Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolyl-Verbindungen der Formel I
EMI1.1
worin Py gegebenenfalls niederalkyliertes l-Pyrrolyl ist, Ph Phenylen, R1 Wasserstoff und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist, und deren Salze.
Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen verstanden.
Niederalkyl R sowie als Substituent von Pyrrolyl Py hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, besonders n-Propyl, Äthyl und vor allem Methyl, Isopropyl und tert.-Butyl, als Substituent von Pyrrolyl Py vor allem Methyl.
Niederalkylsubstituenten sind an einen l-Pyrrolylrest insbesondere in 2- und/oder 5-Stellung gebunden.
Phenylen Ph ist meta- und insbesondere ortho- oder para -Phenylen.
Arylniederalkyl R2 hat bevorzugt bis zu 12 C-Atome, vor allem bis zu 10 C-Atome, und ist im Niederalkylteil unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am cc-C-Atom des Niederalkylteils verzweigt. Der Arylteil stellt insbesondere einen Phenylrest dar, der gegebenenfalls mehrfach oder insbesondere einfach durch Niederalkyl, wie das oben angegebene, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert aber bevorzugt unsubstituiert ist. Beispiele für Arylniederalkyl R2 sind 1 -Methyl-3-phenyl-propyl und insbesondere 1 -Methyl-2-phenyläthyl.
Niederalkoxy hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist somit bevorzugt gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy oder vor allem iso- oder n-Propoxy, Äthoxy oder speziell Methoxy.
Halogen ist z.B. Brom und besonders Chlor.
Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl R2 hat im Niederalkylteil bevorzugt bis zu 7-Atome, vor allem bis 4 C-Atome und ist unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am sx-C-Atom verzweigt. Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxymederalkyl ist somit bevorzugt an der Carboxygruppe funktionell abgewandeltes Carboxymethyl, 2-(2-Carboxy)-propyl, 2-(4-Carboxy)-butyl oder insbesondere 2-Carboxyäthyl oder vor allem 2-(3-Carboxy)-propyl. Die gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z.B. freies, verestertes oder amidiertes Carboxy oder Cyano.
Verestertes Carboxy ist z.B'. mit einem aliphatischen Alkohol verestertes Carboxy. Aliphatische Alkohole sind solche, in denen die Hydroxylgruppe an ein C-Atom gebunden ist, welches nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Geeignete aliphatische Alkohole sind z.B. Cycloalkanole, wie solche mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, z.B.
Cyclopropanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol und Cycloheptanol, Cycloalkylniederalkanole, die z.B. obige Cycloalkylteile enthalten, wie Cyclopentyl-methanol, Cyclohexyl-methanol, 2-Cyclohexyl -äthanol und Cycloheptyl-methanol, Phenylniederalkanole, wie 2-Phenyläthanol und Benzylalkohol, wobei Phenylreste auch durch Halogen, Niederalkyl und oder Niederalkoxy, wie die oben genannten substituiert sein können, und insbesondere Niederalkanole, wie n-Propanol, iso-Propanol, geradkettiges oder verzweigtes Butanol, Pentanol, Hexanol oder Heptanol, und insbesondere Methanol oder Äthanol. So ist verestertes Carboxy vor allem Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl.
Amidiertes Carboxy ist substituiertes oder unsubstituiertes Carbomoyl. Substituiertes Carbamoyl hat z.B. die Formel -CO-NR,R,, worin R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R4 Niederalkyl ist oder R3 und R4 zusammen Niederalkylen, Oxaniederalkylen, Thianiederalkylen oder Azaniederalkylen ist. Niederalkyl hat insbesondere die oben genannte Bedeutung.
Niederalkylen R3 + R4 ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen mit insbesondere 2-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette, und steht zusammen mit dem das Niederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Pyrrolidino oder Piperidino.
Oxaniederalkylen R3 + R4 ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Oxaniederaikylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Oxaniederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Morpholino.
Thitniederalkylen R3 + R4 ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylkette, und steht zusammen mit dem das Thianiederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Thiomorpholino oder 2,6-Dimethylthiomorpholino.
