DK160299B - Basiske 2-fenylenmetylen-cykloalkanoximaetere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents
Basiske 2-fenylenmetylen-cykloalkanoximaetere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK160299B DK160299B DK054684A DK54684A DK160299B DK 160299 B DK160299 B DK 160299B DK 054684 A DK054684 A DK 054684A DK 54684 A DK54684 A DK 54684A DK 160299 B DK160299 B DK 160299B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- isopropyl
- compound
- ethylene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 160299 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte basiske 2-fenylenmetylen-cykloalkanoximætere, samt farmaceutiske præparater der indeholder sådanne forbindelser.
De omhandlede forbindelser har narkosepotentierende virk-5 ning, analgetisk virkning og/eller antiarrhytmisk virkning.
I HU patentskrift nr. 169.298 er der beskrevet basiske oximætere der har lokal anæstetisk virkning, spasmolytisk virkning, antiparkinson virkning, antiepileptisk virk-10 ning og antidepressiv virkning. Ifølge dette patentskrift kan disse forbindelser fremstilles enten ved at omsætte den tilsvarende keton eller tion med et aminoalkydhydroxylamin-derivat, eller ved at omsætte den tilsvarende oxim med et ha-logenalkylaminderivat og aminering af det således vundne ha-15 logenderivat.
Det har nu vist sig at visse hidtil ukendte basiske 2-fenylenmetylen-cykloalkanoximætere der falder ind under den almene formel ifølge det ungarske patentskrift nr.
169.298, men som faktisk ikke er beskrevet deri, har et 20 virkningsspektrum som er signifikant anderledes af virkningsspektret for de forbindelser der er beskrevet i det nævnte ungarske patentskrift. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har signifikant narkosepotentierende og analgetisk virkning ud over en gunstig antiarrhytmisk 25 virkning og samtidigt er den reserpinantangonistvirkning, der er karakteristisk for den antidepressive virkning praktisk talt forsvundet. I HU patentskrift nr. 169.298 er der ingen angivelser af nogen som helst narkosepotentierende, analgetisk og antiarrhytmisk virkning hos forbindelserne.
30 Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved at have den almene formel /r1
«%>n C-N-O-A-N I
35 R
II
CH
R
2
DK 160299 B
eller være farmaceutisk acceptable syreadditionssalte der-af, idet R, R , R , A og n har de i krav 1's kendetegnende del angivne betydninger, hvorved opmærksomheden også henledes på det særlige forbehold der gælder med hensyn til 5 E,E,-konfiguration og Ζ,Ε-konfiguration når n = 5 og R, 1 2 R , R og A har de snævre i krav 1 definerede betydninger.
Syreadditionssaltene af forbindelsrne med den almene formel I kan være additionssalte dannet med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer, fx hydroklorider, 10 hydrobromider, sulfater, fosfater, acetater, propionater, metansulfonater, p-toluensulfonater, tartrater, succinater, maleater, fumarater, citrater, malater, laktater osv.
Ifølge opfindelsen foretrækkes to forbindelser hver for sig i særlig grad, nemlig 15 2-[(E)-fenylmetylen]-l-[(E)-(3'-diisopropylaminopropoxyimino]- cyklohexan, 2-[(E)-(p-klorfenylmetylen)]-l-[(E)-(3'-diisopropylaminopro-poxyimino)]-cyklohexan og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, da de 20 har særlig værdifulde farmaceutiske egenskaber blandt de nævnte.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved at man 25 30 35
DK 160299 B
3 a) omsætter en forbindelse med den almene formel [Ch)xi ^c=x 11
5 CH
R
med en forbindelse med den almene formel
Y-A-N III
10 eller et syreadditionssalt deraf, hvor enten X står for oxygen eller svovl og Y repræsenterer en aminoxygruppe med form- 1c len H7N-0- eller X står for en hydroximinogruppe med formlen D z 12 =N-0H og Y repræsenterer halogen og R, n, A, R og R har de ovenfor angivne betydninger; eller b) omsætter en forbindelse med den almene formel II med en halogenforbindelse med den almene formel 20
Y-A-Hal' IV
hvorpå den således vundne forbindelse med den almene formel
oc (ChT) ^^beN-O-A-Hal' V
25 v2 n y Ϊ <ρΗ
R
behandles med en amin med den almene formel jU 2^ ^R2 1 2 eller et syreadditionssalt deraf, idet Y, X, R, n, R , R 35 og A har de ovenfor angivne betydninger og Hal' er halogen,
DK 160299 B
4 og om ønsket omdanner forbindelsen med den almene formel I vundet ved metode a) eller b) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller frigør basen fra et vundet salt.
Betegnelsen halogen omfatter fluor, klor, brom og jod.
5 Ifølge en udførelsesform for metode a) omsættes en forbindelse med den almene formel II, hvori X er oxygen eller svovl, med en forbindelse med den almene formel III, hvori Y er an aminoxygruppe med formlen ^N-O-. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et basisk kondensationsmid-1q del såsom organiske aminer, fx pyridin, pikolin eller lutidin. Reaktionen kan udføres i et inaktivt organisk opløsningsmiddel. Som reaktionsmedium kan der fortrinsvis anvendes aromatiske kulbrinter, fx benzen elle'r toluen, eller alifatiske alkoholer, fx metanol eller ætanol. Reaktionen kan gennemføres ved 15 en temperatur mellem 20°C og reaktionsblandingen kogepunkt, fortrinsvis ved 40-80°C. Hydroxyaminderivatet med den almene formel III kan også anvendes i form af et syreadditionssalt deraf; hydrokloriderne kan anvendes med særlig fordel.
