Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolyl-Verbindungen der Formel I
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worin Py gegebenenfalls niederalkyliertes Pyrrolyl ist, Ph Phenylen ist, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist oder R1 und R2 zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder gegebenenfalls substituiertes Aza-niederalkylen ist, und deren Salze.
Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen verstanden.
Niederalkyl R1 und R2 sowie als Substituent von Pyrrolyl Py hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, besonders n-Propyl, Äthyl und vor allem Methyl, Isopropyl und tert.-Butyl, als Substituent von Pyrrolyl Py vor allem Methyl.
Niederalkylsubstituenten sind an einen l-Pyrrolylrest insbesondere in 2- und/oder 5-Stellung gebunden.
Phenylen Ph ist meta- und insbesondere ortho- oder para Phenylen.
Arylniederalkyl R2 hat bevorzugt bis zu 12 C-Atome, vor allem bis zu 10 C-Atome, und ist im Niederalkylteil unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am x-C-Atom des Niederalkylteils verzweigt. Der Arylteil stellt insbesondere einen Phenylrest dar, der gegebenenfalls mehrfach oder insbesondere einfach durch Niederalkyl, wie das oben angegebene, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert aber bevorzugt unsubstituiert ist. Beispiele für Arylniederalkyl R2 sind l-Methyl-3-phenyl-propyl und insbesondere 1 -Methyl-2-phenylät'nyi .
Niederalkoxy hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist somit bevorzugt gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy oder vor allem iso- oder n Propoxy, Äthoxy oder speziell Methoxy.
Halogen ist z.B. Brom und besonders Chlor.
Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl R2 hat im Niederalkylteil bevorzugt bis zu 7-Atome, vor allem bis 4 C-Atome und ist unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am -GAtom verzweigt. Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist somit bevorzugt an der Carboxygruppe funktionell abgewandeltes Carboxymethyl, 2-(2-Carboxy)-propyl, 2-(4-Carboxy)-butyl oder insbesondere 2-Carboxyäthyl oder vor allem 2-(3 -Carboxy)- -propyl. Die gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z.B. freies, verestertes oder amidiertes Carboxy oder Cyano.
Verestertes Carboxy ist z.B. mit einem aliphatischen Alkohol verestertes Carboxy. Aliphatische Alkohole sind solche, in denen die Hydroxylgruppe an ein C-Atom gebunden ist, welches nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Geeignete aliphatische Alkohole sind z.B. Cycloalkanole, wie solche mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, z.B.
Cyclopropanol, Cv- clopentanol, Cyclohexanol und Cycloheptanol, Cycloalkylniederalkanole, die z.B. obige Cycloalkylteile enthalten, wie Cyclopentyl-methanol, Cyclohexyl-methanol, 2-Cyclohexyl -äthanol und Cycloheptyl-methanol, Phenylniederalkanole, wie 2-Phenyläthanol und Benzylalkohol, wobei Phenylreste auch durch Halogen, Niederalkyl und oder Niederalkoxy, wie die oben genannten substituiert sein können, und insbesondere Niederalkanole, wie n-Propanol, iso-Propanol, geradkettiges oder verzweigtes Butanol, Pentanol, Hexanol oder Heptanol, und insbesondere Methanol oder Äthanol. So ist verestertes Carboxy vor allem Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl.
Amidiertes Carboxy ist substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl. Substituiertes Carbamoyl hat z.B. die Formel -CO-NR3R4, worin R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R4 Niederalkyl ist oder R3 und R4 zusammen Niederalkylen, Oxaniederalkylen, Thianiederalkylen oder Azaniederalkylen ist. Niederalkyl hat insbesondere die oben genannte Bedeutung.
Niederalkylen R3 + R4 sowie Rt + R2 ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen mit insbesondere 2-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette, und steht zusammen mit dem das Niederalkylen bindenden N Atom insbesondere für Pyrrolidino oder Piperidino.
Oxaniederalkylen R, + R4 sowie R1 + R2 ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Oxaniederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Oxaniederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Morpholino.
Thianiederalkylen R3 + R4 sowie R1 + R2 ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Thianiederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Thiomorpholino oder 2,6-Dimethylthiomorpholino.