Gegebenenfalls substituiertes Azaniederalkylen R3 + R4 ist verzweigtes oder geradkettiges Azaniederalkylen mit insbesondere 2-6, vor allem 4-6 C-Atomen in der Azaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Azaniederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N'- (j3-Hydroxyäthyl)-piperazino.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine erregungshemmende Wirkung, wie sich bei der Bestimmung des Pargylin-Reserpin -Antagonismus in Dosen von etwa 0,4 bis 10 mg/kg i.p. an der Maus zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher zur Behandlung von Erregungszuständen verwendet werden.
Sie blockieren cardiale ,8-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5 ,ug/kg i.v. d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 1 mg/kg zeigen lässt, ferner blockieren sie auch vasculäre -Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,5 !Ug/kg i.v. d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 1 mg/kg zeigen lässt,
und sie blockieren auch cardiale -Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005 ,ug'ml d/l -Isoproterenolsuifat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,01 bis 1 ,ug/ml zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher auch als Blokker von adrenergischen p-Rezeptoren zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- und Kreislaufsystems verwendet werden, wie z.B. zur Behandlung von Arrythmien, Angina Pectoris und Hypertonie. Sie können auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.
Hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes l-Pyrrolyl, Ph Phenylen, R1 Wasserstoff und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano -niederalkyl ist.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes l-Pyrrolyl, Ph ortho- oder para-Phenylen, R1 Wasserstoff und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist.
Vor allem geeignet sind Verbindungen der Formel I, worin Py l-Pyrrolyl, Methyl-l-pyrrolyl oder Dimethyl-l-pyrrolyl.
Ph ortho- oder para-Phenylen, R1 Wasserstoff und R2 Methyl, Äthyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, a-Methyl-phenäthyl, Car bamoyl-niederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen oder Cyano-niederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen ist.
Besonders sind als geeignet hervorzuheben Verbindungen der Formel 1, worin Py l-Pyrrolyl, Ph ortho- oder para -Phenylen, Rl Wasserstoff und R2 Niederalkyl ist, wobei Niederalkyl R2 bevorzugt Methyl, iso-Propyl oder tert.-Butyl ist.
Namentlich hervorzuheben sind insbesondere
1. 1- !4-Pvrrolyl- (l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropyl amino-propan und
2. 1 -[2-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropyl- amino-propan.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannter Weise hergestellt, indem man in einer der Verbindung der Formel I entsprechenden Verbindung oder einem Salz davon, die am Stickstoffatom anstelle eines H-Atoms einen mittels Hydrolyse ab,spaltbaren Rest trägt und gegebenenfalls auch anstelle des Wasserstoffatoms der Hydroxylgruppe einen hydrolytisch abspaltbaren Rest aufweist oder in einer entsprechenden Verbindung in der ein Wasserstoffatom der Stickstoffgruppe und das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe gleichzeitig durch einen zweiwertigen mittels Hydrolyse abspaltbaren Rest ersetzt sind, diesen Rest, bzw. diese Reste hydrolytisch abspaltet.
Derartige abspaltbare Reste sind insbesondere durch Sal- volyse, wie durch Hydrolyse oder Ammonolyse abspaltbare Reste.
Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise Acylreste, wie gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, beispielsweise Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z.B. der tert.-Butoxycarbonyfrest oder der Äthoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylnie deralkoxycarbonylreste, z.B. Carbobenzoxyrest, Halogencar bonylreste, zB.
Chlorcarbonylrest, ferner Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte, niedere Alkanoylreste, z.B. der Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylrest, oder Aroylreste, die gegebenenfalls wie der Rest Ph substituiert sind, z.B. der Benzoylrest, oder auch Cyanogruppen oder Silylreste, wie der Trimethylsilylrest.
Als durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Hydroxygruppe kommen von den genannten insbesondere Oxycarbo nylreste, niedere Alkanoylreste und Benzoylreste in Betracht.
Verbindungen mit durch Amonolyse oder insbesondere Hydrolyse abspaltbaren Resten sind insbesondere Verbindung gen der Formel II
EMI2.1
worin Py, Ph und R2 obige Bedeutungen haben und Y für einen Carbonyl- oder Thiocarbonylrest oder insbesondere für einen formal durch Austausch der Oxogruppe erhältlichen zweiwertigen Rest eines Aldehyds oder Ketons steht.
Ketone sind z.B. Diniederalkylketone, wie Methyläthylketon oder Aceton, oder Niederalkylarylketone, wie Phenylmethylketon. Aldehyde sind iB. Niederalkanale, wie solche mit insbesondere bis zu 7 C-Atomen, wie Acetaldehyd und vor allem Formaldehyd, oder Arylniederalkanale, wie Phenylniederalkanale, z.B. Benzaldehyd.
Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B.
in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. einer wässrigen Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, z.B. einer geeigneten Carbonsäure, wie einer ,-Halogenalkancarbonsäure, beispielsweise von Trifluor- oder Chloressigsäure, einer organischen Sulfonsäure, beispielsweise von Benzol- oder Toluolsulfonsäure, oder von sauren Ionenaustauschern, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in vorteilhafter Weise durch saure Mittel, wie durch Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Bromwasserstoffsäure, abgespalten werden.
Besonders geeignet ist dafür z.B. die Abspaltung mittels wässriger Bromwasserstoffsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure. Cyanogruppen werden insbesondere durch Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, wie in siedender Bromwasserstoffsäure, nach der Bromcyan-Methode (v. Braun) abgespalten. Ferner kann z.B. ein tert.-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden. Insbesondere bei der Hydrolyse von Verbindungen der Formel II verwendet man in geeigneter Weise saure Mittel.
Bei der Hydrolyse ist indes darauf zu achten, das andere Substituenten nicht angegriffen werden. So arbeitet man vorteilhaft unter schonenden Bedingungen, z.B. indem man von in gewünschter Weise leicht hydrolysierbaren Ausgangsverbindungen, z.B. von solchen der Formel II, worin Y einen zweiwertigen Rest eines Aldehydes oder eines Ketones bedeutet, ausgeht und vorzugsweise kurze Reaktionszeiten und/ oder milde Hydrolysemittel anwendet. Längeres Erhitzen in saurem Milieu kann die Ausbeuten vermindern.
Durch Ammonolyse abspaltbare Reste sind insbesondere funktionell abgewandelte Carboxylreste, vor allem veresterte Carboxylreste, wie Alkoxycarbonylreste, oder auch Säureanhydridreste, wie Halogencarboykeste, z.B. der Chlorcarbonylrest. Durch Ammonolyse abspaltbare Reste enthaltende Ausgangsstoffe sind ferner auch Verbindungen der Formel II, worin Py, Ph und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und Y für den Carbonyl- oder Thiocarbonyltest steht.
Die Ammonolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z.B. mittels eines am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom tragenden Amins, wie eines Mono- oder Di -niederalkylamins, z.B. Methylamin oder Dimethylamin, oder insbesondere mittels Ammoniak, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Statt Ammoniak kann man auch ein Ammoniak abgebendes Mittel verwenden, wie Hexamethylentetramin.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureaddi tionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B.
mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.
Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäure, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-, Fumar-, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe- oder Salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Cyclohexansulfonsäure, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halo genbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Agrinin.
Saure Verbindungen können ferner in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen vorliegen, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, Salze mit Ammoniak oder Aminen.
Zur Herstellung von Salzen mit Basen sind z.B. geeignet Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z.B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin. Aluminiumsalze, z.B. Salze aus zwei Mol Säure und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Verbindung frei macht. In Folge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen der Ausgangsstoff in Form eines Salzes vorliegt.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische und/oder als reine geometrische Isomere oder als Gemische derselben (Isomerengemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische können aufgrund dar physi kalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen geometrischen Isomeren auf- getrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie an einer geeigneten stationären Phase, wie mit einer komplexbildenden Schwermetallverbindung, z.B. mit einer Silberverbindung, vorbehandeltem Kieselgel oder Aluminiumoxid, oder durch Bildung einer Schwermetalladditionsverbindung, z.B. des Silbernitrat-Komplexes, Trennung derselben in die Additionsverbindungen der reinen Isomeren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessende Freisetzung der einen Isomeren.
Racematgemische können aufgrund der physikalisch -chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluolweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren L-Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Verbindungen der Formel II können z.B. in üblicher Weise aus einem Phenol Py-Ph-OH bzw. einem Phenolat davon mit 5-Chlormethyl-3 -isopropyl-2-phenyl-oxadolidin hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzukker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
2 g rohes 3 -Isopropyl-2-phenyl-5- Fo- (pyrrol 1 -yl) -phenoxv- methyl]-oxazolidin wird in 20 ml Äthanol gelöst, mit 20 ml 2-n. Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 20 ml Wasser gelöst und vom Ungelösten abfiltriert. Das Filtrat wird mit 20 ml Äther extrahiert und die wässrige Phase mit 5 ml konz. Natronlauge basisch gestellt. Durch Extraktion mit 50 ml Äther erhält man rohes 1 -Isopropylamino-3-[o-(pyrrol- 1 -yl)-phen- oxy]-2-propanol, welches nach Destillation und Kristallisation aus Äther bei 80-81 0C schmilzt.
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:
4,8 g o-(Pyrrol-l-yl)-phenol, gelöst in 50 ml Dimethylformamid, werden bei 20-30" unter Rühren portionenweise mit 1,3 g Natriumhydrid-Suspension versetzt und 1 Stunde bei 40 gerührt. Nach Zugabe von 8,6 g 5-Chlormethyl-3-iso propyl-2-phenyl-oxazolidin wird das Reaktionsgemisch unter Rühren 24 Stunden auf 1200 erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschliessend im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 100 ml Äther gelöst und die Lösung mit 30 ml Wasser gewaschen. Das nach dem Abdampfen des Äthers als dunkles Öl verbleibende 3-Isopropyl-2-phenyl-5-[o-(pyrrol-1-yl)- -phenoxymethyli-oxazolidin wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
The invention relates to a process for the preparation of new pyrrolyl compounds of the formula I.
EMI1.1
where Py is optionally lower-alkylated l-pyrrolyl, Ph is phenylene, R1 is hydrogen and R2 is hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or optionally functionally modified carboxy-lower alkyl, and salts thereof.
Above and below, a lower radical is understood to mean, in particular, one with up to 7 carbon atoms, especially with up to 4 carbon atoms.
Lower alkyl R and, as a substituent of pyrrolyl Py, preferably has up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl, especially n-propyl, ethyl and bonded in any position especially methyl, isopropyl and tert-butyl, as a substituent of pyrrolyl Py mainly methyl.
Lower alkyl substituents are attached to an 1-pyrrolyl radical, in particular in the 2- and / or 5-position.
Phenylene Ph is meta- and especially ortho- or para-phenylene.
Aryl lower alkyl R2 preferably has up to 12 carbon atoms, in particular up to 10 carbon atoms, and is unbranched or preferably branched in the lower alkyl part, in particular branched on the C 1 -C 4 atom of the lower alkyl part. The aryl part represents in particular a phenyl radical which is optionally substituted several times or, in particular, once by lower alkyl, such as the lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl mentioned above, but is preferably unsubstituted. Examples of aryl-lower alkyl R2 are 1-methyl-3-phenyl-propyl and in particular 1-methyl-2-phenylethyl.
Lower alkoxy preferably has up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, and is thus preferably straight or branched butoxy, pentyloxy, hexyloxy or heptyloxy or especially iso- or n-propoxy, ethoxy or specifically Methoxy.
Halogen is e.g. Bromine and especially chlorine.
Any functionally modified carboxy-lower alkyl R2 preferably has up to 7 atoms, in particular up to 4 carbon atoms, in the lower alkyl part and is unbranched or preferably branched, in particular branched on the s carbon atom. Any functionally modified carboxymederalkyl is thus preferably carboxymethyl, 2- (2-carboxy) propyl, 2- (4-carboxy) butyl or, in particular, 2-carboxyethyl or especially 2- (3-carboxy) propyl, which is functionally modified on the carboxy group . The optionally functionally modified carboxyl group is e.g. free, esterified or amidated carboxy or cyano.
Esterified carboxy is e.g. Carboxy esterified with an aliphatic alcohol. Aliphatic alcohols are those in which the hydroxyl group is bonded to a carbon atom that is not a member of an aromatic system. Suitable aliphatic alcohols are e.g. Cycloalkanols such as those with 3-7, especially 5-7, ring members, e.g.
Cyclopropanol, cyclopentanol, cyclohexanol and cycloheptanol, cycloalkyl lower alkanols, e.g. The above cycloalkyl parts contain, such as cyclopentyl-methanol, cyclohexyl-methanol, 2-cyclohexyl-ethanol and cycloheptyl-methanol, phenyl lower alkanols such as 2-phenyl ethanol and benzyl alcohol, with phenyl radicals also being substituted by halogen, lower alkyl and or lower alkoxy, such as those mentioned above , and in particular lower alkanols, such as n-propanol, iso-propanol, straight-chain or branched butanol, pentanol, hexanol or heptanol, and in particular methanol or ethanol. Esterified carboxy is primarily methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
Amidated carboxy is substituted or unsubstituted carbomoyl. Substituted carbamoyl has e.g. the formula -CO-NR, R ,, where R3 is hydrogen or lower alkyl, R4 is lower alkyl or R3 and R4 together are lower alkylene, oxane-lower alkylene, thian-lower alkylene or aza-lower alkylene. Lower alkyl has in particular the meaning given above.
Lower alkylene R3 + R4 is branched or, in particular, straight-chain lower alkylene with in particular 2-7, especially 4-6 carbon atoms in the alkylene chain, and together with the N atom binding the lower alkylene, it stands in particular for pyrrolidino or piperidino.
Oxane-lower alkylene R3 + R4 is branched or, in particular, straight-chain oxane-lower alkylene with, in particular, 4 or 5 carbon atoms in the thiaalkylene chain, and together with the N atom binding the oxane-lower alkylene, it stands in particular for morpholino.
Thi-lower alkylene R3 + R4 is branched or, in particular, straight-chain thi-lower alkylene with in particular 4 or 5 carbon atoms in the thiaalkyl chain, and together with the N atom bonding the thi-lower alkylene, it stands in particular for thiomorpholino or 2,6-dimethylthiomorpholino.
Optionally substituted aza-lower alkylene R3 + R4 is branched or straight-chain aza-lower alkylene with in particular 2-6, especially 4-6, carbon atoms in the azaalkylene chain, and together with the N atom binding the aza-lower alkylene, it is in particular piperazino, N'-methylpiperazino or N. '- (j3-Hydroxyethyl) piperazino.
The new compounds have valuable pharmacological properties. They show an excitation-inhibiting effect, as shown in the determination of the pargyline-reserpine antagonism in doses of about 0.4 to 10 mg / kg i.p. at the mouse. The new compounds can therefore be used for the treatment of states of agitation.
They block 8 cardiac receptors, as shown in the determination of the antagonism of tachycardia after 0.5 μg / kg i.v. d / l-isoproterenol sulfate can be shown in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.01 to 1 mg / kg, and they also block vascular receptors, as can be seen in the determination of the antagonism of vasodilation after 0.5! Ug / kg i.v. shows d / l-isoproterenol sulfate in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.01 to 1 mg / kg,
and they also block cardiac receptors, as can be shown in the determination of the tachycardia after 0.005 .mu.ml of d / l isoproterenol sulfate in the isolated guinea pig heart in vitro at a concentration of 0.01 to .1 .mu.g / ml. The new compounds can therefore also be used as blockers of adrenergic p-receptors for the treatment of diseases of the cardiovascular system, e.g. for the treatment of arrhythmias, angina pectoris and hypertension. They can also be used as valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmaceutically active compounds.
Compounds of the formula I should be emphasized in which Py is optionally mono- or di-lower alkylated 1-pyrrolyl, Ph is phenylene, R1 is hydrogen and R2 is hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl, carbamoyl-lower alkyl or cyano-lower alkyl.
Particularly noteworthy are compounds of the formula I in which Py is optionally mono- or di-lower alkylated 1-pyrrolyl, Ph ortho- or para-phenylene, R1 is hydrogen and R2 is hydrogen, lower alkyl, phenyl-lower alkyl, carbamoyl-lower alkyl or cyano-lower alkyl.
Particularly suitable compounds of the formula I are those in which Py is l-pyrrolyl, methyl-l-pyrrolyl or dimethyl-l-pyrrolyl.
Ph ortho- or para-phenylene, R1 hydrogen and R2 methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, a-methyl-phenethyl, carbamoyl-lower alkyl with up to 5 carbon atoms or cyano-lower alkyl with up to 5 Carbon atoms.
Particularly suitable are compounds of the formula 1 in which Py 1-pyrrolyl, Ph ortho- or para-phenylene, R 1 is hydrogen and R 2 is lower alkyl, where lower alkyl R 2 is preferably methyl, iso-propyl or tert-butyl.
Particularly noteworthy are
1. 1-! 4-Pvrrolyl- (l) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane and
2. 1 - [2-pyrrolyl- (1) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane.
The new compounds are prepared in a manner known per se by adding, in a compound of the formula I corresponding compound or a salt thereof, which carries a radical which can be split off by hydrolysis on the nitrogen atom instead of an H atom and optionally also instead of the hydrogen atom Hydroxyl group has a hydrolytically cleavable radical or in a corresponding compound in which a hydrogen atom of the nitrogen group and the hydrogen atom of the hydroxyl group are simultaneously replaced by a divalent radical which can be split off by hydrolysis, this radical or these radicals are split off hydrolytically.
Such residues which can be split off are in particular residues which can be split off by salvolysis, such as by hydrolysis or ammonolysis.
Radicals which can be split off by hydrolysis are, for example, acyl radicals, such as optionally functionally modified carboxyl groups, for example oxycarbonyl radicals, such as alkoxycarbonyl radicals, e.g. the tert-butoxycarbonyl radical or the ethoxycarbonyl radical, aralkoxycarbonyl radicals, such as phenylnie deralkoxycarbonyl radicals, e.g. Carbobenzoxyrest, Halogencar bonylreste, eg.
Chlorocarbonyl radical, also arylsulphonyl radicals, such as toluenesulphonyl or bromobenzenesulphonyl radicals, and optionally halogenated, such as fluorinated, lower alkanoyl radicals, e.g. the formyl, acetyl or trifluoroacetyl radical, or aroyl radicals which are optionally substituted like the radical Ph, e.g. the benzoyl radical, or also cyano groups or silyl radicals, such as the trimethylsilyl radical.
As radicals on the hydroxyl group which can be split off by hydrolysis, particularly oxycarbonyl radicals, lower alkanoyl radicals and benzoyl radicals come into consideration.
Compounds with residues which can be split off by amonolysis or, in particular, hydrolysis are, in particular, compounds of the formula II
EMI2.1
where Py, Ph and R2 have the above meanings and Y stands for a carbonyl or thiocarbonyl radical or, in particular, for a divalent radical of an aldehyde or ketone which can be formally obtained by replacing the oxo group.
Ketones are e.g. Di-lower alkyl ketones, such as methyl ethyl ketone or acetone, or lower alkyl aryl ketones, such as phenyl methyl ketone. Aldehydes are iB. Lower alkanals, such as those with in particular up to 7 carbon atoms, such as acetaldehyde and especially formaldehyde, or aryl lower alkanals, such as phenyl lower alkanals, e.g. Benzaldehyde.
The hydrolysis is carried out in the usual way, e.g.
in the presence of hydrolyzing agents, for example in the presence of acidic agents, e.g. an aqueous mineral acid such as sulfuric acid or hydrohalic acid, or an organic acid, e.g. a suitable carboxylic acid, such as a, -haloalkanecarboxylic acid, for example trifluoro or chloroacetic acid, an organic sulfonic acid, for example benzene or toluenesulfonic acid, or acidic ion exchangers, or in the presence of basic agents, e.g. Alkali hydroxides such as sodium hydroxide. Oxycarbonyl radicals, arylsulfonyl radicals and cyano groups can advantageously be cleaved off by acidic agents, such as by hydrohalic acid, in particular hydrobromic acid.
Particularly suitable for this is e.g. cleavage by means of aqueous hydrobromic acid, optionally mixed with acetic acid. Cyano groups are split off in particular by hydrobromic acid at an elevated temperature, as in boiling hydrobromic acid, according to the cyanogen bromide method (von Braun). Furthermore, e.g. a tert-butoxycarbonyl radical can be split off under anhydrous conditions by treatment with a suitable acid, such as trifluoroacetic acid. In particular in the hydrolysis of compounds of the formula II, acidic agents are used in a suitable manner.
During the hydrolysis, however, care must be taken that other substituents are not attacked. This is how you work advantageously under gentle conditions, e.g. by starting compounds which are readily hydrolyzable in the desired manner, e.g. starts from those of the formula II in which Y is a divalent radical of an aldehyde or a ketone and preferably uses short reaction times and / or mild hydrolysis agents. Prolonged heating in an acidic medium can reduce the yields.
Residues that can be split off by ammonolysis are, in particular, functionally modified carboxyl radicals, especially esterified carboxyl radicals such as alkoxycarbonyl radicals, or also acid anhydride radicals, such as halogen carbohydrates, e.g. the chlorocarbonyl radical. Starting materials containing residues which can be split off by ammonolysis are also compounds of the formula II in which Py, Ph and R2 have the meanings given and Y stands for the carbonyl or thiocarbonyl test.
The ammonolysis can be carried out in a conventional manner, e.g. by means of an amine bearing at least one hydrogen atom on the nitrogen atom, such as a mono- or di-lower alkylamine, e.g. Methylamine or dimethylamine, or in particular by means of ammonia, preferably at elevated temperature. Instead of ammonia, an ammonia-releasing agent such as hexamethylenetetramine can also be used.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g.
with basic agents such as alkalis or ion exchangers.
On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. Examples of such acids are:
Hydrogen halides, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple, wine, lemon, Ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid, fumaric, benzoic, anthranilic, p-hydroxybenzoic or salicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, cyclohexanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halo genbenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or agrinine.
Acidic compounds can also be present in free form or in the form of their salts with bases, such as alkali or alkaline earth metal salts, salts with ammonia or amines.
For the preparation of salts with bases e.g. suitable alkali metal, such as sodium or potassium carbonates, hydrogen carbonates or hydroxides, or corresponding alkaline earth metal, such as calcium or magnesium compounds, or ammonia, and amines, such as aliphatic, e.g. Lower alkylamines, such as trimethylamine or triethylamine. Aluminum salts, e.g. Salts of two moles of acid and one mole of aluminum hydroxide are also suitable, in particular because of their slower absorption, lack of odor and low gastrointestinal disturbances.
These or other salts of the new compounds, e.g. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free compound into salts, separating them and in turn making the compound free from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the method in which the starting material is in the form of a salt.
Depending on the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be present as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as racemic mixtures and / or as pure geometric isomers or as mixtures thereof (isomer mixtures).
Isomer mixtures obtained can be separated into the two pure geometric isomers in a known manner due to the physical-chemical differences of the constituents, for example by chromatography on a suitable stationary phase, such as with a complex-forming heavy metal compound, e.g. with a silver compound, pretreated silica gel or alumina, or by forming a heavy metal addition compound, e.g. the silver nitrate complex, separation of the same into the addition compounds of the pure isomers, e.g. through fractional crystallization, and subsequent release of one isomer.
Mixtures of racemates can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be purified by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids which are particularly common are e.g. the D and L forms of tartaric acid, di-o-toluene tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphor sulfonic acid or quinic acid. The more effective L-antipode is advantageously isolated.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
Compounds of formula II can e.g. be prepared in the usual way from a phenol Py-Ph-OH or a phenolate thereof with 5-chloromethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxadolidine.
The new compounds can be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations which use them or their salts in admixture with a e.g. contain pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same, substances come into question that do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. as tablets, dragees, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as elixirs or syrups), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations, which can also be used in veterinary medicine, are obtained using conventional methods.
The following example explains the invention without, however, restricting it. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
2 g of crude 3-isopropyl-2-phenyl-5-fo (pyrrole 1 -yl) -phenoxv- methyl] -oxazolidine is dissolved in 20 ml of ethanol, with 20 ml of 2-n. Hydrochloric acid is added and the mixture is left to stand at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in 20 ml of water and the undissolved material is filtered off. The filtrate is extracted with 20 ml of ether and the aqueous phase with 5 ml of conc. Sodium hydroxide made basic. Extraction with 50 ml of ether gives crude 1-isopropylamino-3- [o- (pyrrol-1 -yl) -phenoxy] -2-propanol, which melts at 80-81 ° C. after distillation and crystallization from ether.
The raw material can be produced in the following ways:
4.8 g of o- (pyrrol-l-yl) -phenol, dissolved in 50 ml of dimethylformamide, are admixed in portions with 1.3 g of sodium hydride suspension at 20-30 "while stirring and the mixture is stirred at 40 for 1 hour 8.6 g of 5-chloromethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidine, the reaction mixture is heated with stirring for 24 hours to 1200. The solvent is then evaporated off in vacuo, the residue is dissolved in 100 ml of ether and the solution with 30 ml The 3-isopropyl-2-phenyl-5- [o- (pyrrol-1-yl) - -phenoxymethyli-oxazolidine remaining as a dark oil after evaporation of the ether is processed further without further purification.