Man kan også omsætte en forbindelse 2Q med den almene formel II, hvor X står for en hydroxyiminogrup-pe med formlen =NOH, med en forbindelse med den almene formel III, hvori Y er halogen. Denne reaktion kan fortrinsvis gennemføres i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel. Til dette formål kan der anvendes alkaliamider (fx natrium- eller 2^ kaliumamid), alkalihydrider (fx natrium- eller kaliumhydrid), alkalialkoholater (fx natriummetylat, natriumætylat eller kalium-t-butylat) eller alkalihydroxyder (fx natrium- eller kaliumhydroxyd). Reaktionen kan gennemføres i et inaktivt organisk opløsningsmiddel. Reaktionsmediet afhænger af det 2Q anvendte basiske kondensationsmiddel. Hvis der anvendes alkaliamider eller alkalihydrider kan reaktionen gennemføres i en aromatisk kulbrinte, fx benzen eller toluen. Hvis der anvendes et alkalialkoholat som det basiske kondensationsmiddel kan fortrinsvis den til alkoholatet svarende alkohol tjene som reaktionsmedium. Hvis der anvendes alkalihydroxyder som 35 basisk kondensationsmiddel kan reaktionen fortrinsvis gennemføres i et vandigt medium. Halogenalkylaminen med den almene
DK 160299 B
5 formel III kan også anvendes i form af et syreadditionssalt, fortrinsvis som hydrokloridet. Reaktionen kan udføres ved en temperatur mellem 20°C og reaktionsblandingens kogepunkt, fortrinsvis ved 30-60°C.
5 I det første trin af metode b) omsættes en forbindel se med den almene formel II med et halogenderivat med den almene formel IV. Reaktionen kan fortrinsvis gennemføres i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel. Til dette formål kan der anvendes fx alkaliamider (fx natrium- eller kalium-10 amid), alkalihydrider (fx natrium- eller kaliumhydrid) eller alkalimetaller. Reaktionen kan med fordel gennemføres i et inaktivt organisk opløsningsmiddel. Reaktionsmediet afhænger af det anvendte basiske kondensationsmiddel. Hvis der anvendes alkaliamider eller alkalihydrider som basisk kondensa-15 tionsmiddel kan fortrinsvis aromatiske kulbrinter, fx benzen, toluen, xylen eller kumen, tjene som reaktionsmedium. Hvis der anvendes et alkalimetal som det basiske kondensationsmiddel kan reaktionen fortrinsvis gennemføres i en lavere alifa-tisk alkohol, fx metanol eller ætanol.
20 I det andet trin af metode b) omsættes den dannede forbindelse med den almene formel V med en amin med den almene formel VI eller et syreadditionssalt deraf. Aminering gennemføres fortrinsvis under tryk i en autoklav.
Isoleringen og oprensningen af forbindelserne med den 25 almene formel I kan gennemføres ved i sig selv kendte metoder.
Forbindelserne med den almene formel I kan omdannes til syreadditionssalte deraf ved i sig selv kendte fremgangsmåder. Saltdannelsen kan fortrinsvis gennemføres i et inaktivt organisk opløsningsmiddel.
30 De udgangsmaterialer der anvendes ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er kendte eller kan fremstilles ved metoder der er analoge med den der er beskrevet i HU patentskrift nr. 169.298.
Forbindelserne med den almene formel I har værdifuld 35 narkosepotentierende virkning, antiangina virkning, analge-tisk virkning og antiarrhytmisk virkning. Den farmakologiske virkning for forbindelserne ifølge opfindelsen demonstreres ved følgende standardprøver.
DK 160299 B
6 1. Akut toxicitet på mus
Den akutte toxicitet bestemmes på hvide han- og hummus af stammen CFLP med en vægt på 18-24 g. Prøveforbindelsen indgives oralt i en dosis på 20 ml/kg. Efter be-5 handling anbringes dyrene i en musekasse og holdes på skrabe-affald ved stuetemperatur. Dyrene modtager musefoder og postevand ad libitum. Efter behandling iagttages dyrene i en periode på 4 dage og toxicitetsdataerne bestemmes ved den grafiske metode.
10 2. Narkosepotentierende virkning
Til mus med en legemsvægt på 20-24 g blev hexobarbital indgivet intravenøst i en dosis på 40 ml/kg. Sovetiden måltes for de behandlede dyr og for kontroldyr. Prøveforbindelserne •J5 betragtes som udøvende narkosepotentierende virkning hvis den gennemsnitlige sovetid for de behandlede dyr bliver 2,5 gange længere end gennemsnitsværdien for kontrolgruppen.
ED^q-værdierne beregnes på basis af disse data. De vundne resultater er opstillet i tabel 1.
20
Tabel 1. Narkosepotentierende virkning på mus.
Prøvefor- LDcn Ξ0ςη m<?/k9 Terapeutisk bindelse_index__ 25 Eksempel nr.
14 2000 10 200,0 5 800 40 20,0 11 1000 2 500,0 9 600 23 26,0 30 8 800 22 36,4 1 2000 200 10,0
Meprobamat 1100 260 4,2
Referenceforbindelse A inaktiv i en dosis på 50 mg/kg " B " " " " " 140 mg/kg 35 " C " " " " " 100 mg/kg " D " " " " " 320 mg/kg " E " " " " "170 mg/kg
DK 160299 B
7
Det fremgår af tabel 1 at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en signifikant kraftigere nar-kosepotentierende virkning sammenlignet med det kommercielt tilgængelige meprobamat. På den anden side udviser de kendte 5 forbindelser der er specifikt angivet i HU patentskrift nr. 169.298 ingen narkosepotentierende virkning i den anvendte dosis.
