NL8400376A - Basische oximethers. - Google Patents

Description

N/31.885-Kp/vdM % - * t * - 1 -

Basische oximethers.

De uitvinding heeft betrekking op basische oximethers , op een werkwijze voor de bereiding ervan, op farmaceutica met dergelijke ethers daarin, alsmede op hun toepassing in therapie. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrek-5 king op nieuwe basische oximethers met narcose versterkende, analgetische en/of anti-aritmische werking.

Het Hongaarse octrooischrift 169.298 beschrijft basische oximethers met locale anaesthetische, spasmolitische, anti-Parkinson-, anti-epileptische en anti-depressieve wer-10 king. Volgens dit octrooischrift kunnen de verbindingen worden bereid hetzij door omzetting van het overeenkomstige keton of thion met een aminoalkylhydroxyaminederivaat, hetzij door omzetting van het overeenkomstige oxim met een halogeenalkyl-aminederivaat, gevolgd door het amineren van het aldus verkre-15 gen halogeenderivaat.

Volgens de uitvinding is thans gevonden, dat bepaalde nieuwe basische oximethers, die vallen onder de algemene formule van het Hongaarse octrooischrift 169.298, maar in feite daarin niet beschreven zijn, een spectrum van een 20 werking bezitten, dat significant anders is dan die welke toegeschreven zijn aan de in het Hongaarse octrooischrift beschreven verbindingen. De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding bezitten een significante narcose versterkende en analgetische werking, naast een gunstige anti-aritmische wer-25 king, terwijl tegelijkertijd de reserpine-antagonistische werking, die karakteristiek is voor de anti-depressieve werking, praktisch verdwijnt. In het Hongaarse octrooischrift 169.298 is er geen sprake van de narcose versterkende, analgetische en anti-aritmische werking van de verbindingen.

30 De onderhavige uitvinding verschaft nieuwe basi sche oximethers met de algemene formule 1 van het formuleblad, alsmede hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, waarin A) wanneer n 4 is, 35 A ) R fenyl is, A trimethyleen voorstelt en R1 en 1 2 R elk isopropyl zijn, of vormen zij samen δ l o η ? 7 & « * it y - 2 - i' 4 met het aangrenzende stikstofatoom een N-fenylpiperazinogroep; of A9) R stelt fenyl voor, A ethyleen, terwijl en Δ 2 R elk isopropyl zijn; of 5 A3) R fenyl is, A -CE^-CH(CH3)- voorstelt en R1 en R2 elk methyl voorstellen; of A.) R 4-chloorfenyl is, A trimethyleen voorstelt q 1 2 en R en R elk isopropyl zijn; of 1 2 A3) R 4-chloorfenyl is, A ethyleen en R en R 10 elk methyl voorstellen; of B) wanneer n 5 is, 1 2 B1) R fenyl is, A ethyleen, terwijl R en R aan elkaar gelijk zijn en elk methyl of isopropyl voorstellen; of 15 B2) R fenyl is, A -CH^-CIKCI^)- is, terwijl R1 en R2 methyl zijn; of B9) R 3-chloorfenyl is, A trimethyleen voorstelt, J 12 terwijl R en R samen met het aangrenzende stikstofatoom een N-benzylpiperazinogroep 20 vormen; of C) wanneer n 6 is, C,) R fenyl is, A trimethyleen voorstelt, terwijl 1 1 2 R en R elk methyl zijn; of 8400376 2 2 C2) R fenyl is, A ethyleen, terwijl R en R elk 25 isopropyl voorstellen; onder voorbehoud, dat wanneer n 5 is en R fenyl en A ethyleen 1 2 voorstelt, en R en R elk isopropyl zijn, de verbinding met algemene formule 1 zich bevindt in Ζ,Ε-configuratie, terwijl in alle andere gevallen de verbinding met de algemene formule 30 1 zich bevindt in de Ε,Ε-configuratie.

De zuuradditiezouten van de verbindingen met de algemene formule 1 kunnen zuuradditiezouten zijn, gevormd met farmaceutisch aanvaardbare anorganische of organische zuren, bijv. hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, fosfaten, ace-35 taten, propionaten, methaansulfonaten', p-tolueensulfonaten, tartraten, succinaten, maleaten, fumaraten, citraten, malaten, lactaten, enz.

De 'volgende verbindingen met de algemene formule t * % - 3 - 1 bezitten bijzonder waardevolle farmacologische eigenschappen : 2-/(E)-fenylmethyleen7-l“Z(E) — (3 *-diisopropylaminopropoxy-imino/-cyclohexaan; 5 2-/7e) - (p-chloorfenylmethyleen)_7-1 -/7e ) - (31 -diisopropylamino-propoxyimino]./-cyclohexaan , alsmede de farmacologisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.

Volgens een ander aspect van de uitvinding gaat het ook om een werkwijze voor de bereiding van de verbindingen 10 met algemene formule 1, waarin A) wanneer n 4 is, Αί) R fenyl is, A trimethyleen voorstelt en R1 en 1 2 R elk isopropyl zijn, of vormen zij samen met het aangrenzende stikstofatoom een N- 15 fenylpiperazinogroep; of A~) R stelt fenyl voor, A ethyleen, terwijl R- en Δ 2 R elk isopropyl zijn; of A^) R fenyl is, A -C^-CHiCHg)- voorstelt en R1 en R2 elk methyl voorstellen; of 20 A.) R 4-chloorfenyl is, A trimethyleen voorstelt 4 1 2 en R en R elk isopropyl zijn; of 1 2

