FI78682C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar. - Google Patents

Description

78682

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten oksiimi-eettereiden valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten E,E-konfiguraation omaavien oksiimieette-reiden valmistamiseksi. Etenkin esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä sellaisten emäksisten oksiimieetterei-den valmistamiseksi, joilla on narkoosia tehostava, antian-ginaalinen, analgeettinen ja/tai antiarytminen vaikutus.

H(J-patenttijulkaisussa 169,298 on esitetty emäksisiä oksii-mieettereitä, joilla on paikallinen anesteettinen, spasmo-lyyttinen, antiparkinson-, antiepileptinen ja antidepressiivinen vaikutus. Tämän patentin mukaisesti mainitut yhdisteet voidaan valmistaa joko saattamalla vastaava ketoni tai tioni reagoimaan aminoalkyylihydroksyyliamiini-johdannaisten kanssa tai saattamalla vastaava oksiimi reagoimaan halogeenial-kyyliamiini-johdannaisen kanssa ja aminoimalla näin saatu halogeenijohdannainen.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti on todettu, että määrätyillä uusilla emäksisillä oksiimieettereillä, jotka kuuluvat HU-patentin 169,298 yleiskaavan piiriin, mutta joita ei varsinaisesti ole esitetty siinä, on vaikutusspektri, joka poikkeaa huomattavasti mainitussa unkarilaisessa patenttijulkaisussa esitettyjen yhdisteiden vaikutusspektris-tä. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla yhdisteillä on merkittävä narkoosia tehostava ja analgeettinen vaikutus edullisen antiarytmisen vaikutuksen lisäksi ja samalla reserpiinin antagonistinen vaikutus, joka on tunnusomaista antidepressiiviselle vaikutukselle, käytännöllisesti häviää. HU-patenttijulkaisussa 169,298 ei ole esitetty yhdisteiden narkoosia tehostavaa, analgeettistä eikä antiarytmistä vaikutusta.

2 78682

Esillä olevan keksinnön mukaan saadaan aikaan yleiskaavan / Λ CH„ CH- HC(CH3)2 I 2 | / - C HC(CH3)2

CH

R

mukaiset oksiimieetterit ja niiden farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat, jossa kaavassa R merkitsee fenyyliä tai 4-kloorifenyyliä.

Yleiskaavan (I) mukaisella yhdisteellä on Ε,Ε-konfiguraatio.

Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat voivat olla additiosuoloja, jotka on muodostettu farmaseuttisesti sopivien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esim. hydrokloridien, hydrobromidien, sulfaattien, fosfaattien, asetaattien, propionaattien, metaanisulfonaattien, p-tolueeni-sulfonaattien, tartraattien, sukkinaattien, male-aattien, fumaraattien, sitraattien, malaattien, laktaattien jne. kanssa.

Esillä olevan keksinnön kohteena on siten menetelmä yleiskaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten E,E-konfiguraation omaavien yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee fenyyliä tai 4-kloorifenyyliä, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti sopivien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan a) yleiskaavan (II) CH, 3 78682 f»2 =¾ CH, C*X (II)

II

CH

R

mukainen Ε,Ε-konfiguraation omaava yhdiste saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) HC(CH,), / 3 2 Y-(CH2)3-N^ (III) hc(ch3)2 mukaisen yhdisteen tai se happoadditiosuolan kanssa, joissa kaavoissa X merkitsee kaavan *N-OH mukaista hydroksi-iminoryhmää ja Y edustaa halogeenia ja R merkitsee samaa kuin yllä, tai b) saatetaan yleiskaavan (II) mukainen E,E-kon£iguraation omaava yhdiste reagoimaan yleiskaavan (IV) Y-(CH2)3~Hal1 (IV) mukaisen halogeeniyhdisteen kanssa ja käsitellään näin saatu yleiskaavan (V) .CH, <^2 f 2 CH, C=N-0-(CH ) -Hai1 (v) ν'

II

CH

R

mukainen Ε,Ε-konfiguraation omaava yhdiste yleiskaavan (VI) 4 78682 HC(CH,)0 / 3 2 HN^ (VI) hc(ch3)2 mukaisella amiinilla tai sen happoadditiosuolalla, joissa kaavoissa Y, X ja R merkitsevät samaa kuin yllä ja Hai' on halogeeni, ja haluttaessa muunnetaan menetelmällä a) tai b) saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen tai vapautetaan emäs suolasta.

