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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung neuer alkylsubstituierter 4-(Phenyl)-l-azacycloalkane der allgemeinen Formel (I) R1-Ph-R2 (1) worin Rl einen Rest der Formel
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darstellt, in welchem R3 Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/oder Halogen substituierten p-Phenylenrest bedeutet, und R2 Niederalkyl darstellt, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln R,-Ph-H (VI) undR'0-X4 (VII) worin einer der Reste Ro und Rto einen N-niederalkylierten Rest R und der andere einen Rest R2 bedeutet,
und X4 eine gegebenenfalls reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe oder eine sich zu dem benachbarten Kohlenstoffatom erstreckende Bindung bedeutet, und Ph und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, oder auf ein Salz davon ein geeignetes saures Mittel einwirken lässt, und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (VII) ausgeht, worin X4 Halogen bedeutet, ein Aluminiumtrihalogenid einwirken lässt.
3. Verfahren nach einem der beiden Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I), worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bis Atomnummer 17 monosubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R3 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in freier Form oder in Salzform herstellt.
4. Verfahren nach einem der beiden Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Methyl-4-(4-äthylphenyl)piperidin herstellt.
5. Verfahren nach einem der beiden Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Äthyl-4.(4-äthylphenyl)piperidin herstellt.
6. Verwendung von gemäss Anspruch 1 erhältlichen Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung entsprechender Verbindungen der Formel (1), worin Rs Wasserstoff bedeutet, gekennzeichnet durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester und nachfolgende Hydrolyse.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer alkylsubstituierter 4-(Phenyl)-l-azacycloalkane der allgemeinen Formel I R1-Ph-R2 (I) worin Rl einen Rest der Formel
EMI1.2
darstellt, in welchem R3 Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenen falls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/oder Halogen sub stituierten p-Phenylenrest bedeutet, und R2 Niederalkyl darstellt, in freier Form oder in Salzform.
Vor- und nachstehend werden unter niederen organischen Verbindungen und von diesen abgeleiteten Resten insbesondere solche Verbindungen und Reste verstanden, die bis zu 7, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatome aufweisen.
Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatome und kann verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien vor allem Butyl, Propyl, Isopropyl und speziell Äthyl und Methyl genannt.
Niederalkoxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatome und kann verzweigt sein, wobei die Oxygruppe in beliebiger Stellung gebunden sein kann, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien Butoxy, Propoxy, Isopropoxy, Äthoxy und insbesondere Methoxy genannt.
Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte reserpinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Maus anhand der Umkehr der durch Reserpin bewirkten Hypothermie nach Verabreichung in Dosen von etwa 3 bis etwa 100 mg/kg p.o. und an der Ratte im Lidspaltentest anhand der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis in Dosen von etwa 10 bis etwa 100, z.B. von etwa 3 bis etwa 30, mg/kg p.o.
nachgewiesen werden kann. Sie zeigen vor allem tetrabenazinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Ratte im Tetrabenazin-Katalepsietest in Dosen von etwa 3 bis etwa 30 mg/kg i.p.
nachgewiesen werden kann.
Weiterhin bewirken sie eine Hemmwirkung auf die Noradrenalinnahme, wie sich anhand der Noradrenalinaufnahme am Rattenhirn in Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg p.o. zeigen lässt. Ferner bewirken sie in Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg p.o. eine Monoaminoxidasehemmung im Rattenhirn, die mittels Serotonin oder Phenethylamine als Substrat nachgewiesen werden kann, und eine 5 Hydroxytryptaminpotenzierung, die sich an der Maus in Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg p.o. zeigen lässt. Die neuen Verbindungen sind ferner besser verträglich als vorbekannte Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung und ähnlicher Struktur.
Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka, insbesondere als Antidepressiva, beispielsweise zur Behandlung von Gemütsdepressionen, Anwendung finden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rl, R3 und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, und R2 geradkettiges Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rl die angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen, vor allem Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, monosubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 geradkettiges Niederalkyl mit jeweils bis zu 7, z.B. bis zu 4, Kohlenstoffatomen bedeutet, und R3 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rl die angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen bis Atomnummer 17, wie Chlor, monosubstituiertes oder vor allem unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, nämlich wie Butyl, Propyl oder vor allem Äthyl oder Methyl, bedeutet, und R2 Niederalkyl mit bis zu 4, z.B. bis zu 2, Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Salzform.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Ver
bindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VII R,-Ph-H (VI) und R0,-X4 (VII) worin einer der Reste Ro und Rto einen N-niederalkylierten Rest R und der andere einen Rest R2 bedeutet, und X4 eine gegebenenfalls reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe oder eine sich zu einem benachbarten Kohlenstoffatom erstreckende Bindung bedeutet, ein geeignetes saures Mittel einwirken lässt, und gewünschtenfalls die erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I umwandelt, ein erhältliches Isomerengemisch in die reinen Isomeren auftrennt,
ein erhältliches Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
Der Rest X4 ist vor allem reaktionsfähig verestertes Hydroxy, insbesondere Halogen mit Atomnummer 17 und höher, wie Chlor.
Geeignete saure Mittel sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Fluorwasserstoffsäure oder gegebenenfalls in Anhydridform vorliegende Sauerstoffsäuren des Phosphors oder Schwefels, z.B.
Phosphorsäure, Diphosphorsäure, Polyphosphorsäuren oder Phosphorpentoxid oder Schwefelsäure, oder vor allem Lewissäuren, wie Halogenide von Elementen der Hauptgruppen III, IV und V und der Nebengruppen II und VIII des Periodischen Systems der Elemente, wie des Bors, Aluminiums, Galliums, Zinns, Antimons und Eisen, z.B. neben Eisentrichlorid, Zinkchlorid, Zinnchlorid und Antimonpentachlorid, vor allem Bortrichlorid und -fluorid und Aluminiumtrichlorid und -bromid, ferner komplexe Metallsäuren, wie Tetrafluorbor- oder Hexachloroantimonsäure.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Tetrachlormethan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder einem Überschuss des Ausgangsstoffes der Formel VII, bei normaler, mässig erhöhter oder erniedrigter Temperatur, z.B. bei etwa -30 bis etwa 100"C, vorteilhaft unter Feuchtigkeitsausschluss und/oder Schutzgas, z.B.
unter Stickstoff.
In einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens lässt man beispielsweise auf ein Gemisch von Verbindungen der Formeln VI und VII, worin Ro einen l-Niederalkylpiperidylrest, Rto Niederalklyl, und X4 Chlor oder Brom bedeutet, Aluminiumtrichlorid einwirken, wobei man vorzugsweise in siedendem Schwefelkohlenstoff arbeitet.
Die Ausgangsstoffe der Formel VI sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise erhalten werden.
Verbindungen der Formel VI, worin Ro einen N-Niederalkylpiperidylrest bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden, indem man ein entsprechendes N-Niederalkyl-4-piperidon mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylmagnesiumbromid umsetzt und die so erhältliche l-Niederalkyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin- verbindung, erforderlichenfalls nach vorhergehender Wasserabspaltung in üblicher Weise, z.B. in Gegenwart von Palladiumkohle partiell hydriert.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
In, beispielsweise wie angegeben erhältlichen, Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.
So kann man in Verbindungen der Formel 1, worin R3 Wasserstoff ist, in üblicher Weise, beispielsweise durch übliche Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Ester, vorzugsweise einem Halogen- oder Sulfonsäureester, z.B. dem Chlor-, Brom oder Jodwasserstoffsäureester oder Benzol-, p-Toluol-, p Brombenzol- oder Methansulfonsäureester, eines Niederalkanols, oder unter reduzierenden Bedingungen mit einem Niederalkanol oder Diniederalkylketon, beispielsweise in Gegenwart von, z.B.
durch Palladium, Platin oder Verbindungen davon, wie von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, katalytisch erregtem Wasserstoff, Niederalkyl R3 einführen, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur.
Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, in denen der Rest Ph mindestens ein substituierbares Wasserstoffatom aufweist, einen oder mehrere der genannten Substituenten, insbesondere Halogen oder Nitro, einführen. Die Phenylsubstitution kann in üblicher Weise erfolgen, zur Einführung von Halogen beispielsweise durch Umsetzung mit einem üblichen Kernhalogenierungsmittel, z.B. mit Brom in Gegenwart von Eisen oder mit N-Chlorsuccinimid bzw. seinen Komplex mit Dimethylformamid, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, und zur Einführung von Nitro durch übliche Nitrierung, z.B. mittels rauchender Salpetersäure.
