7.51； 測定値：Ｃ％＝67.88、Ｈ％＝6.67、Cl％＝9.42、Ｎ％
＝7.40、 ＵＶ：λmax＝245nm(ε＝30978) 252nm(ε＝39669) 263nm(ε＝34338) 282nm(ε＝13204) 291nm(ε＝15094) 303nm(ε＝12137)。
【００８４】実施例33 7-メチル-3-[1-(2,3-エポキシ)プロポキシイミノ]-2,3-
ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン 実施例15に従って進行させるが、2,3-ジヒドロ-1H-ベン
ゾ[ｅ]インデン-3-オンオキシムに代えて、7-メチル-2,
3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン-3-オンオキシム(2
1.12ｇ、0.1モル)を用いる。収率：22.75ｇ(85％)、融
点：147〜148℃(ジオキサン)。
【００８５】実施例34 3-(3-プロピルアミノ-2-ヒドロキシプロポキシイミノ)-
7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデン (ａ) 実施例33に従って進行させる。 (ｂ) (ａ)により得られた生成物(22.75ｇ、0.085モル)
を、密閉した耐圧フラスコ中で90〜100℃の温度(油浴
上)で12時間、プロピルアミン(60.31ｇ、1.02モル)と反
応させる。過剰なアミンを揮散させ、生成物を酸−アル
カリ沈澱法を用いて精製する。 収率：23.15ｇ(83.5％)、融点：98〜99℃、塩酸塩(１／
１)、融点：213〜215℃、 実験式Ｃ20Ｈ27ClＮ2Ｏ2(362.91)の分析： 計算値：Ｃ％＝66.19、Ｈ％＝7.50、Cl％＝9.77、Ｎ％
＝7.72； 測定値：Ｃ％＝66.55、Ｈ％＝7.56、Cl％＝9.85、Ｎ％
＝7.85、 ＵＶ：λmax＝246nm(ε＝33579) 253nm(ε＝41425) 260nm(ε＝36971) 283nm(ε＝14124) 292nm(ε＝16196) 303nm(ε＝14193)。
【００８６】実施例35 3-[3-(1-メチルエチルアミノ)-2-ヒドロキシプロポキシ
イミノ]-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデ
ン (ａ) 実施例33に従って進行させる。 (ｂ) 実施例34の(ｂ)に従って進行させるが、プロピル
アミンに代えて、イソプロピルアミン(60.31ｇ、1.02モ
ル)を用いる。 収率：23.44ｇ(84.5％)、融点：121〜122℃(イソプロパ
ノール)、塩酸塩(１／１)、融点：208〜212℃(水)、 実験式Ｃ20Ｈ27ClＮ2Ｏ2(362.91)の分析： 計算値：Ｃ％＝66.19、Ｈ％＝7.50、Cl％＝9.77、Ｎ％
＝7.72； 測定値：Ｃ％＝65.74、Ｈ％＝7.81、Cl％＝9.70、Ｎ％
＝7.50、 ＵＶ：λmax＝246nm(ε＝34801) 252nm(ε＝43800) 260nm(ε＝37498) 283nm(ε＝15602) 292nm(ε＝17101) 302nm(ε＝14161)。
【００８７】実施例36 3-[3-(シクロプロピルアミノ)-2-ヒドロキシプロポキシ
イミノ]-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]インデ
ン (ａ) 実施例33に従って進行させる。 (ｂ) 実施例34の(ｂ)に従って進行させるが、プロピル
アミンに代えて、シクロプロピルアミン(58.24ｇ、1.02
モル)を用いる。 収率：23.44ｇ(85％)、融点：118〜119℃(イソプロパノ
ール)、塩酸塩(１／１)、融点：178〜181℃(イソプロパ
ノール)、 実験式Ｃ20Ｈ25ClＮ2Ｏ2(360.89)の分析： 計算値：Ｃ％＝66.56、Ｈ％＝6.98、Cl％＝9.83、Ｎ％
＝7.76； 測定値：Ｃ％＝66.04、Ｈ％＝6.99、Cl％＝9.82、Ｎ％