Käsite "halogeeni" tarkoittaa fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomeja.

Esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän a) mukaisesti yleiskaavan (II) mukainen yhdiste, jossa X merkitsee kaavan =NOH mukaista hydroksi-imino-ryhmää, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y on halogeeni. Tämä reaktio voidaan suorittaa sopivimmin emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää alkaliamideja (esim. natrium- tai kaliumamidia), alkalihydridejä (esim. natrium- tai kaliumhydridiä), alkali-alkoholaatteja (esim. natriummetylaattia, natriumetylaattia tai kalium-tert.-butylaattia) tai alkalihydroksideja (esim. natrium- tai kaliumhydroksidia). Reaktio voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa. Reaktioväliaine riippuu käytetystä emäksisestä kondensointiaineesta. Jos käytetään aikaiiamideja tai alkalihydridejä, reaktio voidaan suorittaa aromaattisessa hiilivedyssä (esim. bentseenissä tai toluee-nissa). Jos käytetään alkalialkoholaattia emäksisenä konden-sointiaineena, alkoholaattia vastaava alkoholi voi edullisesti toimia reaktioväliaineena. Jos käytetään alkalihydrok-sideja emäksisenä kondensointiaineena, reaktio voidaan edullisesti suorittaa vesipitoisessa väliaineessa. Yleiskaavan 5 78682 (III) mukaista halogeenialkyyliamiinia voidaan käyttää myös happoadditiosuolan muodossa, etenkin hydrokloridina. Reaktio voidaan suorittaa 20°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa, sopi viirun in 30 - 60°C:ssa.

Menetelmän b) ensimmäisessä vaiheessa yleiskaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleiskaavan (IV) mukaisen halogeeni johdannaisen kanssa. Reaktio voidaan suorittaa sopivimmin emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää esim. alkaliamideja (esim. natrium- tai kaliumamidia), alkalihydridejä (esim. natrium-tai kaliumhydridiä) tai aikalimetalieja. Reaktio voidaan sopivimmin suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa. Re-aktioväliaine riippuu käytetystä emäksisestä kondensointiai-neesta. Jos käytetään alkaliamideja tai alkalihydridejä emäksisenä kondensointiaineena, sopivimmin aromaattiset hiilivedyt (esim. bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai kumeeni) voivat toimia reaktioväliaineena. Jos alkalimetallia käytetään emäksisenä kondensointiaineena, reaktio voidaan sopivimmin suorittaa alemmassa alifaattisessa alkoholissa (esim. metanolissa tai etanolissa jne.).

Menetelmän B) toisessa vaiheessa muodostunut yleiskaavan (V) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleiskaavan (VI) mukaisen amiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa. Aminointi suoritetaan mieluummin paineessa autoklaavissa.

Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden eristys ja puhdistus voidaan suorittaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden happoadditiosuoloiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Suo-lanmuodostus voidaan suorittaa edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa.

Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt lähtömateriaalit ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa f 6 78682 HU-patenttijulkaisussa 169,298 esitettyjen menetelmien mukaisesti.

Yleiskaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita narkoosia tehostavia, antianginaalisia analgeettisiä ja antiaryt-misiä ominaisuuksia. Esillä olevan keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus osoitetaan seu-raavilla vakiotesteillä.

1) Akuutti toksisuus hiirissä

Akuutti toksisuus määritetään koiras- ja naaraspuolisilla valkoisilla CFLP-hiirillä. Eläinten paino on 18 - 24 g. Tes-tiyhdiste annetaan oraalisesti 20 ml:n annoksena kg:a kohti. Käsittelyn jälkeen eläimet asetetaan hiirilaatikkoon ja pidetään purun päällä huoneenlämpötilassa. Eläimet saavat hii-rirehua ja vesijohtovettä mielinmäärin. Käsittelyn jälkeen eläimiä tarkkaillaan 4 päivää ja toksisuusarvot määritetään graafisella menetelmällä.

