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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer l-Alkyl-4-phenylpiperidin- derivate der allgemeinen Formel R,-Ph-R :, (I) worin R, einen Rest der Formel
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darstellt, in welchem Ra Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Nieder-
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bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Vor- und nachstehend werden unter"niederen"organischen Verbindungen und von diesen abgeleiteten Resten insbesondere solche Verbindungen und Reste verstanden, die bis zu 7, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatome aufweisen.
Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien vor allem Butyl, Propyl, Isopropyl und speziell Äthyl und Methyl genannt.
Niederalkoxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sein, wobei die Oxygruppe in beliebiger Stellung gebunden sein kann, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien Butoxy, Propoxy, Isopropoxy, Äthoxy und insbesondere Methoxy genannt.
Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte reserpinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Maus an Hand der Umkehr der durch Reserpin bewirkten Hypothermie nach Verabreichung in Dosen von etwa 3 bis etwa 100 mg/kg p. o. und an der Ratte im Lidspaltentest an Hand der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis in Dosen von etwa 10 bis etwa 100, z. B. von etwa 3 bis 30 mg/kg p. o. nachgewiesen werden kann.
Sie zeigen vor allem Tetrabenazin-antagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Ratte im Tetrabenazin-Katalepsietest in Dosen von etwa 3 bis etwa 30 mg/kg i. p. nachgewiesen werden kann.
Weiterhin bewirken sie eine Hemmwirkung auf die Noradrenalinaufnahme, wie sich an Hand
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im Rattenhirn, die mittels Serotonin oder Phenäthylamin als Substrat nachgewiesen werden kann, und eine 5-Hydroxy-Tryptamin-Potenzierung, die sich an der Maus in Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg p. o. zeigen lässt. Die neuen Verbindungen sind ferner besser verträglich als vorbekannte Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung und ähnlicher Struktur.
Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka, insbesondere als Antidepressiva, beispielsweise zur Behandlung von Gemütsdepressionen, Anwendung finden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R " R 3 und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, und Rz geradkettiges Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, die angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Halogen, vor allem Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor,
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bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Her- stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, die angegebene Bedeutung hat,
Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Koh- lenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen bis Atomnummer 17, wie Chlor, monosubstituiertes oder. vor allem unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Butyl, Propyl oder vor allem Äthyl oder Methyl bedeutet, und R, Niederalkyl mit bis zu 4, z. B. bis zu 2, Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform. Dabei gilt jeweils die Massgabe, dass R mindestens 2 C-Atome aufweist, wenn Ph unsubstituiertes
1,2-Phenylen bedeutet.
Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der im Beispiel genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in Salzform.
Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formeln
R.-Ph-X, (II) und R.'-X (III) worin einer der Reste R, und Ro 1 einen Rest R, und der andere einen Rest R2 bedeutet und einer der Reste X, und X2 ein Alkalimetallatom oder eine Gruppe-MgHal und der andere ein Halogenatom Hal bedeutet, miteinander kondensiert und gewünschtenfalls die erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt, ein erhältliches Isomerengemisch (Racematgemisch) in die reinen Isomeren (Racemate) auftrennt,
ein erhältliches Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
Ein Alkalimetallatom ist z. B. Lithium. Als Halogenatom kommt beispielsweise Chlor, Brom oder Jod in Betracht.
Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Äther, z. B. in Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ausgehend von Lithiumverbindungen (II) oder (III) in einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Benzol, erforderlichenfalls in Gegenwart eines katalytischen Mittels, wie eines Übergangsmetallsalzes, z. B. eines Halogenids, wie des Chlorides, des Kupfers und/oder bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) und (III) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Diejenigen Komponenten, in der X, oder X2 ein Alkalimetall oder eine Gruppe-MgHal bedeutet, wird vorzugsweise in situ, beispielsweise durch übliche Umsetzung der entsprechenden Halogenverbindung mit einem Alkalimetall, z. B. Lithium, oder mit Magnesium, vorteilhaft in feinverteilter Form in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Äther, z. B. einem der genannten, hergestellt und vorteilhaft ohne Isolierung verwendet. Die dafür und für die erfindungsgemässe Umsetzung einzusetzenden Halogenverbindungen können beispielsweise durch übliche Haloge-
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gruppe und nachfolgende Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, z. B. mit Thionylchlorid oder Phosphortribromid, in üblicher Weise erhalten werden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
In, beispielsweise wie angegeben erhältlichen, Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.