3. Analgetisk virkning på mus 1q Til mus indgives intravenøst 0,4 ml 0,5%s eddikesyre.
Efter 5 minutter tælles de karakteristiske vridningsreaktioner for en periode på 5 minutter. Den under afprøvnning værende forbindelse indgives oralt 1 time før indgivelsen af eddikesyre. Aktiviteten udtrykkes som procent af resultaterne ne vundet for kontrolgruppen. Resultaterne er vist i tabel 2.
Tabel 2. Analgetisk virkning på mus.
Prøveforbindelse LD50 m<?/kg ED5ø mg/kg Terapeutisk index 20 ·,-—--
Eksempel nr.
2 740 43 17,2 3 1100 45 24,2 1 >2000 200 >10,0 25 11 1000 150 6,7 10 400 58 6,9
Paracetamol 510 108 2,8
Referenceforbindelse F 1750 inaktiv i en dosis på 350 mg/kg " A 250 " " " " " 50 mg/kg 30 " G 325 " " " " " 65 mg/kg
Tabel 2 viser at den analgetiske virkning af de nye forbindelser med den almene formel I er flere gange stærkere end for den kommercielt tilgængelige forbindelse paracetamol.
35 på den anden side besidder de kendte forbindelser der er specifikt angivet i HU patentskrift nr. 169.298 ingen analgetiske egenskaber.
8
DK 160299 B
4. Antiarrhytmisk virkning på rotter
Den antiarrhytmiske virkning bestemtes på rotter (både hanner og hunner; legemsvægt 160-200 g) i overensstemmelse med den modificerede prøve ifølge Marmo et al. (Marmo et al: 5 Arzneimittelforschung (Drug Research) 20_, 12 (1970)). Akoni-tin blev indgivet intravenøst i form af en bolus-injektion.
De elektrokardiografiske afvigelser fulgtes i 5 minutter ved en standard II metode. Prøveforbindelsen indgives intravenøst 2 minutter før tilsætningen af akonitin. Prøveresultaterne 1 q er opsummeret i tabel 3.
Tabel 3. Antiarrhytmisk virkning på rotter.
Prøveforbindelse Dosis mg/kg i.v. Procentuel inhibering · af akonitin 15 - 6 1 86,2 13 2 39,2 14 2 35,3 5 4 34,7 20 10 4 57,6
Lidokain 4 23,5
Resultaterne i tabel 3 viser at de hidtil ukendte, forbindelser ifølge opfindelsen har en kraftigere antiarrhytmisk 25 virkning end lidokain. Denne virkning fremgår både ved intravenøs og ved peroral indgift.
I tabel 4 er den antiarrhytmiske virkning af en repræsentativ forbindelse ifølge opfindelsen sammenlignet med en meget aktiv forbindelse der er specifikt angivet i HU patent-30 skrift nr. 169.298. Prøven er gennemført som beskrevet i forbindelse med tabel 3.
35 9
DK 160299 B
Tabel 4. Antiarrhytmisk virkning på rotter.
Prøveforbindelse LD50 Akonitininhi- Terapeutisk /, bering index "9/kg ED,n mg/kg l.v. 50 v v 5
Eksempel 4 12,50 0,54 23,14
Referenceforbindelse G 21,19 2,00 10,59
Resultaterne ovenfor viser at den nye forbindelse ifølge opfindelsen er bedre end det kendte derivat både med hen- 10 syn til den absolutte dosis og med hensyn til det terapeutiske index.
5. Antianginal virkning på rotter
Prøverne udføres på hanrotter med legemsvægt 180-220 ^ g. Dyrene bedøves med kloral-uretan (70/700 mg/kg i.p.). Elektrokardiogrammet registreredes med nåleelektroder i standard II føring. Den antianginale virkning bedømtes ved Nieschultz' metode (Arch. int. Pharmacodyn. 160, 147, 1966). Eksperimental koronarinsufficiens fremkaldtes med glanduitrin (4 NE/kg 20 i.v.) på 10 til 12 dyr ved hver dosis. Resultaterne er vist i tabel 5 og 6.
Tabel 5.
25
PrøveforbindeIse Dosis Inhibering % mg/kg i.v.
Eksempel nr.
1 2 61,1 12 2 59,5 30 3 0,5 72,0 4_0^5_57,0_
Premylamin 2,0 32,0
Referenceforbindelse G 3,0 ineffektiv (svagt forværrende) " 4,0 " 35
DK 160299 B
10
Tabel 6. Antiarrhytmisk virkning på rotter ved oral indgift.
Prøveforbindelse Dosis Inhibering mg/kg % c 4 50 55,2
Referenceforbindelse G 60 4,6
Lidokain 60 0
Det fremgår af tabel 6 at forbindelsen ifølge eksem-10 pel 4 udviser en betydelig inhibering selv ved oral indgift, mens forbindelsen G og lidokain er ineffektive ved tilsvarende doser.
De ovennævnte resultater viser at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en fremragende antianginal virkning 15 som er flere gange .højere end virkningen af prenylamin.
Referenceforbindelsen G udviser ikke nogen antianginal virkning i de afprøvede doser, den forværrer endog den eksperimentalt fremkaldte koronarinsufficiens.
Ved de ovennævnte prøver anvendes følgende reference-20 forbindelser:
Meprobamat = 2-metyl-2-n-propyl-l,3-propandiol-dikar- bamat.
• . Paracetamol = 4-hydroxy-acetanilid.
Lidokain = N,N-diætyl-2,6-dimetylacetanilid.