Ag) R 4-chloorfenyl is, A ethyleen en R en R elk methyl voorstellen; of B) wanneer n 5 is, 12 25 B^) R fenyl is, A ethyleen, terwijl R en R aan elkaar gelijk zijn en elk methyl of isopropyl voorstellen; of B2) R fenyl is, A -CI^-CHtCHg)- is, terwijl R1 en R2 methyl zijn; of 30 B.J) R 3-chloorfenyl is, A trimethyleen voorstelt, J 1 2 terwijl R en R samen met het aangrenzende stikstofatoom een N-benzylpiperazinogroep vormen; of C) wanneer n 6 is, 35 C.) R fenyl is, A trimethyleen voorstelt, terwijl 1 1 2 R en R elk methyl zijn; of 12 C2) R fenyl is, A ethyleen, terwijl R en R elk isopropyl voorstellen; onder voorbehoud, dat wanneer n 5 is en R fenyl en A ethyleen 8 4 0 0 3 7 6 »\ * - 4 - 1 2 voorstelt en R en R elk isopropyl zijn, de verbinding met algemene formule 1 zich bevindt in Z,E-configuratie, terwijl in alle andere gevallen de verbinding met de algemene formule 1 zich bevindt in de Ε,Ε-configuratie, alsmede de farmaceu-5 tisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, met het kenmerk, dat a) een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad wordt omgezet met een verbinding met algemene formule 3 van het formuleblad, of een zuuradditiezout daarvan 10 (waarbij X hetzij zuurstof, hetzij zwavel voorstelt en Y een aminooxygroep met de formule H2N-0- is of stelt X een hydroxy- iminogroep met de formule =H-OH voor en Y halogeen, terwijl 1 2 R, n, A, R en R de boven vermelde betekenissen hebben); of b) een verbinding met de algemene formule 2 wordt 15 omgezet met een halogeenverbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad, waarbij de aldus verkregen verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad wordt omgezet met een amine met formule 6 van het formuleblad, of een zuuraddi- 1 2 tiezout daarvan (waarin Y, X, R, n, R , R , A en n de boven 20 vermelde betekenissen hebben en Hal' halogeen voorstelt) en desgewenst de volgens a) of b) verkregen verbinding met formule 1 wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, of wordt de base uit een zout vrijgemaakt .

25 De term "halogeen" omvat fluor, chloor, broom en jood.

Volgëns een uitvoeringsvorm van methode a) wordt een verbinding met de algemene formule 2, waarin X zuurstof of zwavel is, omgezet met een verbinding met de algemene for-30 mule 3, waarin Y een aminooxygroep met de formule. H2N-0- is.

De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een basisch condenseermiddel, bijv. organische aminen (bijv. pyridine, picoline of lutidine, enz.). De reactie kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel. Als reactie-35 medium kunnen bij voorkeur aromatische koolwaterstoffen, (bijv. benzeen of tolueen) of alifatische alcoholen (bijv. methanol of ethanol) worden gebruikt. De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 20°C en het kookpunt van het reac- 8400376 v ·£ % - 5 - tiemengsel, bij voorkeur bij 40-80°C. Het hydroxyaminederivaat met algemene formule 3 kan ook worden gebruikt in de vorm van een zuuradditiezout ervan; vooral de hydrochloriden kunnen met voordeel worden gebruikt.

5 Volgens een andere uitvoeringsvorm van methode a) van de onderhavige uitvinding wordt een verbinding met algemene formule 2, waarin X een hydroxyiminogroep met de formule =NOH is, omgezet met een verbinding met de algemene formule 3, waarin Y halogeen is. Deze reactie kan bij voorkeur worden 10 uitgevoerd in aanwezigheid van een basisch condenseermiddel.

Voor dit doel kunnen worden gebruikt alkaliamiden (bijv. natrium- of kaliumamide), alkalihydriden (bijv. natrium- of kaliumhydride), alkalialcoholaten (bijv. natriummethylaat, natriumethylaat of kallum-tert-butylaat) of alkalihydroxiden 15 (bijv. natrium- of kaliumhydroxide). De reactie kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel. Het reactieme-dium hangt af van het gebruikte basische condenseermiddel.

Indien alkaliamiden of alkalihydriden worden gebruikt, kan de reactie worden uitgevoerd in een aromatische koolwaterstof 20 (bijv. benzeen of tolueen). Indien een alkalialcoholaat wordt gebruikt als basisch condenseermiddel kan de alcohol corresponderend met het alcoholaat bij voorkeur als een reactiemedium dienen. Indien alkalihydroxiden worden gebruikt als basisch condenseermiddel, kan de reactie bij voorkeur worden uitge-25 voerd in een waterig medium. Het halogeenalkylamine met algemene formule 3 kan ook gebruikt worden in de vorm van een zuuradditiezout, in het bijzonder als het hydrochloride. De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 20°c en het kookpunt van het reactiemengsel, bij voorkeur bij 30-30 60°C.

In de eerste trap van methode b] wordt een verbinding met de algemene formule 2 omgezet met een halogeen-derivaat met de algemene 'formule 4. De reactie kan bij voorkeur worden uitgevoerd In aanwezigheid van een basisch conden-35 seermiddel. Voor dit doel kan gebruik worden gemaakt van bijv. alkaliamiden (bijv. natrium- of kaliumamide), alkalihydriden (bijv. natrium- of kaliumhydride), of alkalimetalen. De reactie kan bij voorkeur worden uitgevoerd in een inert organisch 8400376 - 6 - i' ί t oplosmiddel. Het reactiemedium hangt af van het te gebruiken basische condenseermiddel. Indien alkaliamiden of alkalihydri-den worden gebruikt als basisch condenseermiddel, worden bij voorkeur aromatische koolwaterstoffen (bijv. benzeen, tolueen, 5 xyleen of cumol) gebruikt als reactiemedium. Indien een alkalimetaal wordt gebruikt als basisch condenseermiddel kan de reactie bij voorkeur worden uitgevoerd in een lagere ali-fatische alcohol (bijv. methanol of ethanol, enz.)

In de tweede trap van methode b) wordt de gevorm-10 de verbinding met algemene formule 5 omgezet met een amine met de algemene formule 6 of een zuuradditiezout ervan. Het omzetten in een amine wordt bij voorkeur uitgevoerd onder druk in een autoclaaf.

Het isoleren en zuiveren van de verbindingen met 15 de algemene formule 1 kan plaatsvinden onder toepassing van gebruikelijke methoden.

De verbindingen met algemene formule 1 kunnen worden omgezet in hun zuuradditiezouten onder toepassing van op zichzelf bekende methoden. Zoutvorming kan plaatsvinden bij 20 voorkeur in een inert organisch oplosmiddel.

De in de onderhavige werkwijze toegepaste uitgangsmaterialen zijn bekend of zij kunnen via analoge methoden aan die welke zijn beschreven in het Hongaarse octrooischrift 169.298 worden bereid.

25· De verbindingen met algemene formule 1 bezitten waardevolle narcose versterkende, anti-angina-, analgetische en anti-aritmische eigenschappen. De farmacologische activiteit van de onderhavige nieuwe verbindingen wordt aangetoond aan de hand van de volgende standaardproeven.