So kann man in Verbindungen der Formel (I), worin der Rest Ph mindestens ein substituierbares Wasserstoffatom aufweist, einen oder mehrere der genannten Substituenten, insbesondere Halogen oder Nitro, einführen. Die Phenylsubstitution kann in üblicher Weise erfolgen, zur Einführung von Halogen beispielsweise durch Umsetzung mit einem üblichen Kernhalogenierungsmittel, z. B. mit Brom in Gegenwart von Eisen oder mit N-Chlorsuccinimid bzw. seinen Komplex mit Dimethyl-
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formamid, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, und zur Einführung von Nitro durch übliche Nitrierung, z. B. mittels rauchender Salpetersäure.
Die Einführung von Niederalkoxy oder Halogen kann aber auch erfolgen, indem man die zu substituierende Verbindung zunächst in üblicher Weise, z. B. mittels eines Salpetersäure-Schwefelsäuregemisches, nitriert, in der erhaltene Nitroverbindung in üblicher Weise, z. B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, diese in üblicher Weise, z. B. mit salpetriger Säure, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz in üblicher Weise mit einem Cu-I-halogenid, z. B. nach Sandmeyer, umsetzt oder mit einem Niederalkanol verkocht, wobei die entsprechende durch Halogen bzw. Niederalkoxy substituierte Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
Ferner kann man in Verbindungen der Formel (I) Substituenten von Ph, insbesondere Halogen, abspalten. Die Abspaltung von Substituenten kann in üblicher Weise erfolgen. Halogen kann beispielsweise reduktiv abgespalten werden, z. B. durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines der genannten, z. B. von Palladium auf Kohle oder von RaneyNickel, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder bei erhöhter Temperatur, oder mit einem geeigneten Dileichtmetallhydrid, z. B. mit Natrium-bis- - (Z-methoxyäthyl)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Benzol oder Toluol, erforderlichenfalls in der Wärme.
Ferner kann man aus Verbindungen der Formel (I), worin Rs Niederalkyl, vor allem Methyl, ist, diese Gruppe in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester, z. B. mit Äthylchlorformiat, vorteilhaft im Überschuss und erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Chloroform oder Benzol, und/oder bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur, und anschliessende übliche Hydrolyse des erhaltenen Carbamates, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder einer Base, z. B. eines Alkalimetallhydroxydes, gegen Wasserstoff austauschen.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-,
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;Sulfanilsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder unter den Reaktionsbedingungen bildet.
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Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der verschiedenen Stereoisomeren oder als Stereoisomerengemisch, z. B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomeren, z. B. in Form eines reinen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikro-
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auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.
Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Sus-
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und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.
B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden einem etwa 75 kg schweren Warmblüter vorteilhaft in Tagesdosen von etwa 5 bis etwa 150 mg, z. B. von etwa 10 bis etwa 75 mg, vorzugsweise in Form mehrerer gleicher Dosen über den Tag verteilt, verabreicht.
Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden, der Druck in bar angegeben.
