DE3404481A1 - Basische cycloalkanonoximaether, verfahren zur herstellung derselben und ihre verwendung - Google Patents
Basische cycloalkanonoximaether, verfahren zur herstellung derselben und ihre verwendungInfo
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Abstract
1 Gegenstand der Erfindung sind basische Cycloalkanonoximäther der allgemeinen Formel mit den im Anspruch 1 festgelegten Bedeutungen der Symbole R, A, R[tief]1, R[tief]2 und n. Gegenstand der Erfindung sind auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung zur Narkosepotenzierung, zum Schmerzstillen und gegen Arrhythmie.
Description
(Deckblatt)
Die Erfindung betrifft neue basische Cycloalkanonoximäther einschließlich ihrer Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung.
Aus der deutschen Offenlegungsschrift 26 09 017 (und der entsprechenden ungarischen Patentschrift 169 298) sind basische Oximäther der allgemeinen Formel
0 ,
worin
R für einen, gegebenenfalls durch Halogen oder 1 oder
mehrere Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en),
Hydroxygruppe(n), Nitrogruppe(n) und/oder Alkylreste
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) aufweisende Di-(alkyl)-
-aminorest(e) substituierten, Phenylrest steht,
R[tief]1 und R[tief]2 je 1 Wasserstoffatom bedeuten oder beide zusammen
eine Valenzbindung darstellen,
A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit
2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
B für eine Aminogruppe, einen Alkylreste mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen aufweisenden Di-(alkyl)-aminorest
oder einen Rest der allgemeinen Formel
in welchletzterer
R[tief]3 und R[tief]4 zusammen eine Alkylenkette mit
4 bis 7 Kohlenstoffatomen, die
gegebenenfalls von einem, gege-
benenfalls durch einen Alkylrest mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen
Benzylrest substituierten, weiteren
Stickstoffheteroatom oder einem
Sauerstoffheteroatom unterbrochen
ist, darstellen,
steht und
n eine ganze Zahl von 3 bis 10 ist,
sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate mit lokalanästhetischer, krampflösender beziehungsweise spasmolytischer antiepileptischer, die Nicotinsterblichkeit hemmender, Tetrabenazin entgegenwirkender beziehungsweise tetrabenazinantagonisierender und tetracorkrampfhemmender Wirkung sowie Antiparkinsonwirkung und Wirkung gegen Depressionen beziehungsweise Antidepressantwirkung bekannt. Nach dieser Druckschrift können diese Verbindungen unter anderem entweder durch Umsetzen des entsprechenden Cycloalkanon- beziehungsweise Cycloalkanthionderivate mit den entsprechenden Aminoalkylhydroxylaminderivaten oder durch Umsetzen der entsprechenden Cycloalkanoximderivate mit den entsprechenden Halogenalkylaminderivaten oder durch Umsetzen der entsprechenden Cycloalkanoximderivate mit den entsprechenden Dihalogenalkanen und darauffolgendes Aminieren der erhaltenen Halogenalkyläther hergestellt werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene andere pharmakologische Wirkungen aufweisende neue basische Cycloalkanonoximäther, ein Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Es wurde nämlich erfindungsgemäß überraschenderweise festgestellt, daß bestimmte zum größten Teil unter die obige allgemeine Formel der deutschen Offenlegungsschrift 26 09 017 fallende, in dieser jedoch nicht differenziert offenbarte basische Cycloalkanonoximäther ein von den Wirkungen der in der deutschen Offenlegungsschrift 26 09 017 beschriebenen Verbindungen abweichendes Wirkungsspektrum aufweisen, nämlich neben einer günstigen antiarrhythmischen Wirkung eine bedeutende narkosepotenzierende und
schmerzstillende beziehungsweise analgetische Wirkung ausüben, wobei gleichzeitig die für die Wirkung gegen Depressionen charakteristische Reserpin entgegenwirkende beziehungsweise antagonisierende Wirkung praktisch fehlt. In der deutschen Offenlegungsschrift 26 09 017 ist über eine etwaige narkosepotenzierende, schmerzlindernde beziehungsweise analgetische oder antiarrhythmische Wirkung der in ihr beschriebenen Verbindungen nichts gesagt.
Gegenstand der Erfindung sind daher basische Cycloalkanonoximäther der allgemeinen Formel
I ,
worin
A) R für einen Phenylrest steht,
A einen Äthylenrest bedeutet,
R[tief]1 und R[tief]2 Isopropylreste darstellen und
n eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist oder
B) R für einen Phenylrest steht,
A einen Isopropylenrest der Formel
darstellt,
R[tief]1 und R[tief]2 Methylreste darstellen und
n 4 oder 5 ist oder
C) R für einen Phenyl- oder 4-Chlor-
phenylrest steht,
A einen Propylenrest (Trimethylenrest)
bedeutet,
R[tief]1 und R[tief]2 Isopropylreste darstellen und
n 4 ist oder
D) R für einen Phenylrest steht,
A einen Propylenrest bedeutet,
R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind,
einen N-Phenylpiperazinorest
darstellen und
n 4 ist oder
E) R für einen 4-Chlorphenylrest steht,
A einen Äthylenrest bedeutet,
R[tief]1 und R[tief]2 für Methylreste stehen und
n 4 ist oder
F) R für einen Phenylrest steht,
A einen Äthylenrest bedeutet,
R[tief]1 und R[tief]2 Methylreste darstellen und
n 5 ist oder
G) R für einen 3-Chlorphenylrest steht,
A einen Propylenrest bedeutet,
R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind,
einen N-Benzylpiperazinorest
darstellen und
n 5 ist oder
H) R für einen Phenylrest steht,
A einen Propylenrest bedeutet,
R[tief]1 und R[tief]2 Methylreste darstellen und
n 6 ist,
mit den weiteren Maßgaben, daß,
a) falls
R für einen Phenylrest steht,
A einen Äthylenrest bedeutet,
R[tief]1 und R[tief]2 Isopropylreste darstellen und
n 5 ist,
die Z,E-Konfiguration vorliegt,
und
b) in allen anderen Fällen
die E,E-Konfiguration vorliegt,
sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[3'-(diisopropylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexan und 2-{(E)-[p-(Chlor)-benzal]}-1-{(E)-[3'-(diisopropylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexan sowie ihre Säureadditionssalze.