2) Analqeettinen vaikutus hiirissä

Hiirille annetaan 0,4 ml 0,5%:sta etikkahappoa intravenöösi-sesti. 5 minuutin kuluttua luonteenomaiset vääntelehtimisre-aktiot lasketaan 5 minuutin aikana. Testiyhdiste annetaan oraalisesti tunti ennen etikkahapon antamista. Aktiivisuus ilmaistaan prosenttimääränä kontrolliryhmälle saaduista arvoista. Tulokset on esitetty taulukossa I.

Taulukko I

7 78682

Analqeettinen vaikutus hiirissä

Testiyhdiste LD50mg/kg EDsomg/kg Terapeuttinen indeksi

Esimerkki n:o 1 1100 45 24,2

Parasetamoli 510 180 2,8

Vertailuyhdiste F 1750 inaktiivinen 350 mg/kg:n annoksena

Vertailuyhdiste A 250 inaktiivinen 50 mg/kg:n annoksena

Vertailuyhdiste G 325 inaktiivinen 65 mg/kg:n annoksena

Taulukko osoittaa, että yleiskaavan (I) mukaisten uusien yhdisteiden analgeettinen vaikutus on monta kertaa vahvempi kuin markkinoilla olevan parasetamolin. Toisaalta tunnetuilla yhdisteillä, jotka on erityisesti esitetty HU-patentti-julkaisussa 169,298, ei ole analgeettisiä ominaisuuksia. 1

Antiarytminen vaikutus rotissa Antiarytminen vaikutus määritetään rotilla (sekä koiras-että naaraspuolisia, paino 160 -200 g) julkaisussa [Marmo et ai.: Arzneimittelforschung (drug Research) 2£, 12 (1970)] esitetyn testin muunnelman mukaisesti. Akonitiiniä annetaan intravenöösisesti bolusinjektion muodossa. EKG-poikkeamia seurataan 5 minuuttia vakio-II-menetelmällä. Testiyhdiste annetaan intravenöösisesti 2 minuuttia ennen akonitiinin antamista. Testitulokset on esitetty taulukossa II.

β 78682

Taulukko II

Antiarytminen vaikutus rotissa

Testiyhdiste Annos mg/kg iv. Akonitiinin prosen tuaalinen esto 3 1 86,2

Lidokaiini 4 23,5

Taulukon II arvot osoittavat, että esillä olevan keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on vahvempi antiarytminen vaikutus kuin lidokaiinilla. Tämä vaikutus esiintyy sekä intravenöösisten että peroraalisten antomuotojen yhteydessä.

Taulukossa Hion verrattu esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen antiarytmistä vaikutusta HU-patenttijulkaisussa 169,298 esitetyn hyvin aktiivisen yhdisteen vaikutukseen. Testi suoritetaan taulukon II yhteydessä esitetyllä tavalla.

Taulukko III

Antiarytminen vaikutus hiirissä

Testiyhdiste LDsomg/kg Prosentuaalinen Terapeuttinen i.v. vaikutus hiirissä indeksi

Esimerkki 2 12,50 0,54 23,14

Vertailuyhdiste G 21,19 2,00 10,59

Yllä olevat arvot osoittavat, että esillä olevan keksinnön mukainen uusi yhdiste on parempi kuin tunnettu johdannainen sekä absoluuttisen annoksen että terapeuttisen indeksin suhteen.

, 78682 4) Antianginaalinen vaikutus rotissa Kokeet suoritettiin koiraspuolisille rotille, joiden ruumiinpainot olivat 180...220 g. Eläimet nukutettiin kloo-rialeesi-uretaania (70/700 mg/kg i.p.) käyttäen. EKG rekisteröitiin neulaelektrodien avulla vakio-II-mittauksella. An-tianginaalista vaikutusta kokeiltiin Nieschuls'in menetelmän mukaisesti (Arch. int. Pharmacodyn, 160, 147, (1966)). Kokeellinen koronaarinen vajaatoiminta saatiin aikaan glandu-itriini-injektiolla (4 NE/kg i.v.), jolloin käsiteltiin 10...12 eläintä joka annoksella. Tulokset on esitetty taulukossa IV ja V.