Beispiel : Zu einer Suspension von 0, 5 g Magnesiumspänen, überschichtet mit wenig absolutem Äther, fügt man unter Stickstoff einige Tropfen Methyl jodid und nach Abklingen der Reaktion bei 30 bis 350 tropfenweise eine Lösung von 4, 2 g 4- (4-Chlorphenyl)-1-methyl-piperidin in 20 ml absolutem Äther hinzu. Wenn der Grossteil des Magnesiums gelöst ist, versetzt man mit 100 mg Kupfer- (I) jodid, kühlt auf-100 ab, fügt 2, 5 g Äthylbromid hinzu und lässt über Nacht bei -10 bis 00 rühren. Dann wird mit 50 ml 2n-Natronlauge versetzt, mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum
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In analoger Weise kann man ferner 1-Äthyl-4-(4-äthylphenyl)-piperidin vom Kp. = 100 (bei 1, 3x 10-5 bar) und sein Hydrochlorid vom Smp. 119 bis 120 , herstellen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer 1-Alkyl-4-phenylpiperidinderivate der allgemeinen Formel Rr-Ph-R, (I) worin R, einen Rest der Formel
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The invention relates to a process for the preparation of new 1-alkyl-4-phenylpiperidine derivatives of the general formula R, -Ph-R:, (I) wherein R is a radical of the formula
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in which Ra is lower alkyl, Ph is optionally a lower alkyl, lower
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means in free form or in salt form.
Above and below, “lower” organic compounds and residues derived from these are understood to mean, in particular, those compounds and residues which have up to 7, especially up to 4, carbon atoms.
Lower alkyl contains, for example, up to 7, especially up to 4, carbon atoms and can be branched or bound in any position, but is preferably straight-chain. Examples include butyl, propyl, isopropyl and especially ethyl and methyl.
Lower alkoxy contains, for example, up to 7, especially up to 4, carbon atoms and can be branched, the oxy group being bound in any position, but is preferably straight-chain. Examples include butoxy, propoxy, isopropoxy, ethoxy and especially methoxy.
Halogen is, for example, halogen up to and including atomic number 35, in particular chlorine. The compounds of general formula (I) and their pharmaceutically usable salts have valuable pharmacological properties. Thus, they show a pronounced reserpine antagonistic effect which, for example, on the mouse by reversing the hypothermia caused by reserpine after administration in doses of about 3 to about 100 mg / kg p. o. and on the rat in the eyelid cleft test using the ptosis caused by reserpine in doses of about 10 to about 100, e.g. B. from about 3 to 30 mg / kg p. o. can be demonstrated.
Above all, they show a tetrabenazine antagonistic effect which, for example, in the rat in the tetrabenazine catalepsy test in doses of about 3 to about 30 mg / kg i. p. can be demonstrated.
Furthermore, they have an inhibitory effect on noradrenaline uptake, such as on hand
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in the rat brain, which can be detected as a substrate using serotonin or phenethylamine, and a 5-hydroxy-tryptamine potentiation, which can be found in the mouse in doses of about 10 to 100 mg / kg p. o. shows. The new compounds are also better tolerated than previously known compounds with the same direction of action and a similar structure.
The new compounds can therefore be used as psychopharmaceuticals, in particular as antidepressants, for example for the treatment of mood depression.
The invention relates primarily to a production process for compounds of the general formula (1), in which R "R 3 and Ph have the meanings given, and Rz denotes straight-chain lower alkyl, in free form or in salt form.
The invention relates in particular to a process for the preparation of compounds of the general formula (I), in which R has the meaning given, Ph optionally by lower alkyl, especially with up to 4 carbon atoms, such as methyl, lower alkoxy, especially with up to 4 carbon atoms , such as methoxy or halogen, especially halogen to atom number 35, such as chlorine,
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means in free form or in salt form.
The invention relates in particular to a process for the preparation of compounds of the general formula (I) in which R has the meaning given
Ph by lower alkyl with up to 4 carbon atoms, such as methyl, lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, such as methoxy, or halogen to atom number 17, such as chlorine, monosubstituted or. especially unsubstituted p-phenylene, R is lower alkyl having up to 4 carbon atoms, such as butyl, propyl or especially ethyl or methyl, and R, lower alkyl having up to 4, for. B. up to 2, carbon atoms, such as methyl, means in free form or in salt form. The rule is that R has at least 2 carbon atoms if Ph is unsubstituted
1,2-phenylene means.