30 1) Acute toxiciteit op muizen

De acute toxiciteit wordt bepaald onder gebruikmaking van mannelijke en vrouwelijke witte muizen van de CFLP-stam. Het lichaamsgewicht van de dieren bedraagt 18-24 g. De te beproeven verbinding wordt oraal toegediend in een dosis 35 van 20 ml/kg. Na behandeling worden de dieren overgebracht in een doos, waarin zij bij kamertemperatuur op strooisel worden weggelegd. De dieren krijgen muizenvoer toegediend, alsmede leidingwater ad libitum. Na behandeling worden de dieren gedu- 8400376 - 7 - I i rende een periode van 4 dagen geobserveerd, waarna de toxici-teitsgegevens via de grafische methode worden bepaald.

2) Narcose versterkende werking

Aan muizen met een lichaamsgewicht van 20-24 g 5 wordt hexobarbital intraveneus toegediend in een dosis van 40 ml/kg. De slaaptijd van de behandelde en controledieren wordt gemeten. Aangenomen wordt dat de te onderzoeken verbindingen een narcose versterkende werking bezitten, wanneer de gemiddelde slaaptijd van de behandelde dieren 2,5 keer langer 10 wordt dan die van de gemiddelde waarde van de controlegroep.

De ED^q-waarden worden berekend op basis van deze gegevens.

De verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel A.

TABEL A

narcose versterkende werking bij muizen 15 therapeutische proef verbinding LD50 ^50 index voorbeeld nr.

XIV 2000 10 200,0 V 800 40 20,0 20 XI 1000 2 500,0 IX 600 23 26,0 VIII 800 22 36,4 I 2000 200 10,0

Meprobamaat 1100 260 4,2 25 referentieverbin- ding A inactief in een dosis van 50 mg/kg " " B inactief in een dosis van 140 mg/kg " u C inactief in een dosis van 100 mg/kg n " D inactief in een dosis van 320 mg/kg 30 11 " E inactief in een dosis van 170 mg/kg

Uit tabel A volgt dat de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding een significant sterkere narcose verhogende werking hebben dan het commercieel verkrijgbare Meprobamaat. Aan de andere kant blijken de in het Hongaarse octrooi-35 schrift 169.298 beschreven verbindingen geen narcose versterkende werking te bezitten bij de toegepaste dosering.

8400376 i· t - 8 - 3) Analgetische werking bij muizen

Aan muizen werd intraveneus 0,4 ml 0,5 % azijnzuur toegediend. Na 5 minuten werden de karakteristieke ineenkrimpreacties geteld gedurende een periode van 5 min. De 5 proefverbinding wordt oraal toegediend één uur voorafgaande aan de toediening van azijnzuur. De activiteit wordt uitgedrukt in het percentage van de gegevens, welke verkregen zijn voor de controlegroep. De resultaten zijn in tabel B vermeld.

TABEL B

10 Analgetische werking bij muizen therapeutische proefverbinding LD50 mg/kg ED50 mg/kg index voorbeeld nr.

II 740 43 17,2 15 III 1100 45 24,2 I 2000 200 10,0 XI 1000 150 6,7 X 400 . 58 6,9

Paracetamol 510 180 2,8 20 referentieverbin- ding F 1750 inactief in een dosis van 350 mg/kg " " A 250 " " " " " 50 mg/kg " " G 325 " " " " " 65 mg/kg 25 Tabel B laat zien dat de analgetische werking van de nieuwe verbindingen met algemene formule 1 verschillende malen sterker is dan die van het commerciëel beschikbare Paracetamol. Aan de andere kant bezitten de in het Hongaarse octrooischrift 169,298 specifiek beschreven bekende verbin-30 dingen geen analgetische eigenschappen.

4) Anti-aritmische werking bij ratten

De anti-aritmische werking wordt bepaald bij ratten (zowel mannelijke als vrouwelijke; lichaamsgewicht 160-200 g) overeenkomstig de gemodificeerde proef van Marmo en 35 medew. /Marmo e.a.: Arzneimittelforschung (Drug Research) 20, 12 (1979//. Er wordt aconitine intraveneus toegediend in de 8400376 ar - 9 - * vorm van een "bolus"-injectie. De ECG-afwijkingen worden gevolgd gedurende 5 minuten met behulp van een standaard-II-methode. De proefverbinding wordt intraveneus toegediend 2 min voorafgaande aan dé toediening van aconitine. De proefresulta-5 ten zijn opgenomen in tabel C.

TABEL C

Anti-aritmische werking bij ratten procent remming proefverbinding dosis mg/kg i.v. van aconitine 10 VI 1 86,2 XIII 2 39,2 XIV 2 35,3 V 4 34,7 X 4 57,6 15 Lidocaine 4 23,5

De gevens uit tabel C laten zien dat de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding een sterkere anti-aritmische werking hebben dan Lidocaine. Deze werking manifesteert zich zowel bij intraveneuze als bij orale toediening.

20 In tabel D wordt de anti-aritmische werking van een verbinding volgens de uitvinding vergeleken met die van een zeer actieve verbinding uit het Hongaarse octrooischrift 169.298. De proef wordt uitgevoerd volgens de beschrijving behorende bij tabel C,

25 TABEL D

Anti-aritmische werking bij ratten percentage aconitine- proefverbinding 1D50 remming therapeutische 30 1'V' ED50 mg/kg index voorbeeld IV 12,50 0,54 23,14 referentieverbin- ding G 21,19 2,00 10,59

Uit de boven genoemde gegevens blijkt, dat de 8400376 # s - 10 - nieuwe verbinding volgens de uitvinding beter is dan het bekende derivaat, zowel met betrekking tot de absolute dosis, als tot de therapeutische index.

In de boven genoemde proeven zijn de volgende 5 referentieverbinding gebruikt:

Meprobamaat = 2-methyl-2-n-propyl-l,3-propaandioldicarbamaat; Paracetamol = 4-hydroxyaceetanilide;

Lidocaine = N,N-diethyl-2,6-dimethylaceetanilide; Referentieverbinding A = 2-benzyl-l-(3'-dimethylaminopropoxy-10 imlno)-cyclohexaan (voorbeeld XXXIV

van het Hongaarse octrooischrift 169.298) ; referentieverbinding B = l-l/2,-inethyl-2,-(4"-methylpiperazi- nyl)-propoxyimino7~2-(p-methoxyben-15 zyl)-cyclohexaan (voorbeeld XXVI van het Hongaarse octrooischrift 169.298) ; referentieverbinding C = 1-(21-methyl-31-dimethylaminopropoxy- imino)-2-(o-methoxybenzal)-cyclo-20 hexaan (voorbeeld XXI van het Hon gaarse octrooischrift 169.298); referentieverbinding D = 2-(p-chloorbenzyl)-l-/3,-(4"-methyl- piperazinyl)-propoxyiminoj-cyclo-hexaan (voorbeeld XLIV van het Hon-25 gaarse octrooischrift 169.298); referentieverbinding E = l-(3f-dimethylaminopropoxyimino)-2- (p-chloorbenzyl)-cyclohexaan (voorbeeld XLV van het Hongaarse octrooischrift 169.298); 30 referentieverbinding F = 1-(3'-dimethylamlnopropoxyimino)-2- ' (p-methoxybenzal)-cyclohexaan (voorbeeld XLI van het Hongaarse octrooischrift 169.298);

referentieverbinding G = 2-berizal-l-(2'-diisopropylaminoetho-35 xylmino)-cycloheptaan (voorbeeld XIV

van het’ Hongaarse octrooischrift 169.298) .