Die Säureadditionssalze beziehungsweise quaternären Ammoniumderivate der erfindungsgemäßen basischen Cycloalkanonoximäther der allgemeinen Formel I sind zweckmäßig solche mit therapeutisch brauchbaren Säuren beziehungsweise Quaternisierungsmitteln. Die Salze können solche mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugte Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen basischen Cycloalkanonoximäther der allgemeinen Formel I sind solche mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Bevorzugte quaternäre Ammoniumverbindungen der erfindungsgemäßen basischen Cycloalkanonoximäther der allgemeinen Formel I sind solche, welche mit zur Quaternisierung geeigneten Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten, jeweils besonders bevorzugt solchen mit Alkylresten mit 1 bis 6, ganz besonders 1 bis 4, Kohlenstoffatomen oder Methansulfonsäureestern gebildet sind.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
a) gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierte,
2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel
II ,
worin
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen
Hydroxyiminorest der Formel = N - OH steht und
R und n wie oben festgelegt sind,
mit Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel
III ,
worin
Y im Falle der Umsetzung mit, gegebenenfalls am Phenylteil
der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-
cycloalkanderivaten der allgemeinen Formel II, bei
welchen X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
einen Aminoxyrest der Formel H[tief]2N - O -
bedeutet und
im Falle der Umsetzung mit, gegebenenfalls am Phenyl-
teil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-
cycloalkanderivaten der allgemeinen Formel II, bei
welchen X für einen Hydroxyiminorest der Formel
= N - OH steht, ein Halogenatom bedeutet und
A, R[tief]1 und R[tief]2 wie oben festgelegt sind,
beziehungsweise Säureadditionssalzen derselben umgesetzt
werden oder
b) gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierte,
2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel
II ,
worin X, R und n wie vorstehend festgelegt sind, mit
Halogenalkylderivaten der allgemeinen Formel
Y - A - Hal' IV ,
worin
Hal' für ein Halogenatom steht und
Y und A wie vorstehend festgelegt sind,
umgesetzt werden und die erhaltenen, gegebenenfalls am Phenylteil
der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-1-(halogenalkoxy-
imino)-cycloalkane der allgemeinen Formel
worin
R, A und n wie oben festgelegt sind und
Hal' für ein Halogenatom steht,
mit Aminen der allgemeinen Formel
VI ,
worin R[tief]1 und R[tief]2 wie oben festgelegt sind,
beziehungsweise Säureadditionssalzen derselben umgesetzt werden,
worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Cycloalkanonoximäther der allgemeinen Formel I mit Säuren in Salze beziehungsweise mit Quaternisierungsmitteln in quaternäre Ammoniumderivate
überführt werden oder gegebenenfalls die erhaltenen Salze der Cycloalkanonoximäther der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I und/oder in andere Salze oder in quaternäre Ammoniumderivate überführt werden.
Der Ausdruck "Halogen" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
Nach einer Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden also gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierte, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, mit Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel III, bei welchen Y einen Aminooxyrest der Formel H[tief]2N - O - bedeutet, umgesetzt. Diese Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln durchgeführt. Als solche[s] wird beziehungsweise werden vorzugsweise [ein] organische[s] Amin(e), insbesondere Pyridin, Picolin(e) und/oder Lutidin(e), eingesetzt. Zweckmäßig wird diese Umsetzung in inerten, vor allem organischen, Lösungsmitteln vorgenommen. Vorzugsweise wird als inerte[s] Lösungsmittel [ein] aromatische[r] Kohlenwasserstoff(e), insbesondere Benzol und/oder Toluol, oder aliphatische[r] Alkohol(e), insbesondere Methanol und/oder Äthanol, verwendet. Diese Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen von 20°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei 40 bis 80°C, durchgeführt. Die genannten Aminoalkylderivate, und zwar spezieller Aminooxyalkylamine der allgemeinen Formel III können vorteilhaft in Form ihrer Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride, eingesetzt werden.
Nach einer anderen Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden also gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierte, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II, worin X für einen Hydroxyiminorest der Formel = N - OH steht, mit Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel III, bei welchen Y für ein Halogenatom steht, umgesetzt. Auch diese Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln durchgeführt. Als solche[s] wird beziehungsweise werden vorzugsweise [ein] Alkaliamid(e), zum Beispiel Natrium- und/oder Kaliumamid, [ein] Alkalihydrid(e), zum Beispiel Natrium- und/oder Kaliumhydrid, [ein] Alkalialkoholat(e), zum Beispiel Natriummethylat, Natriumäthylat und/oder Kalium-tert.-butylat, oder Alkalihydroxyd(e), zum Beispiel Natrium- und/oder Kaliumhydroxyd, eingesetzt. Auch diese Umsetzung wird vorteilhaft in inerten, meist organischen, Lösungsmitteln durchgeführt. Das Reaktionsmedium wird zweckmäßig in Abhängigkeit vom verwendeten basischen Kondensationsmittel gewählt. So kann beziehungsweise können für diese Umsetzung, insbesondere im Falle der Verwendung von [einem] Alkalimetallamid(en) oder Alkalimetallhydrid(en) als basischem beziehungsweise basischen Kondensationsmittel(n), vorteilhaft als inerte[s] Lösungsmittel [ein] aromatische[r] Kohlenwasserstoff(e), vorzugsweise Benzol und/oder Toluol, verwendet werden. Als andere Möglichkeit kann beziehungsweise können für diese Umsetzung insbesondere im Falle der Verwendung von [einem] Alkalimetallalkoholat(en) als basischem beziehungsweise basischen Kondensationsmittel(n), vorteilhaft als inerte[s] Lösungsmittel [ein] aliphatische[r] Alkohol(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), vorzugsweise Methanol und/oder Äthanol, verwendet werden. Dabei ist es bevorzugt, im Falle der Verwendung von [einem] Alkalimetallalkoholat(en) als basischem beziehungsweise basischen Kondensationsmittel(n)
[einen] diesem beziehungsweise diesen entsprechenden aliphatische[n] Alkohol(e) als inerte[s] Lösungsmittel zu verwenden. Als weitere Möglichkeit kann beziehungsweise können im Falle der Verwendung von [einem] Alkalimetallhydroxyd(en) als basischem beziehungsweise basischen Kondensationsmittel(n) vorteilhaft als inerte[s] Lösungsmittel ein wäßriges Medium beziehungsweise wäßrige Medien verwendet werden. Diese Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise von 20°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, insbesondere bei 30 bis 60°C, durchgeführt. Die genannten Aminoalkylderivate, und zwar spezieller Aminoalkylhalogenide der allgemeinen Formel III, können vorteilhaft in Form ihrer Säureadditionssalze, insbesonders als Hydrochloride, eingesetzt werden.