Taulukko iv

Testiyhdiste Annos Inhibiitio mg/kg % i.v.

Esimerkki n:o 1 0,5 72,0 2 0,5 57,0

Premyylamiini 2,0 32,0

Vertailuyhdiste G 3,0 Tehoton (lievästi pahentunut) —"— 4,0 —n—

Taulukko V

io 78682

Antiarytmia vaikutus rotissa suun kautta annettaessa

Testiyhdiste Annos Inhibiitio mg/kg % 2 50 55,2

Vertailuyhdiste G 60 4,6

Lidokaiini 60 0

Taulukosta V käy ilmi, että esimerkin 2 yhdisteellä on merkittävä estävä vaikutus jopa suun kautta annettuna, kun taas tunnettu yhdiste G ja lidokaiini ovat tehottomia vastaavissa annoksissa.

Yllä esitetyt tulokset todistavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomainen antianginaalinen vaikutus, joka on useita kertoja korkeampi kuin prenyyliamiinin.

Vertailuyhdisteellä G ei ole antianginaalista vaikutusta käytetyissä määrissä, se jopa pahentaa kokeellisesti aikaansaatua koronaarian vajaatoimintaa.

Yllä olevissa testeissä käytetään seuraavia vertailuyhdis-teitä:

Meprobamaatti = 2-metyyli-2-n-propyyli-l,3-propaanodioli- dikarbamaatti;

Parasetamoli = 4-hydroksi-asetanilidi;

Lidokaiini = N,N-dietyyli-2,6-dimetyyli-asetanilidi; Vertailuyhdiste A = 2-bentsyyli-l-(3'-dimetyyliamino-pro- poksi-imino)-sykloheksaani (HU-patentti-julkaisu 169,298, esimerkki 34); Vertailuyhdiste B * 1— 12*-metyyli-3'-(4''-metyyli-piperatsi- nyyli)-propoksi-imino]-2-(p-metoksi- n 78682 bentsyyli)-sykloheksaani (HU-patentti-julkaisu 169,298, esimerkki 26);

Vertailuyhdiste C = l-(2'-metyyli-3'-dimetyyliamino-propok- si-imino)-2-(o-metoksi-bentsaali)-syklo-heksaani (HU-patenttijulkaisu 169,298, esimerkki 21);

Vertailuyhdiste D = 2-(p-kloori-bentsyyli)-l-[3'-(4''-metyy- li-piperatsinyyli)-propoksi-imino]-syk-liheksaani (Ηϋ-patenttijulkaisu 169,298, esimerkki 44);

Vertailuyhdiste E * 1-(3'-dimetyyliamino-propoksi-imino)-2- (p-klooribentsyyli)-sykloheksaani (HU-patentti julkaisu 169,298, esimerkki 45); Vertailuyhdiste F * l-(3'-dimetyylicunino-propoksi-imino)-2- (p-metoksibentsaali)-sykloheksaani (HU-patentti julkaisu 169,298, esimerkki 41); Vertailuyhdiste G * 2-bentsaali-l-(2'-di-isopropyyliamino- etoksi-imino)-sykloheptaani (HU-patentti julkaisu 169,298, esimerkki 14).

Esillä olevan keksinnön lisäyksityiskohtia on esitetty esimerkeissä rajoittamatta kuitenkaan suojan piiriä esimerkkeihin.

