Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolyl-Verbindungen der Formel I
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worin Py gegebenenfalls niederalkyliertes Pyrrolyl ist, Ph Phenylen ist, R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist oder Rt und R2 zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder gegebenenfalls substituiertes Aza-niederalkylen ist, sowie deren Salze.
Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen verstanden.
Niederalkyl R1 und R2 sowie als Substituent von Pyrrolyl Py hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stei lung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, besonders n-Propyl, Äthyl und vor allem Methyl, Isopropyl und tert. -Butyl, als Substituent von Pyrrolyl Py vor allem Methyl.
Niederalkylsubstituenten sind an einen l-Pyrrolylrest insbesondere in 2- und/oder 5-Stellung gebunden.
Phenylen Ph ist meta- und insbesondere ortho- oder para -Phenylen.
Arylniederalkyl R2 hat bevorzugt bis zu 12 C-Atome, vor allem bis zu 10 C-Atome, und ist im Niederalkylteil unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am sc-C-Atom des Niederalkylteils verzweigt. Der Arylteil stellt insbesondere einen Phenylrest dar, der gegebenenfalls mehrfach oder insbesondere einfach durch Niederalkyl, wie das oben angegebene, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert aber bevorzugt unsubstituiert ist. Beispiele für Arylniederalkyl R2 sind l-Methyl-3-phenyl-propyl und insbesondere l-Methyl-2-phenyläthyl.
Niederalkoxy hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist somit bevorzugt gerades oder ver zweites, in beliebiger Stellung gebundenes Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy oder vor allem iso- oder n-Propoxy, Äthoxy oder speziell Methoxy.
Halogen ist z.B. Brom und besonders Chlor.
Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxynieder alkyl R2 hat im Niederalkylteil bevorzugt bis zu 7-Atome, vor allem bis 4 C-Atome und ist unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am q:C-Atom verzweigt. Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist somit bevorzugt an der Carboxygruppe funktionell abgewandeltes Carboxymethyl, 2-(2-Carboxy)-propyl, 2-(4-Carboxy)-butyl oder insbesondere 2-Carboxyäthyl oder vor allem 2-(3-Carboxy)-propyl. Die gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z.B. freies, verestertes oder amidiertes Carboxy oder Cyano.
Verestertes Carboxy ist z.B. mit einem aliphatischen Alkohol verestertes Carboxy. Aliphatische Alkohole sind solche, in denen die Hydroxylgruppe an ein C-Atom gebunden ist, welches nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Ge- eignete aliphatische Alkohole sind z.B. Cycloalkanole, wie solche mit 3 - 7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, z.B.
Cyclopropanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol und Cycloheptanol, Cycloalkylniederalkanole, die z.B. obige Cycloalkylteile enthalten, wie Cyclopentyl-methanol, Cyclohexyl-methanol, 2-Cyclohexyl-äthanol und Cycloheptyl-methanol, Phenylniederalkanole, wie 2-Phenyläthanol und Benzylalkanol, wobei Phenylreste auch durch Halogen, Niederalkyl und oder Niederalkoxy, wie die oben genannten substituiert sein können, und insbesondere Niederalkanole, wie n-Propanol, iso-Propanol, geradkettiges oder verzweigtes Butanol, Pentanol, Hexanol oder Heptanol, und insbesondere Methanol oder Äthanol. So ist verestertes Carboxy vor allem Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl.
Amidiertes Carboxy ist substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl. Substituiertes Carbamoyl hat z.B. die Formel -CO-NR3R4, worin R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R Niederalkyl ist oder R und R4 zusammen Niederalkylen, Oxaniederalkylen, Thianiederalkylen oder Azaniederalkylen ist. Niederalkyl hat insbesondere die oben genannte Bedeutung.
Niederalkylen R + R. sowie Rl + R ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen mit insbesondere 2 - 7, vor allem 4 - 6 C-Atomen in der Alkylenkette, und steht zusammen mit dem das Niederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Pyrrolidino oder Piperidino.
Oxaniederalkylen R3 + R4 sowie R1 + R. ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Oxaniederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Oxaniederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Morpholino.
Thianiederalkylen R + Rg sowie R, + R2 ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylkette, und steht zusammen mit dem das Thianiederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Thiomorpholino oder 2,6-Dimethylthiomorpholino.
Azaniederalkylen R + RI sowie Rl + R2 ist verzweigtes oder geradkettiges Azaniederalkylen mit insbesondere 2 - 6, vor allem 4 - 6 C-Atomen in der Azaalkylkette, und steht zusammen mit dem das Azaniederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N'-(p-Hydroxyäthyl).piperazino.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine erregungshemmende Wirkung, wie sich bei der Bestimmung des Pargylin -Reserpin-Antagonismus in Dosen von etwa 0,4 bis 10 mg/kg i.p. an der Maus zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher zur Behandlung von Erregungszuständen verwendet werden.