Azaniederalkylen R3 + R4 sowie R1 + R2 ist verzweigtes oder geradkettiges Azaniederalkylen mit insbesondere 2-6, vor allem 4-6 C-Atomen in der Azaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Azaniederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N' -(p-Hydroxyäthyl) -piperazino.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine erregungshemmende Wirkung, wie sich bei der Bestimmung des Pargylin-Reserpin-Antagonismus in Dosen von etwa 0,4 bis 10 mg/kg i.p.
an der Maus zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher zur Behandlung von Erregungszuständen verwendet werden. Sie blockieren cardiale P-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5 ,g/kg i.v. d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 1 mg/kg zeigen lässt, ferner blockieren sie auch vasculäre p-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,5 ,g/kg i.v.
d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 1 mg/kg zeigen lässt, und sie blockieren auch vardiale ,8-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005 eg/ml d/l Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,01 bis 1 vg/ml zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher auch als Blokker von adrenergischen 8-Rezeptoren zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- und Kreislaufsystems verwendet werden, wie z.B. zur Behandlung von Arrhythmien, Angina Pectoris und Hypertonie. Sie können auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.
Hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes l-Pyrrolyl.
Ph Phenylen, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist oder R1 und R2 zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder gegebenenfalls substituiertes Azaniederalkylen sind.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes l-Pyrrolyl, Ph ortho- oder para-Phenylen, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist oder R1 und R2 zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thiaoder gegebenenfalls substituiertes Aza-niederalkylen sind.
Vor allem geeignet sind Verbindungen der Formel I, worin Py l-Pyrrolyl, Methyl-l-pyrrolyl oder Dimethyl-l-pyrrolyl, Ph ortho- oder para-Phenylen, R1 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R2 Methyl, Äthyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, bx-Me- thyl-phenäthyl, Carbamoyl-niederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen oder Cyano-niederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen ist oder R1 und R2 zusammen mit dem sie bindenden N-Atom Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N'-(P-Hydroxyäthyl)-piperazino sind.
Besonders sind als geeignet hervorzuheben Verbindungen der Formel I, worin Py l-Pyrrolyl, Ph ortho- oder para-Phenylen, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 Niederalkyl ist, wobei Niederalkyl R1 bevorzugt Methyl und Niederalkyl R2 bevorzugt Methyl, iso-Propyl oder tert. -Butyl ist.
Namentlich hervorzuheben sind insbesondere
1) 1-[4-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino- propan und 2) 1-[2-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino- -propan.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.
So kann man z.B. so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel II
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oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der Formel III Z2-R1 bzw. Z2-R2 (III) oder einem Salz davon umsetzt, wobei Py, Ph, R1 und R2 obige Bedeutungen haben, einer der Reste Z1 und Z2 -NH-R2 bzw. -NH-R1 und der andere reaktionsfähig verestertes Hydroxy und X1 Hydroxy ist oder, wenn Z2 -NH-R2 bzw.
-NH-R1 ist, Z1 zusammen mit X1 Epoxy ist.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine starke aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z1 bzw. Z2 insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.
Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuss an Amin gearbeitet. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbutylat.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-, Fumar-, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe- oder Salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Cyclohexansulfonsäure, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Agrinin.
Saure Verbindungen können ferner in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen vorliegen, wie Allrali- oder Erdalkalimetallsalze, Salze mit Ammoniak oder Aminen. Zur Herstellung von Salzen mit Basen sind z.B. geeignet Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z.B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin. Aluminiumsalze, z.B. Salze aus zwei Mol Säure und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Verbindung frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines Salzes vorliegt.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangs stoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische und/oder als reine geometrische Isomere oder als Gemische derselben (Isomerengemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen geometrischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie an einer geeigneten stationären Phase, wie mit einer komplexbildenden Schwermetallverbindung, z.B. mit einer Silberverbindung, vorbehandeltem Kieselgel oder Aluminiumoxid, oder durch Bildung einer Schwermetalladditionsverbindung, z. B. des Silbernitrat-Komplexes, Trennung derselben in die Additionsverbindungen der reinen Isomeren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessende Freisetzung der reinen Isomeren.
Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Dio-Toluolweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren L-Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Verbindungen der Formel II können z. B. in üblicher Weise aus einem Phenol Py-Ph-OH bzw. einem Phenolat davon mit Epichlorhydrin oder dergleichen hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ih;e Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzukker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapslen, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drukkes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
10 g (0,047 Mol) 1 -[4-Pyrrolyl-(l)-phenoxyj-2,3-epoxy- -propan werden in 100 ml Isopropanol gelöst, 4,25 ml (0,05 Mol) Isopropylamin zugefügt und anschliessend 3 Stunden unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft und die erhaltene Rohbase aus Essigester kristallisiert. Man erhält das 1-[4-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]- -2-hydroxy-3-isopropylamino-propan der Formel
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dessen Hydrochlorid, hergestellt aus einer methanolischen Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther, bei 208-210" schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
5,0 g (31,4 mMol) 4-Pyrrolyl-(l)-phenol werden zusammen mit 11,6 g (9,9 ml) Epichlorhydrin und 0,1 ml Piperidin 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anstelle des Piperidins kann auch eine kleine Menge Kaliumcarbonat und Acetonitril verwendet werden. Darauf wird überschüssiges Epichlorhydrin abdestilliert und der Rückstand bei 1600 und 0,05 mm Hg destilliert. Das erhaltene 1-[4-Pyrrolyl-(l)-phen oxy]-2,3-epoxy-propan kann direkt weiter verwendet werden.
Das verwendete 4-Pyrrolyl-(l)-phenol kann seinerseits aus p-Aminophenol und 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran in Eisessig erhalten werden.
Beispiel 2
Eine Lösung von 26,9 g l-[o-(Pyrrol-1-yl)-phenoxy]-2,3- -epoxypropan in 250 ml Isopropanol wird mit 50 ml Isopropylamin versetzt und 1 Y2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das nach dem Abdampfen der flüchtigen Anteile im Vakuum verbleibende öl wird im Kugelrohr am Hochvakuum destilliert und ergibt das l-Isopropylamino-3-[o-pyrrol-l-yl)-phenoxy]-2-propanol als farbloses öl vom Sdp. 125 135 /0,04 Torr. Das kristallisierte Destillat kann aus Äther/ Petroläther umkristallisiert werden und liefert Kristalle vom F. 80-810 und ist in jeder Hinsicht identisch mit dem in Beispiel 3 erhaltenen Produkt.
Beispiel 3
10,0 g 1 -Chlor-3-[o-(pyrrol-1 -yl)-phenoxy]-2-propanol und 20 ml Isopropylamin werden in 20 ml Isopropanol 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck eingedampft, mit 30 ml 2-n. Na tronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 7,2 g (66%) rohes 1-Isopropylamino-3-[o-pyrrol-l -yl)-phenoxy]-2-propa- nol, das nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther bei 80810 schmilzt.
Den Ausgangsstoff erhält man durch Erhitzen von 45,0 g o-(Pyrrol-l-yl)-phenol mit 70 g Epichlorhydrin unter Zusatz von 0,3 ml Piperidin während 16 Stunden unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druckeingedampft und hierauf mit 100 ml konz. Salzsäure während 2 Stunden intensiv gerührt. Durch Extraktion mit Dichlormethan, Waschen mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung erhält man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels rohes 1 -Chlor-3-[o-(pyrrol-1 -yl)-phenoxyj-2-propanol als braunes öl, welches im Kugelrohr bei 120-1300/0,001 Torr destilliert.
The invention relates to a process for the preparation of new pyrrolyl compounds of the formula I.
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wherein Py is optionally lower alkylated pyrrolyl, Ph is phenylene, R1 is hydrogen or lower alkyl and R2 is hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or optionally functionally modified carboxy-lower alkyl or R1 and R2 together are lower alkylene, oxa-, thia- or optionally substituted aza-lower alkylene, and their salts.
Above and below, a lower radical is understood to mean, in particular, one with up to 7 carbon atoms, especially with up to 4 carbon atoms.
Lower alkyl R1 and R2 and, as a substituent of pyrrolyl Py, preferably have up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl, especially n-propyl, bound in any position, Ethyl and especially methyl, isopropyl and tert-butyl, as a substituent of pyrrolyl Py mainly methyl.
Lower alkyl substituents are attached to an 1-pyrrolyl radical, in particular in the 2- and / or 5-position.
Phenylene Ph is meta- and especially ortho- or para-phenylene.
Aryl lower alkyl R2 preferably has up to 12 carbon atoms, in particular up to 10 carbon atoms, and is unbranched or preferably branched in the lower alkyl part, in particular branched on the x-carbon atom of the lower alkyl part. The aryl part represents in particular a phenyl radical which is optionally substituted several times or, in particular, once by lower alkyl, such as the lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl mentioned above, but is preferably unsubstituted. Examples of aryl-lower alkyl R2 are 1-methyl-3-phenyl-propyl and in particular 1-methyl-2-phenylät'nyi.