Ook omvat de uitvinding farmaceutische preparaten 8400376 - 11 - met in het bijzonder narcose versterkende, anti-angina-, analgetische en/of anti-aritmische werking met als werkzaam bestanddeel een verbinding met algemene formule 1 van het formuleblad (waarin de substituenten dezelfde betekenis hebben 5 als boven beschreven), of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan, vermengd met inerte, gebruikelijke, vaste of vloeibare dragers. De farmaceutische preparaten bevinden zich in een zodanige vorm, dat ze geschikt zijn voor orale (bijv. tabletten, pillen, beklede pillen, dragees, kapsules), 10 of parenterale (bijv. injecteerbare oplossingen) toediening. Als inerte drager kunnen bijv. zetmeel, magnesiumstearaat, polyvinylpyrrolidon, talk, calciumcarbonaat, lactose, poly-propyleenglycol, enz. worden gebruikt.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvin-15 ding kunnen worden bereid onder toepassing van in de farmacie op zichzelf bekende methoden door vermengen van het werkzame bestanddeel met geschikte inerte dragers en indien nodig, andere toevoegsels, gevolgd door het in een zodanige vorm brengen van het mengsel, dat het gereed is voor directe medi-20 sche toepassing.

Voorts omvat de uitvinding de toepassing van de verbindingen met algemene formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten in therapie, in het bijzonder als narcose versterkend, analgetisch en/of anti-aritmisch middel.

25 Ook heeft de uitvinding betrekking op een werk wijze voor het versterken van narcose en voor de behandeling en profylaxie van pijn en aritmie bij de mens door toediening van farmaceutische mengsels volgens de uitvinding aan patiënten.

30 Nadere bijzonderheden van de uitvinding zijn te vinden in de voorbeelden, zonder de beschermingsomvang van de uitvinding daartoe te beperken.

VOORBEELD I

Bereiding van 2-/(E)-fenylmethyleen/-l-/TE)- (41 -35 fenylpiperaz inylpropoxyimino)7-cyclohexaan.

In een apparaat, voorzien van een roerder, werden 50 ml water, 40 g natriumhydroxide en 10 g kaliumhydroxide ingewogen. Na volledig oplossen van de ingebrachte stoffen 8400276 - 12 - werd een oplossing van 20,1 g (0,1 mol) 2-(E)-fenylmethyleen-cyclohexaan-1-on-(E)-oxime in 30 ml dimethylsulfoxide toegevoegd, waarna in verscheidene porties 32,73 g (0,105 mol) N-fenyl-N'- (3-chloorpropyl)-piperazinedihydrochloride werd in-5 gebracht. Tijdens de toevoeging steeg de temperatuur tot 50-55°C. Het reactiemengsel werd onderworpen aan een na-reactie bij kamertemperatuur gedurende enkele uren, gevolgd door uitgieten in 150 g ijskoud water, waarna het mengsel met benzeen werd geëxtraheerd. Hierbij werd van de gewenste verbinding 10 33,09 g verkregen in een opbrengst van 82 %. Het hydrochloride smelt bij 189,5-193,5°C.

Analyse voor de formule C26H34C1N3° (440,04): berekend: C % = 70,97, H % = 7,79, Cl % = 8,06, N % = 9,55; gevonden: C % = 70,97, H % = 7,98, Cl % = 7,94, N % = 9,46.

15 VOORBEELD II

Bereiding van 2-/(E)-(m-chloorfenylmethyleen)y~ 1-/(E)- (41-benzylpiperazinylpropoxyiminoi/-cycloheptaan.

In het in voorbeeld I beschreven apparaat werd 20 ingewogen 50 ml water en 50 g kaliumhydroxide. Nadat alles was opgelost werd 24,97 g (0,1 mol) 2-/7e)-(m-chloorfenyl-methyleen)/-oycloheptaan-l-on-(E)-oxime in 25 ml acetonitril toegevoegd. Na voortgezette reactie bij 60°C gedurende een uur werd 35,72 g (0,11 mol.) N-benzyl-N'- (3-chloorpropyl)-25 piperazinedihydrochloride toegevoegd in kleine porties. Na voltooiing van de toevoeging liet men het reactiemengsel nareageren bij 60°C gedurende enkele uren, waarna het mengsel werd uitgegoten over 100 g fijn gemaakt ijs, gevolgd door extractie met dichloorethaan, waarna de organische fase werd 30 ingedampt. Hierbij werd 36 g van de gewenste verbinding verkregen in een opbrengst van 79,8 %. Het 2-(E)-buteendioaat (1/2) smolt bij 196-199°C.

Analyse voor de formule C^H^CIN^O (684,20) : berekend: C % = 61,44, H % = 6,18, Cl % = 5,18, N % = 6,14 35 gevonden: C % = 61,58, H % = 6,34, Cl % = 5,21, N % = 6,24.

U.V.: λ = 274 nm (ε = 137006).

max

VOORBEELD III

Bereiding van 2-/TE) - (p-chloorfenylmethyleen).7~ 8400376 - 13 - 1-/ (E) - (3 '-diisopropylaminopropoxylmino) 7~ cyclohexaan.