The invention relates in particular to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I) mentioned in the example in free form or in salt form.
The new compounds can be prepared according to the invention by using compounds of the general formulas
R.-Ph-X, (II) and R .'-X (III) in which one of the radicals R, and Ro 1 is a radical R, and the other is a radical R2 and one of the radicals X, and X2 is an alkali metal atom or one group MgHal and the other represents a halogen atom Hal, condensed with one another and, if desired, converting the available compound into another compound of the general formula (I), separating an available isomer mixture (racemate mixture) into the pure isomers (racemates),
an available racemate is split into the optical antipodes and / or an available free compound is converted into a salt or an available salt into the free compound or into another salt.
An alkali metal atom is e.g. B. Lithium. For example, chlorine, bromine or iodine are suitable as halogen atoms.
The reaction can be carried out in a conventional manner, for example in an inert solvent such as an aliphatic ether, e.g. B. in diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or starting from lithium compounds (II) or (III) in a hydrocarbon such as hexane or benzene, if necessary in the presence of a catalytic agent such as a transition metal salt, e.g. B. a halide, such as chloride, copper and / or at elevated temperature, for. B. at boiling temperature.
The starting materials of the general formulas (II) and (III) are known or can be obtained by methods known per se.
Those components in which X or X2 is an alkali metal or a group — MgHal is preferably in situ, for example by customary reaction of the corresponding halogen compound with an alkali metal, eg. As lithium, or with magnesium, advantageously in finely divided form in an inert solvent, such as an aliphatic ether, e.g. B. one of the above, manufactured and advantageously used without insulation. The halogen compounds to be used for this and for the reaction according to the invention can be obtained, for example, by conventional halogen
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group and subsequent reaction with a halogenating agent, e.g. B. with thionyl chloride or phosphorus tribromide, can be obtained in a conventional manner.
For the implementation of the reactions according to the invention, those starting materials are expediently used which lead to the groups of end products which were particularly mentioned at the outset and in particular to the end products which have been specifically described or highlighted.
Substituents can be introduced, converted or split off in compounds of the general formula (I) obtainable, for example, as indicated, within the scope of the definition of the end substances.
Thus, one or more of the substituents mentioned, in particular halogen or nitro, can be introduced into compounds of the formula (I) in which the radical Ph has at least one substitutable hydrogen atom. The phenyl substitution can be carried out in a customary manner, for introducing halogen, for example by reaction with a conventional nuclear halogenating agent, e.g. B. with bromine in the presence of iron or with N-chlorosuccinimide or its complex with dimethyl
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formamide, if necessary in an inert solvent, and to introduce nitro by conventional nitration, e.g. B. by smoking nitric acid.
The introduction of lower alkoxy or halogen can also be done by first substituting the compound to be substituted in a conventional manner, e.g. B. by means of a nitric acid-sulfuric acid mixture, nitrated, in the nitro compound obtained in a conventional manner, for. B. with catalytically excited hydrogen, the nitro group to the amino group, this in the usual way, for. B. with nitrous acid, diazotized and the diazonium salt obtained in a conventional manner with a Cu-I halide, for. B. according to Sandmeyer, reacted or boiled with a lower alkanol, the corresponding compound of formula (I) being substituted by halogen or lower alkoxy.
Furthermore, in compounds of the formula (I), substituents can be eliminated from Ph, in particular halogen. The substituents can be split off in a conventional manner. Halogen can, for example, be cleaved reductively, e.g. B. by reaction with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as one of those mentioned, for. B. from palladium on carbon or from RaneyNickel, if necessary in an inert solvent and / or at elevated pressure and / or at elevated temperature, or with a suitable Dileichtmetallhydrid, for. B. with sodium bis - (Z-methoxyethyl) aluminum hydride in an inert solvent, e.g. B. in benzene or toluene, if necessary in the heat.
Furthermore, from compounds of formula (I), wherein Rs is lower alkyl, especially methyl, this group in a conventional manner, for example by reaction with a halogen formate, e.g. B. with ethyl chloroformate, advantageously in excess and, if necessary, in an inert solvent, for. B. in chloroform or benzene, and / or at elevated temperature, e.g. B. at boiling temperature, and subsequent usual hydrolysis of the carbamate obtained, for example in the presence of an acid, for. B. a hydrohalic acid such as hydrochloric acid or a base, e.g. B. an alkali metal hydroxide, exchange for hydrogen.
The reactions mentioned are carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensers and / or catalytic agents, at a reduced, usual or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the compounds of the general formula (I) are obtained in free form or in the form of their salts, preferably their acid addition salts, likewise included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids.
For the preparation of acid addition salts, in particular those acids are used which are suitable for the formation of therapeutically usable salts. Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, amber, glycolic, lactic, apple , Wine, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic, pyruvate, phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic,
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; Sulfanilic acid.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and releasing the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the preceding and subsequent free compounds are also to be understood as meaningful and expedient, if appropriate, the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of a process in which a starting material is used in the form of a salt and / or racemate or antipodes or is formed under the reaction conditions.
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The new compounds can, depending on the choice of starting materials and procedures, in the form of one of the various stereoisomers or as a mixture of stereoisomers, e.g. B. depending on the number of asymmetric carbon atoms, as pure optical isomers, for. B. in the form of a pure antipode, or as isomer mixtures such as racemates, diastereoisomer mixtures or racemate mixtures.
Obtained diastereomer mixtures and racemate mixtures can be separated into the pure diastereomers or racemates in a known manner, for example by chromatography and / or fractional crystallization, on account of the physicochemical differences between the constituents.
Racemates obtained can be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of
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due to their different solubilities, break down into the diastereomers from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Particularly common optically active acids are e.g. B. the D and L forms of tartaric acid, di-o-toluyl tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. The more effective of the two antipodes is advantageously isolated.
The pharmacologically useful compounds of the invention can e.g. B. be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral administration. It is preferred to use tablets or gelatin capsules which contain the active ingredient together with diluents, e.g. B. lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g. B. silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also contain binders, e.g. B.
Magnesium silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. B. starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, enzymes of the binders and / or effervescent mixtures, or adsorbents, colors, flavors and sweeteners. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions.
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and / or contain buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances, are manufactured in a manner known per se, e.g.
B. by means of conventional mixing, granulating or coating processes, and contain from about 0.1 to about 75%, in particular from about 1 to about 50% of the active ingredient.
The compounds obtainable according to the invention are advantageously a warm-blooded animal weighing approximately 75 kg in daily doses of approximately 5 to approximately 150 mg, e.g. B. from about 10 to about 75 mg, preferably in the form of several equal doses distributed over the day.
The invention is described in more detail in the following example. The temperatures are in degrees Celsius, the pressure in bar.
Example: To a suspension of 0.5 g magnesium shavings, covered with a little absolute ether, add a few drops of methyl iodide under nitrogen and, after the reaction has subsided at 30 to 350, dropwise a solution of 4.2 g 4- (4-chlorophenyl) Add -1-methyl-piperidine in 20 ml of absolute ether. When most of the magnesium has dissolved, 100 mg of copper (I) iodide are added, the mixture is cooled to -100, 2.5 g of ethyl bromide are added and the mixture is stirred at -10 to 00 overnight. 50 ml of 2N sodium hydroxide solution are then added, the mixture is saturated with sodium chloride and extracted three times with 50 ml of ether each time. The organic phases are combined, washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Distillation of the evaporation residue in a high vacuum
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In an analogous manner, 1-ethyl-4- (4-ethylphenyl) piperidine with a bp = 100 (at 1.3 x 10-5 bar) and its hydrochloride with a m.p. 119 to 120 can also be prepared.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of new 1-alkyl-4-phenylpiperidine derivatives of the general formula Rr-Ph-R, (I) wherein R is a radical of the formula
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