DE2409313C2

DE2409313C2 - 1-[2-Pyrrolyl-(1)-phenoxy]-2-hydroxy-3-aminopropan-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE2409313C2
Application number: DE2409313A
Authority: DE
Inventors: Knut A. Dr. Basel Jaeggi; Franz Dr. Riehen Ostermayer; Herbert Dr. Füllinsdorf Schröter
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1973-03-09
Filing date: 1974-02-27
Publication date: 1986-10-16
Also published as: YU286081A; YU286181A; NL7402754A; IE38950L; MY8000225A; DK153837C; GB1465783A; AU6638174A; FR2220266A1; DE2409313A1; DK153837B; YU39718B; AR202495A1; SE398230B; YU286281A; YU285881A; FR2220266B1; HK1880A; DD110493A5; JPS5821623B2

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine erregungshemmende Wirkung, wie sich bei der Bestimmung des Pargylin-Reserpin-Antagonismus in Dosen von etwa 0,4 bis 10 mg/kg Lp. an der Maus zeigen läßt. Die neuen Verbindungen können daher zur Behandlung von Erregungszuständen verwendet werden. Sie blockieren cardiale /i-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5 μg/kg Lv. d/1-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 1 mg/kg zeigen läßt; ferner blockieren sie auch vasculäre ^-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,5 μg/kg Lv. d/1-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 1 mg/kg zeigen läßt, und sie blockieren auch cardiale ^-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005 μg/mi d/1-Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,01 bis 1 μg/ml zeigen läßt Die neuen Verbindungen können daher auch als Blocker von adrenergischen /7-Rezeptoren zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- und Kreislaufsystems verwendet werden, wie z. B. zur Behandlung von Arrhythmien, Angina Pectoris und Hypertonie. Sie können auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, verwendet werden.

Aus der GB-PS 9 94 918 sind gewisse Naphthoxy-substituierte Alkanolamine mit blockierender Wirksamkeit auf jo'-adrenerge Rezeptoren bekannt Zu dieser Gruppe von Verbindungen gehört auch das unter der generischen i3ezeichnung PROPRANOLOL bekanntgewordene l-Isopropylamino-3-(l-naphthyloxy)-2-propanol, welches gemäß »Psychopharmakologia« 27,249—54 (Ϊ972) auch zur Behandlung psychotischer Patienten verwendet wurde. Nachdem es sich bei dieser Indikation ebenso wie bei der für die anmeldungsgemäßen Verbindüngen beschriebenen erregungshemmenden Wirksamkeit um eine das Zentralnervensystem betreffende Wirkungsqualität handelt werden im nachfolgenden Versuchsbericht zwei anmeldungsgemäße Verbindungen bezüglich ihrer erregungshemmenden als auch blockierenden Wirksamkeit auf /?-adrenerge Rezeptoren in Vergleich gesetzt zu dem im gleichen Sinne wirksamen PROPRANOLOL

Folgende Substanzen wurden bezüglich ihrer erregungshemmenden Eigenschaften als auch ihrer blockierenden Wirksamkeit auf adrenerge ^-Rezeptoren geprüft:

I. l-[2-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan;

II. l-[2-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert-butylaminopropan;

HI. l-Isopropylamino-3-(l-naphthyloxy)-2-propanol (bekannt aus der GB-PS 9 94 918 und unter der generisehen Bezeichnung PROPRANOLOL).

A. Erragungshemmende Wirkung: OPEN-FIELD-TEST I. Methodik (vgl. auch M. Weinstock, Z. Speizer, Psychopharmacologia, 30,241—30 [1973])