Esimerkki 1 2-[(E)-(p-kloorifenyylimetyleeni)]-!-[(E)-(31-di-isopropyyliamino-propoksi-imino)]-sykloheksaanin valmistus

Sekoittimella varustettuun laitteeseen lisätään 50 ml vettä, 40 g natriumhydroksidia ja 10 g kaliumhydroksidia. Täydellisen liukenemisen jälkeen lisätään liuos, jossa on 23,57 g (0,1 moolia) 2-t(E)-(p-kloorifenyylimetyleeni)]-sykloheksaa-ni-l-oni-(E)-oksiimia 30 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja 15,65 g (0,1 moolia) l-bromi-3-klooripropaania 50 -60°C:ssa. Reaktioseoksen annetaan seistä tässä lämpötilassa muutaman tunnin ajan. Ylempi öljyinen kerros erotetaan (paino: 12 78682 26,5 g), lisätään 100 ml dimetyyliformamidia ja 20,2 g (0,2 moolia) N,N-di-isopropyyliamiinia. Seosta sekoitetaan 100°C:ssa 5 tuntia, kaadetaan 200 g:aan jääkylmää vettä, uutetaan bentseenillä, bentseenikerros pestään neutraaliksi ja haihdutetaan. Siten saadaan 32,05 g haluttua yhdistettä himmeän keltaisen öljyn muodossa, saanto 85%.

2-(E)-buteenidioaatti (1/1) sulaa 87 -89,5°C:ssa.

Analyysi kaavalle C26H37clN2°5 (493,06): laskettu: C% = 63,34, H% = 7,56, Cl% = 7,19, N% 5,68; löydetty: C% 63,28, H% * 7,73, Cl% * 6,95, N% * 5,43.

U.V.: Jlmax = 280 nm (£ - 17456) 2-(E)-buteenidioaatti/vesi (1/1/1) suolan sulamispiste on 117 - 119°C.

Analyysi kaavalle C26H39C1N2°6 (511,05): laskettu: C% = 61,10, H% * 7,69, Cl% = 6,94, N% 5,48; löydetty: C% * 61,15, H% * 7,73, Cl% * 6,95, N% = 5,43.

Esimerkki 2 2-[(E)-fenyylimetyleeni]-!-[(E)-(3l-di-isopropyyli-amino-propoksi-imino)]-sykloheksaanin valmistus

Menetellään esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytetään 20,13 g (o,l moolia) 2- (E)-fenyylimetyleeni-sykloheksaani-l-oni- (E)-oksiimia lähtöaineena. Siten saadaan 28,47 g haluttua yhdistettä, saanto 83,1%. 2-(E)-buteenidioaatti (1/1) -suola sulaa 129 -131°C:ssa.

Analyysi kaavalle C26H38N2°5 (458,61): laskettu: C% =* 68,09, H% = 8,35, N% = 6,10; löydetty: C% = 67,94, H% = 8,47, N% « 6,15.

U.V. J *max * 275 nm (& = 14196) i3 7 8 6 8 2

Esimerkki 3 2-[(E)-fenyylimetyleeni]-!-[(E) — (31-di-isopropyy-liamino-propoksi-imino)]-sykloheksaanin valmistus

Sekoittimella varustettuun laitteeseen lisätään 50 ml vettä, 40 g natriumhydroksidia ja 10 g kaliumhydroksidia. Täydellisen liukenemisen jälkeen lisätään liuos, jossa on 20,13 g (0,1 moolia) 2-(E)-fenyylimetyleenisykloheksaani-l-oni-(E)-oksiimia 30 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, minkä jälkeen lisätään 23,55 g (0,11 moolia) l-di-isopropyyliamino-3-kloori-propaani-hydrokloridia useina annoksina. Lisäyksen aikana lämpötila nousee 50 - 55°C:een. Reaktioseos altistetaan jälkireaktioon huoneenlämpötilassa useiden tuntien ajaksi, kaadetaan 150 g:aan jääkylmää vettä ja uutetaan bentseenil-lä. Siten saadaan 31,99 g haluttua yhdistettä, saanto 93,4 %.

2-(E)-buteenidioaatti (1/1) sulaa 128,5 - 131,5eC:ssa.

Analyysi kaavalle C26H38N2°5 (458,61): laskettu: C% = 68,09, H% = 8,35, HS = 6,10? löydetty: C% » 68,28, HS = 8,35, HS = 6,28.