Die Einführung von Niederalkoxy oder Halogen kann aber auch erfolgen, indem man die zu substituierende Verbindung zunächst in üblicher Weise, z.B. mittels eines Salpetersäure/Schwefelsäure-Gemisches, nitriert, in der erhaltenen Nitroverbindung in üblicher Weise, z.B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, diese in üblicher Weise, z.B. mit salpetriger Säure, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz in üblicher Weise mit einem Cu-I-halogenid, z.B. nach Sandmeyer, umsetzt oder mit einem Niederalkanol verkocht, wobei die entsprechende durch Halogen bzw. Niederalkoxy substituierte Verbindung der Formel I erhalten wird.
Ferner kann man in Verbindungen der Formel I Substituenten von Ph, insbesondere Halogen, abspalten. Die Abspaltung von Substituenten kann in üblicher Weise erfolgen. Halogen kann beispielsweise reduktiv abgespalten werden, z.B. durch Umsetzung mit Wasserstoffin Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines der genannten, z.B. von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder bei erhöhter Temperatur, oder mit einem geeigneten Dileichtmetallhydrid, z.B. mit Natrium-bis-(2-methoxy äthyl)aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol oder Toluol, erforderlichenfalls in der Wärme.
Ferner kann man aus Verbindungen der Formel I, worin R3 Niederalkyl, vor allem Methyl, ist, diese Gruppe in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester, z.B. mit Äthylchlorformiat, vorteilhaft im Überschuss und erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Chloroform oder Benzol, und/oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur, und anschliessende übliche Hydrolyse des erhaltenen Carbamates, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxydes, gegen Wasserstoff austauschen.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder lonenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphtalinsulfon- oder Sulfanilsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der verschiedenen Stereoisomeren oder als Stereoisomerengemisch, z.B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, z.B. in Form eines reinen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines basischen Endstoffes mit einer mit der racemischen Base Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen, hergestellt nach der vorliegenden Erfindung, können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Zellulose und/oder Glycin und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B.
Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabiliser-, Netzund/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.
Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulieroder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden einem etwa 75 kg schweren Warmblüter vorteilhaft in Tagesdosen von etwa 5 bis etwa 150 mg, z.B. von etwa 10 bis etwa 75 mg, vorzugsweise in Form mehrerer gleicher Dosen über den Tag verteilt, verabreicht.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zu einer Lösung von 3,5 g 1-Methyl-4-phenylpiperidin in 50 ml Tetrachloräthan fügt man unter Rühren 2,7 g feingepulvertes Aluminiumchlorid und anschliessend 2,5 g Äthylbromid hinzu und rührt die Reaktionsmischung 4 h bei 50". Dann versetzt man mit 50 g Eis, macht mit konzentrierter Natronlauge alkalisch CH2 (pH 14) und extrahiert dreimal mitje 100 ml Äthylacetat. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum und chromatographische Reinigung der bei 85 bis 100 (0,04 mm) siedenden Fraktion an Kieselgel mit Chloroform und wenig Methanol als Elutionsmittel ergibt das rohe 4-(4-Äthylphenyl)-l-methylpiperidin, das durch fraktionierte Kristallisation des Hydrochlorids (F. 209 bis 210 ) weiter gereinigt werden kann.
Dieselbe Verbindung lässt sich auch ausgehend von 4-Chlor-l- methylpiperidin und Äthylbenzol in analoger Weise herstellen.
In analoger Weise kann man auch das l-Äthyl-4-(p-äthylphenyl)piperidin, Schmelzpunkt des Hydrochlorides 119 bis 120", herstellen.
Tabletten enthaltend 100 mg Wirkstoff, z.B. 4-(4-Äthylphenyl)piperidin, oder dessen Hydrochlorid, Tartrat, Fumarat oder Methansulfonat können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung Pro Tablette
Wirkstoff, z.B. 4-(4-Äthylphenyl)piperidin . 100 mg
Milchzucker . . 50 mg
Weizenstärke . . 73 mg
Kolloidale Kieselsäure . 13 mg
Talk . . . . 12mg
Magnesiumstearat. 2 mg
250 mg Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.