Männliche Ratten werden 15—20 Tage nach der Geburt von der Mutter getrennt und 4 Monate lang in undurchsichtigen Käfigen einzeln aufgezogen. Als Vergleich dienen gleichaltrige Tiere, die 2 Monate bei ihrer Mutter und weitere 2 Monate in Gruppen von 4—6 Jungtieren aufwachsen. Zur Durchführung des Versuchs werden die Tiere einzeln in eine Open-Field-Box (90 χ 90 χ 45 cm) gesetzt, auf deren Boden 9 Quadrate (30 χ 30 cm) aufgezeichnet sind. Isoliert aufgezogene Tiere zeigen im Vergleich zu den zusammen mit anderen Tieren aufgewachsenen in dieser Versuchsanordnung ein übererregtes Verhalten, welches sich in gesteigerter Ambulation (= Wechsel von einem Quadrat in das andere) oder in gesteigertem Rearing (= Aufrichten auf die Hinterextremitäten) äußert. Die Häufigkeit des Auftretens dieser beiden Verhaltensweisen während einer Testzeit von 5 Minuten je Tier wird als Maß der Erregung angenommen.

Die Substanzen I und III werden 1 Stunde vor Versuchsbeginn den isoliert aufgezogenen Placebos sowohl den isoliert als auch den zusammen mit anderen aufgezogenen Tieren per os verabreicht.

Verabreichte Dosen:

Substanz 1: 0,01,0,03,0,1,0,3,1,0 mg/kg;
Substanz III: 0,1,0,3,1,0 mg/kg.

Für jede Dosis der Substanzen I und III wurden jeweils 9, für die Placebogruppen jeweils 10 Tiere verwendet.

55 II. Ergebnisse

Π : Zusammen mit anderen aufgezogene Tiere, Placebo, (PS).

Π ' Isoliert aufgezogene Tiere, Placebo, (PI).

P3 ■■ Isoliert aufgezogene Tiere, Substanz I und III.

Angegeben wird jeweils die aus den Mittelwerten und Standardabweichungen gebildete Summe für die Anzahl Quadratwechsel bzw. Anzahl Aufrichten.

Tabelle 1:

Anzahl-

Ambulation

Quadrat-5 wechsel

Substanz I

25

20

15

10

T ! ·■

t" rr~:

. 1

— "i'———

Τ::

• I

1.,LL.

H--

Substanz III

Γ..

-All

PS PI ο,ol o,o3 o,l o, 3 l,o PS PI o,l o,3 1 ,o mg/kgp.os

Tabelle 2; Anzahl Aufrichten

Rearing

Substanz I

•Ί··:.

I :

Substanz III

PS PI o,ol o,o3 o,l o,3 l,o PS PI o,l o,3 l,o mg/kg p.os

III. Diskussion

Wie aus den Tabellen 1 und 2 hervorgeht, reduziert Substanz I mit 0,01 mg/kg, Substanz III mit 0,3 mg/kg p.o. die übererregten Verhaltensweisen »Ambulation« bzw. »Rearing« isoliert aufgezogener Ratten eindeutig auf das wesentlich niedrigere Niveau der zusammen mit anderen aufgezogenen Tiere. Mit Substanz I ergaben Dosierungen von 0,01 —0,1 mg/kg ρ.υ. eine deutliche Hemmung des excitatorischen Verhaltens, während höhere Dosierungen (0,3 und 1,0 mg/kg p.o.) weniger wirksam waren. Substanz III erweist sich mit 0,3 mg/kg p.o. als vergleichbar wirksam einer Dosis von 0.03 mg/kg p.o. der Substanz I. während 0.1 und 1.0 mg/kg p.o. der Substanz III deutlich schwächer wirksam sind.

B. Blockade adrener£°r/?- Rezeptoren
Ia) Methodik: Langendorff-Herz

Es wird die Hemmung der durch 0,005 μ/ml DL-Isoproterenolsulfat bewirkten Steigerung der Herzfrequenz durch steigende Konzentrationen der zu prüfenden Verbindung am isolierten Meerschweinchenherzen nach

Langendorff bestimmt (EC₅o)· Hierbei stellt die EC₅O die durch graphische Interpolation ermittelte Konzentration der Prüfsubstanz dar, die zu einer 50%igen Hemmung der Herzfrequenz-steigernden Wirkung von DL-Isoproterenolsulfat benötigt wird.