＝7.60、 ＵＶ：λmax＝246nm(ε＝40046) 252nm(ε＝44110) 262nm(ε＝38849) 292nm(ε＝17392) 304nm(ε＝14685)。
【００８８】実施例37 3-{3-[N-(2'-ジメチルアミノエチル)アミノ]-2-ヒドロ
キシプロポキシイミノ}-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベ
ンゾ[ｅ]インデン (ａ) 実施例33に従って進行させる。 (ｂ) 実施例34の(ｂ)に従って進行させるが、プロピル
アミンに代えて、2-ジメチルアミノエチルアミン(88.91
ｇ、1.02モル)を用い、140℃の温度で反応を実施する。 収率：26.36ｇ(87％)、融点：123〜124℃(イソプロパノ
ール)、塩酸塩(１／２)、融点：209〜213℃(イソプロパ
ノール)、 実験式Ｃ21Ｈ32Cl2Ｎ3Ｏ2(429.43)の分析： 計算値：Ｃ％＝58.74、Ｈ％＝7.51、Cl％＝16.51、Ｎ％
＝9.79； 測定値：Ｃ％＝58.97、Ｈ％＝7.36、Cl％＝16.30、Ｎ％
＝9.30、 ＵＶ：λmax＝254nm(ε＝42210) 261nm(ε＝36088) 293nm(ε＝13708) 303nm(ε＝12646)。
【００８９】実施例38 3-{3-[N-(2'-ジメチルアミノプロピル)アミノ]-3-ヒド
ロキシプロポキシイミノ}-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-
ベンゾ[ｅ]インデン (ａ) 実施例33に従って進行させる。 (ｂ) 実施例34の(ｂ)に従って進行させるが、プロピル
アミンに代えて、3-ジメチルアミノ-1-プロピルアミン
(104.22ｇ、1.02モル)を用い、150℃の温度で反応を実
施する。 収率：26.92ｇ(85.5％)、融点：123〜124℃(イソプロパ
ノール)、塩酸塩(１／２)、融点：209〜213℃(エタノー
ル)、 実験式Ｃ22Ｈ34Cl2Ｎ3Ｏ2(443.45)の分析： 計算値：Ｃ％＝58.74、Ｈ％＝7.51、Cl％＝16.51、Ｎ％
＝9.79； 測定値：Ｃ％＝58.97、Ｈ％＝7.36、Cl％＝16.30、Ｎ％
＝9.30、 ＵＶ：λmax＝253nm(ε＝43466) 260nm(ε＝34894) 291nm(ε＝15187) 302nm(ε＝12672)。
【００９０】実施例39 3-{3-[N-(2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキ
シプロポキシイミノ}-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベン
ゾ[ｅ]インデン (ａ) 実施例33に従って進行させる。 (ｂ) 実施例27の(ｂ)に従って進行させるが、更に、実
施例33により得られた化合物と反応させる。 収率：31.1ｇ(84.9％)、融点：149〜150℃(アセトニト
リル)、塩酸塩(１／２)、融点：177〜182℃(エタノー
ル)、 実験式Ｃ26Ｈ32Cl2Ｎ4Ｏ2(503.49)の分析： 計算値：Ｃ％＝62.02、Ｈ％＝6.41、Cl％＝14.08、Ｎ％
＝11.13； 測定値：Ｃ％＝64.10、Ｈ％＝6.69、Cl％＝13.63、Ｎ％
＝10.89、 ＵＶ：λmax＝242nm(ε＝44821) 252nm(ε＝45555) 260nm(ε＝38740) 283nm(ε＝17037) 291nm(ε＝20182) 301nm(ε＝16513)。
【００９１】実施例40 活性成分25mgを含む錠剤 １錠の組成は下記のとおりである：
【００９２】この錠剤を下記のとおり製造する：活性成
分およびトウモロコシ澱粉を混合し、次いで、10〜15重
量％の濃度のポリビニルピロリドン水溶液で湿潤化し、
混合物を顆粒化し、次いで40〜50℃の温度で乾燥させ、
乾燥顆粒をふるいを通して摩耗させ、タルクおよびステ
アリン酸マグネシウムと混合して、混合物から錠剤を製
造する。１錠の重量は300.0mgである。
【００９３】実施例41 活性成分250mgを含む錠剤 １錠の組成は下記のとおりである：