Die Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 ml mit Bruchkerbe(n) verpresst.
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PATENT CLAIMS
1. A process for the preparation of new alkyl-substituted 4- (phenyl) -l-azacycloalkanes of the general formula (I) R1-Ph-R2 (1) wherein Rl is a radical of the formula
EMI1.1
represents, in which R3 represents lower alkyl, Ph represents a p-phenylene radical optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, nitro and / or halogen, and R2 represents lower alkyl, in free form or in salt form, characterized in that a mixture of compounds of general formulas R, -Ph-H (VI) and R'0-X4 (VII) in which one of the radicals Ro and Rto is an N-lower alkylated radical R and the other is a radical R2,
and X4 represents an optionally reactively esterified hydroxy group or a bond extending to the adjacent carbon atom, and Ph and R2 have the meanings indicated, or have a suitable acidic agent on a salt thereof and, if desired, a free compound obtained in a salt or a obtained salt converted into the free compound.
2. The method according to claim 1, characterized in that a mixture of compounds of the general formulas (VI) and (VII) in which X4 is halogen, an aluminum trihalide is allowed to act.
3. The method according to any one of claims 1 or 2, characterized in that compounds of formula (I), wherein R has the meaning given in claim 1, Ph optionally by lower alkyl having up to 4 carbon atoms, lower alkoxy having up to 4 carbon atoms or halogen to atom number 17 means monosubstituted p-phenylene, R2 means lower alkyl having up to 4 carbon atoms, and R3 means lower alkyl having up to 4 carbon atoms, in free form or in salt form.
4. The method according to any one of the claims 1 or 2, characterized in that the l-methyl-4- (4-ethylphenyl) piperidine is prepared.
5. The method according to any one of claims 1 or 2, characterized in that the l-ethyl-4. (4-ethylphenyl) piperidine is prepared.
6. Use of compounds of formula (I) obtainable according to claim 1 for the preparation of corresponding compounds of formula (1), in which Rs is hydrogen, characterized by reaction with a halogen formate and subsequent hydrolysis.
The invention relates to a process for the preparation of new alkyl-substituted 4- (phenyl) -l-azacycloalkanes of the general formula I R1-Ph-R2 (I) wherein Rl is a radical of the formula
EMI1.2
represents in which R3 represents lower alkyl, Ph represents a p-phenylene radical optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, nitro and / or halogen, and R2 represents lower alkyl, in free form or in salt form.
Above and below, lower organic compounds and radicals derived therefrom are understood in particular to mean those compounds and radicals which have up to 7, especially up to 4, carbon atoms.
Lower alkyl contains, for example, up to 7, especially up to 4, carbon atoms and can be branched and bound in any position, but is preferably straight-chain. Examples include butyl, propyl, isopropyl and especially ethyl and methyl.
Lower alkoxy contains, for example, up to 7, especially up to 4, carbon atoms and can be branched, the oxy group being bound in any position, but is preferably straight-chain. Examples include butoxy, propoxy, isopropoxy, ethoxy and especially methoxy.
Halogen is, for example, halogen up to and including atomic number 35, in particular chlorine.
The compounds of general formula I and their pharmaceutically usable salts have valuable pharmacological properties. For example, they show a pronounced reserpine antagonistic effect, which can be seen in the mouse, for example, by reversing the hypothermia caused by reserpine after administration in doses of about 3 to about 100 mg / kg po.o. and on the rat in the eyelid cleft test using the ptosis caused by reserpine in doses of about 10 to about 100, e.g. from about 3 to about 30 mg / kg p.o.
can be demonstrated. They show above all tetrabenazine antagonistic activity, which, for example, in the rat in the tetrabenazine catalepsy test in doses of about 3 to about 30 mg / kg i.p.
can be demonstrated.