Tabelle 3	Ib) Ergebnisse	Anzahl der Versuche
Geprüfte Substanz	EC50 in μΜοΙ/Liter	6 4 6
I. II. III.	0,055 0,018 0,041

II. Methodik: Narkotisierte Katze

An mit Allobarbital (35 mg/kg i.p. + 35 mg/kg s.c.) narkotisierten Katzen wird der Blutdruck in der arteria ^ft

carotis gemessen. Man appliziert 0,5 μg/kg DL-Isoproterenolsulfat i.v. und nach etwa 20 Minuten steigende Dosen der Prüfsubstanz i.v. bis zum Erreichen der letalen Dosis, wobei nach jeder Prüfsubstanzgabe weitere 0,5 μg/kg DL-Isoproterenolsulfat i.V. gegeben werden. Die auf diese Weise für jede Prüfsubstanz ermittelte /^-blockierend wirksame Dosis ist in der folgenden Tabelle 4 angegeben:

Tabelle 4 j

Geprüfte Substanz ^-blockierend wirksame Anzahl 25 >

Dosis, Katze, mg/kg i.v. Tiere

I. 0,03 5

II. 0,01 2

III. 0,03 2

GToxizität

35

Tabelle 5	DL50. Ratte,	Letale Dosis,	Letale Dosis, Katze, mg/kg i.v.
Geprüfte	mg/kg i.V.	Katze, mg/kg i.v.	/^-blockierend wirksame Dosis, Katze, mg/kg i.v.
Substanz

I. 22 -10 ~ 300

II. -10 -1000

III. 25-30 -10 - 300

D. Diskussion

Bezüglich der Blockade y?-adrenerger Rezeptoren ergibt sich für die am Langendorff-Herzen gewonnenen Resultate gemäß Tabelle 3 ein in etwa gleichwertiges Verhalten der Substanzen I und III, während die Substanz II etwa 2,5mal wirksamer ist als die Vergleichssubstanz III. Aufgrund der an der narkotisierten Katze erhaltenen, in der Tabelle 4 zusammengestellten Werte ergibt sich hinsichtlich der ^-blockierenden Eigenschaften eine im wesentlichen gleiche Wirksamkeit der Prüfsubstanzen I und III, während sich die Substanz II gegenüber der Substanz III als 3mal stärker wirksam erweist

Bezüglich der Toxizitäten zeigen die in Tabelle 5 zusammengestellten Werte ein etwa gleiches Verhalten der Verbindungen I und III an der Ratte, während die an der Katze ermittelten letalen Dosen für die Substanzen I, II und Hl im wesentlichen gleich sind. Dementsprechend zeigen die aus dem Quotienten: »Letale Dosis, Katze, mg/kg i.v.« und »/9-blockierend wirksame Dosen, Katze, i.v.« erhaltenen Werte bezüglich der/?-Blockade eine im wesentlichen gegebene Gleichwertigkeit der Substanzen I und III, während sich die Substanz II als um etwa das 3fache günstiger darstellt

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

60

-CH₂-CH-CH₂-Z₁

65

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₂-R₁ (III)

worin Ri die obige Bedeutung besitzt, einer der Reste Zi und Z₂ -NH₂ ist, und der andere reaktionsfähig yerestertes Hydroxy darstellt, und Xi Hydroxy ist, oder, wenn Z₂ -NH₂ bedeutet, Z_t zusammen mit X, Epoxy ist, umsetzt.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder 5 organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine starke aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Zi bzw. Z₂ insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuß an Amin gearbeitet. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z. B. Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat. Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbutylat.