In een apparaat, voorzien van een roerder, werd 50 ml water, 40 g natriumhydroxide en 10 g kaliumhydroxide 5 ingewogen. Nadat alles was opgelost, werd een oplossing van 23,57 g (0,1 mol) 2-^Te)-(p-chloorfenylmethyleen)^7“cyclohexaan-1-on-(E)-oxime in 30 ml dimethylsulfoxide en 15,65 g (0,1 mol) 1-broom-3-chloorpropaan toegevoegd bij 50-60°C. Het reactiemengsel werd bij die temperatuur gedurende enkele uren 10 bewaard. De bovenste oliefase werd afgezonderd (gewicht: 26,5 g), waarna 100 ml dimethylformamide en 20,2 g (0,2 mol) N,N-diisopropylamine werden toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 5 uur bij 100°C geroerd en vervolgens uitgegoten op 200 g ijskoud water, waarna het mengsel met benzeen werd geëxtra-15 heerd. De benzeenlaag werd neutraal gewassen en vervolgens ingedampt. Van de gewenste verbinding werd hierbij 32,05 g verkregen in de vorm van een lichtgele olie in een opbrengst van 85 %.

Het 2-(E)-buteendioaat (1/1) smelt bij 87-89,5°C. 20 Analyse voor de formule C2gH2^ClN205 (493,06): berekend: C % = 63,34, H % = 7,56, Cl % = 7,19, N % - 5,68; gevonden: C % = 63,28, H % =7,6, Cl % = 7,15, N % = 5,63.

U.V.:Xmax = 280 nm (ε= 17456).

Het smeltpunt van het 2-(E)-buteendioaat/water .

25 (l/l/l) zout bedraagt 117-119°C.

Analyse voor de formule ^gH^gCl^Og (511,05): berekend: C % = 61,10, H % = 7,69, Cl % = 6,94, N % = 5,48; gevonden: C % = 61,15, H % = 7,73, Cl % = 6,95, N % = 5,43.

VOORBEELD IV

30 Bereiding van 2-/TE)-fenylmethyleen7~l~/TE)-(31- diisopropylairtinopropoxyimino/7-cyclohexaan.

De procedure van voorbeeld III werd gevolgd, behalve dat 20,13 g (0,1 mol) 2-(E)-fenylmethyleencyclohexan- l-on- (E)-oxime werd gebruikt als uitgangsmateriaal. Van de 35 gewenste verbinding werd 28,47 g verkregen in een opbrengst van 83,1 %. Het 2-(E)-buteendioaat (1/1) zout smolt bij 129-131°C.

Analyse voor de formule (458,61) : 8400376 - 14 - berekend: C % = 68,09, H % = 8,35, N % = 6,10; gevonden: C % = 67,94, H % = 8,47, N % = 6,15.

U.V.:λ = 275 nm (ε = 14196). max

VOORBEELD V

5 Bereiding van 2-/7'Zj -fenylmethyleen7~l-/7E) - (2 ' - diisopropylaminoethoxylmino)7~cycloheptaan.

In een apparaat, voorzien van een roerder, werd 21,53 g (0,1 mol) 2-(Z)-fenylmethyleencycloheptan-l-on- (E)-oxime en 22,02 g (0,11 mol) l-diisopropylamino-2-chloorethaan-10 hydrochloride ingewogen. Aan het mengsel werd 150 ml xyleen en 18,9 g (0,35 mol) natriummethylaat toegevoegd, waarna de roerder in beweging werd gezet en 30 ml van een mengsel van xyleen en methanol onder atmosferische druk werden afgedestilleerd. Het reactiemengsel werd gedurende verscheidene uren bij 15 kooktemperatuur geroerd, waarna het reactiemengsel werd uitgegoten op.200 g fijn ijs. De xyleenfase werd afgezonderd en ingedampt. Hierbij werd 31,3 g van de gewenste verbinding verkregen in de vorm van een lichtgele olie. De opbrengst bedroeg 9l,4 %. Het 2-(E)-buteendioaat (1/1) zout smolt bij 117-120°C.

20 Analyse voor de formule C26H38-2°5 = berekend: c % = 68,09, H % = 8,35, N % = 6,11; gevonden: C % = 67,92, H % = 8,42, N % = 6,07.

U.V.:λ = 258 nm (ε = 11182).

max ............

• VOORBEELD' VI

25 Bereiding van 2-/(E)-fen'ylmethyleen7~l~ZTE)-(3l- diisopropylamlnopropoxyimlnol7~cyclohexaan.

Er werd zoals in voorbeeld I tewerk gegaan, behalve dat als uitgangsmateriaal 20,13 g (0,1 mol) 2-(E)-fenylmethyleencyclohexan-l-on-(E)-oxime en 23,55 g (0,11 mol) 30 l-diisopropylamino-3-chloorpropaanhydrochloride werden gebruikt. Van de gewenste verbinding werd 31,99 g verkregen, een opbrengst van 93,4 %. Het 2-(E)-buteendioaat (1/1) smolt bij 128,5-131,5°C.

Analyse voor de formule C26H38N2°5 («8,61): 35 berekend: C I = 68,09, H % = 8,35, N % = 6,10; gevonden: C % = 68,28, H % = 8,35, H % = 6,28.

U.V.:λ = 275 nm (ε * 14196). max

VOORBEELD VII

λ / λ n ·» >i a Bereiding van 2'-/7έ) - (p-chlöorf enylmethyleen!/ o 4 U υ ύ 7 y -- ^ - 15 - 1-ZTe)-(31-diisopropylaminopropoxyimino).7-cyclo- hexaan.

De procedure van voorbeeld I werd gevolgd, behalve dat 23,57 g (0,1 mol) 2-/(E)-(p-chloorfenylmethyleen)_7” 5 cyclohexaan-l-on-(E)-oxime en 23,55 g (0,11 mol) 1-diisopro-pylamino-3-chloorpropaan.HC1 werd gebruikt als uitgangsmateriaal. Van de gewenste verbinding werd 35,63 g verkregen, in een opbrengst van 94,5 %. Het 2-(E)-buteendioaat (1/1) smolt bij 87-89,5°C.

10 Analyse voor de formule ^gHgyCl^Og (493,06): berekend: C % = 63,34, H % = 7,56, Cl % = 7,19, N % = 5,68; gevonden: C % = 63,30, H % = 7,54, Cl % = 7,13, N % = 5,60.