【００９４】活性成分、乳糖およびトウモロコシ澱粉を
湿潤化し、混合し、顆粒化して、40〜50℃の温度で乾燥
させる。乾燥顆粒を上記のとおりふるいを通して摩耗さ
せ、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクと混合し、
次いで、錠剤を形成する。１錠の重量は600.0mgであ
る。
【００９５】実施例42 活性成分25mgを含む糖衣錠 １糖衣錠核の組成は下記のとおりである：
【００９６】この錠剤を下記のとおり製造する：活性成
分およびトウモロコシ澱粉を混合し、次いで、10重量％
のゼラチン水溶液で湿潤化し、この湿潤混合物から顆粒
を形成し、次いで、40〜50℃の温度で顆粒を乾燥させ
る。乾燥顆粒をふるいを通して摩耗させ、タルクおよび
ステアリン酸マグネシウムとともに均質化して、混合物
から糖衣錠核300.0mgを打錠する。
【００９７】実施例43 活性成分50.0mgを含む糖衣錠 １糖衣錠核の組成は下記のとおりである： 活性成分 50.0mg 乳糖 97.0mg ポリビニルピロリドン 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
【００９８】上記のとおりにして顆粒を製造する。糖衣
錠核の重量は150.0mgである。
【００９９】糖衣錠核を、それ自体は公知である方法
で、ショ糖およびタルクを含有する層で被覆する。こう
して得られた糖衣錠を、無害の食品着色料で所望の色彩
に塗装して、蜜ろうでつや出しする。
【０１００】実施例44 活性成分5.0mgを含むゼラチンカプセル １ゼラチンカプセルの組成は下記のとおりである：
【０１０１】活性成分を均質化して、適切な寸法のゼラ
チンカプセルに充填する。
【０１０２】実施例45 活性成分25.0mgを含むゼラチンカプセル １ゼラチンカプセルの組成は下記のとおりである：
【０１０３】活性成分を均質化して、適切な寸法のゼラ
チンカプセルに充填する。
【０１０４】実施例46 活性成分50.0mgを含むゼラチンカプセル １ゼラチンカプセルの組成は下記のとおりである：
【０１０５】活性成分を均質化して、適切な寸法のゼラ
チンカプセルに充填する。
【０１０６】実施例47 活性成分250.0mgを含むゼラチンカプセル １ゼラチンカプセルの組成は下記のとおりである：
【０１０７】活性成分を均質化して、適切な寸法のゼラ
チンカプセルに充填する。
【０１０８】実施例48 活性成分25.0mgを含む注射液 １アンプルの組成は下記のとおりである： 活性成分 25.0mg 塩化ナトリウム 5.0mg ２回蒸留水５cm3に溶解。
【０１０９】活性成分および塩化ナトリウムを注射液の
製造に適した必要量の２回蒸留水に溶解する。溶液を濾
過し、アンプルに充填して、滅菌する。
【０１１０】実施例49 活性成分50.0mgを含む注射液 １アンプルの組成は下記のとおりである： 活性成分 50.0mg 塩化ナトリウム 10.0mg
【０１１１】活性成分および塩化ナトリウムを必要量の
２回蒸留水に溶解し、次いで、無菌条件下でアンプルに
充填する。
【０１１２】実施例50 活性成分250.0mgを含んでなる坐薬 １坐薬の組成は下記のとおりである： 活性成分 250.0mg 脂肪酸グリセリド 750.0mg 脂肪酸グリセリドを融解させ、活性成分を均質化し、次
いで、注型する。１坐薬は1,000.0mgの重量であり、活
性成分250.0mgを含む。実施例51
【０１１３】ソルビトール、活性成分、クエン酸および
クエン酸ナトリウムをポリエレングリコールの水溶液に
溶解し、次いで、固形材料の溶解後に香味料を加える。