Ferner kann man so vorgehen, daß man die Verbindung der Formel

/ί V

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Xi

Z-CH₂-CH-CH₂-NH-R₁ (V)

worin Ri die obige Bedeutung besitzt, Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe und Xi Hydroxy bedeuten, oder Z und Xi zusammen eine Epoxygruppe bilden, umsetzt.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine starke aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt. Falls reaktionsfähige Ester als Ausgangsmaterial

verwendet werden, kann die Verbindung der Formel IV vorzugsweise in Form ihres Metall-Phenolats, wie Alkali-Phenolats, beispielsweise Natrium-Phenolats, verwendet werden oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmittels, welches mit der Verbindung der Formel IV ein Salz bilden kann, wie ein Alkalialkoholat, -hydroxid oder -carbonat

Ferner kann man so vorgehen, daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ri die obige Bedeutung besitzt, und welche gegebenenfalls am Stickstoffatom der Gruppe -NH-Ri und/oder an der Hydroxygruppe einen abspaltbaren Rest aufweisen, diese(n) Rest(e) abspaltet

Derartige abspaltbare Reste sind insbesondere durch Solvolyse, wie durch Hydrolyse oder Ammonolyse, oder durch Reduktion abspalibare Reste.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise Acylreste, wie gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, beispielsweise Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z. B. der tert-Butoxycarbonylrest oder der Ätzoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, z. B. ein Carbobenzoxyrest, Halogencarbonylreste, z. B. der Chlorcarbonylrest, ferner Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte, niedere Alkanoylreste. z. B. der Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylrest, oder Aroylreste, die gegebenenfalls durch Pyrrol-(1 )-yl substituiert sind, z. B. der Benzoylrest, oder auch Cyanogruppen oder Silylreste, wie der Trimethylsilylrest

Als durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Hydroxygruppe kommen von den genannten insbesondere Oxycarbonylreste, niedere Alkanoylreste und Benzoylreste in Betracht

Verbindungen mit durch Ammonolyse oder insbesondere Hydrolyse abspaltbaren Resten sind insbesondere Verbindungen der Formel

(VI) 0-CH₁-CH CH₂

I I

O N-R₁

worin Ri die obige Bedeutung hat, und Y für einen Carbonyl- oder Thiocarbonylrest oder insbesondere für einen formal durch Austausch der Oxogruppe erhältlichen zweiwertigen Rest eines Aldehyds oder Ketons steht.

Ketone sind /.. B. Diniederalkylkctonc, wie Melhylüthylkcton oder Aceton, oder Nicdcralkylarylketone, wie Phenylmethylketon. Aldehyde sind z. B. Niederalkanalc, wie solche mit insbesondere bis zu 7 C-Atomen, wie Acetaldehyd und vor allem Formaldehyd, oder Arylniederalkanale, wie Phenylniederalkanale, z. B. Benzaldehyd.

Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z. B. einer wäßrigen Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, z. B. einer geeigneten Carbonsäure, wie einer ar-Halogenalkancarbonsäure, beispielsweise von Trifluor- oder Chloressigsäure, einer organischen Sulfonsäure, beispielsweise von Benzol- oder Toluolsulfonsäure, oder von sauren Ionenaustauschern, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in vorteilhafter Weise durch saure Mittel, wie durch Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Bromwasserstoffsäure, abgespalten werden. Besonders geeignet ist dafür z. B. die Abspaltung mittels wäßriger Bromwasserstoffsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure. Cyanogruppen werden insbesondere durch Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, wie in siedender Bromwasserstoffsäure, nach der Bromcyan-Methode (v. Braun) abgespalten. Ferner kann z. B. ein teri.-Butoxycarbonylre»t unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden. Insbesondere bei der Hydrolyse von Verbindungen der Formel VI verwendet man in geeigneter Weise saure Mittel.

Bei der Hydrolyse ist indes darauf zu achten, daß andere Substituenten nicht angegriffen werden. So arbeitet man vorteilhaft unter schonenden Bedingungen, z. B. indem man von in gewünschter Weise leicht hydrolysierbaren Ausgangsverbindungen, z. B. von solchen der Formel VI, worin Y einen zweiwertigen Rest eines Aldehyds oder eines Ketons bedeutet, ausgeht und vorzugsweise kurze Reaktionszeiten und/oder milde Hydrolysemittel anwendet. Längeres Erhitzen in saurem Milieu kann die Ausbeuten vermindern.