Für die Umsetzung der gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierte, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II mit den Halogenalkylderivaten der allgemeinen Formel IV der ersten Stufe der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann beziehungsweise können vorteilhaft als basische[s] Kondensationsmittel [ein] Alkalimetallamid(e), zum Beispiel Natrium- und/oder Kaliumamid, Alkalimetallhyrid(e), zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydrid, oder Alkalimetall(e) verwendet werden. Auch diese Umsetzung wird vorzugsweise in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Das Reaktionsmedium wird zweckmäßig in Abhängigkeit vom verwendeten basischen Kondensationsmittel gewählt. So kann beziehungsweise können für diese Umsetzung, insbesondere im Falle der Verwendung von [einem] Alkalimetallamid(en) oder Alkalimetallhydrid(en) als basischem beziehungsweise basischen Kondensationsmittel(n), vorteilhaft als inerte[s] Lösungsmittel [ein] aromatische[r] Kohlenwasserstoff(e), vorzugsweise Benzol,
Toluol, Xylol und/oder Cumol, verwendet werden. Als andere Möglichkeit kann beziehungsweise können für diese Umsetzung insbesondere im Falle der Verwendung von [einem] Alkalimetall(en) als basischem beziehungsweise basischen Kondensationsmittel(n), als inerte[s] Lösungsmittel vorteilhaft [ein] Alkanol(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), vorzugsweise Methanol und/oder Äthanol, verwendet werden.
Die Umsetzung der, gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-1-(halogenalkoxyimino)-cycloalkane der allgemeinen Formel V mit den Aminen der allgemeinen Formel VI beziehungsweise Säureadditionssalzes derselben der zweiten Stufe der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorteilhaft in einem Autoklaven unter Druck durchgeführt.
Das Isolieren und Reinigen der basischen Cycloalkanonoximäther der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze kann nach bekannten Verfahrensweisen durchgeführt werden.
Das gegebenenfalls erfolgende Überführen der erfindungsgemäßen basischen Cycloalkanonoximäther der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Vorteilhaft wird es durch Umsetzen der ersteren mit den passenden Säuren in inerten Lösungsmitteln vorgenommen.
Das gegebenenfalls erfolgende Überführen der erfindungsgemäßen basischen Cycloalkanonoximäther der allgemeinen Formel I in quaternäre Ammoniumderivate kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzen der ersteren mit üblichen Quaternisierungsmitteln durchgeführt werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind entweder bekannte Verbindungen oder können in Analogie zu den in der deutschen Offenlegungsschrift 26 09 017 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Narkosepotenzierung, zum Schmerzstillen und gegen Arrhythmie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle narkosepotenzierende, schmerzstillende beziehungsweise analgetische und antiarrhythmische Eigenschaften.
Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die folgenden Standardversuche nachgewiesen.
I) Akute Toxizität an Mäusen
Die akute Toxizität von erfindungsgemäßen Verbindungen und Vergleichsverbindungen wurde an weißen Mäusen des CFLP-Stammes bestimmt. Es wurden sowohl männliche als auch weibliche Mäuse verwendet und das Körpergewicht der Tiere lag zwischen 18 g und 24 g. Die jeweilige zu untersuchende Verbindung wurde peroral in einer Dosis von 20 ml/kg verabreicht. Nach der Behandlung wurden die Tiere in einem Plastikkäfig auf Holzspanstreu bei Raumtemperatur gehalten. Die Versuchstiere erhielten Mäusenahrung und Wasser nach Belieben. Nach der Behandlung wurden die Tiere 4 Tage lang beobachtet und die Toxizitätswerte wurden nach der graphischen Methode bestimmt. Die erhaltenen LD[tief]50-Werte sind in den weiter unten folgenden Tabellen I, II und IV zusammengestellt.
II) Narkosepotenzierende Wirkung an Mäusen
Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 bis 24 g wurde 5-(1'-Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäure [Hexobarbital] intravenös in einer Dosis von 40 ml/kg verabreicht. Es wurde die Schlafzeit der behandelten und Blindversuchs- beziehungsweise Kontrolltiere gemessen. Als potenzierende Wirkung wurde eine 2,5-fache Verlängerung der durchschnittlichen Schlafzeit der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrolltiere angesehen. Die ED[tief]50-Werte wurden auf Grund dieser Angaben berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Narkosepotenzierende Wirkung an Mäusen
| Fortsetzung der Tabelle I |
| Fortsetzung der Tabelle I |
Aus der obigen Tabelle I geht hervor, daß die narkosepotenzierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen die narkosepotenzierende Wirksamkeit des anerkannt gut wirksamen Handelsproduktes 2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandioldicarbamat [Meprobamat] {Vergleichsverbindung A} gleicher Wirkungsrichtung signifikant übertrifft, wobei die therapeutischen Indices der ersteren 2,4- bis 119-mal so groß wie der therapeutische Index des letzteren sind, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen Spitzeneffekt zeigen, und die Vergleichsverbindungen der deutschen Offenlegungsschrift 26 09 017 in den angewandten Dosen überhaupt keine narkosepotenzierende Wirkung haben.
III) Schmerzstillende beziehungsweise analgetische Wirkung an Mäusen
Mäusen wurde intraperitoneal 0,4 ml einer 0,5 gew.-%-igen Essigsäure verabreicht. Nach 5 Minuten wurden die charakteristischen zuckenden ("writhing") Reaktionen während eines Zeitraumes von 5 Minuten gezählt. Die jeweilige zu untersuchende Verbindung wurde 1 Stunde vor Zugabe der Essigsäure peroral verabreicht. Die Wirkung wurde als Prozente des bei der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe erhaltenen Wertes bestimmt und daraus ergaben sich die ED[tief]50-Werte. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II
Schmerzstillende beziehungsweise analgetische Wirkung an Mäusen
| Fortsetzung der Tabelle II |
| Fortsetzung der Tabelle II |
Aus der obigen Tabelle II geht hervor, daß die schmerzstillende beziehungsweise analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen die schmerzstillende beziehungsweise analgetische Wirksamkeit des anerkannt gut wirksamen Handelsproduktes 4-(Hydroxy)-acetanilid [Paracetamol] gleicher Wirkungsrichtung mehrfach übertrifft, wobei die therapeutischen Indices der ersteren 2,5- bis 8,6-mal so groß wie der therapeutische Index des letzteren sind, und die Vergleichsverbindungen der deutschen Offenlegungsschrift 26 09 017 keine schmerzstillende beziehungsweise analgetische Wirkung haben.
IV) Antiarrhythmische Wirkung an Ratten
Die antiarrhythmische Wirkung wurde nach der modifizierten Verfahrensweise von Marmo und Mitarbeitern {E. Marmo und Mitarbeiter: Arzneimittelforschung (Drug Research) 20 [1970], 12} an Ratten mit einem Körpergewicht von 160 bis 200 g bestimmt. Das Aconitin wurde intravenös als eine Bolusinjektion verabreicht. Die EKG-Veränderungen wurden nach Standard II 5 Minuten lang verfolgt. Die jeweilige zu untersuchende Verbindung wurde 2 Minuten vor Zugabe des Aconitines intravenös verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle III
Antiarrhythmische Wirkung an Ratten
| Fortsetzung der Tabelle III |
Aus der obigen Tabelle III geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere antiarrhythmische Wirkung als das anerkannt gut wirksame Handelsprodukt 2-[N,N-Di-(äthyl)-amino]-2',6'-di-(methy)-acetanilid [Lidocain] gleicher Wirkungsrichtung haben.
In der folgenden Tabelle IV ist die antiarrhythmische Wirkung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit der Wirksamkeit einer Verbindung der deutschen Offenlegungsschrift 26 09 017 verglichen. Die Untersuchung wurde auf die vor der Tabelle III angegebene Weise durchgeführt.
Tabelle IV
Antiarrhythmische Wirkung an Ratten
Aus der obigen Tabelle IV geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung der Verbindung der deutschen Offenlegungsschrift 26 09 017 sowohl hinsichtlich der absoluten Dosis als auch hinsichtlich des therapeutischen Index der antiarrhythmischen Wirkung deutlich überlegen ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff(e), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen inerten festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger-, Zusatz- und/oder Hilfsstoffe enthalten, vorliegen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können vorteilhaft in Form von peroral zu verabreichenden Zubereitungsformen zum Beispiel Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder parenteral zu verabreichenden Zubereitungsformen, zum Beispiel Injektionslösungen, vorliegen. Als inerte[n] Träger können sie zum Beispiel Stärke, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Talk, Calciumcarbonat, Milchzucker, Wasser und/oder Polypropylenglykol enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können nach an sich bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie hergestellt worden sein. So kann beziehungsweise können der beziehungsweise die erfindungsgemäße(n) Wirkstoff(e) mit dem beziehungsweise den inerten Träger-, Zusatz- und/oder Hilfsstoff(en) vermischt und zu therapeutisch verwendbaren Arzneimittelpräparaten zubereitet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise Arzneimittelpräparate können in der Weise angewandt werden, daß eine wirksame Menge derselben verabreicht wird. Insofern als sie zum Schmerzstillen und/oder gegen Arrhythmie verwendet werden, können sie sowohl der Behandlung als auch Prophylaxe von Schmerzen und/oder Arrhythmie dienen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[3'-(4''-<phenyl>-piperazin-1''-yl)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexan
Es wurden in einen mit einem Rührer versehenen Kolben 50 ml Wasser, 40 g Natriumhydroxyd und 10 g Kaliumhydroxyd eingewogen. Nach vollständigem Lösen wurde eine Lösung von 20,1 g (0,1 Mol) 2-{(E)-[Benzal]}-cyclohexan-1-{(E)-[oxim]} in 30 ml Dimethylsulfoxyd und in mehreren Portionen 32,73 g (0,105 Mol) N-[Phenyl]-N'-[3''-(chlor)-propyl]-piperazindihydrochlorid zugegeben. Während der Zugabe erhöhte sich die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 50 bis 55°C. Das Reaktionsgemisch wurde einige Stunden bei Raumtemperatur einer Nachreaktion unterworfen, in 150 g eiskaltes Wasser eingegossen und mit Benzol extrahiert. So wurden 33,09 g (82% der Theorie) 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[3'-(4''-<phenyl>-piperazin-1''-yl)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexan erhalten. Das 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[3'-(4''-<phenyl>-piperazin-1''-yl)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexanhydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 189,5 bis 193,5°C.
Analyse:
Für C[tief]26H[tief]34ClN[tief]3O (Molekulargewicht = 440,04)
berechnet: C = 70,97 %, H = 7,79 %, Cl = 8,06 %, N = 9,55 %;
gefunden: C = 70,97 %, H = 7,98 %, Cl = 7,94 %, N = 9,46 %.
Beispiel 2
2-{(E)-[(m-Chlor)-benzal]}-1-{(E)-[3'-(4''-<benzyl>-piperazin-1''-yl)-prop-1'-oxyimino]}-cycloheptan
Es wurden in einen mit einem Rührer versehenen Kolben 50 ml Wasser und 50 g Kaliumhydroxyd eingewogen. Nach vollständigem Lösen wurde eine Lösung von 24,97 g (0,1 Mol) 2-{(E)-[m-(chlor)-benzal]}-cycloheptan-1-{(E)-[oxim]} in 25 ml Acetonitril zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 60°C gerührt beziehungsweise geschüttelt und danach wurden 35,72 g (0,11 Mol) N-[Benzyl]-N'-[3''-(chlor)-propyl]-piperazindihydrochlorid in mehreren kleinen Portionen zugegeben. Nach dem Ende der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch einige Stunden bei 60°C einer Nachreaktion unterworfen, auf 100 g zerstoßenes Eis gegossen und mit Dichloräthan extrahiert und die organische Phase wurde eingedampft. So wurden 36 g (77,3% der Theorie) 2-{(E)-[m-(Chlor)-benzal]}-1-{(E)-[3'-(4''-<benzyl>-piperazin-1''-yl)-prop-1'-oxyimino]}-cycloheptan erhalten. Das 2-{(E)-[m-(Chlor)-benzal]}-1-{(E)-[3'-(4''-<benzyl>-piperazin-1''-yl)-prop-1'-oxyimino]}-cycloheptandihydrogenfumarat <2-(E)-Butendioat (1/2)> hatte einen Schmelzpunkt von 196 bis 199°C.
Analyse:
Für C[tief]36H[tief]44ClN[tief]3O[tief]9 (Molekulargewicht = 697,50)
berechnet: C = 61,44 %, H = 6,18 %, Cl = 5,18 %, N = 6,14 %;
gefunden: C = 61,58 %, H = 6,34 %, Cl = 5,21 %, N = 6,24 %.
UV-Spektrum: kleines Lambda[tief]max = 274 nm (kleines Epsilon = 137006).
Beispiel 3
2-{(E)-[p-(Chlor)-benzal]}-1-{(E)-[3'-(diisopropylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexan
Es wurden in einen mit einem Rührer versehenen Kolben 50 ml Wasser, 40 g Natriumhydroxyd und 10 g Kaliumhydroxyd eingewogen. Nach vollständigem Lösen wurden 23,57 g (0,1 Mol) 2-{(E)-[p-(Chlor)-benzal]}-cyclohexan-1-{(E)-[oxim]}, 30 ml Dimethylsulfoxyd und 15,65 g (0,1 Mol) 1-(Brom)-3-(chlor)-propan bei 50 bis 60°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde einige Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen. Die obere ölige Phase wurde abgetrennt (Gewicht: 26,5 g). Nach Zugabe von 100 ml Dimethylformamid und 20,2 g (0,2 Mol) N,N-Diisopropylamin wurde das Gemisch 5 Stunden lang bei 100°C reagieren gelassen, auf 200 g eiskaltes Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert und die benzolische Lösung wurde neutral gewaschen und eingedampft. So wurden 32,05 g (85% der Theorie) 2-{(E)-[p-(Chlor)-benzal]}-1-{(E)-[3'-(diisopropylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexan in Form eines blaßgelben Öles erhalten. Das 2-{(E)-[p-(Chlor)-benzal]}-1-{(E)-[3'-(diisopropylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexanhydrogenfumarat <2-(E)-Butendioat (1/1)> hatte einen Schmelzpunkt von 87 bis 89,5°C.
Analyse:
Für C[tief]26H[tief]37ClN[tief]2O[tief]5 (Molekulargewicht = 493,06)
berechnet: C = 63,34 %, H = 7,56 %, Cl = 7,19 %, N = 5,68 %;
gefunden: C = 63,28 %, H = 7,6 %, Cl = 7,15 %, N = 5,63 %.
UV-Spektrum: kleines Lambda[tief]max = 280 nm (kleines Epsilon = 17456).
Das Salz 2-{(E)-[p-(Chlor)-benzal]}-1-{(E)-[3'-(diisopropylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexanhydrogenfumaratmonohydrat <2-(E)-Butendioat-Wasser (1/1/1)> hatte einen Schmelzpunkt von 117 bis 119°C.
Analyse:
Für C[tief]26H[tief]39ClN[tief]2O[tief]6 (Molekulargewicht = 511,05)
berechnet: C = 61,10 %, H = 7,69 %, Cl = 6,94 %, N = 5,48 %;
gefunden: C = 61,15 %, H = 7,73 %, Cl = 6,95 %, N = 5,43 %.
Beispiel 4
2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[3'-(diisopropylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexan
Es wurde wie im Beispiel 3 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanz 20,13 g (0,1 Mol) 2-{(E)-[Benzal]}-cyclohexan-1-{(E)-[oxim]} verwendet wurde. so wurden 28,47 g (83,1% der Theorie) 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[3'-(diisopropylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexan erhalten. Das Salz 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[3'-(diisopropylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexanhydrogenfumarat <2-(E)-Butendioat (1/1)> hatte einen Schmelzpunkt von 129 bis 131°C.
Analyse:
Für C[tief]26H[tief]38N[tief]2O[tief]5 (Molekulargewicht = 458,61)
berechnet: C = 68,09 %, H = 8,35 %, N = 6,10 %;
gefunden: C = 67,94 %, H = 8,47 %, N = 6,15 %.
UV-Spektrum: kleines Lambda[tief]max = 275 nm (kleines Epsilon = 14196).
Beispiel 5
2-{(Z)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(diisopropylamino)-äth-1'-oxyimino]}-cycloheptan
Es wurden in einen mit einem Rührer versehenen Kolben 21,53 g (0,1 Mol) 2-{(Z)-[Benzal]}-cycloheptan-1-{(E)-[oxim]} und 22,02 g (0,11 Mol) 1-(Diisopropylamino)-2-(chlor)-äthanhydrochlorid eingewogen. Dem Gemisch wurden 150 ml Xylol und 18,9 g (0,35 Mol) Natriummethylat zugesetzt. Der Rührer wurde eingeschaltet und es wurden unter Atmosphärendruck 30 ml eines Gemisches von Xylol und Methanol abdestilliert, worauf das Reaktionsgemisch einige Stunden zum Sieden erhitzt und in 200 g eiskaltes Wasser eingegossen wurde. Die Xylolphase wurde eingedampft. So wurden 31,3 g (91,4% der Theorie) 2-{(Z)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(diisopropylamino)-äth-1'-oxyimino]}-cycloheptan in Form eines blaßgelben Öls erhalten. Das Salz 2-{(Z)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(diisopropylamino)-äth-1'-oxyimino]}-cycloheptanhydrogenfumarat <2-(E)-Butendioat (1/1)> hatte einen Schmelzpunkt von 117 bis 120°C.
Analyse:
Für C[tief]26H[tief]38N[tief]2O[tief]5 (Molekulargewicht = 458,6)
berechnet: C = 68,09 %, H = 8,35 %, N = 6,11 %;
gefunden: C = 67,92 %, H = 8,42 %, N = 6,07 %.
UV-Spektrum: kleines Lambda[tief]max = 258 nm (kleines Epsilon = 11182).
Beispiel 6
2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[3'-(diisopropylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexan
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanzen 20,13 g (0,1 Mol) 2-{(E)-[Benzal]}-cyclohexan-1-{(E)-[oxim]} und 23,55 g (0,11 Mol) 1-(Diisopropylamino)-3-(chlor)-propanhydrochlorid verwendet wurden. So wurden 31,99 g (93,4% der Theorie) 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[3'-(diisopropylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexan erhalten. Das 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[3'-(diisopropylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexanhydrogenfumarat <2-(E)-Butendioat (1/1)> hatte einen Schmelzpunkt von 128,5 bis 131,5°C.
Analyse:
Für C[tief]26H[tief]38N[tief]2O[tief]5 (Molekulargewicht = 458,61)
berechnet: C = 68,09 %, H = 8,35 %, N = 6,10 %;
gefunden: C = 68,28 %, H = 8,35 %, N = 6,28 %.
UV-Spektrum: kleines Lambda[tief]max = 275 nm (kleines Epsilon = 14196).
Beispiel 7
2-{(E)-[p-(Chlor)-benzal]}-1-{(E)-[3'-(diisopropylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexan
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanzen 23,57 g (0,1 Mol) 2-{(E)-[p-(Chlor)-benzal]}-cyclohexan-1-{(E)-[oxim]} und 23,55 g (0,11 Mol) 1-(Diisopropylamino)-3-(chlor)-propanhydrochlorid verwendet wurden. So wurden 35,63 g (94,5% der Theorie) 2-{(E)-[p-(Chlor)-benzal]}-1-{(E)-[3'-(diisopropylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexan erhalten. Das Salz 2-{(E)-[p-(Chlor)-benzal]}-1-{(E)-[3'-(diisopropylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexanhydrogenfumarat <2-(E)-Butendioat (1/1)> hatte einen Schmelzpunkt von 87 bis 89,5°C.
Analyse:
Für C[tief]26H[tief]37ClN[tief]2O[tief]5 (Molekulargewicht = 493,06)
berechnet: C = 63,34 %, H = 7,56 %, Cl = 7,19 %, N = 5,68 %;
gefunden: C = 63,30 %, H = 7,54 %, Cl = 7,13 %, N = 5,60 %.
UV-Spektrum: kleines Lambda[tief]max = 180 nm (kleines Epsilon = 17456).
Beispiel 8
2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(dimethylamino)-2'-(methyl)-äth-1'-oxyimino]}-cycloheptan
Es wurde zu einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml wasserfreiem Toluol unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln bei 85°C eine Lösung von 21,53 g (0,1 Mol) 2-{(E)-[Benzal]}-cycloheptan-1-{(E)-[oxim]} und 200 ml wasserfreiem Toluol zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Dann wurde eine Lösung von 16,6 g (0,105 Mol) 2-(Dimethylamino)-2-(methyl)-1-(chlor)-äthan und 30 ml wasserfreiem Toluol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt, auf 30°C abgekühlt, mit 100 ml Wasser gewaschen und mit einer wäßrigen Lösung von 15 g (0,1 Mol) Weinsäure (oder mit einer 0,15 m verdünnten wäßrigen Salzsäure) extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht (auf einen pH-Wert von 10) und die in Form eines Öles abgeschiedene Base wurde mit Dichloräthan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurden 20,49 g (68,2% der Theorie) 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(dimethylamino)-2'-(methyl)-äth-1'-oxyimino]}-cycloheptan in Form eines blaßgelben Öles erhalten. Das Salz 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(dimethylamino)-2'-(methyl)-äth-1'-oxyimino]}-cycloheptanhydrogenfumarat <2-(E)-Butendioat (1/1)> hatte einen Schmelzpunkt von 121 bis 123°C.
Analyse:
Für C[tief]23H[tief]32N[tief]2O[tief]5 (Molekulargewicht = 416,51)
berechnet: C = 66,32 %, H = 7,75 %, N = 6,73 %;
gefunden: C = 66,48 %, H = 7,95 %, N = 6,70 %.
UV-Spektrum: kleines Lambda[tief]max = 262 nm (kleines Epsilon = 17595).
Beispiel 9
2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(dimethylamino)-2'-(methyl)-äth-1'-oxyimino]}-cyclohexan
Es wurde wie im Beispiel 2 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanzen 20,13 g (0,1 Mol) 2-{(E)-[Benzal]}-cyclohexan-1-{(E)-[oxim]} und 16,6 g (0,105 Mol) 2-(Dimethylamino)-2-(methyl)-1-(chlor)-äthan verwendet wurden. So wurden 26,9 g (93,9% der Theorie) 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(dimethylamino)-2'-(methyl)-äth-1'-oxyimino]}-cyclohexan erhalten. Das Salz 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(dimethylamino)-2'-(methyl)-äth-1'-oxyimino]}-cyclohexanhydrogenfumarat <2-(E)-Butendioat (1/1)> hatte einen Schmelzpunkt von 113 bis 117°C.
Analyse:
Für C[tief]22H[tief]30N[tief]2O[tief]5 (Molekulargewicht = 402,48)
berechnet: C = 65,64 %, H = 7,51 %, N = 6,96 %;
gefunden: C = 65,98 %, H = 7,60 %, N = 7,00 %.
UV-Spektrum: kleines Lambda[tief]max = 273 nm (kleines Epsilon = 13475).
Beispiel 10
2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(diisopropylamino)-äth-1'-oxyimino]}-cyclooctan
Es wurde wie im Beispiel 5 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanzen 22,93 g (0,1 Mol) 2-{(E)-[Benzal]}-cyclooctan-1-{(E)-[oxim]} und 22,02 g (0,11 Mol) 1-(Diisopropylamino)-2-(chlor)-äthan verwendet wurden. So wurden 33,22 g (93,2% der Theorie) 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(diisopropylamino)-äth-1'-oxyimino]}-cyclooctan erhalten. Das 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(diisopropylamino)-äth-1'-oxyimino]}-cyclooctanhydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 159 bis 161°C.
Analyse:
Für C[tief]23H[tief]37ClN[tief]2O (Molekulargewicht = 393,0)
berechnet: C = 70,29 %, H = 9,47 %, Cl = 9,02 %, N = 7,13 %;
gefunden: C = 69,78 %, H = 9,32 %, Cl = 9,11 %, N = 7,32 %.
UV-Spektrum: kleines Lambda[tief]max = 276 nm (kleines Epsilon = 14170).
Beispiel 11
2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[3'-(dimethylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclooctan
Es wurde wie im Beispiel 8 beschrieben vorgegangen,
jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanzen 22,93 g (0,1 Mol) 2-{(E)-[Benzal]}-cyclooctan-1-{(E)-[oxim]} und 17,39 g (0,1 Mol) 1-(Dimethylamino)-3-(chlor)-propanhydrochlorid verwendet und 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid zugesetzt wurden. So wurden 19,14 g (60,9% der Theorie) 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[3'-(dimethylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclooctan erhalten. Das Salz 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[3'-(dimethylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclooctanhydrogenfumarat <2-(E)-Butendioat (1/1)> hatte einen Schmelzpunkt von 136 bis 139°C.
Analyse:
Für C[tief]24H[tief]34N[tief]2O[tief]5 (Molekulargewicht = 430,53)
berechnet: C = 66,32 %, H = 7,75 %, N = 6,73 %;
gefunden: C = 66,74 %, H = 7,96 %, N = 6,65 %.
UV-Spektrum: kleines Lambda[tief]max = 276 nm (kleines Epsilon = 14395).
Beispiel 12
2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(dimethylamino)-äth-1'-oxyimino]}-cycloheptan
Es wurde wie im Beispiel 2 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanzen
<NichtLesbar>
g (0,1 Mol) 2-{(E)-[Benzal]}-cycloheptan-1-{(E)-[oxim]} und 18,07 g (0,105 Mol) 1-(Dimethylamino)-2-(chlor)-äthanhydrochlorid verwendet wurden. So wurden 28,65 g (100% der Theorie) 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(dimethylamino)-äth-1'-oxyimino]}-cycloheptan erhalten. Das Salz 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(dimethylamino)-äth-1'-oxyimino]}-cycloheptanhydrogenfumarat
<NichtLesbar>
g (0,1 Mol) 2-{(E)-[Benzal]}-cycloheptan-1-{(E)-[oxim]} und 18,07 g (0,105 Mol) 1-(Dimethylamino)-2-(chlor)-äthanhydrochlorid verwendet wurden. So wurden 28,65 g (100% der Theorie) 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(dimethylamino)-äth-1'-oxyimino]}-cycloheptan erhalten. Das Salz 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(dimethylamino)-äth-1'-oxyimino]}-cycloheptanhydrogenfumarat
<2-(E)-Butendioat (1/1)> hatte einen Schmelzpunkt von 86 bis 88°C.
Analyse:
Für C[tief]22H[tief]30N[tief]2O[tief]5 (Molekulargewicht = 402,48)
berechnet: C = 66,95 %, H = 7,96 %, N = 6,51 %;
gefunden: C = 67,12 %, H = 8,06 %, N = 6,46 %.
UV-Spektrum: kleines Lambda[tief]max = 264 nm (kleines Epsilon = 15395).
Beispiel 13
2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(diisopropylamino)-äth-1'-oxyimino]}-cyclohexan
Es wurde wie im Beispiel 2 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanzen 20,13 g (0,1 Mol) {(E)-[Benzal]}-cyclohexan-1-{(E)-[oxim]} und 22,02 g (0,11 Mol) 1-(Diisopropylamino)-2-(chlor)-äthanhydrochlorid verwendet wurden. So wurden 30,99 g (94,3% der Theorie) 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(diisopropylamino)-äth-1'-oxyimino]}-cyclohexan erhalten. Das Salz 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[2'-(diisopropylamino)-äth-1'-oxyimino]}-cyclohexanhydrogenfumarat <2-(E)-Butendioat (1/1)> hatte einen Schmelzpunkt von 103 bis 104°C.
Analyse:
Für C[tief]25H[tief]36N[tief]2O[tief]5 (Molekulargewicht = 444,58)
berechnet: C = 67,54 %, H = 8,16 %, N = 6,30 %;
gefunden: C = 67,54 %, H = 8,34 %, N = 6,34 %.
UV-Spektrum: kleines Lambda[tief]max = 275 nm (kleines Epsilon = 17304).
Beispiel 14
2-{(E)-[p-(Chlor)-benzal]}-1-{(E)-[2'-(dimethylamino)-äth-1'-oxyimino]}-cyclohexan
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanzen 23,57 g (0,1 Mol) 2-{(E)-[p-(Chlor)-benzal]}-cyclohexan-1-{(E)-[oxim]} und 12,24 g (0,105 Mol) 1-(Dimethylamino)-2-(chlor)-äthan verwendet wurden. So wurden 28,60 g (93,2% der Theorie) 2-{(E)-[p-(Chlor)-benzal]}-1-{(E)-[2'-(dimethylamino)-äth-1'-oxyimino]}-cyclohexan erhalten. Das Salz 2-{(E)-[p-(Chlor)-benzal]}-1-{(E)-[2'-(dimethylamino)-äth-1'-oxyimino]}-cyclohexanhydrogenfumarat <2-(E)-Butendioat (1/1)> hatte einen Schmelzpunkt von 169 bis 171°C.
Analyse:
Für C[tief]21H[tief]27ClN[tief]2O[tief]5 (Molekulargewicht = 422,92)
berechnet: C = 59,64 %, H = 6,44 %, Cl = 8,38 % N = 6,62 %;
gefunden: C = 59,42 %, H = 6,38 %, Cl = 8,27 % N = 6,67 %.
UV-Spektrum: kleines Lambda[tief]max = 275 nm (kleines Epsilon = 19292).
Claims (19)
1.) Basische Cycloalkanonoximäther der allgemeinen Formel
I ,
worin
A) R für einen Phenylrest steht,
A einen Äthylenrest bedeutet,
R[tief]1 und R[tief]2 Isopropylreste darstellen und
n eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist oder
B) R für einen Phenylrest steht,
A einen Isopropylenrest der Formel
darstellt,
R[tief]1 und R[tief]2 Methylreste darstellen und
n 4 oder 5 ist oder
C) R für einen Phenyl- oder 4-Chlor-
phenylrest steht,
A einen Propylenrest bedeutet,
R[tief]1 und R[tief]2 Isopropylreste darstellen und
n 4 ist oder
D) R für einen Phenylrest steht,
A einen Propylenrest bedeutet,
R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind,
einen N-Phenylpiperazinorest
darstellen und
n 4 ist oder
E) R für einen 4-Chlorphenylrest steht,
A einen Äthylenrest bedeutet,
R[tief]1 und R[tief]2 für Methylreste stehen und
n 4 ist oder
F) R für einen Phenylrest steht,
A einen Äthylenrest bedeutet,
R[tief]1 und R[tief]2 Methylreste darstellen und
n 5 ist oder
G) R für einen 3-Chlorphenylrest steht,
A einen Propylenrest bedeutet,
R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind,
einen N-Benzylpiperazinorest
darstellen und
n 5 ist oder
H) R für einen Phenylrest steht,
A einen Propylenrest bedeutet,
R[tief]1 und R[tief]2 Methylreste darstellen und
n 6 ist,
mit den weiteren Maßgaben, daß,
a) falls
R für einen Phenylrest steht,
A einen Äthylenrest bedeutet,
R[tief]1 und R[tief]2 Isopropylreste darstellen und
n 5 ist,
die Z,E-Konfiguration vorliegt,
und
b) in allen anderen Fällen
die E,E-Konfiguration vorliegt,
sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate.
2.) 2-{(E)-[Benzal]}-1-{(E)-[3'-(diisopropylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexan sowie seine Säureadditionssalze.
3.) 2-{(E)-[p-(Chlor)-benzal]}-1-{(E)-[3'-(diisopropylamino)-prop-1'-oxyimino]}-cyclohexan sowie seine Säureadditionssalze.
4.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man,
a) gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierte,
2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel
II ,
worin
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen
Hydroxyiminorest der Formel = N - OH steht und
R und n wie im Anspruch 1 festgelegt sind,
mit Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel
III ,
worin
Y im Falle der Umsetzung mit, gegebenenfalls am Phenylteil
der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-
cycloalkanderivaten der allgemeinen Formel II, bei
welchen X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
einen Aminoxyrest der Formel H[tief]2N - O -
bedeutet und
im Falle der Umsetzung mit, gegebenenfalls am Phenyl-
teil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-
cycloalkanderivaten der allgemeinen Formel II, bei
welchen X für einen Hydroxyiminorest der Formel
= N - OH steht, ein Halogenatom bedeutet und
A, R[tief]1 und R[tief]2 wie im Anspruch 1 festgelegt sind,
beziehungsweise Säureadditionssalzen derselben umsetzt oder
b) gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierte,
2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel
II ,
worin X, R und n wie vorstehend festgelegt sind, mit
Halogenalkylderivaten der allgemeinen Formel
Y - A - Hal' IV ,
worin
Hal' für ein Halogenatom steht und
Y und A wie vorstehend festgelegt sind,
umsetzt und die erhaltenen, gegebenenfalls am Phenylteil der
Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-1-(halogenalkoxy-
imino)-cycloalkane der allgemeinen Formel
worin
R, A und n wie im Anspruch 1 festgelegt sind und
Hal' für ein Halogenatom steht,
mit Aminen der allgemeinen Formel
VI ,
worin R[tief]1 und R[tief]2 wie im Anspruch 1 festgelegt sind,
beziehungsweise Säureadditionssalzen derselben umsetzt,
worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Cycloalkanonoximäther der allgemeinen Formel I mit Säuren in Salze beziehungsweise mit Quaternisierungsmitteln in quaternäre Ammoniumderivate
überführt oder gegebenenfalls die erhaltenen Salze der Cycloalkanonoximäther der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I und/oder in andere Salze oder in quaternäre Ammoniumderivate überführt.
5.) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, mit den Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel III, bei welchen Y einen Aminooxyrest der Formel H[tief]2N - O - darstellt, die Umsetzung der gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen X für einen Hydroxyiminorest der Formel = N - OH steht, mit den Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel III, bei welchen Y ein Halogenatom bedeutet, beziehungsweise die Umsetzung der gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II mit den Aminen der allgemeinen Formel IV in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln durchführt.
6.) Verfahren nach Anspruch 4 a) oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, mit den Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel III, bei welchen Y einen Aminooxyrest der Formel H[tief]2N - O darstellt, die Umsetzung der gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen
Formel II, bei welchen X für einen Hydroxyiminorest der Formel = N - OH steht, mit den Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel III, bei welchen Y ein Halogenatom bedeutet, beziehungsweise die Umsetzung der, gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II mit den Aminen der allgemeinen Formel IV, in inerten Lösungsmitteln durchführt.
7.) Verfahren nach Anspruch 4 a), 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung der gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, mit den Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel III, bei welchen Y einen Aminooxyrest der Formel H[tief]2N - O - darstellt, als basische[s] Kondensationsmittel Pyridin, [ein] Picolin(e) und/oder [ein] Lutidin(e) verwendet.
8.) Verfahren nach Anspruch 4 a) oder 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung der gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, mit den Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel III, bei welchen Y einen Aminooxyrest der Formel H[tief]2N - O - darstellt, als interte[s] Lösungsmittel [einen] aromatische[n] Kohlenwasserstoff(e), insbesondere Benzol und/oder Toluol, oder aliphatische[n] Alkohol(e), insbesondere Methanol und/oder Äthanol, verwendet.
9.) Verfahren nach Anspruch 4 a), 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung der gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen X für einen Hydroxyiminorest der Formel = N - OH steht, mit den Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel III, bei welchen Y ein Halogenatom bedeutet, als basische[s] Kondensationsmittel [ein] Alkalimetallamid(e) oder Alkalimetallhydrid(e) oder Alkalimetallalkoholat(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) verwendet.
10.) Verfahren nach Anspruch 4 a), 5, 6 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung der gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen X für einen Hydroxyiminorest der Formel = N - OH steht, mit den Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel III, bei welchen Y ein Halogenatom bedeutet, insbesondere im Falle der Verwendung von [einem] Alkalimetallamid(en) oder Alkalimetallhydrid(en) als basischem beziehungsweise basischen Kondensationsmittel(n), als inerte[s] Lösungsmittel [einen] aromatische[n] Kohlenwasserstoff(e), vorzugsweise Benzol und/oder Toluol, verwendet.
11.) Verfahren nach Anspruch 4 a), 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung der gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen X für einen Hydroxyiminorest der Formel = N - OH steht, mit den Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel III, bei welchen Y ein Halogenatom bedeutet, insbesondere
im Falle der Verwendung von [einem] Alkalimetallalkoholat(en) als basischem beziehungsweise basischen Kondensationsmittel(n), als inerte[s] Lösungsmittel [einen] aliphatische[n] Alkohol(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), vorzugsweise Methanol und/oder Äthanol, verwendet.
12.) Verfahren nach Anspruch 4 a), 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung der gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen X für einen Hydroxyiminorest der Formel = N - OH steht, mit den Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel III, bei welchen Y ein Halogenatom bedeutet, als basische[s] Kondensationsmittel [ein] Alkalihydroxyd(e) verwendet.
13.) Verfahren nach Anspruch 4 a), 5, 6 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen X für einen Hydroxyiminorest der Formel = N - OH steht, mit den Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel III, bei welchen Y ein Halogenatom bedeutet, in wäßrigen Medien als Lösungsmittel durchführt.
14.) Verfahren nach Anspruch 4 a), 5, 6 oder 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen X für einen Hydroxyiminorest der Formel = N - OH steht, mit den Aminoalkylderivaten der allgemeinen Formel III, bei
welchen Y ein Halogenatom bedeutet, bei Temperaturen von 20°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.
15.) Verfahren nach Anspruch 4 b), 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung der, gegebenenfalls am Phenylteil der Benzylgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II mit den Aminen der allgemeinen Formel IV als basische[s] Kondensationsmittel [ein] Alkalimetallamid(e), Alkalimetallhydrid(e) oder Alkalimetall(e) verwendet.
16.) Verfahren nach Anspruch 4 b), 5,6 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung der, gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II mit den Aminen der allgemeinen Formel IV, insbesondere im Falle der Verwendung von [einem] Alkalimetallamid(en) oder Alkalimetallhydrid(en) als basischem beziehungsweise basischen Kondensationsmittel(n), als inerte[s] Lösungsmittel [einen] aromatische[n] Kohlenwasserstoff(e), vorzugsweise Benzol, Toluol, Xylol und/oder Cumol, verwendet.
17.) Verfahren nach Anspruch 4 b), 5, 6 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung der, gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel II mit den Aminen der allgemeinen Formel IV, insbesondere im Falle der Verwendung von [einem] Alkalimetall(en) als basischem beziehungsweise basischen Kondensationsmittel(n), als inerte[s] Lösungsmittel [ein] Alkanol(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), vorzugsweise Methanol und/oder Äthanol, verwendet.
18.) Verfahren nach Anspruch 4 b), 5, 6 oder 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der gegebenenfalls am Phenylteil der Benzalgruppe chlorsubstituierten, 2-(Benzal)-1-(halogenalkoxyimino)-cycloalkane der allgemeinen Formel V mit den Aminen der allgemeinen Formel VI in einem Autoklaven unter Druck durchführt.
19.) Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 zur Narkosepotenzierung, zum Schmerzstillen und gegen Arrhythmie.
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