25 Referenceforbindelse A = 2-benzyl-l-(3'-dimetylamino- propoxyimino)-cyklohexan (eksempel 34 i HU patentskrift nr. 169.298).
Referenceforbindelse B = l-[2'-metyl-3'-(4"-metyl-p iperaz iny1)-propoxyimino]-2-(p-metoxybenzy1)-cyklohexan 30 (eksempel 26 i HU patentskrift nr. 169.298).
Referenceforbindelse C = 1-(2'-metyl-3'-dimetylamino-propoxyimino)-2-(o-metoxybenzal)-cyklohexan (eksempel 21 i HU patentskrift nr. 169.298).
Referenceforbindelse D = 2-(p-klorbenzyl)-l-[3'-(4"-35 metylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyklohexan (eksempel 44 i HU patentskrift nr. 169.298).
Referenceforbindelse E = 1-(3'-dimetylaminopropoxy- 11
DK 160299 B
imino)-2-(p-klorbenzyl)-cyklohexan (eksempel 45 i HU patentskrift nr. 169.298).
Referenceforbindelse F = 1-(3'-dimetylaminopropoxyimi-no)-2-(p-metoxybenzal)-cyklohexan (eksempel 41 i HU patent-5 skrift nr. 169.298).
Referenceforbindelse G = 2-benzal-l-(21-diisopropylami-no-ætoxyimino)-cykloheptan (eksempel 14 i HU patentskrift nr. 169.298).
Opfindelsen angår som nævnt også farmaceutiske præpa-1q rater med særlig narkosepotentierende, antianginal, analge-tisk og/eller antiarrhytmisk virkning, og ifølge opfindelsen er de ejendommelige ved det i krav 4's kendetegnende del angivne. De farmaceutiske præparater kan have former egnet til oral (fx tabletter, piller, belagte piller, drageer, kapsler) el-15 ler parenteral (fx injektionsopløsninger) indgift. Som inaktivt bærestof kan der fx anvendes stivelse, raagniumstearat, polyvinylpyrrolidon, talkum, kalciumkarbonat, laktose, poly-propylenglykol osv.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan 2Q fremstilles ved metoder inden for den farmaceutiske industri der i sig selv er kendte ved blanding af den aktive ingrediens med passende inaktive bærestoffer og om nødvendigt andre additiver hvorefter blandingen færdiggøres i former der er klar til direkte medicinsk anvendelse.
25 30 35
DK 160299 B
12
Opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.
5 Eksempel 1 2-[(E)-Fenylmetylen]-l-[(E)-(4'-fenylpiperazinylpropoxyimino)]- cyklohexan__ I et apparat udrustet med en omrører indvejes 50 ml vand, 40 g natriumhydroxyd og 10 g kaliumhydroxyd. Efter fuld- 10 stændig opløsning tilsættes en opløsning af 20,1 g (0,1 mol) Z-iEj-fenylmetylencyklohexan-l-on-tEi-oxim i 30 ml dimetyl- sulfoxyd hvorpå der i flere portioenr tilsættes 32,73 g (0,105 mol) N-fenyl-N'-(3-klorpropyl)-piperazin-dihydroklorid.
Under tilsætningen stiger temperaturen til 50-65°C. Reaktions-15 blandingen underkastes efterreaktion ved stuetemperatur i nogle timer, udhældes i 150 g iskoldt vand og ekstraheres med benzen. På denne måde vindes 33,09 g af den ønskede forbindelse svarende til et udbytte på 82%. Hydrokloridet smelter ved 189,5-193,5°C.
20
Beregnet for ^-26^34^^3° (440,04): C 70,97 H 7,79 Cl 8,06 N 9,55 Fundet: C 70,97 H 7,98 Cl 7,94 N 9,46%.
Eksempel 2 25 ---------- 2-[(E)-(m-Klorfenylmetylen)]-!-[(E)-(4'-benzylpiperazinyl- propoxyimino)]-cykloheptan_ I det i eksempel 1 beskrevne apparat indvejes 50 ml vand og 50 g kaliumhydroxyd. Efter fuldstændig opløsning til-30 sættes 24,97 g (0,1 mol) 2-[(E)-(m-klorfenylmetylen)]-cyklo-heptan-l-on-(E)-oxim i 25 ml acetonitril. Efter efterrekation ved 60°C i 1 time tilsættes i små portioner 35,72 g (0,11 mol) N-benzyl-N'-p-klorpropyD-piperazin-dihydroklorid. Efter at tilsætningen er tilendebragt underkastes reaktions-35 blandingen efterrekation ved 60°C i nogle timer, udhældes i 100 g knust is, ekstraheres med diklorætan og den organiske fase inddampes. På denne måde vindes 36 g af den ønskede for- 13
DK 160299B
bindelse svarende til et udbytte på 79,8%. 2-(E)-Butendioa- tet (1/2) smelter ved 196-199°C.
Beregnet for C^H^Clt^O (684,20): C 61,44 H 6,18 Cl 5,18 N 6,14 5 Fundet: C 61,58 H 6,34 Cl 5,21 N 6,24%.