Durch Ammonolyse abspaltbare Reste sind insbesondere funktionell abgewandelte Carboxylreste, vor allem veresterte Carboxylreste, wie Alkoxycarbonylreste, oder auch Säureanhydridreste, wie Halogencarbonylreste, z. B. der Chlorcarbonylrest. Durch Ammonolyse abspaltbare Reste enthaltende Ausgangsstoffe sind ferner auch Verbindungen der Formel VI, worin Ri die angegebene Bedeutung hat und Y für den Carbonyl- oder Thiocarbonylrest steht.

Die Ammonolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. mittels eines am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom tragenden Amins, wie eines Mono- oder Diniederalkylamins, z. B. Methylamin oder Dimethylamin, oder insbesondere mittels Ammoniak, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Statt Ammoniak kann man auch ein Ammoniak abgebendes Mittel verwenden, wie Hexamethylentetramin.

Durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise Λ-Arylalkylreste, wie Benzylreste, oder «-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Raney-Nickel. Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogenalkoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxy-carbonylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxy-carbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen, "wie Amalgamen, auf Waserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Hydrogenolyse von 2-Halogen-alkoxycarbonylresten kann ferner durch Chrom(II)-verbindungen, wie Chrom(IlI)-chlorid oder Chrom(II)-acetat erfolgen. Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z. B. durch ein Alkalimetali, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak, abgespalten werden kann, insbesondere von einem N-Atom abgespalten werden kann.

Ferner kann man so vorgehen, daß man eine der allgemeinen Formel I entsprechende Schiffsche Base, worin das N-Atom mit einem Substituenten Ri oder mit dem Propoxyteil doppelt gebunden ist, und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt, reduziert Zum Beispiel kann man so vorgehen, daß man eine Schiffsche Base der Formel

(VOa) 55

oder der Formel

O — CH₂-CHOH-CH = N — R

<f S^o-CH₂-CHOH-CH = NH-R₁

oder der Formel

(Vile)

0-CH₂-CHOH-CH₂-N = Ri

ίο oder der Formel

N _R,

15 1 ^

<f V-O-CH₂-CKOH-CH₂N

(Vnd)

oder ein der Formel VIIc bzw. VIId entsprechendes Ringtautomeres der Formel

f 'S—O — CH, — CH CH

(VUe)

worin Ri jeweils die obige Bedeutung hat, und RiΉ der Bedeutung von Ri entspricht, reduziert.

Die Reduktion kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Nickel, Platin oder Palladium, z. B. Raney-Nickel, Platinschwarz oder Palladium auf Aktivkohle. Gegebenenfalls wird die Wasserstoffaufnahme volumetrisch verfolgt und die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abgebrochen. Die Reduktion kann aber auch mit z. B. Ameisensäure oder einem Hydridreduktionsmittel durchgeführt werden, wie mit Hydriden, z. B. einfache oder komplexe Hydride, wie mit einem Boran, z. B. Diboran, oder mit einem komplexen Dileichtmetallhydrid, z. B. mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid oder Natrium-tris-(2-dimethylaminoäthoxy)-aluminiumhydrid oder Natrium-cyano-borhydrid.

Ferner kann man so vorgehen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH₂

Z)-O-CH₂-CHOH-CH₂-NH-R₁

(VIII)

in der Ri obige Bedeutung besitzt, mit 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran umsetzt

Die Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, insbesondere in der Wärme, wie bei etwa + 30° bis +140° und in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungs- und/oder Kondensationsmittels.

Als Medium für diese Reaktion eignen sich mit Vorteil Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure als Lösungsund Kondensationsmittel, oder in Gegenwart katalytischer Mengen eines sauren Kondensationsmittels, wie p-Toluolsulfonsäure, in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol, o-Dichlorbenzol oder Acetonitril. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur eines eingesetzten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z. B. bei +25° bis+140°.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-. Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäiiren, Schwefelsäuren. Phosphonsäuren. Salpetersäure. Perrhlnr säure, üliphulisehe, alieyelische, iiioiiialische oder licicroeycliselie Carbon- oder Sulloii.s:uireii, wie Aiiicincii ,

Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaieim- oder Brenztraubensäure-. Fumar-, Benioe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe- oder Salicylsäure, Embonsäure? Methansulfon-, Äthansulfon-, Cyclohexansulfonsäure, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthal: jsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Diese oder andere Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Verbindung frei macht Infolge der engen Beziehungen zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmäßig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Verbindungen der Formel II können z. B. in üblicher Weise aus dem Phenol der oben angegebenen Formel IV bzw. dem entsprechenden Phenolat mit Epichlorhydrin hergestellt werden. Ausgangsstoffe der Formel V können durch Umsetzung von Epichlorhydrin mit einem Amin der Formel H2N—Ri, in der Rt die angegebene Bedeutung besitzt erhalten werden. Verbindungen der Formel I mit abspaltbaren Resten an der Amino- und/oder Hydroxygruppe können in üblicher Weise durch Umsetzung des Phenols der Formel IV bzw. einem entsprechenden Phenolat mit einer entsprechend substituierten Verbindung der Formel V hergestellt werden. Verbindungen der Formel VIII sind durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

OH

bzw. einem entsprechenden Phenolat mit einer Verbindung der Formel V zugänglich.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser. Gelatine. Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykolo, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Herstellung von l-[2-Pyrrolyl-(l )-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan

108 g (0,482 Mol) l-(2-Amino-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan werden zusammen mit 64 g (0.482 Mol) 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran in 1080 ml Eisessig 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der Eisessig wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Natronlauge verteilt. Die Essigesterphase wird einmal mit Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält als Rückstand ein dunkelbraunes öl, das in Äther aufgenommen und filtriert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird erneut in Äther gelöst, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so hellgelbe Kristalle, die aus Äther/Petroläther umkristallisiert werden und das l-[2-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan darstellen, F. 80—81°. Mit methanolischem Chlorwasserstoff erhält man das Hydrochlorid, das nach Umkristallisationauslsopropanolbei(129°)130—13Γ schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

290 g (1,14 Mol) 1-(2-Nitro-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan werden in 1,5 1 Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 280 ml (5,7 Mol) Hydrazinhydrat gegeben. Etwa 100 ml dieser Lösung werden in einen Kolben gegeben und auf etwa 70° erwärmt. Dann wird portionenweise Raney-Nickel zugegeben. Darauf läßt man den Rest der Lösung so zulaufen, daß durch die Reaktionswärme die Temperatur bei etwa 70° (Rückfluß) gehalten wird. Nach vollständiger Zugabe wird noch 1 Stunde gerührt und nach Abkühlen filtriert. Das Filtrat wiru bis z.ur Krisianibaüoii eingcengi und so das i-(2-Amino-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyiamino-propan vom F. 94—97° erhalten.

Beispiel 2
Herstellung von l-[2-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan

Eine Lösung von 26.9 g 1-[o-(Pyrrol-1-yl)]-2,3-epoxy-propan in 250 ml Isopropanol wird mit 52 ml tert.-Butylamin versetzt und 1 '/2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das nach dem Abdampfen der flüchtigen

Anteile im Vakuum verbleibende öl wird im Kugelrohr am Hochvakuum destilliert und ergibt das 1 -[2-PyrroIyi-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert.-butylaniino-propan als farbloses Öl vom Sdp. 130—140"/0,04 Torr. Es bildet mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure ein neutrales Fumarat vom Smp. 203—204° (aus Methanol).

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:
5

a) 109 g o-Aminophesol und 132 g 2^-Dimethoxy-tetrahydrofuran werden in 700 ml Eisessig 30 Minuten zum Sieden erhitzt Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch nitriert und so das polymere Material entfernt Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, in ca. 1 Liter Äthylacetat gelöst und mit 200 ml Wasser gewaschen. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase verbleibende dunkle öl wird

ίο im Kugelrohr am Hochvakuum destilliert Man erhält so das o-(Pyrrol-l-yl)-phenol vom Sdp.

115—125°/0,05 Torr als öl, welches allmählich kristallisiert und bei 46—49° schmilzt

b) 95,7 g o-(Pyrrol-l-yl)-phenol, 245 g Kaliumcarbonat und 167 g Epichlorhydrin werden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren zum Sieden erhitzt Nach 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, zuletzt bei einer Badtemperatur von 120°.

Das verbleibende öl wird in 300 ml Äther gelöst, mit 300 ml 2-n-Natronlauge extrahiert und mit 100 ml Wasser gewaschen. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende öl wird im Hochvakuum destilliert und ergibt das l-[o-(Pyrrol-l-yl)-phenoxy]-2,3-epoxy-propanvomSdp. 103—105°/0,001 Torr.

Beispiel 3

Herstellung von l-[2-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-!Sopropylamino-propan

Eine Lösung von 26,9 g l-[o-(Pyrrol-l-yl)-phenoxy]-2,3-epoxypropan in 250 ml Isopropanol wird mit 50 ml Isopropylamin versetzt und 1'/2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Das nach dem Abdampfen der flüchtigen Anteile im Vakuum verbleibende öl wird im Kugelrohr am Hochvakuum destilliert und ergibt das l-[2-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-jsopropylamino-propan als farbloses öl vom Sdp. 125—135°/0,04 Torr. Das kristallisierte Destillat kann aus Äther/Petroläther umkristallisiert werden und liefert Kristalle vom F. 80—81° und ist in jeder Hinsicht identisch mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt.

Beispiel 4

Tabletten enthaltend 60 mg an aktiver Substanz werden in folgender Zusammensetzung in üblicher Weise hergestellt:
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Zusammensetzung

l-[2-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-

3-isopropylamino-propan-hydrochlorid
Weizenstärke

Milchzucker

Kolloidale Kieselsäure

Talk

Magnesiumstearat
200 mg

Herstellung

Das l-p-Pyrrolyl-^-phenoxyJ^-hydroxy-S-isopropylamino-propan-hydrochlorid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das erhaltene trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht mit Bruchkerbe verpreßt.

Die tägliche Dosis beträgt etwa V2 bis 4 Tabletten im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht, wobei die entsprechende Wirkstoff-Dosis auch in einer einzigen, entsprechend zusammengesetzten Tablette verabfolgt werden kann.

Claims

Patentansprüche:
1. l-[2-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-aminopropan-derivate der allgemeinen Formel

O — CH₂-CHOH-CH₂—NH—R,

worin Ri der Isopropyl- oder tert-Butylrest ist und deren therapeutisch verwendbare Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Cl

N _Y

Ί Al (Π)

<f\—O — CH₂-CH-CH₂-Z₁

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₂-R₁ (IH)

worin Ri die obige Bedeutung besitzt, einer der Reste Zi und Z₂ -NH₂ ist, und der andere reaktionsfähig verestertes Hydroxy darstellt, und X₁ Hydroxy ist, oder, wenn Z₂ -NH₂ bedeutet, Zi zusammen mit

Xi Epoxy ist, umsetzt, oder
b) die Verbindung der Formel

-OH

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Xi
Z-CH₂-CH-CH₂-NH-R₁ (V)

worin R₁ die obige Bedeutung besitzt, Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe und Xi Hydroxy bedeuten, oder Z und X₁ zusammen eine Epoxygruppe bilden, umsetzt, oder

c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₁ die obige Bedeutung besitzt und welche so gegebenenfalls am Stickstoffatom der Gruppe — NH-Ri und/oder an der 2-Hydroxygruppe einen abspaltbaren Rest aufweisen, diese(n) Rest(e) abspaltet, oder

d) eine der allgemeinen Formel I entsprechende Schiffsche Base, worin das N-Atom mit einem Substituenten Ri oder mit dem Propoxyteil doppelt gebunden ist, und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt, reduziert, oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH₂
ζ^ — CH₂-CHOH-CH₂-NH-R₁ (VEI)

_ _

in der Ri obige Bedeutung besitzt, mit 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran umsetzt, und gegebenenfalls die jp so erhaltene Verbindung in ein therapeutisch verwendbares Salz überführt. |jj
3. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem jpj

pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterial. $■§