溶液を濾過し、滴剤分与機構を備えた容器に充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 9454−4Ｃ 31/44 9454−4Ｃ 31/495 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 249/04 269/02 271/60 7188−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/48 213/74 239/34 241/04 295/08 Ｚ 303/12 401/04 ２４１ (72)発明者 ティボル メゼイ ハンガリー国 1221 ブダペスト ボルズ ウッツァ ４ (72)発明者 ガーボル ブラスコー ハンガリー国 1113 ブタペスト モルナ ール エウッツァ 21 (72)発明者 ヂェーラ スィミグ ハンガリー国 1126 ブダペスト ホロー スェー ウッツァ 25 (72)発明者 イシュトヴァーン ヂェルチュアーン ハンガリー国 1165 オェッセフォガース シュテー９ (72)発明者 リュィザ ペトェーツ ハンガリー国 1084 ブダペスト ラーコ ーツィ テール ２ (72)発明者 マールトン フェケテ ハンガリー国 1027 ブダペスト フォェ ー ウッツァ 49 (72)発明者 カタリン セメレーディ ハンガリー国 1035 ブダペスト ヴォェ ロェシュヴァーリ ウート ３ (72)発明者 イシュトヴァーン ガチャーリュイ ハンガリー国 1021 ブダペスト バロッ シュ ウッツァ 67 (72)発明者 ガーボル ギグレル ハンガリー国 1067 ブダペスト テレー ズ カーエルテー 95 (72)発明者 リュドミラ ロハーツ ハンガリー国 1119 ブダペスト サカシ ッツ アー ウッツァ 73 (72)発明者 マーリア セーツェイ ハンガリー国 1089 ブダペスト レッゾ ェー テール ４ (72)発明者 エニコェー スィルト ハンガリー国 1105 ブダペスト テーグ ラヴェトェー ウッツァ 24

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(Ｉ) 【化１】 [式中、Ａは、一般式alk−ＮＲ1Ｒ2で示される基を表す
    が、ここで、alkは、任意にヒドロキシル置換基を有す
    るＣ2-7アルキレン基を表し、Ｒ1およびＲ2は、互いに
    独立に、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ
    2-7アルキニル、モノＣ1-7アルキルアミノＣ1-7アルキ
    ル、ジＣ1-7アルキルアミノＣ1-7アルキルまたはＣ3-7
    シクロアルキルであるか、またはＲ1およびＲ2は、それ
    らと結合する窒素原子と一体となって、任意に酸素原子
    または更に窒素原子(後者はフェニル、ベンジル、ピリ
    ジル、ピリミジニルまたはＣ1-3アルキル置換基を有し
    てもよく、これら置換基はまた、ヒドロキシルもしくは
    メトキシ基またはハロゲン原子もしくはハロフェニル基
    を有してもよい)を含む四ないし七員環を形成するか、
    またはＲ1およびＲ2は、それらと結合する窒素原子と一
    体となって、フタルイミド基を形成し、あるいはＡは、
    ピリミジノ、2,3-エポキシプロピル、または一般式−Ｃ
    (Ｏ)ＮＨＲ3で示される基を表すが、ここで、Ｒ3はＣ
    1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニルまたはＣ3-8シクロアル
    キルを表し、そしてＲは、水素またはＣ1-7アルキルを
    表す]で示されるベンゾ[ｅ]インデン誘導体、その立体
    異性体および光学活性異性体、ならびに可能なそれらの
    混合物、更にはこれらの化合物の酸付加塩および第四級
    アンモニウム誘導体。
  2. 【請求項２】 3-[3-(シクロプロピルアミノ)-2-ヒドロ
    キシプロポキシイミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ｅ]イ
    ンデン、その酸付加塩および第四級アンモニウム誘導
    体。
  3. 【請求項３】 ＡおよびＲが請求項１に定義したとおり
    である一般式(Ｉ)のベンゾ[ｅ]インデン誘導体、その立
    体異性体および光学活性異性体、ならびに可能なそれら
    の混合物、更にはこれらの化合物の酸付加塩および第四
    級アンモニウム誘導体の製造法であって、 (ａ) Ａが2,3-エポキシプロピルを表す場合の一般式