U.V.: = 274 nm (ε = 137006).
max
Eksempel 3 2-[(E) -(p-Klorfenylmetylen)]—1—[(E)-(3'-diisopropylaminopro- poxyimino) ]-cyklohexan____ I et apparat udrustet med en omrører indvejes 50 ml vand, 40 g natriumhydroxyd og 10 g kaliumhydroxyd. Efter fuldstændig opløsning tilsættes ved 50-60°C en opløsning af 23,57 g (0,1 mol) 2-[(E)-(p-klorfenylmetylen)]-cyklohexan-l-on-(E)-15 oxim i 30 ml dimetylsulfoxyd og 15,65 g (0,1 mol) 1-brom-3-klorpropan. Reaktionsblandingen får lov til at stå ved denne temperatur i nogle timer. Den øvre olieagtige fase skilles fra (vægt 26,5 g), der tilsættes 100 ml dimetylformamid og 20,2 g (0,2 mol) Ν,Ν-diisopropylamin. Blandingen omrøres ved ^ 100°C i 5 timer, udhældes i 200 g iskoldt vand, ekstraheres med benzen, benzenlaget vaskes neutralt og inddampes. På denne måde vindes 32,05 g svarende til et udbytte på 85% af den ønskede forbindelse i form af en svagt gul olie.
2-(E)-Butendioatet (1/1) smelter ved 87-89,5°C.
^ Beregnet for ^-26^7^^2^5 (493,06): C 63,34 H 7,56 Cl 7,19 N 5,68
Fundet: C 63,28 H 7,6 Cl 7,15 N 5,63%.
U.V.: λ = 280 nm (ε = 17456). max
Smeltepunktet for 2-(E)-butendioat/vand-saltet (1/1/1) 30 er 117-119°C.
Beregnet for ^gHggCl^Og (511,05): C 61,10 H 7,69 Cl 6,94 N 5,48
Fundet: C 61,15 H 7,73 Cl 6,95 N 5,43%.
35
DK 160299B
14
Eksempel 4 2-[(E)-Fenylmetylen]-l-[(Ej-O'-diisopropylaminopropoxyimino)]- cyklohexan____ _
Man går frem i overensstemmelse med eksempel 3 med ^ den undtagelse at der som udgangsmateriale anvendes 20,13 g (0,1 mol) 2-(E)-fenylmetylencyklohexan-l-on-(E)-oxim. Således vindes 28,47 g af den ønskede forbindelse svarende til et udbytte på 83,1%. 2-(E)-Butendioatsaltet (1/1) smelter ved 129-131°C.
Beregnet for C26H38N2°5 (458,61): C 68,09 H 8,35 N 6,10
Fundet: C 67,94 H 8,47 N 6,15%.
U.V.: λ = 275 nm (e = 14196). max
Eksempel 5 15 ---------- 2-[(Z)-Fenylmetylen]-!-[(E)-(21-diisopropylaminoætoxyimino)]~ cykloheptan_;_- I et apparat udstyret med en omrører indvejes 21,53 g (0,1 mol) 2-(Z)-fenylmetylencykloheptan-l-on-(E)-oxim og 20 22,02 g (0,11 mol) l-diisopropylamino-2-klorætan-hydroklorid.
Til blandingen sættes 150 ml xylen og 18,9 g (0,35 g) natri- ummetylat, omrøreren sættes igang og 30 ml af en blanding af xylen og metanol destilleres fra under atmosfærisk tryk.
Reaktionsblandingen omrøres under kogning i nogle timer, ud- 25 hældes i 200 g knust is, xylenfasen skilles fra og inddampes.
På denne måde vindes 31,3 g af den ønskede forbindelse i form af en svagt gul olie svarende til et udbytte på 91,4%. 2-(E)-
Butendioatsaltet (1/1) smelter ved 117-120°C.
Beregnet for C26IJ38N2°5 (458,6): C 68,09 H 8,35 N 6,11 30 Fundet: C 67,92 H 8,42 N 6,07%.
U.V.: λ = 258 (e = 11182). max
Eksempel 6 2-[(E)-Fenylmetylen]-l-[(E)-(31-diisopropylaminopropoxyimino) ]— cyklohexan____
Man går frem på samme måde som beskrevet i eksempel
DK 160299 B
! 5 1 bortset fra at der som udgangsmateriale anvendes 20,13 g (0,1 mol) 2-(E)-fenylmetylencyklohexan-l-on-(E)-oxim og 23.55 g (0,11 mol) l-diisopropylamino-3-klorpropan-hydroklo-rid. På denne måde vindes 31,99 g af den ønskede forbindelse 5 svarende til et udbytte på 93,4%. 2-(E)-Butendioatet (1/1) smelter ved 128,5-131,5°C.
Beregnet for ^26H38N2^5 (^58,61): C 68,09 H 8,35 N 6,10
Fundet: C 68,28 H 8,35 N 6,28%.
U.V.: λ = 275 nm (e = 14196). max 10
Eksempel 7 2-[(E)—(p-Klorfenylmetylen)]-l-[(E)-(3'-diisopropylaminopro- poxyimino) ]-cyklohexan______________
Man går frem i overensstemmelse med eksempel 1 bortset 1 5 fra at der som udgangsmateriale anvendes 23,57 g (0,1 mol) 2-[(E)-(p-klorfenylmetylen]-cyklohexan-l-on-(E)-oxim og 23.55 g (0,11 mol) l-diisopropylamino-3-klorpropan,HCl. På denne måde vindes 35,63 g af den ønskede forbindelse svarende til et udbytte på 94,5%. 2-(E)-Butendioatet (1/1) smelter 20 ved 87-89,5°C.
Beregnet for C^gH^yCl^O,. (493,06): C 63,34 H 7,56 Cl 7,19 N 5,68
Fundet: C 63,30 H 7,54 Cl 7,13 N 5,60%.
U.V.: λ = 280 nm (ε = 17456).