Lower alkoxy preferably has up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and is thus preferably straight or branched butoxy, pentyloxy, hexyloxy or heptyloxy or especially iso- or n-propoxy, ethoxy or especially methoxy .
Halogen is e.g. Bromine and especially chlorine.
Optionally functionally modified carboxy-lower alkyl R2 preferably has up to 7 atoms, especially up to 4 carbon atoms, in the lower alkyl part and is unbranched or preferably branched, in particular branched on the -G atom. Any functionally modified carboxy-lower alkyl is therefore preferably carboxymethyl, 2- (2-carboxy) propyl, 2- (4-carboxy) butyl or in particular 2-carboxyethyl or especially 2- (3-carboxy) - - which is functionally modified on the carboxy group propyl. The optionally functionally modified carboxyl group is e.g. free, esterified or amidated carboxy or cyano.
Esterified carboxy is e.g. Carboxy esterified with an aliphatic alcohol. Aliphatic alcohols are those in which the hydroxyl group is bonded to a carbon atom that is not a member of an aromatic system. Suitable aliphatic alcohols are e.g. Cycloalkanols such as those with 3-7, especially 5-7, ring members, e.g.
Cyclopropanol, Cv-clopentanol, cyclohexanol and cycloheptanol, cycloalkyl lower alkanols, e.g. The above cycloalkyl parts contain, such as cyclopentyl-methanol, cyclohexyl-methanol, 2-cyclohexyl-ethanol and cycloheptyl-methanol, phenyl lower alkanols such as 2-phenyl ethanol and benzyl alcohol, with phenyl radicals also being substituted by halogen, lower alkyl and or lower alkoxy, such as those mentioned above , and in particular lower alkanols, such as n-propanol, iso-propanol, straight-chain or branched butanol, pentanol, hexanol or heptanol, and in particular methanol or ethanol. Esterified carboxy is primarily methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
Amidated carboxy is substituted or unsubstituted carbamoyl. Substituted carbamoyl has e.g. the formula -CO-NR3R4, wherein R3 is hydrogen or lower alkyl, R4 is lower alkyl or R3 and R4 together are lower alkylene, oxane-lower alkylene, thi-lower alkylene or aza-lower alkylene. Lower alkyl has in particular the meaning given above.
Lower alkylene R3 + R4 and Rt + R2 is branched or, in particular, straight-chain lower alkylene with in particular 2-7, especially 4-6 carbon atoms in the alkylene chain, and together with the N atom binding the lower alkylene, it is in particular pyrrolidino or piperidino.
Oxane-lower alkylene R, + R4 and R1 + R2 is branched or, in particular, straight-chain oxane-lower alkylene with, in particular, 4 or 5 carbon atoms in the oxaalkylene chain, and together with the N atom binding the oxane-lower alkylene, it is in particular morpholino.
Thianiederalkylen R3 + R4 as well as R1 + R2 is branched or in particular straight-chain thianiederalkylen with in particular 4 or 5 C-atoms in the thiaalkylene chain, and together with the N-atom binding the thianiederalkylen stands in particular for thiomorpholino or 2,6-dimethylthiomorpholino.
Aza-lower alkylene R3 + R4 and R1 + R2 is branched or straight-chain aza-lower alkylene with in particular 2-6, especially 4-6, carbon atoms in the azaalkylene chain, and together with the N atom binding the aza-lower alkylene, it is in particular piperazino, N'-methylpiperazino or N '- (p-hydroxyethyl) piperazino.
The new compounds have valuable pharmacological properties. Thus, they show an excitation-inhibiting effect, as shown in the determination of the pargyline-reserpine antagonism in doses of about 0.4 to 10 mg / kg i.p.
at the mouse. The new compounds can therefore be used for the treatment of states of agitation. They block cardiac P-receptors, as shown in the determination of the antagonism of tachycardia after 0.5 g / kg i.v. d / l-isoproterenol sulfate can be shown in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.01 to 1 mg / kg, and they also block vascular p-receptors, as can be seen in the determination of the antagonism of vasodilation after 0.5 g / kg iv
d / l-isoproterenol sulfate in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.01 to 1 mg / kg, and they also block vardial, 8-receptors, as can be seen in the determination of tachycardia after 0.005 eg / ml d / l isoproterenol sulfate on the isolated guinea pig heart in vitro at a concentration of 0.01 to 1 µg / ml. The new compounds can therefore also be used as blockers of 8 adrenergic receptors for the treatment of diseases of the cardiovascular system, e.g. for the treatment of arrhythmias, angina pectoris and hypertension. They can also be used as valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmaceutically active compounds.