Ü.V. :λ = 280 nm (ε = 17456). max

VOORBEELD VIII

15 Bereiding van d-/(E)-fenylmethyleen7~l~Z(E)-(21- dimethylaminQ-2'*:-methyi--T-ethoxyimino) 7~cyclo- heptaan.

Aan een suspensie van 2,4 g (0,1 mol) natriumhy-dride in 50 ml watervrije tolueen werd een oplossing van 21,53 20 g (0,1 mol) 2-(E)-fenylmethyleencycloheptan-l-on-(E)-oxime en 200 ml watervrije tolueen druppelsgewijs toegevoegd onder constant roeren bij 85°c. Het mengsel werd gedurende 2 uur tot koken verhit, waarna een oplossing van 16,6 g (0,105 mol) 2-dimethylamino-2-methyl-l-chloorethaan en 30 ml watervrije 25 tolueen werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot koken verhit gedurende nog eens 6 uur, gevolgd door afkoelen tot 30°C en wassen met lOO ml water. Dan werd het mengsel geëxtraheerd met een waterige oplossing van 15 g (0,1 mol) wijnsteenzuur (of met een 0,15 molair verdunde waterige zoutzuuroplos-30 sing). De waterige fase werd alkalisch gemaakt tot een pH-waarde van 10 door toevoeging van ammoniumhydroxide. De afge-scheicfen oliebase werd geëxtraheerd met dichloorethaan, waarna het oplosmiddel werd afgedestilleerd. Van de gewenste verbinding werd 20,49 g verkregen in de vorm van een lichtgele olie, 35 opbrengst 68,2 %. Het 2-(E)-buteendioaat (1/1) smolt bij 121-123°C.

Analyse voor de formule C23H32N2°5 (416,51): berekend: C % = 66,32, H % = 7,75, N % = 6,73; e * 00 3 7 8 « > - 16 - gevonden: C % = 66,48, H % = 7,95, N % = 6,70.

U.V.:λ = 262 nm (ε = 17595).

max

VOORBEELD IX

Bereiding van 2-/7e)-fenylmethyleen7-l-/7E)-(2'-5 dimethylamino-21-methyl-l-ethoxyimino)/-cyclo- hexaan.

De prcedure van voorbeeld II werd herhaald, behalve dat 20,13 g (0,1 mol) 2-(E)-fenylmethyleencyclohexaan- l-on- (E) -oxime en 16,6 g (0,105 mol) 2-dimethylamino-2-methyl-10 1-chloorethaan werden gebruikt als uitgangsmateriaal. Van de gewenste verbinding werd 26,9 g verkregen in een oprbrengst van 93,9 %. Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 113-117°C.

Analyse voor de formule C22H30N2°5 (402'48): 15 berekend: C % = 65,64, H % = 7,51, N % = 6,96; gevonden: C % = 65,98, H % = 7,60, N % - 7,00.

U.V.:λ__„ = 273 nm (ε = 13475). max

VOORBEELD X

Bereiding van 2-/Te)-fenylmethyleen7-l-/7E)-(21-20 diisopropylaminoethoxyimino]-/-cyclooctaan.

De procedure van voorbeeld V werd gevolgd, behalve dat als uitgangsmateriaal 22,93 g (0,1 mol) 2-(E)-fenylmethyleencyclooctan-l-on-(E)-oxime en 22,02 g (0,11 mol) l-diisopropylamino-2-chloorethaan werden gebruikt. Van de ge-25 wenste verbinding werd hierbij 33,22 g verkregen, opbrengst 93,2 %. Het hydrochloride smolt bij 159-161°C.

Analyse voor de formule C27H27CIN2O (393,0): berekend: C % = 70,29, H % = 9,47, Cl % = 9,02, N % = 7,13; gevonden: C % = 69,78, H % = 9,32, Cl % * 9,11, N % = 7,32.

30 U.V.:λ = 276 nm (ε = 14170). max

VOORBEELD XI

Bereiding van 2-/7e)-fenylmethyleen)7-Γ-/ΤΈ)-(31-dimethylaminopropoxyimi'nol7'~oyclooctaan.

De procedure van voorbeeld VIII werd herhaald, 35 behalve dat 22,93 g (0,1 mol) 2-(E)-fenylmethyleencyclooctaan- l-on- (E) -oxime en 17,39 g (0,1 mol) l-dimethylamino-3-chloor-propaan.HCl werden gebruikt als uitgangsmateriaal, terwijl bovendien 3,9 g (0,1 mol) natriumamide werd toegevoegd. Van de 8400378 - 5 - 17 - gewenste verbinding werd hierbij 19,14 g verkregen, opbrengst 63,7 S. Het 2-(E)-buteendioaat smolt bij 136-139°C.

Analyse voor de formule C23H32N2° (416,52): berekend: C % = 66,32, H % = 7,75, N % = 6,73; 5 gevonden: C % = 66,74, H % = 7,96, N % = 6,65.

Ü.V.:λ = 276 nm (ε = 14395). max

VOORBEELD XII

Bereiding van 2-/(E)-fenylmethyleen7~l~Z (E)- (21 -dimethylaminoethoxyimino)_7~cycloheptaan.

10 De procedure van voorbeeld II werd herhaald, be halve dat als uitgangsmateriaal 21,53 g (0,1 mol) 2-(E)-fenylmethyleencycloheptan-l-on-(E)-oxime en 18,07 g (0,105 mol) l-dimethylamino-2-chloorethaanhydrochloride werden gebruikt. Van de gewenste verbinding werd 28,99 g verkregen, 15 opbrengst 92,2 %. Het 2-(E)-buteendioaat (1/1) smolt bij 86-88°C.

Analyse voor de formule C24H34N2°5 (430,53)·: berekend: C % = 66,95, H % = 7,96, N % = 6,51; gevonden: C % = 67,12, H%= 8,06, N % = 6,46.

20 U.V.:λ = 264 nm (ε = 16395). max

VOORBEELD XIII

Bereiding van 2-/7e)-fenylmethyleen)_7~l~ZTE)-(2f-diisopropylaminoethoxyimlno]/-cyclohexaan.

De procedure van voorbeeld II werd herhaald, be-25 halve dat als uitgangsmateriaal 20,13 g (0,1 mol) 2-(E)-fenyl-methyleencyclohexan-l-on-(E)-oxime en 22,02 g (0,11 mol) 1-diisopropylamino-2-chloorethaanhydrochloride werden gebruikt.

Van de gewenste verbinding werd 30,99 g verkregen, opbrengst 94,3 %. Het 2-(E)-buteendioaat (1/1) zout smolt bij 103-104°C.

30 Analyse voor de formule C25J36N2°5 (444,58): berekend: C % = 67,54, H % = 8,16, N % = 6,30; gevonden: C % = 67,54, H % = 8,34, N % = 6,34.

Ü.V. :X = 275 nm (ε = 17304).