25 maX
Eksempel 8 2-[(E)-Fenylmetylen]-1-[(E)-(21-dimetylamino-2'-metyl-l-ætoxy- imino) ] -cykloheptan____ 30 Til en suspension af 2,4 g (0,1 mol) natriurahydrid i 50 ml vandfri toluen sættes dråbevis under konstant omrøring ved 85°C en opløsning af 21,53 g (0,1 mol) 2-(E)-fenyl-metylencykloheptan-l-on-(E)-oxim og 200 ml vandfri toluen. Blandingen opvarmes til kogning i 2 timer hvorpå der tilsæt-35 tes en opløsning af 16,6 g (0,105 mol) 2-dimetylamino-2-me-tyl-l-klorætan og 30 ml vandfri toluen. Reaktionsblandingen opvarmes til kogning i yderligere 6 timer, afkøles til 30°C,
DK 160299B
16 vaskes med 100 ml vand og ekstraheres med en vandig opløsning af 15 g (0,1 mol) vinsyre (eller med en 0,15 molær fortyndet vandig saltsyreopløsning). Den vandige fase gøres alkalisk til en pH-værdi på 10 med ammoniumhydroxyd, den fra-^ skilte olieagtige base ekstraheres med diklorætan og opløsningsmidlet destilleres fra. På denne måde vindes 20,49. g af den ønskede forbindelse i form af en svagt gul olie, udbytte 68,2%. 2-(E)-Butendioatet (1/1) smelter ved 121-123°C. Beregnet for C23H32N2°5 (416,51): C 66,32 H 7,75 N 6,73 1Q Fundet: C 66,48 H 7,95 N 6,70%.
U.V.: λ _ = 262 nm (ε = 17595).
IIlcLX
Eksempel 9 2-[(E)-Fenylmetylen]-l-[(E)-(2’-dimetylamino-2’-metyl-1-15 ætoxyimino) ]-cyklohexan_-
Man går frem i overensstemmelse med eksempel 2 bortset fra at der som udgangsmateriale anvendes 20,13 g (0,1 mol) 2-(E)-fenylmetylencyklohexan-l-on-(E)-oxim og 16,6 g (0,105 mol) 2-dimetylamino-2-metyl-l-klorætan. På denne måde 20 vindes 26,9 g af den ønskede forbindelse, udbytte 93,9%.
2-(E)-Butendioatsaltet (1/1) smelter ved 113-117°C.
Beregnet for C22H30N2°5 (4^2,48): C 65,64 H 7,51 N 6,96
Fundet: C 65,98 H 7,60 N 7,00%.
U.V.: λ = 273 nm (e = 13475).
25 maX
Eksempel 10 2-[(E)-Fenylmetylen]-l-[(E)—(21-diisopropylaminoætoxyimino)]- cyklooktan_ -_;_____________ 30 Man går frem i overensstemmelse med eksempel 5 bortset fra at.der som udgangsmateriale anvendes 22,93 g (0,1 mol) 2-(E)-fenylmetylencyklooktan-l-on-(E)-oxim og 22,02 g (0,11 mol) l-diisopropylamino-2-klorætan. På denne måde vindes 33,22 g af den ønskede forbindelse, udbytte 93,2%. Hydroklo-35 ridet smelter ved 159-161°C.
17
DK 160299 B
Beregnet for C27H37C1N2° (393,0): C 70,29 H 9,47 Cl 9,02 N 7,13
Fundet: C 69,78 H 9,32 Cl 9,11 N 7,32%.
U.V.: λ = 276 nm (e = 14170). max 5
Eksempel 11 2-[(E)-FenyImetylen)]-!-[(E)-(3'-dimetylaminopropoxyimino)]- cyklooktan____________
Man går frem i overensstemmelse med eksempel 8 bortset 10 fra at der som udgangsmateriale anvendes 22,93 g (0,1 mol) 2-(E)-fenylmetylencyklooktan-l-on-(E)-oxim og 17,39 g (0,1 mol) l-dimetylamino-3-klorpropan,HCl og at der tilsættes 3,9 g (0,1 mol) natriumamid. På denne måde vindes 19,14 g af den ønskede forbindelse, udbytte 63,7%. 2-(E)-Butendioatet smel-^ ter ved 136-139°C.
Beregnet for C23H32N2°5 (^16,52): C 66,32 H 7,75 N 6,73
Fundet: C 66,74 H 7,96 N 6,65%.
U.V.: x = 276 nm (ε· = 14395). max 20
Eksempel 12 2-[(E)-Fenylmetylen]-l-[(E)-(2'-dimetylaminoætoxyimino)]-cy- kloheptan_
Man går frem i overensstemmelse med eksempel 2 bort- 25 set fra at der som udgangsmateriale anvendes 21,53 g (0,1 mol) 2-(E)-fenylmetylencykloheptan-l-on-(E)-oxim og 18,07 g (0,105 mol) l-dimetylamino-2-klorætan-hydroklorid. På denne måde vindes 28,99 g af den ønskede forbindelse, udbytte 92,2%.
2-(E)-Butendioatet (1/1) smelter ved 86-88°C.
30 Beregnet for (430,53): C 66,95 H 7,96 N 6,51
Fundet: C 67,12 H 8,06 N 6,46%.
U.V.: λ = 264 nm (ε = 16395). max 35 18
DK 160299 B
Eksempel 13 2-[(E)-Fenylmetylen)]—1—[(E)-(2,-diisopropylamxnoætoxyimino)]- cyklohexan___
Man går frem i overensstemmelse med eksempel 2 bortset 5 fra at der som udgangsmateriale anvendes 20,13 g (0,1 mol) 2-(E)-fenylmetylencyklohexan-l-on-(E)-oxim og 22,02 g (0,11 mol) l-diisopropylamino-2-klorætan-hydroklorid. På denne måde vindes 30,99 g af den ønskede forbindelse, udbytte 94,3%. 2-(E)-Butendioatsaltet (1/1) smelter ved 103-104°C.