To be emphasized are compounds of the formula I in which Py is optionally mono- or di-lower alkylated l-pyrrolyl.
Ph is phenylene, R1 is hydrogen or lower alkyl and R2 is hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl, carbamoyl-lower alkyl or cyano-lower alkyl or R1 and R2 together are lower alkylene, oxa-, thia- or optionally substituted aza-lower alkylene.
Particularly noteworthy are compounds of the formula I in which Py is optionally mono- or di-lower alkylated l-pyrrolyl, Ph ortho- or para-phenylene, R1 is hydrogen or lower alkyl and R2 is hydrogen, lower alkyl, phenyl-lower alkyl, carbamoyl-lower alkyl or cyano-lower alkyl or R1 and R2 together are lower alkylene, oxa-, thia or optionally substituted aza-lower alkylene.
Particularly suitable compounds of the formula I are those in which Py is 1-pyrrolyl, methyl-1-pyrrolyl or dimethyl-1-pyrrolyl, Ph ortho- or para-phenylene, R1 is hydrogen, methyl or ethyl and R2 is methyl, ethyl, iso-propyl , tert-butyl, bx-methyl-phenethyl, carbamoyl-lower alkyl with up to 5 carbon atoms or cyano-lower alkyl with up to 5 carbon atoms or R1 and R2 together with the nitrogen atom binding them is pyrrolidino, Piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, N'-methylpiperazino or N '- (P-hydroxyethyl) piperazino.
Particularly suitable are compounds of the formula I in which Py l-pyrrolyl, Ph ortho- or para-phenylene, R1 is hydrogen or lower alkyl and R2 is lower alkyl, where lower alkyl R1 is preferably methyl and lower alkyl R2 is preferably methyl, iso-propyl or tert. -Butyl is.
Particularly noteworthy are
1) 1- [4-pyrrolyl- (l) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane and 2) 1- [2-pyrrolyl- (l) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino- -propane.
The new compounds are obtained by methods known per se.
So you can e.g. proceed so that a compound of formula II
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or a salt thereof is reacted with a compound of the formula III Z2-R1 or Z2-R2 (III) or a salt thereof, where Py, Ph, R1 and R2 have the above meanings, one of the radicals Z1 and Z2 -NH-R2 or -NH-R1 and the other reactive esterified hydroxy and X1 is hydroxy or, if Z2 -NH-R2 or
-NH-R1 is, Z1 together with X1 is epoxy.
A reactive esterified hydroxyl group is in particular one formed by a strong inorganic or organic acid, especially a hydrohalic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, furthermore sulfuric acid or a strong organic sulfonic acid, such as a strong aromatic sulfonic acid, for example benzenesulfonic acid, p-bromobenzenesulfonic acid or p- Toluenesulfonic acid, esterified hydroxyl group. Z1 and Z2 respectively stand for chlorine, bromine or iodine.
This reaction is carried out in the usual way. When using a reactive ester as the starting material, it is preferable to work in the presence of a basic condensing agent and / or with an excess of amine. Suitable basic condensing agents are e.g. Alkali hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, alkali carbonates such as potassium carbonate, and alkali alcoholates such as sodium methylate, potassium ethylate and potassium tert-butylate.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid, fumaric, benzoic, anthranilic, p-hydroxybenzoic or salicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, cyclohexanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethyl; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or agrinine.
Acidic compounds can also be in free form or in the form of their salts with bases, such as allrali or alkaline earth metal salts, salts with ammonia or amines. For the preparation of salts with bases e.g. suitable alkali metal, such as sodium or potassium carbonates, hydrogen carbonates or hydroxides, or corresponding alkaline earth metal, such as calcium or magnesium compounds, or ammonia, and amines, such as aliphatic, e.g. Lower alkylamines, such as trimethylamine or triethylamine. Aluminum salts, e.g. Salts of two moles of acid and one mole of aluminum hydroxide are also suitable, in particular because of their slower absorption, lack of odor and low gastrointestinal disturbances.