They also have an inhibitory effect on noradrenaline intake, as can be seen in the rat brain in doses of about 10 to 100 mg / kg p.o. shows. Furthermore, in doses of about 30 to about 300 mg / kg po.o. a monoamine oxidase inhibition in the rat brain, which can be detected by means of serotonin or phenethylamine as a substrate, and a 5 hydroxytryptamine potentiation, which can be found in the mouse in doses of about 10 to 100 mg / kg po.o. shows. The new compounds are also better tolerated than previously known compounds with the same direction of action and a similar structure.
The new compounds can therefore be used as psychopharmaceuticals, in particular as antidepressants, for example for the treatment of mood depression.
The invention relates primarily to a process for the preparation of compounds of the general formula I, in which R 1, R 3 and Ph have the meanings indicated, and R 2 denotes straight-chain lower alkyl, in free form or in salt form.
The invention relates in particular to a process for the preparation of compounds of the general formula I, in which Rl has the meaning given, Ph optionally by lower alkyl, especially with up to 4 carbon atoms, such as methyl, lower alkoxy, especially with up to 4 carbon atoms, such as methoxy , or halogen, especially halogen to atom number 35, such as chlorine, means monosubstituted p-phenylene, R2 straight-chain lower alkyl, each with up to 7, for example means up to 4, carbon atoms, and R3 means lower alkyl with up to 4 carbon atoms, such as methyl, in free form or in salt form.
The invention relates in particular to a process for the preparation of compounds of the general formula I, in which R 1 has the meaning given, Ph by lower alkyl having up to 4 carbon atoms, such as methyl, lower alkoxy having up to 4 carbon atoms, such as methoxy, or halogen to atom number 17 , such as chlorine, monosubstituted or especially unsubstituted p-phenylene, R2 means lower alkyl having up to 4 carbon atoms, namely like butyl, propyl or especially ethyl or methyl, and R2 means lower alkyl with up to 4, for example up to 2 carbon atoms, such as methyl, means in free form or in salt form.
The invention relates in particular to a process for the preparation of the compounds of the general formula I mentioned in the examples in free form or in salt form.
The inventive method for producing the new Ver
Bonds is characterized in that a mixture of compounds of the general formulas VI and VII R, -Ph-H (VI) and R0, -X4 (VII) wherein one of the radicals Ro and Rto is an N-lower alkylated radical R and the another represents a radical R2, and X4 represents an optionally reactively esterified hydroxy group or a bond extending to an adjacent carbon atom, a suitable acidic agent can act, and, if desired, converts the available compound into another compound of the general formula I, an available mixture of isomers in separates the pure isomers,
an available racemate is split into the optical antipodes and / or an available free compound is converted into a salt or an available salt into the free compound or into another salt.
The rest X4 is primarily reactive esterified hydroxy, especially halogen with atomic number 17 and higher, such as chlorine.
Suitable acidic agents are, for example, mineral acids such as hydrofluoric acid or oxygen acids of phosphorus or sulfur, optionally in anhydride form, e.g.
Phosphoric acid, diphosphoric acid, polyphosphoric acids or phosphorus pentoxide or sulfuric acid, or especially Lewis acids, such as halides of elements from main groups III, IV and V and subgroups II and VIII of the periodic table, such as boron, aluminum, gallium, tin, antimony and Iron, e.g. in addition to iron trichloride, zinc chloride, tin chloride and antimony pentachloride, especially boron trichloride and fluoride and aluminum trichloride and bromide, also complex metal acids such as tetrafluoroboro- or hexachloroantimonic acid.
The reaction is carried out in a customary manner, for example in an inert solvent such as carbon disulfide, nitrobenzene, carbon tetrachloride, diethyl ether, tetrahydrofuran or an excess of the starting material of the formula VII, at normal, moderately elevated or reduced temperature, e.g. at about -30 to about 100 "C, advantageously with exclusion of moisture and / or protective gas, e.g.
under nitrogen.
In a preferred embodiment of the above process, aluminum trichloride is, for example, allowed to act on a mixture of compounds of the formulas VI and VII, in which Ro is an 1-lower alkylpiperidyl radical, Rto lower alkyl, and X4 is chlorine or bromine, preferably in boiling carbon disulphide.
The starting materials of the formula VI are known or can be obtained in a manner known per se.
Compounds of the formula VI in which Ro is an N-lower alkylpiperidyl radical can be prepared, for example, by reacting a corresponding N-lower alkyl-4-piperidone with an optionally substituted phenylmagnesium bromide and the thus obtainable 1-lower alkyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidine - Connection, if necessary after prior water separation in the usual way, for example partially hydrogenated in the presence of palladium-carbon.
For the implementation of the reactions according to the invention, those starting materials are expediently used which lead to the groups of end products which were particularly mentioned at the outset and in particular to the end products which have been specifically described or highlighted.
In compounds of the general formula I obtainable, for example, as indicated, substituents can be introduced, converted or split off within the scope of the definition of the end substances.
Thus, in compounds of formula 1 in which R3 is hydrogen, it can be used in a conventional manner, for example by conventional reaction with an alkylating agent, such as a reactive ester, preferably a halogen or sulfonic acid ester, e.g. the chloro, bromine or hydroiodic acid ester or benzene, p-toluene, p bromobenzene or methanesulfonic acid ester, a lower alkanol, or under reducing conditions with a lower alkanol or di-lower alkyl ketone, for example in the presence of, e.g.
by palladium, platinum or compounds thereof, such as from palladium on carbon or from Raney nickel, catalytically excited hydrogen, lower alkyl R3, if necessary in an inert solvent and / or at elevated pressure and / or elevated temperature.
Furthermore, one or more of the substituents mentioned, in particular halogen or nitro, can be introduced into compounds of the formula I in which the radical Ph has at least one substitutable hydrogen atom. The phenyl substitution can be carried out in the usual way, for introducing halogen, for example by reaction with a conventional nuclear halogenating agent, e.g. with bromine in the presence of iron or with N-chlorosuccinimide or its complex with dimethylformamide, if necessary in an inert solvent, and to introduce nitro by conventional nitration, e.g. using smoking nitric acid.
Lower alkoxy or halogen can also be introduced, however, by first of all replacing the compound to be substituted, e.g. by means of a nitric acid / sulfuric acid mixture, nitrated, in the nitro compound obtained in a conventional manner, e.g. with catalytically excited hydrogen, which reduces the nitro group to the amino group, these in the usual way, e.g. with nitrous acid, diazotized and the diazonium salt obtained in the usual way with a Cu-I halide, e.g. according to Sandmeyer, reacted or boiled with a lower alkanol, the corresponding compound of the formula I substituted by halogen or lower alkoxy being obtained.
Furthermore, substituents of Ph, in particular halogen, can be eliminated in compounds of the formula I. The substituents can be split off in a conventional manner. Halogen can, for example, be eliminated reductively, e.g. by reaction with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as one of those e.g. of palladium on carbon or of Raney nickel, if necessary in an inert solvent and / or at elevated pressure and / or at elevated temperature, or with a suitable light metal hydride, e.g. with sodium bis (2-methoxyethyl) aluminum hydride in an inert solvent, e.g. in benzene or toluene, if necessary under heat.
Furthermore, from compounds of the formula I in which R3 is lower alkyl, especially methyl, this group can be obtained in a customary manner, for example by reaction with a halogen formate, e.g. with ethyl chloroformate, advantageously in excess and, if necessary, in an inert solvent, e.g. in chloroform or benzene, and / or at elevated temperature, e.g. at boiling temperature, and subsequent usual hydrolysis of the carbamate obtained, for example in the presence of an acid, e.g. a hydrohalic acid such as hydrochloric acid or a base e.g. an alkali metal hydroxide, replace with hydrogen.
The reactions mentioned are carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensation agents and / or catalytic agents, at a reduced, usual or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the compounds of the general formula I are obtained in free form or in the form of their salts, preferably their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. with basic agents, such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, in particular those acids are used which are suitable for the formation of therapeutically usable salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, amber, glycolic, lactic, apple , Wine, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymalein, pyruvate, phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoe, anthranil, p hydroxybenzoic, salicyl, p-aminosalicyl, embon, methane sulfone , Ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, ethylenesulfonic, halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic or sulfanilic acid.