10 Beregnet for ^25^36^2^5 (^44,58): q 67,54 H 8,16 N 6,30
Fundet: C 67,54 H 8,34 N 6,34%.
U.V.: λ = 275 nm (ε == 17304). max
Eksempel 14 15 2-[(E)-(p-Klorfenylmetylen)]-!-[(E)-(2'-dimetylaminoætoxyimi- no)]-cyklohexan_
Man går frem i overensstemmelse med eksempel 1 bortset fra at der som udgangsmateriale anvendes 23,57 g (0,1 mol) 20 2-[(E)-(p-klorfenylmetylen)]-cyklohexan-l-on-(E)-oxim og 12,24 g (0,105 mol) l-dimetylamino-2-klorætan. Således vindes 28,60 g af den ønskede forbindelse, udbytte 93,2%. 2-(E)-Butendioatet (1/1) smelter ved 169-171°C.
Beregnet for C2iH27C1N2°5 (422,92): 25 C 59,64 H 6,44 Cl 8,38 N 6,62
Fundet: C 59,42 H 6,38 Cl 8,27 N 6,67%.
U.V.: λ = 275 nm (ε = 19292). max 30 35
Claims (7)
1. Basiske 2-fenylmetylen-cykloalkanoximætere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, g kendetegnet den almene formel (^N^SC=N-0-A“N ^ I \r2 II CH 10 l hvor A) hvis n er 4, 12 A^) R er fenyl, A er trimetylen og R og R hver står for 15 isopropyl eller sammen med det naboliggende nitrogen atom danner en N-fenylpiperazingruppe, eller o 12 A2) R står for fenyl, A er ætylen og R og R hver er isopropyl, eller 12 A3) R er fenyl, A er -CH2-CH(CH3)- og R og R hver står 20 for metyl, eller 1 2 A^) R er 4-klorfenyl, A er trimetylen og R og R hver er isopropyl, eller 1 2 A^) R er 4-klorfenyl, A er ætylen og R og R hver er metyl, eller
25 B) hvis n er 5, 1 2 B-^) R er fenyl, A er ætylen og R og R er ens og hver er metyl eller isopropyl, eller B2) R er fenyl, A er -CH2-CH(CH3)- og R^ og R^ er metyl, eller 1 2
30 B3) R er 3-klorfenyl, A er trimetylen og R og R sammen med det hosliggende nitrogenatom danner en N-benzylpi-perazingruppe, eller C) hvis n er 6, 1 2 C^) R er fenyl, A er trimetylen og R og R hver er metyl, 35 eller 1 2 C2) R er fenyl, A er ætylen og R og R hver er isopropyl, DK 160299 B dog således at hvis n = 5, R er fenyl, A er ætylen og R og R hver er isopropyl, så er forbindelsen med den j almene formel I af Ζ,Ε-konfiguration og i alle andre tilfælde af E,E-konfiguration.
2. Forbindelse ifølge krav λ, kendetegnet ved at den er 2-[(E)-(p-klorfenylmetylen)]—1—[(E)-(3r-di- j isopropylaminoporpoxyimino)]-cyklohexan eller et farmaceu- j tisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. j
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 10 ved at den er 2-[(E)-fenylmetylen]-1-[(E)-(3'-diisopropyl-aminopropoxyimino)]-cyklohexan eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
4. Farmaceutisk præparat med især narkosepotentierende, antianginal, analgetisk og/eller antiarrhytmisk virkning, 15 kendetegnet ved at det som virksom bestanddel indeholder en forbindelse med den almene formel I, hvor A) hvis n er 4, 12 A^) R er fenyl, A er trimetylen og R og R hver er isopropyl eller sammen med det naboliggende nitrogenatom 20 danner en N-fenylpiperazingruppe, eller 1 2 A2) R er fenyl, A er ætylen og R og R hver er isopropyl, eller A3) R er fenyl, A er -CH2-CH(CH3)- og R1 og R2 hver er metyl, eller 25 a4) R er 4-klorfenyl, A er trimetylen og R1 og R2 hver er isopropyl, eller A5) R er 4-klorfenyl, A er ætylen og R1 og R2 hver er metyl, eller B) hvis n er 5,
30. R er fenyl, A er ætylen og R1 og R2 er ens og hver står for metyl eller isopropyl, eller B2) R er fenyl, A er -CH2“CH(CH3)- og R1 og R2 er metyl, eller 1 2 B3) R er 3-klorfenyl, A er trimetylen og R og R sammen 3^ med det hosliggende nitrogenatom danner en N-benzyl- piperazingruppe, eller DK 160299 B C) hvis n er 6, 1 2 C^) R er fenyl, A er trimetylen og R og R hver står for metyl, eller 1 2 C2) R er fenyl, A er ætylen og R og R hver står for iso-5 propyl, dog således at hvis n = 5, R er fenyl, A er ætylen og R og R hver er isopropyl så er forbindelsen med den almene formel I i Z,E-konfiguration og i alle andre tilfælde i E,E-konfiguration, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditions-10 salt, sammen med passende inaktive faste eller flydende farmaceutiske bærestoffer. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU83414A HU188250B (en) | 1983-02-08 | 1983-02-08 | Process for producing of basical oxim-ethers |
| HU41483 | 1983-02-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK54684D0 DK54684D0 (da) | 1984-02-07 |
| DK54684A DK54684A (da) | 1984-08-09 |
| DK160299B true DK160299B (da) | 1991-02-25 |
| DK160299C DK160299C (da) | 1991-08-05 |
Family
ID=10949510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK054684A DK160299C (da) | 1983-02-08 | 1984-02-07 | Basiske 2-fenylenmetylen-cykloalkanoximaetere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4727074A (da) |
| JP (1) | JPS59172454A (da) |
| AT (1) | AT389872B (da) |
| AU (1) | AU562028B2 (da) |
| BE (1) | BE898835A (da) |
| CA (1) | CA1247103A (da) |
| CH (1) | CH660004A5 (da) |
| DE (1) | DE3404481A1 (da) |
| DK (1) | DK160299C (da) |
| ES (2) | ES8606258A1 (da) |
| FI (1) | FI78682C (da) |
| FR (1) | FR2540493B1 (da) |
| GB (1) | GB2134904B (da) |
| GR (1) | GR81458B (da) |
| HU (1) | HU188250B (da) |