VOORBEELD XIV

35 Bereiding van 2-/TE) - (p-chloorfenylmethyleen)_7~ 1-/7E) - (2 1 -dimethylaminoethoxyimino)_7~cyclohexaan.

De procedure van voorbeeld I werd herhaald, behalve dat als uitgangsmateriaal 23,57 g (0,1 mol) 2-/TE)-(p- 8400376 -18- chloorfenylmethyleen)_7-cyclohexan-l-on“ (E)-oxime en 12,24 g (0,105 mol) l-dimethylamino-2-chloorethaan werden gebruikt.

Van de gewenste verbinding werd 28,60 g verkregen, opbrengst 93,2 %. Het 2-(E)-büteendioaat (1/1) smolt bij 169-171°C.

5 Analyse voor de formule C2iH27C^N2°5 (422,92) : berekend: C % = 59,64, H % = 6,44, Cl % = 8,38, N % = 6,62; gevonden: C % = 59,42, H % = 6,38, Cl % = 8,27, N % = 6,67.

Ü.V.:λ = 275 nm (e = 19292). max 10 8400376

Claims (4)

1. Verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin A) wanneer n 4 is,

5 A ) R fenyl is, A trimethyleen voorstelt en R1 en 1

2 R elk isopropyl zijn, of vormen zij samen met het aangrenzende stikstofatoom een N-fenylpiperazinogroep; of A9) R stelt fenyl voor, A ethyleen, terwijl R1 en Δ 2 10. elk isopropyl zijn? of A^) R fenyl is, A -CH2“CH(CH.j) - voor stelt en R1 en R2 elk methyl voorstellen; of A.) R 4-chloorfenyl is, A trimethyleen voorstelt 4 1 2 en R en R elk isopropyl zijn? of 1 2

15 A5) R 4-chloorfenyl is, A ethyleen en R en R elk methyl voorstellen? of B) wanneer n 5 is, 1 2 B^) R fenyl is, A ethyleen, terwijl R en R aan elkaar gelijk zijn en elk methyl of isopro-20 pyl voorstellen; of B2) R fenyl is, A -CE^-CiKCHg) - is, terwijl R1 en R2 methyl zijn; of B-,) R 3-chloorfenyl is, A trimethyleen voorstelt, J 12 terwijl R en R samen met het aangrenzende 25 stikstofatoom een N-benzylpiperazinogroep vormen; of C) wanneer n 6 is, C,) R fenyl is, A trimethyleen voorstelt, terwijl 1 1 2 R en R elk methyl zijn; of 8400376 2

30. C2) R fenyl is, A ethyleen, terwijl R en R elk 2 isopropyl voorstellen, onder voorbehoud, dat wanneer n 5 is en R fenyl en A ethyleen 1 2 voorstelt en R en R elk isopropyl zijn, de verbinding met algemene formule 1 zich bevindt in Ζ,Ε-configuratie, terwijl 35 in alle andere gevallen de verbinding met de algemene formule 1 zich bevindt in de Ε,Ε-configuratie, alsmede hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten. 2. 2-/?E)-(p-chloorfenylmethyleen)/-l-/"(E)—(3'— , ’ -20- diisopropylaminopropoxyimino)/“cyclohexaan en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten.

3. 2-^Te)-fenylmethyleen7“l-/7E)-(3'-diisopropyl-aminopropoxyimino)_7“cyclohexaan, alsmede hun farmaceutisch 5 aanvaardbare zuuradditiezouten.

4. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin A) wanneer n 4 is, A.) R fenyl is, A trimethyleen voorstelt en R1 en L' 2 10. elk isopropyl zijn, of vormen zij samen met het aangrenzende stikstofatoom een N-fenylpiperazinogroep; of A0) R stelt fenyl voor, A ethyleen, terwijl R* en Δ 2 R elk isopropyl zijn; of

15 A3) R fenyl is, A -CH2~CH(CH3)- voorstelt en R1 en R2 elk methyl voorstellen; of A.) R 4-chloorfenyl is, A trimethyleen voorstelt 4 1 2 ' en R en R elk isopropyl zijn; of 1 2 A^) R 4-chloorfenyl is, A ethyleen en R en R 20 elk methyl voorstellen; of B) wanneer n 5 is, 1 2 B^) R fenyl is, A ethyleen, terwijl R en R aan elkaar gelijk zijn en elk methyl of isopropyl voorstellen; of

25 B2) R fenyl is, A -CH2-CH(CH3)- is, terwijl R1 en R2 methyl zijn; of B_) R 3-chloorfenyl is, A trimethyleen voorstelt, 3 12 terwijl R en R samen met het aangrenzende stikstofatoom een N-benzylpiperazinogroep 30 vormen; of C) wanneer n 6 is, C.) R fenyl is, A trimethyleen voorstelt, terwijl ·* 1 2 R en R elk methyl zi^n; of 1 2 C2) R fenyl is, A ethyleen, terwijl R en R elk 35 isopropyl voorstellen; onder voorbehoud, dat wanneer n 5 is en R fenyl en A ethyleen 1 2 voorstelt, en R en R elk isopropyl zijn, de verbinding met algemene formule 1 zich bevindt in Z,E-configuratie, terwijl 8400376 -21-. in alle andere gevallen de verbinding met de algemene formule 1 zich bevindt in de E,E-configuratie, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, met het kenmerk , dat 5 a) een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad wordt omgezet met een verbinding met de algemene formule 3 van het formuleblad, of een zuuradditiezout ervan (waarbij hetzij X zuurstof of zwavel is en Y een amino-oxygroep met de formule ^N-O-, hetzij X stelt een hydroxyimino- 10 groep met de formule =N-0H voor en Y een halogeen, terwijl R, 1 2 n, A, R en R de boven vermelde betekenissen hebben); of b) een verbinding met formule 2 van het formuleblad wordt omgezet met een halogeen met de formule 4 van het formuleblad, waarbij de aldus gevormde verbinding met de alge-15 mene formule 5 van het formuleblad wordt omgezet met een amine met de algemene formule 6 van het formuleblad, of een zuur- 1 2 additiezout ervan (waarin Y, X, R, n, R , R , A en n de boven vermelde betekenissen hebben en Hal1 halogeen is) en, desgewenst, de verbinding met de algemene formule 1, zoals verkre-20 gen onder a) of b) wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, of wordt de base uit een zout vrijgemaakt.

5. Werkwijze volgens methode a) van conclusie 4, met het kenmerk, dat een verbinding met de 25 algemene formule 2 van het formuleblad, waarin X zuurstof of zwavel is, wordt omgezet met een verbinding met de algemene formule 3 van het formuleblad, waarin Y aminooxy is, in aanwezigheid van een basisch condenseermiddel.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het 30 kenmerk , dat als basisch condenseermiddel pyridine, picoline of lutidine wordt gebruikt.