    (Ｉ)の化合物を製造するために、一般式(II) 【化２】 [式中、Ｑは、式＝Ｎ−ＯＨで示される基を表し、Ｒは
    上記のとおりである]で示されるベンゾ[ｅ]インデン誘
    導体を塩基性縮合剤の存在下で、一般式(IV) 【化３】 [式中、Ｌはハロゲンを表し、Ｒ4およびＲ5は、一体と
    なって、酸素を表す]で示されるハロゲン化合物と反応
    させる工程、あるいは (ｂ) Ａが一般式alk−ＮＲ1Ｒ2(ここで、alk、Ｒ1およ
    びＲ2は上記のとおりである)の基を表す場合の一般式
    (Ｉ)の化合物を製造するために、(ｂ1) 一般式(II)(こ
    こで、Ｑは式＝Ｎ−ＯＨの基を表し、Ｒは上記のとおり
    である)のベンゾ[ｅ]インデン誘導体もしくはその酸付
    加塩を塩基性縮合剤の存在下で、一般式(III) 【化４】 [式中、alk、Ｒ1およびＲ2は上記のとおりであり、Ｌは
    ハロゲンを表す]で示されるハロゲン化合物もしくはそ
    の酸付加塩と反応させる工程、または(ｂ2) 一般式
    (Ｉ)(ここで、Ａは2,3-エポキシプロピルを表す)の化合
    物を一般式(Ｖ) 【化５】 [式中、Ｒ1およびＲ2は上記のとおりであり、Ｒ6は水素
    を表す]で示されるアミンと反応させる工程、または(ｂ
    3) 一般式(II)(ここで、Ｑは酸素または硫黄を表し、
    Ｒは上記のとおりである)のベンゾ[ｅ]インデン誘導体
    を塩基性縮合剤の存在下で、一般式(III)(ここで、al
    k、Ｒ1およびＲ2は上記のとおりであり、Ｌは式Ｈ2Ｎ−
    Ｏ−で示される基を表す)の化合物もしくはその酸付加
    塩と反応させる工程、あるいは (ｃ) Ａがピリミジノ基を表す場合の一般式(Ｉ)の化合
    物を製造するために、一般式(II)(ここで、Ｑは式＝Ｎ
    −ＯＨの基を表し、Ｒは上記のとおりである)のベンゾ
    [ｅ]インデン誘導体を塩基性縮合剤の存在下で、一般式
    （ＶＩＩ） 【化６】 ［式中、Hlgはハロゲンを表す]で示されるハロピリミジ
    ンと反応させる工程、あるいは (ｄ) Ａが一般式−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ3の基を表す場合の一
    般式(Ｉ)の化合物を製造するために、一般式(II)(ここ
    で、Ｑは式＝Ｎ−ＯＨの基を表し、Ｒは上記のとおりで
    ある)のベンゾ[ｅ]インデン誘導体を、一般式(VI) Ｒ3−ＮＣＯ (VI) [式中、Ｒ3は上記のとおりである]で示されるイソシア
    ン酸塩と反応させる工程、ならびに所望される場合に、
    こうして得られた一般式(Ｉ)の化合物を製薬上許容され
    得る酸付加塩もしくは第四級アンモニウム誘導体へと転
    換する工程、あるいは一般式(Ｉ)の遊離塩基をその塩か
    ら遊離させる工程、および／または立体異性体および／
    もしくは光学活性異性体を分離する工程を含むことを特
    徴とする、一般式(Ｉ)のベンゾ[ｅ]インデン誘導体、そ
    の立体異性体および光学活性異性体、ならびに可能なそ
    れらの混合物、更にはこれらの化合物の酸付加塩および
    第四級アンモニウム誘導体の製造法。
  4. 【請求項４】 （ａ）の場合、塩基性縮合剤としてアル
    カリ水素化物またはアルカリアミドを用いる工程を含む
    請求項３に記載の製造法。
  5. 【請求項５】 （ａ）の場合も、不活性非プロトン性溶
    媒、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
    キシド、アセトニトリル、アセトン、ベンゼンもしくは
    それらの同族体、またはかかる溶媒の混合物中で反応を
    実施する工程を含む請求項３または４に記載の製造法。
  6. 【請求項６】 （ｂ1）の場合、塩基性縮合剤としてア
    ルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミドもしくはアル
    カリ金属水酸化物、またはそれらの混合物を用いる工程
    を含む請求項３に記載の製造法。
  7. 【請求項７】 （ｂ1）の場合、プロトン性または非プ
    ロトン性溶媒、好ましくは脂肪族アルコール、水、ジメ
    チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
    リル、アセトン、ベンゼンもしくはそれらの同族体、ま
    たはかかる溶媒の混合物中で反応を実施する工程を含む
    請求項３または４に記載の製造法。
  8. 【請求項８】 （ａ）あるいは（ｂ1）場合、０〜120
    ℃、好ましくは40〜50℃の温度で反応を実施する工程を
    含む請求項３または４ないし７のいずれか一項に記載の
    製造法。
  9. 【請求項９】 （ｂ2）の場合、プロトン性溶媒、好ま
    しくは脂肪族アルコール中で反応を実施する工程を含む
    請求項３に記載の製造法。
  10. 【請求項１０】 （ｂ3）の場合、塩基性縮合剤として
    有機塩基、好ましくはピリジン、ピペリジンまたはモル
    ホリンを用いる工程を含む請求項３に記載の製造法。
  11. 【請求項１１】 （ｂ2）または（ｂ3）の場合、０〜12
    0℃、好ましくは70〜100℃の温度で反応を実施する工程
    を含む請求項３または９もしくは10に記載の製造法。
  12. 【請求項１２】 （ｃ）の場合、塩基性縮合剤としてア
    ルカリ金属アミドまたはアルカリ金属水素化物を用いる
    工程を含む請求項３に記載の製造法。
  13. 【請求項１３】 （ｃ）の場合、不活性溶媒、好ましく
    はエーテル、ベンゼンまたはそれらの同族体中で反応を
    実施する工程を含む請求項３または12に記載の製造法。
  14. 【請求項１４】 （ｃ）の場合、30〜140℃、好ましく
    は50〜100℃の温度で反応を実施する工程を含む請求項
    ３または12もしくは13に記載の製造法。
  15. 【請求項１５】 （ｄ）の場合、非極性非プロトン性溶
    媒、好ましくはベンゼンもしくはその同族体、ジクロロ
    メタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、またはこ
    れらの溶媒の混合物中で反応を実施する工程を含む請求
    項３に記載の製造法。
  16. 【請求項１６】 （ｄ）の場合、０〜80℃、好ましくは
    15〜30℃の温度で反応を実施する工程を含む請求項３ま
    たは15に記載の製造法。
  17. 【請求項１７】 適切な不活性の固体または液体の製剤
    用担体との混和物中に、一般式(Ｉ)(ここで、Ａおよび
    Ｒは請求項１に定義したとおりである)の少なくとも１
    種類の化合物、または製薬上許容され得るその酸付加塩
    および／もしくは第四級アンモニウム誘導体を活性成分
    として含むことを特徴とする製剤組成物。
  18. 【請求項１８】 請求項17記載の製剤組成物の製造法で
    あって、一般式(Ｉ)の化合物または製薬上許容され得る
    その酸付加塩および／もしくは第四級アンモニウム誘導
    体を適切な不活性の固体または液体の担体と混和させる
    工程を含むことを特徴とする請求項17記載の製剤組成物
    の製造法。
  19. 【請求項１９】 特に精神安定−鎮静効果、抗痙攣効果
    および抗アンギナ効果を有する製剤組成物を製造するた
    め、一般式(Ｉ)の化合物または製薬上許容され得るその
    塩および／もしくは第四級アンモニウム誘導体を用いる
    方法。
  20. 【請求項２０】 有効量の一般式(Ｉ)の化合物または製
    薬上許容され得るその塩および／もしくは第四級アンモ
    ニウム誘導体を患者に投与する工程を含むことを特徴と
    する精神安定−鎮静性、抗痙攣性および抗アンギナ性治
    療法。
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