U.V.: *max * 275 nm (t » 14196)

Esimerkki 4 2-[(E)-(p-kloorifenyylimetyleeni)]-!-[(E)-(3'-di--isopropyyli-amino-propoksi-imino)]-sykloheksaanin valmistus

Menetellään esimerkin 3 mukaisesti, mutta käytetään lähtöaineena 23,57 g (0,1 moolia) 2-[(E)-(p-kloorifenyylimetyleeni ]-sykloheksaani-l-oni-(E )-oksiimia ja 23,55 g (0,11 moolia) l-di-isopropyyliamino-3-klooripropaani-hydrokloridia. Siten saadaan 35,63 g haluttua yhdistettä, saanto 94,5%.

2-(E)-buteenidioaatti (1/1) sulaa 87 - 89,5°C:ssa.

Analyysi kaavalle C26H37CIN2O5 (493,06): laskettu: CS * 63,34, HS * 7,56, CIS = 7,19, NS = 5,68; löydetty: C% * 63,30, HS - 7,54, CIS = 7,13, NS = 5.60.

Ö.V.: λ max * 280 nm (L * 17456)

Claims (1)

14 78682 Patenttivaatimus: Menetelmä yleiskaavan (I) .CH- CH, XCH, HC(CH^)2 I 2 I / q. c-n-o-(CH2)3-n^ (i) HC(CH- )2 CH R mukaisten uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten oksiimi-eettereiden ja niiden farmaseuttisesti sopivien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, joilla oksiimieettereillä on Ε,Ε-konfiguraatio, ja jossa kaavassa R merkitsee fenyyliä tai 4-kloorifenyyliä, tunnettu siitä, että a) saatetaan yleiskaavan (II) CH- CH ,C»X (II) II CH R mukainen Ε,Ε-konfiguraation omaava yhdiste reagoimaan yleiskaavan (III) HC(CH-)- Y-(CH2)3-N^ (III) HC(CH3)2 mukaisen yhdisteen tai senhappoadditiosuolan kanssa, joissa kaavoissa X merkitsee kaavan «N-OH mukaista hydroksi-imino- 15 78682 ryhmää ja Y edustaa halogeenia ja R merkitsee samaa kuin yllä, tai ( b) saatetaan yleiskaavan (II) mukainen Ε,Ε-konfiguraation omaava yhdiste reagoimaan yleiskaavan (IV) Y-(CH2)3-Hal' (IV) mukaisen halogeeniyhdisteen kanssa ja käsitellään näin saatu yleiskaavan (V) CH_ f2 I 2 CH0 C=N-0-(CH,)--Hal' (V) l R mukainen Ε,Ε-konfiguraation omaava yhdiste yleiskaavan (VI) Hp(CH,)~ HN^ (VI) HC(CH3)2 mukaisella amiinilla tai sen happoadditiosuolalla, joissa kaavoissa Y, X ja R merkitsevät samaa kuin yllä ja Hai' on halogeeni, ja haluttaessa muunnetaan menetelmällä a) tai b) saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen tai vapautetaan emäs suolasta. 16 78682 Förfarande for framställning av nya terapeutiskt anvandbara oximetrar med Ε,Ε-konfiguration och uppvisande den allmänna formeln (I) .CH, / H. dL XCH, HC(CH ) I 2 I 2 / 3 CH, C=N-0-(CH)-N (I) / 2 3 \ XC HC(CH) y 3 2 CH R väri R star for fenyl eller 4-klorfenylr samt farmaceutiskt lampiiga syraadditionssalter därav, kännetecknat av att a) en forening med Ε,Ε-konfiguration och uppvisande den allmänna formeln (II) CH» f* f» CH» C=X (II) II CH R omsätts med en forening med den allmänna formeln (III) HC(CH»), / 3 2 Y-(CH2)3-N^ (III) HC(CH3)2 eller dess syraadditionssalt, i vilka formler X represente-rar en hydroxiiminogrupp med formeln =»N-OH, Y stär för halogen och R har samma betydelse som ovan, eller