7. Werkwijze volgens conclusie 5 of 6, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk , dat als inert oplosmiddel een aromatische koolwaterstof, bij voorkeur benzeen of tolueen, wordt gebruikt of een alifatische alcohol, bij voorkeur methanol of ethanol. 8400378 » - 22 - 9. werkwijze volgens methode a) van conclusie 4, met het kenmerk, dat de reactie tussen een verbinding met de algemene formule 2, waarin X hydroxyimino is en een verbinding met de algemene formule 3, waarin Y halo-5 geen is, wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een basisch condenseermiddel»

10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk , dat als basisch condenseermiddel een alkali-amide, alkalihydride of lager alkalialcoholaat wordt gebruikt.

11. Werkwijze volgens conclusie 10, m e t het kenmerk , dat de reactie wordt uitgevoerd in een aromatische koolwaterstof, bij voorkeur benzeen of tolueen.

12. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk , dat als basisch condenseermiddel een alkali- 15 hydroxide wordt gebruikt.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, m e t het kenmerk , dat de reactie wordt uitgevoerd in een waterig medium.

14. Werkwijze volgens conclusies 9-13, met 20 het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 20°C en het kookpunt van het reactie-mengsel.

15. Werkwijze volgens methode b) van conclusie 4, met het kenmerk, dat de omzetting van de ver- 25 bindingen met de algemene formules 2 en 4 wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een basisch condenseermiddel.

16. Werkwijze volgens conclusie 15, m e t het kenmerk , dat als basisch condenseermiddel een alkali-amide, alkalihydride of alkalimetaal wordt gebruikt.

17. Werkwijze volgens conclusie 15 of 16, met het kenmerk, dat de omzetting wordt uitgevoerd in een aromatische koolwaterstof, bij voorkeur benzeen, tolueen of xyleen, of in een lagere alkanol, bij voorkeur methanol of ethanol.

18. Werkwijze volgens methode b) van conclusie 4, met h.et kenmerk, dat de omzetting van de verbindingen met de algemene formules 5 en 6 van het formuleblad wordt uitgevoerd in een autoclaaf onder verhoogde druk. Λ / λ λ ™ «, λ 19. Werkwijze volgens de methode a) en b) van 84^0376 , - 23 - conclusie 4 voor de bereiding van 2-/(E)-fenylmethyleen/-l-ZTE)-(31-diisopropylaminopropoxyimino>7-cyclohexaan en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, met het kenmerk ,. dat de overeenkomstige uitgangsmaterialen 5 worden gebruikt»

20. Werkwijze volgens de methoden a) en b) van conclusie 4 voor de bereiding van 2-βΧ) -(p-chloorfenylmethy-leen]./-!-/(E)-(3 f-diisopropylaminopropoxyiminol7-cyclohexaan en hun zuuradditiezoutenmet het 'kenmerk, 10 dat de overeenkomstige uitgangsmaterialen worden gebruikt.

21. Farmaceutisch preparaat met narcose versterkende, analgetische en/of anti-aritmische werking met als werkzaam bestanddeel een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin 15 A) wanneer n 4 is, A,) R fenyl is, A trimethyleen voorstelt en R1 en 1 2 R elk isopropyl zijn, of vormen zij samen met het aangrenzende stikstofatoom een N-fenylpiperazinogroep; of

20 A«) R stelt fenyl voor, A ethyleen, terwijl R1 en z 2 R elk isopropyl zijn; of A2) R fenyl is, A -C^-CHfCHg) - voor stelt en R* en R2 elk methyl voorstellen; of A.) R 4-chloorfenyl is, A trimethyleen voorstelt ’ 1 2 25 en R en R elk isopropyl zijn; of 1 2 Ajj) R 4-chloorfenyl is, A ethyleen en R en R elk methyl voorstellen; of B) wanneer n 5 is, 2 B^) R fenyl is, A ethyleen, terwijl R1 en R aan 30 elkaar gelijk zijn en elk methyl of isopro pyl voorstellen; of B2) R fenyl is, A -C^-CHCCH^)- is, terwijl R1 en R2 methyl zijn; of B^) R 3-chloorfenyl is, A trimethyleen voorstelt, ó 1 2 35 terwijl R en R samen met het aangrenzende stikstofatoom een N-benzylpiperaz inogroep vormen; of C) wanneer n 6 is, 8400375 - 24 - C1) R fenyl is, A trimethyleen voorstelt, terwijl 1 1 2 R en R elk methyl zijn? of 1 2 C2) R fenyl is, A ethyleen, terwijl R en R elk isopropyl voorstellen; 5 onder voorbehoud, dat wanneer n 5 is en R fenyl en A ethyleen 1 2 voorstelt, en R en R elk isopropyl zijn, de verbinding met algemene formule 1 zich bevindt in Z,E-configuratie, terwijl in alle andere gevallen de verbinding met de algemene formule 1 zich bevindt in de Ε,Ε-configuratie, of een farmaceutisch 10 aanvaardbaar zuuradditiezout ervan, vermengd met een geschikte inerte vaste of vloeibare farmaceutische drager.

22. Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten volgens conclusie 21, met het kenmerk , dat een verbinding met de algemene formule 1 15 van het formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan, wordt gemengd met een geschikte inerte vaste of vloeibare farmaceutische drager, waarna het verkregen mengsel wordt gebracht in een vorm die geschikt is voor directe medische toediening, onder toepassing van op zichzelf in 20 de farmacie bekende methoden.

23. Toepassing van verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten in therapie, in het bijzonder als narcose versterkend, analgetisch en/of anti-aritmisch middel.

24. Werkwijze voor het versterken van narcose en/of voor de behandeling of profylaxie van pijn en/of aritmie bij de mens, waartoe een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 21 in een effectieve hoeveelheid aan de patient wordt toegediend. 30 8400378 N/31.885-Kp/lb Behoort bij de octrooiaanvrage t. n. v 5-G2SY§? Gyógyszervegyëszeti Gyar,Boedapest, Hongarije. FORMULEBLAD 1 ('cha~^:=n-o-a-n<^R 1 ^R2 II CH R 2 (ο1ηα/^ο=χ y-a-n<^R? ‘ ^ II J CH R

4 Y-A-Hal' (C^~~ N-O-A—Hal * e 5 ii CH R C V '•'V. 2 ^ R 8400376