These or other salts of the new compounds, e.g. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free compound into salts, separating them and in turn making the compound free from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a reaction component is optionally in the form of a salt.
Depending on the choice of starting materials and procedures, the new compounds can be present as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as mixtures of racemates and / or as pure geometric isomers or as mixtures of the same (mixtures of isomers).
Isomer mixtures obtained can be separated into the two pure geometric isomers in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography on a suitable stationary phase, such as with a complex-forming heavy metal compound, e.g. with a silver compound, pretreated silica gel or alumina, or by forming a heavy metal addition compound, e.g. The silver nitrate complex, separation of the same into the addition compounds of the pure isomers, e.g. by fractional crystallization, and subsequent release of the pure isomers.
Mixtures of racemates can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physicochemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be purified by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids which are particularly common are e.g. the D and L forms of tartaric acid, di-toluene tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. The more effective L-antipode is advantageously isolated.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
Compounds of formula II can, for. B. in the usual manner from a phenol Py-Ph-OH or a phenolate thereof with epichlorohydrin or the like.
The new compounds can be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations, which use them or their salts in admixture with a e.g. contain pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same, substances come into question that do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. as tablets, coated tablets, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as elixirs or syrups), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations, which can also be used in veterinary medicine, are obtained using conventional methods.
The following examples illustrate the invention without, however, restricting it. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
10 g (0.047 mol) of 1 - [4-pyrrolyl- (l) -phenoxyj-2,3-epoxy-propane are dissolved in 100 ml of isopropanol, 4.25 ml (0.05 mol) of isopropylamine are added and then 3 hours heated to boiling under reflux cooling. It is then evaporated in vacuo and the crude base obtained is crystallized from ethyl acetate. The 1- [4-pyrrolyl- (l) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane of the formula is obtained
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its hydrochloride, prepared from a methanolic solution of the base with a solution of hydrogen chloride in ether, melts at 208-210 ".
The starting material can be made as follows:
5.0 g (31.4 mmol) of 4-pyrrolyl- (l) -phenol are refluxed for 6 hours together with 11.6 g (9.9 ml) of epichlorohydrin and 0.1 ml of piperidine. A small amount of potassium carbonate and acetonitrile can be used in place of the piperidine. Excess epichlorohydrin is then distilled off and the residue is distilled at 1600 and 0.05 mm Hg. The 1- [4-pyrrolyl- (l) -phen oxy] -2,3-epoxy-propane obtained can be used further directly.
The 4-pyrrolyl- (l) -phenol used can in turn be obtained from p-aminophenol and 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran in glacial acetic acid.
Example 2
A solution of 26.9 g of l- [o- (pyrrol-1-yl) -phenoxy] -2,3- -epoxypropane in 250 ml of isopropanol is mixed with 50 ml of isopropylamine and refluxed for 1 1/2 hours. The oil remaining after evaporation of the volatile components in vacuo is distilled in a bulb tube in a high vacuum and gives 1-isopropylamino-3- [o-pyrrol-1-yl) phenoxy] -2-propanol as a colorless oil with a boiling point of 125 135 / 0.04 torr. The crystallized distillate can be recrystallized from ether / petroleum ether and gives crystals of F. 80-810 and is identical in every respect to the product obtained in Example 3.
Example 3
10.0 g of 1-chloro-3- [o- (pyrrole-1 -yl) -phenoxy] -2-propanol and 20 ml of isopropylamine are refluxed in 20 ml of isopropanol for 24 hours. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure, with 30 ml of 2-n. Made sodium hydroxide solution alkaline and extracted with ether. After evaporation of the solvent, 7.2 g (66%) of crude 1-isopropylamino-3- [o-pyrrole-1-yl) phenoxy] -2-propanol are obtained, which after recrystallization from ether-petroleum ether at 80810 melts.
The starting material is obtained by refluxing 45.0 g of o- (pyrrol-l-yl) phenol with 70 g of epichlorohydrin with the addition of 0.3 ml of piperidine for 16 hours. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and then with 100 ml of conc. Hydrochloric acid stirred intensively for 2 hours. Extraction with dichloromethane, washing with water and sodium bicarbonate solution after evaporation of the solvent gives crude 1-chloro-3- [o- (pyrrole-1-yl) -phenoxyj-2-propanol as a brown oil, which in the bulb tube at 120- 1300 / 0.001 Torr distilled.