These or other salts of the new compounds, e.g. the picrates can also be used to purify the free base obtained by converting the free bases into salts, separating them and again freeing the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and below, the free compounds are also to be understood as meaningful and expedient, if appropriate, the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of a process in which a starting material is used in the form of a salt and / or racemate or antipodes or is formed in particular under the reaction conditions.
Depending on the choice of starting materials and procedures, the new compounds can be in the form of one of the various stereoisomers or as a mixture of stereoisomers, e.g. depending on the number of asymmetric carbon atoms, as pure optical isomers, e.g. in the form of a pure antipode, or as isomer mixtures, such as racemates, diastereoisomer mixtures or racemate mixtures.
Diastereomer mixtures and racemate mixtures obtained can be separated into the pure diastereomers or racemates in a known manner on account of the physico-chemical differences in the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting a basic end product with an optically active acid which forms salts with the racemic base and separating the in this way obtained salts, e.g. due to their different solubilities, break down into the diastereomers from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Particularly common optically active acids are e.g. the D and L forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. The more effective of the two antipodes is advantageously isolated.
The pharmacologically useful compounds made according to the present invention can e.g. be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically usable excipients which are suitable for enteral administration. Preferably tablets or gelatin capsules are used which contain the active ingredient together with diluents, e.g. Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine and lubricants, e.g. Have silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also contain binders, e.g.
Magnesium silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. Starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, enzymes of the binders and / or effervescent mixtures, or adsorbents, colors, flavors and sweeteners. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, suppositories or ointments, primarily fat emulsions or suspensions. The pharmacological preparations can be sterilized and / or adjuvants, e.g. Preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers.
The present pharmaceutical preparations, which, if desired, can contain further pharmacologically valuable substances, are used in a manner known per se, e.g. by means of conventional mixing, granulating or coating processes, and contain from about 0.1 to about 75%, in particular from about 1 to about 50% of the active substance.
The compounds produced according to the invention are advantageously administered to a warm-blooded animal weighing approximately 75 kg in daily doses of approximately 5 to approximately 150 mg, e.g. from about 10 to about 75 mg, preferably in the form of several equal doses distributed over the day.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
2.7 g of finely powdered aluminum chloride and then 2.5 g of ethyl bromide are added to a solution of 3.5 g of 1-methyl-4-phenylpiperidine in 50 ml of tetrachloroethane with stirring, and the reaction mixture is stirred at 50 ″ for 4 h. Then the mixture is added with 50 g of ice, makes alkaline CH2 (pH 14) with concentrated sodium hydroxide solution and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate The organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
Distillation of the evaporation residue under high vacuum and chromatographic purification of the fraction boiling at 85 to 100 (0.04 mm) on silica gel with chloroform and a little methanol as eluent gives the crude 4- (4-ethylphenyl) -l-methylpiperidine, which is obtained by fractional crystallization of the Hydrochlorids (F. 209 to 210) can be further cleaned.
The same compound can also be prepared in an analogous manner starting from 4-chloro-l-methylpiperidine and ethylbenzene.
The l-ethyl-4- (p-ethylphenyl) piperidine, melting point of the hydrochloride 119 to 120 ", can also be prepared in an analogous manner.
Tablets containing 100 mg of active ingredient, e.g. 4- (4-ethylphenyl) piperidine, or its hydrochloride, tartrate, fumarate or methanesulfonate can be prepared, for example, in the following composition:
Composition Per tablet
Active ingredient, e.g. 4- (4-ethylphenyl) piperidine. 100 mg
Milk sugar. . 50 mg
Wheat starch. . 73 mg
Colloidal silica. 13 mg
Talk. . . . 12mg
Magnesium stearate. 2 mg
250 mg manufacturing
The active ingredient is mixed with the milk sugar, part of the wheat starch and with colloidal silica and the mixture is passed through a sieve. Another part of the wheat starch is gelatinized with a multiple of the amount of water on the water bath and the powder mixture is kneaded with this paste until a weak plastic mass has formed.
The mass is passed through a sieve of approx. 3 mm mesh size, dried and the dry granules are again passed through a sieve. Then the remaining wheat starch, talc and magnesium stearate are mixed in. The mixture obtained is pressed into tablets of 250 ml with notch (s).