| IL (1) | IL70885A (da) |
| NL (1) | NL8400376A (da) |
| PH (1) | PH20863A (da) |
| PL (1) | PL141942B1 (da) |
| SE (1) | SE465675B (da) |
| SU (1) | SU1353774A1 (da) |
| YU (1) | YU21984A (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU197205B (en) * | 1984-07-10 | 1989-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of medical compositions against angine |
| DE3620166A1 (de) * | 1986-06-14 | 1987-12-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von hydroxybenzaldoxim-o-ethern |
| HU202195B (en) * | 1987-12-31 | 1991-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing new substituted styrene derivatives and medical compositions comprising such compounds |
| HUT67314A (en) * | 1993-04-09 | 1995-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for prepg. new trisubstituted cykloalkane deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU169298B (da) * | 1974-09-24 | 1976-11-28 | ||
| US4083978A (en) * | 1976-01-27 | 1978-04-11 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Oxime ethers |
| GB1493222A (en) * | 1976-01-27 | 1977-11-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Cycloalkanone oxime ethers and process for the preparation thereof |
| HU180739B (en) * | 1979-07-03 | 1983-04-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing basic oxime-ethers |
-
1983
- 1983-02-08 HU HU83414A patent/HU188250B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-03 BE BE1/010952A patent/BE898835A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-02-03 PH PH30201A patent/PH20863A/en unknown
- 1984-02-06 AT AT0036984A patent/AT389872B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 CH CH546/84A patent/CH660004A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 PL PL1984246099A patent/PL141942B1/pl unknown
- 1984-02-07 FR FR8401833A patent/FR2540493B1/fr not_active Expired
- 1984-02-07 AU AU24248/84A patent/AU562028B2/en not_active Ceased
- 1984-02-07 DK DK054684A patent/DK160299C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 YU YU00219/84A patent/YU21984A/xx unknown
- 1984-02-07 CA CA000446931A patent/CA1247103A/en not_active Expired
- 1984-02-07 IL IL70885A patent/IL70885A/xx unknown
- 1984-02-07 SE SE8400629A patent/SE465675B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 GB GB08403233A patent/GB2134904B/en not_active Expired
- 1984-02-07 NL NL8400376A patent/NL8400376A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-02-07 FI FI840500A patent/FI78682C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-08 GR GR73746A patent/GR81458B/el unknown
- 1984-02-08 US US06/578,286 patent/US4727074A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-02-08 SU SU843702235A patent/SU1353774A1/ru active
- 1984-02-08 JP JP59021513A patent/JPS59172454A/ja active Pending
- 1984-02-08 ES ES529565A patent/ES8606258A1/es not_active Expired
- 1984-02-08 DE DE19843404481 patent/DE3404481A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-06-17 ES ES544287A patent/ES8604122A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89709C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara arylderivat | |
| IE912492A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| JPH0363276A (ja) | 新規な５，１１―ジヒドロ―６Ｈ―ジピリド〔３，２―ｂ：２′，３′―ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン―６―オンおよび該化合物を含有するＡＩＤＳの予防および治療用医薬組成物 | |
| JPH0723365B2 (ja) | フエノキシアルキルまたはチオフエノキシアルキル側鎖を有する新規ピペラジンカルボキシアミド化合物 | |
| HU177578B (en) | Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives | |
| FI90867B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen styreenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| IE43258B1 (en) | 1-phenoxypenyl-piperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK160299B (da) | Basiske 2-fenylenmetylen-cykloalkanoximaetere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser | |
| FI80269C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner. | |
| JPS6227062B2 (da) | ||
| US4395413A (en) | Oxime ethers and pharmaceutical compositions containing the same | |
| SK143096A3 (en) | Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US5439940A (en) | Benz[e]indene derivatives | |
| US3928341A (en) | N-Aminoalkyl-4-anilino pyridines | |
| NZ202665A (en) | Diphenylbutyl-1-piperazinocarboxylate derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FI70705B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verkandedekahydrokinolinolderivat | |
| HU178272B (en) | Process for preparing new piperazino-methane-imino derivatives | |
| JPS5989650A (ja) | Ｎ−置換アミド，その塩，それらの製造方法およびそれらを含む医薬 | |
| NO852616L (no) | Fenylaminopropiofenon-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
| IE841346L (en) | Piperazines and perhydrodiazepines | |
| EP0098951A2 (en) | Aminobenzamide derivatives and preparation thereof | |
| GB2271994A (en) | Benz[e]indene derivatives | |
| CS254998B2 (cs) | Zpusob výroby nových bia-(piperazinyl-, popřípadě homopiperazinyl)alkanů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |