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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer aliphatisch substituierter 4- (Phenyl)-1-aza-cycloalkane, insbesondere neuer 4- (Phenyl)-piperidinverbindungen der allgemeinen Formel Rt-Ph-R. (I) worin R 1 einen Rest der Formel
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darstellt, in welchem R3 Wasserstoff bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/oder Halogen substituierten p-Phenylenrest bedeutet und R Niederalkyl darstellt. mit der Massgabe, dass Ra mindestens 2 C-Atome aufweist, wenn Ph unsubstituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Vor- und nachstehend werden unter "niederen" organischen Verbindungen und von diesen abgeleiteten Resten insbesondere solche Verbindungen und Reste verstanden, die bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien vor allem Butyl, Propyl, Isopropyl und speziell Äthyl und Methyl genannt.
Niederalkoxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann
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oxy genannt.
Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte reserpinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Maus an Hand der Umkehr der durch Reserpin bewirkten Hypothermie nach Verabreichung in Dosen von etwa 3 bis etwa 100 mg/kg p. o. und an der Ratte im Lidspaltentest an Hand der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis in Dosen von etwa 10 bis etwa 100. z. B. von etwa 3 bis 30 mg/kg p. o. nachgewiesen werden kann. Sie zeigen vor allem Tetrabenazin-antagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Ratte im Tetrabenazin-Katalepsietest in Dosen von etwa 3 bis etwa 30 mg/kg i. p. nachgewiesen werden kann.
Weiterhin bewirken sie eine Hemmwirkung auf die Noradrenalinaufnahme, wie sich an Hand
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und eine 5-Hydroxy-Tryptamin-Potenzierung, die sich an der Maus in Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg p. o. zeigen lässt. Die neuen Verbindungen sind ferner besser verträglich als vorbekannte Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung u. ähnl. Struktur.
Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka, insbesondere als Antidepressiva, beispielsweise zur Behandlung von Gemütsdepressionen, Anwendung finden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R 11 R3 und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, und Ra geradkettiges Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, die angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen, vor allem Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, monosubstituiertes Phenylen'bedeutet. R : geradkettiges Niederalkyl mit jeweils bis zu 7. z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R, Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato-
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men, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R 1 die angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen. bis Atomnummer 17, wie Chlor, monosubstituiertes oder vor allem unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Butyl, Propyl oder vor allem Äthyl oder Methyl bedeutet, und R, Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4, z. B. bis zu 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform. Dabei gilt jeweils die Massgabe, dass R2 mindestens 2 C-Atome aufweist, wenn Ph unsubstituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet.
Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in Salzform.
Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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i worin X, eine gegebenenfalls reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe der
Formel Rs-NH-bedeutet, oder ein Salz davon cyclisiert und gewünschtenfalls die erhältliche Verbin- dung in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt, ein erhältliches Isomerenge- misch (Racematgemisch) in die reinen Isomeren (Racemate) auftrennt, ein erhältliches Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist beispielsweise eine mit einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. mit Jod-, Brom-oder Chlorwasser- stoffsäure, oder mit einer organischen Sulfonsäure, z. B. mit Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol-, Methan- oder Äthansulfonsäure veresterte Hydroxygruppe.
Die unter Abspaltung von HX, erfolgende Cyclisierung kann in üblicher Weise, beispielsweise
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Pyridin, oder eine organische Base, z. B. ein Alkali-oder Erdalkalimetallcarbonat oder-hydroxyd. wie Kaliumhydroxyd. Ausgehend von Verbindungen, in denen Xl Hydroxy ist, arbeitet man z. B. in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, z. B. von Dicyclohexylcarbodiimid und/oder unter destillativer Entfernung des Reaktionswassers, z. B. durch azeotrope Destillation mit Benzol, Toluol oder einem Xylol.
Die Ausgangsstoffe der Formel (II) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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mit einem Sulfonierungs-oder Halogenierungsmittel, wie mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid, mit Thionylchlorid oder Phosphortribromid, und anschliessende Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel
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worin mindestens einer der Reste Xa eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet und der andere gegebenenfalls Hydroxy darstellt, mit einem Amin der Formel Ra-NH oder einem Salz davon in üblicher Weise.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
In. beispielsweise wie angegeben erhältlichen. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.
So kann man in Verbindungen der Formel (1). worin Rs Wasserstoff ist, in üblicher Weise, beispielsweise durch übliche Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Ester, vorzugsweise einem Halogen- oder Sulfonsäureester, z. B. dem Chlor-, Brom-oder Jodwasser- stoffsäureester oder Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol-oder Methansulfonsäureester. eines Niederalkanols. oder unter reduzierenden Bedingungen mit einem Niederalkanol oder Diniederalkylketon, beispielsweise in Gegenwart von z. B. durch Palladium. Platin oder Verbindungen davon, wie von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, katalytisch erregtem Wasserstoff.
Niederalkyl R3 einführen. erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur.
Ferner kann man in Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest Ph mindestens ein sub- stituierbares Wasserstoffatom aufweist, einen oder mehrere der genannten Substituenten, insbeson- dere Halogen oder Nitro, einführen. Die Phenylsubstitution kann in üblicher Weise erfolgen, zur
Einführung von Halogen beispielsweise durch Umsetzung mit einem üblichen Kernhalogenierungsmit- tel, z. B. mit Brom in Gegenwart von Eisen oder mit N-Chlorsuccinimid bzw. seinen Komplex mit
Dimethylformamid, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, und zur Einführung von Nitro durch übliche Nitrierung. z. B. mittels rauchender Salpetersäure.
Die Einführung von Niederalkoxy oder Halogen kann aber auch erfolgen, indem man die zu substituierende Verbindung zunächst in üblicher Weise, z. B. mittels eines Salpetersäure-Schwefelsäuregemisches, nitriert, in der erhaltene Nitroverbindung in üblicher Weise. z. B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, diese in üblicher Weise, z. B. mit salpetriger Säure, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz in üblicher Weise mit einem CU-i-halogenid. z. B. nach Sandmeyer, umsetzt oder mit einem Niederalkanol verkocht, wobei die entsprechende durch Halogen bzw. Niederalkoxy substituierte Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
Ferner kann man in Verbindungen der Formel (I) Substituenten von Ph, insbesondere Halogen, abspalten. Die Abspaltung von Substituenten kann in üblicher Weise erfolgen. Halogen kann beispielsweise reduktiv abgespalten werden, z. B. durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines der genannten, z. B. von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder bei erhöhter Temperatur. oder mit einem geeigneten Dileichtmetallhydrid. z. B. mit Natrium- - bis- (Z-methoxyäthyl)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Benzol oder Toluol, erforderlichenfalls in der Wärme.
Ferner kann man aus Verbindungen der Formel (I), worin Ra Niederalkyl. vor allem Methyl, ist, diese Gruppe in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester. z. B. mit Äthylchlorformiat, vorteilhaft im Überschuss und erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Chloroform oder Benzol, und/oder bei erhöhter Temperatur. z. B. bei Siedetemperatur, und anschliessende übliche Hydrolyse des erhaltenen Carbamats, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder einer Base, z. B. eines Alkalimetallhydroxyds, gegen Wasserstoff austauschen.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-. Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer Säureadditionssalze, So können beispielsweise basische, neutrale
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oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Seau- ren Salze bilden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy- äthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen freimacht.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenige Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der verschiedenen Stereoisomeren oder als Stereoisomerengemisch, z. B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomeren, z. B. in Form eines reinen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate. Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines basischen Endstoffes mit einer mit der racemischen Base Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol. Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.
Magnesiumsilikat, Stärken ; wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierte Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspen-
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-suspensionen.Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.
Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden einem etwa 75 kg schweren Warmblüter vorteilhaft in Tagesdosen von etwa 5 bis etwa 150 mg, z. B. von etwa 10 bis etwa 75 mg, vorzugsweise in Form mehrerer gleicher Dosen über den Tag verteilt, verabreicht.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden, der Druck in bar angegeben.
Beispiel 1 : In einer Lösung von 20 ml 2n Natronlauge und 0, 64 g Methylamin in 100 ml Äthanol gibt man unter Rühren bei 00 tropfenweise eine Lösung von 6, 7 g 2- (4-Äthylphenyl) -1, 5- - dibrompentan hinzu. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung im Bombenrohr 10 h auf 80 erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit wenig Natriumthiosulfat entfärbt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und im Hochvakuum destilliert. Die bei 90 bis 1200 (0, 04 mbar) siedende Fraktion wird durch Chromatographie an Silicagel mit Chloroform-Methanol (15 : 1) als Elutionsmittel weiter gereinigt und anschliessend in das Hochvakuum überführt. Die 1-Methyl-(4-äthylphenyl)-piperidin-hydrochlorid schmilzt bei 209 bis 210 .
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Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 43 g 4-Äthylbenzaldehyd und 52 g Diäthylphosphonoacetonitril in 300 ml
Methylenchlorid wird innerhalb von 15 min unter Eiskühlung zu einer gut gerührten Emulsion von
6, 5 g Tetrabutylammoniumbromid in 180 ml 50%iger Natronlauge und 150 ml Methylenchlorid zugetropft. Man rührt 30 min bei Raumtemperatur nach, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Das so erhaltene rohe p-Äthylzimtsäurenitril wird zu einer Lösung von 8 g Natrium in 53 g Malonsäureäthylester und 400 ml absolutem Äthanol gegeben und 2 h zum Rückfluss erhitzt.
Dann dampft man im Vakuum auf einem Drittel des Volumens ein, versetzt mit 500 ml 0, 5n Essigsäure und extrahiert dreimal mit je 500 ml Äther. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an 1 kg Kieselgel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel ergibt das 2-Carboäthoxy-3- (4-äthylphenyl)-4-cyano- - buttersäureäthylester als farbloses Öl.
Beispiel 2 : In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man ferner herstellen :
4-(4-Äthylphenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids : 198 bis 202 4- (4-Äthyl-2-chlorphenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids : 245 bis 2460
4-(4-Isobutylphenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids : 258 bis 262 4- {2,, 4-Dimethylphenyl) -piperidin Smp. des Hydrochlorids : 283 bis 2850
4-(4-Äthyl-2-methoxyphenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids : 238 bis 2390
1-Äthyl-4-(4-äthylphenyl)-piperidin, Kp. = 100 bei 1, 3 x 10-5 bar, Smp. des Hydrochlorids : 119 bis 120 4- (4-n-Propylphenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids :
228 bis 230 4- (4-n-Butylphenyl)-piperidin, Kp. = 120 bei 4, 2 x 10-5 bar, Smp. des Hydrochlorids : 225 bis 2300
4- (3, 5-Dinitrophenyl)-piperidin, Smp. 85 bis 860
Beispiel 3 : 5 g 4- (4-Äthylphenyl)-piperidin in möglichst wenig Äthanol wird mit der erforderlichen Menge einer warmen, 10%igen Lösung von L-Weinsäure in Äthanol versetzt. Nach dem Abkühlen, erforderlichenfalls nach Zugabe von Äther, kristallisiert das 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin- - L-tartrat vom Smp. 166 bis 167 (aus Äthanol) aus.
In analoger Weise kann man auch das Fumarat vom Smp. 196 bis 1970 (aus Äthanol) sowie das Methansulfonat vom Smp. 147 bis 1480 (aus Äthanol/Äther) herstellen.
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The invention relates to a process for the preparation of new aliphatically substituted 4- (phenyl) -1-aza-cycloalkanes, in particular new 4- (phenyl) piperidine compounds of the general formula Rt-Ph-R. (I) wherein R 1 is a radical of the formula
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represents in which R3 represents hydrogen, Ph represents a p-phenylene radical optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, nitro and / or halogen and R represents lower alkyl. with the proviso that Ra has at least 2 carbon atoms when Ph is unsubstituted 1, 2-phenylene, in free form or in salt form.
Above and below, “lower” organic compounds and radicals derived therefrom are understood in particular to mean those compounds and radicals which have up to 7, especially up to 4, carbon atoms.
Lower alkyl contains, for example, up to 7, especially up to 4, carbon atoms and can be branched or bound in any position, but is preferably straight-chain. Examples include butyl, propyl, isopropyl and especially ethyl and methyl.
Lower alkoxy contains, for example, up to 7, especially up to 4 carbon atoms and can
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called oxy.
Halogen is, for example, halogen up to and including atomic number 35, in particular chlorine.
The compounds of general formula (I) and their pharmaceutically usable salts have valuable pharmacological properties. Thus, they show a pronounced reserpine antagonistic effect which, for example, on the mouse by reversing the hypothermia caused by reserpine after administration in doses of about 3 to about 100 mg / kg p. o. and on the rat in the eyelid cleft test using the ptosis caused by reserpine in doses of about 10 to about 100. z. B. from about 3 to 30 mg / kg p. o. can be demonstrated. Above all, they show a tetrabenazine antagonistic effect which, for example, in the rat in the tetrabenazine catalepsy test in doses of about 3 to about 30 mg / kg i. p. can be demonstrated.
Furthermore, they have an inhibitory effect on noradrenaline uptake, such as on hand
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and a 5-hydroxy-tryptamine potentiation, which is in the mouse in doses of about 10 to 100 mg / kg p. o. shows. The new compounds are also better tolerated than previously known compounds with the same direction of action u. similar Structure.
The new compounds can therefore be used as psychopharmaceuticals, in particular as antidepressants, for example for the treatment of mood depression.
The invention relates primarily to a production process for compounds of the general formula (I), in which R 11 R 3 and Ph have the meanings indicated, and Ra denotes straight-chain lower alkyl, in free form or in salt form.
The invention relates in particular to a process for the preparation of compounds of the general formula (I), in which R has the meaning given, Ph optionally by lower alkyl, especially with up to 4 carbon atoms, such as methyl, lower alkoxy, especially with up to 4 carbon atoms , such as methoxy, or halogen, especially halogen to atom number 35, such as chlorine, means monosubstituted phenylene. R: straight-chain lower alkyl, each with up to 7. z. B. means up to 4 carbon atoms, and R, hydrogen or lower alkyl having up to 4 carbon atoms
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Men, such as methyl, means in free form or in salt form.
The invention relates in particular to a process for the preparation of compounds of the general formula (I), in which R 1 has the meaning given, Ph by lower alkyl having up to 4 carbon atoms, such as methyl, lower alkoxy having up to 4 carbon atoms, such as methoxy, or halogen . to atomic number 17, such as chlorine, monosubstituted or especially unsubstituted p-phenylene, R2 is lower alkyl having up to 4 carbon atoms, such as butyl, propyl or especially ethyl or methyl, and R, hydrogen or lower alkyl having up to 4, e.g. B. means up to 2 carbon atoms, such as methyl, in free form or in salt form. The proviso applies that R2 has at least 2 carbon atoms if Ph is unsubstituted 1, 2-phenylene.
The invention relates in particular to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I) mentioned in the examples in free form or in salt form.
The new compounds can be prepared according to the invention by using a compound of the general formula
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i wherein X, an optionally reactive esterified hydroxy group or an amino group of
Formula Rs-NH-, or a salt thereof cyclizes and, if desired, converts the available compound into another compound of the general formula (I), separates an available isomer mixture (racemate mixture) into the pure isomers (racemates), one available Racemate is split into the optical antipodes and / or an available free compound is converted into a salt or an available salt into the free compound or into another salt.
A reactive esterified hydroxy group is, for example, one with a strong acid, e.g. A mineral acid, such as a hydrohalic acid, e.g. B. with iodic, bromic or hydrochloric acid, or with an organic sulfonic acid, for. B. with benzene, p-toluene, p-bromobenzene, methane or ethanesulfonic acid esterified hydroxy group.
The cyclization which takes place with the elimination of HX can be carried out in a customary manner, for example
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Pyridine, or an organic base, e.g. B. an alkali or alkaline earth metal carbonate or hydroxide. like potassium hydroxide. Starting from compounds in which Xl is hydroxy, one works, for. B. in the presence of a water-binding agent, e.g. B. of dicyclohexylcarbodiimide and / or with removal of the water of reaction by distillation, for. B. by azeotropic distillation with benzene, toluene or a xylene.
The starting materials of the formula (II) are known or can be prepared by methods known per se, for example by reacting a compound of the formula
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with a sulfonating or halogenating agent, such as with an organic sulfonic acid halide, with thionyl chloride or phosphorus tribromide, and then reacting the compound of the formula obtained
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wherein at least one of the radicals Xa represents a reactive esterified hydroxyl group and the other optionally represents hydroxyl, with an amine of the formula Ra-NH or a salt thereof in a conventional manner.
For the implementation of the reactions according to the invention, those starting materials are expediently used which lead to the groups of end products which were particularly mentioned at the outset and in particular to the end products which have been specifically described or highlighted.
In. available for example as indicated. Compounds of the general formula (I) can be introduced, converted or split off within the scope of the definition of the end substances.
So you can in compounds of formula (1). wherein Rs is hydrogen in a conventional manner, for example by conventional reaction with an alkylating agent, such as a reactive ester, preferably a halogen or sulfonic acid ester, e.g. B. the chlorine, bromine or hydroiodic acid ester or benzene, p-toluene, p-bromobenzene or methanesulfonic acid ester. a lower alkanol. or under reducing conditions with a lower alkanol or di-lower alkyl ketone, for example in the presence of e.g. B. by palladium. Platinum or compounds thereof, such as palladium on carbon or Raney nickel, catalytically excited hydrogen.
Introduce lower alkyl R3. if necessary in an inert solvent and / or at elevated pressure and / or elevated temperature.
Furthermore, one or more of the substituents mentioned, in particular halogen or nitro, can be introduced into compounds of the formula (I) in which the radical Ph has at least one substitutable hydrogen atom. The phenyl substitution can be carried out in the usual way
Introduction of halogen, for example, by reaction with a conventional nuclear halogenating agent, for. B. with bromine in the presence of iron or with N-chlorosuccinimide or its complex with
Dimethylformamide, if necessary in an inert solvent, and for the introduction of nitro by conventional nitration. e.g. B. by smoking nitric acid.
The introduction of lower alkoxy or halogen can also be done by first substituting the compound to be substituted in a conventional manner, e.g. B. by means of a nitric acid-sulfuric acid mixture, nitrated, in the nitro compound obtained in a conventional manner. e.g. B. with catalytically excited hydrogen, the nitro group to the amino group, this in the usual way, for. B. with nitrous acid, diazotized and the diazonium salt obtained in a conventional manner with a CU-i halide. e.g. B. according to Sandmeyer, reacted or boiled with a lower alkanol, the corresponding compound of formula (I) being substituted by halogen or lower alkoxy.
Furthermore, in compounds of the formula (I), substituents can be eliminated from Ph, in particular halogen. The substituents can be split off in a conventional manner. Halogen can, for example, be cleaved reductively, e.g. B. by reaction with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as one of those mentioned, for. B. of palladium on carbon or Raney nickel, if necessary in an inert solvent and / or at elevated pressure and / or at elevated temperature. or with a suitable di-light metal hydride. e.g. B. with sodium - bis (Z-methoxyethyl) aluminum hydride in an inert solvent, e.g. B. in benzene or toluene, if necessary in the heat.
Furthermore, compounds of the formula (I) in which Ra is lower alkyl. especially methyl, is this group in the usual way, for example by reaction with a halogen formate. e.g. B. with ethyl chloroformate, advantageously in excess and, if necessary, in an inert solvent, for. B. in chloroform or benzene, and / or at elevated temperature. e.g. B. at boiling temperature, and subsequent usual hydrolysis of the carbamate obtained, for example in the presence of an acid, for. B. a hydrohalic acid such as hydrochloric acid or a base, e.g. B. an alkali metal hydroxide, exchange for hydrogen.
The reactions mentioned are in the usual manner in the presence or absence of dilution. Condensation and / or catalytic agents, carried out at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the compounds of the general formula (I) are obtained in free form or in the form of their salts, preferably their acid addition salts, which are also included in the invention. For example, basic, neutral ones
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or mixed salts, optionally also hemi, mono-, sesqui or polyhydrates thereof. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic salts.
For the preparation of acid addition salts, in particular those acids are used which are suitable for the formation of therapeutically usable salts. Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, amber, glycolic, lactic, apple , Wine, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymalein, pyruvic, phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicyl, p-aminosalicyl, embon, methane sulfones -, Ethanesulfonic, hydroxy-ethanesulfonic, ethylene sulfonic, halogenobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic or sulfanilic acid.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and releasing the bases from the salts.
As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the preceding and subsequent free compounds are also to be understood as meaningful and expedient, if appropriate, the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of a process in which a starting material is used in the form of a salt and / or racemate or antipodes or is formed in particular under the reaction conditions.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and procedures, in the form of one of the various stereoisomers or as a mixture of stereoisomers, e.g. B. depending on the number of asymmetric carbon atoms, as pure optical isomers, for. B. in the form of a pure antipode, or as isomer mixtures such as racemates. Mixtures of diastereoisomers or mixtures of racemates are present.
Obtained diastereomer mixtures and racemate mixtures can be separated into the pure diastereomers or racemates in a known manner, for example by chromatography and / or fractional crystallization, on account of the physicochemical differences in the constituents.
Racemates obtained can be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting a basic end product with an optically active acid which forms salts with the racemic base and separating the in this way obtained salts, e.g. B. due to their different solubilities, into the diastereoisomers from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Particularly common optically active acids are e.g. B. the D and L forms of tartaric acid, di-o-toluyl tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. The more effective of the two antipodes is advantageously isolated.
The pharmacologically useful compounds of the invention can e.g. B. be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically usable excipients which are suitable for enteral administration. It is preferred to use tablets or gelatin capsules which contain the active ingredient together with diluents, e.g. B. lactose, dextrose, sucrose, mannitol. Sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g. B. silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also contain binders, e.g. B.
Magnesium silicate, starches; such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. B. starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, enzymes of the binders and / or effervescent mixtures, or adsorbents, colors, flavors and sweeteners. Injected preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions.
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-suspensions.Wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers.
The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances, are prepared in a manner known per se, e.g. B. by means of conventional mixing, granulating or coating processes, and contain from about 0.1 to about 75%, in particular from about 1 to about 50% of the active ingredient.
The compounds obtainable according to the invention are advantageously a warm-blooded animal weighing about 75 kg in daily doses of about 5 to about 150 mg, e.g. B. from about 10 to about 75 mg, preferably in the form of several equal doses distributed over the day.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are in degrees Celsius, the pressure in bar.
Example 1: In a solution of 20 ml of 2N sodium hydroxide solution and 0.64 g of methylamine in 100 ml of ethanol, a solution of 6.7 g of 2- (4-ethylphenyl) -1,5-dibromopentane is added dropwise with stirring at 00 . When the addition is complete, the reaction mixture is heated to 80 in a bomb tube for 10 h, cooled to room temperature, decolorized with a little sodium thiosulfate, evaporated to dryness in a vacuum and distilled under high vacuum. The fraction boiling at 90 to 1200 (0.04 mbar) is further purified by chromatography on silica gel with chloroform-methanol (15: 1) as the eluent and then transferred to a high vacuum. The 1-methyl- (4-ethylphenyl) piperidine hydrochloride melts at 209 to 210.
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The starting material can e.g. B. can be obtained as follows:
A solution of 43 g of 4-ethylbenzaldehyde and 52 g of diethylphosphonoacetonitrile in 300 ml
Methylene chloride turns into a well-stirred emulsion of
6.5 g of tetrabutylammonium bromide in 180 ml of 50% sodium hydroxide solution and 150 ml of methylene chloride were added dropwise. The mixture is stirred for 30 min at room temperature, the organic phase is separated off, washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude p-ethylcinnamonitrile thus obtained is added to a solution of 8 g of sodium in 53 g of malonic acid ethyl ester and 400 ml of absolute ethanol and heated to reflux for 2 hours.
Then it is evaporated in vacuo to a third of the volume, mixed with 500 ml of 0.5N acetic acid and extracted three times with 500 ml of ether each time. The organic phases are washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Chromatography of the evaporation residue on 1 kg of silica gel with methylene chloride as the eluent gives the 2-carboethoxy-3- (4-ethylphenyl) -4-cyano- - butyric acid ethyl ester as a colorless oil.
Example 2: In an analogous manner to that described in Example 1, it is also possible to prepare:
4- (4-ethylphenyl) piperidine, m.p. of the hydrochloride: 198 to 202 4- (4-ethyl-2-chlorophenyl) piperidine, m.p. of the hydrochloride: 245 to 2460
4- (4-isobutylphenyl) piperidine, m.p. of the hydrochloride: 258 to 262 4- {2 ,, 4-dimethylphenyl) piperidine m.p. of the hydrochloride: 283 to 2850
4- (4-ethyl-2-methoxyphenyl) piperidine, m.p. of the hydrochloride: 238 to 2390
1-ethyl-4- (4-ethylphenyl) piperidine, bp. = 100 at 1.3 x 10-5 bar, m.p. of the hydrochloride: 119 to 120 4- (4-n-propylphenyl) piperidine, m.p. of the hydrochloride:
228 to 230 4- (4-n-butylphenyl) piperidine, bp = 120 at 4.2 x 10-5 bar, mp of the hydrochloride: 225 to 2300
4- (3, 5-dinitrophenyl) piperidine, mp 85-860
Example 3: 5 g of 4- (4-ethylphenyl) piperidine in as little ethanol as possible are mixed with the required amount of a warm, 10% solution of L-tartaric acid in ethanol. After cooling, if necessary after adding ether, the 4- (4-ethylphenyl) piperidine - L-tartrate of mp 166-167 (from ethanol) crystallizes out.
The fumarate from mp 196 to 1970 (from ethanol) and the methanesulfonate from mp 147 to 1480 (from ethanol / ether) can also be prepared in an analogous manner.