Sie blockieren cardiale -Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5 ug/kg i.v. d/l-Tsoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 1 mg/kg zeigen lässt, ferner blockieren sie auch vasculäre -Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,5 ,ltg/kg i.v. d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0.01 bis 1 mg/kg zeigen lässt, und sie blockieren auch cardiale ,8-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005 uglml d/l-Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,01 bis 1 tug/ml zeigen lässt.
Die neuen Verbindungen können daher auch als Blocker von adrenergischen B-Rezeptoren zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- und Kreislaufsystems verwendet werden, wie z.B. zur Behandlung von Arrhythmien.
Angina Pectoris und Hypertonie. Sie können auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.
Hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes Pyrrolyl ist, Ph Phenylen ist, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl, Carbamoyl -niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist oder R, und R zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder gegebenenfalls substituiertes Aza-niederalkylen sind.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin Py gegebenenfalls moslo- oder di-niederalkyliertes Pyrrolyl ist, Ph ortho- oder para-Phenylen ist, Rj Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist oder R1 und R2 zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder gegebenenfalls substituiertes Aza-niederalkylen sind.
Vor allem geeignet sind Verbindungen der Formel I, worin Py l-Pyrrolyl, Methyl-l-pyrrolyl oder Dimethyl-l -pyrrolyl ist, Ph ortho- oder para-Phenylen ist, R1 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist und R2 Methyl, Äthyl, iso -Propyl, tert.-Butyl, ,,- Methyl-phenäthyl, Carbamoyl-niederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen oder Cyano-niederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen ist oder R1 und R2 zusammen mit dem sie bindenden N-Atom Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N' -Hydroxyäthyl)-piperazino sind.
Besonders sind als geeignet hervorzuheben Verbindungen der Formel I, worin Py Pyrrolyl ist, Ph ortho- oder para -Phenylen ist, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R2 Niederalkyl ist, wobei Niederalkyl Rl bevorzugt Methyl ist und Niederalkyl R2 bevorzugt Methyl, iso-Propyi oder tert. -Butyl ist.
Namentlich hervorzuheben sind insbesondere 1) 1 - [4-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropyl- amino-propan und 2) 1- [2-Pyrrolyl-(1 )-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropyl- amino-propan.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannter Weise erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
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oder ein Salz davon, mit einem entsprechenden y-Oxoalkanon bzw. y-Oxo-alkanal, einem Tautomeren oder funktionellen Derivat davon umsetzt, und gegebenenfalls erhaltene Säuren oder Basen der Formel I in entsprechende Salze überführt.
Ein r-Oxo-niederalkanon, bzw. ein y-Oxo-alkanal, ein Tautomeres oder funktionelles Derivat kann dabei in monomerer oder polymerer Form vorliegen. Ein funktionelles Derivat kann offenkettig oder cyclisch sein, wie ein offenkettiges oder cyclisches Acetal, Ketal, Acylal, ein offenkettiger oder cyclischer sc-Halogenäther. Enoläther oder Enolester. Ein y-Oxoalkanon bzw. ein y-Oxo-alkanal kann auch im Gemisch mit seinen Tautomeren und/oder seinen funktionellen Derivaten vorliegen. Als Beispiele für geeignete y-Oxo-alkanone bzw. y-Oxoalkanale seien genannt: Succinaldehyd, 2-Methyl-succinaldehyd, 2,3 -Dimethyl-succinal- dehyd, Lävulinaldehyd, 4-Oxo-hexaldehyd und 2,5-Hexan; dion.
Als Beispiele für geeignete Derivate von y-Oxo-niederalkanonen seien genannt: monomere Acetale des Succinaldehyds, wie Succinaldehyd-mono-diäthylacetal, -bis-dimethylacetal, -bis-diäthylacetal, Acylale wie Succinaldehyd-l,l- -diacetat (4,4-Diacetoxy-butyraldehyd), Enoläther wie 1,4 -Diphenoxy-butadien und Enolester wie 1 ,4-Diacetoxy- -butadien. Geeignet sind ferner z.B. Derivate des Tetrahydrofurans, die z.B. wie die Acetale oder Acylale des Succinaldehyds bzw. wie offenkettige ,sc-Halogenäther reagieren.
Solche Verbindungen sind z.B. die gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierten 2.5-Dialkoxytetrahydrofurane und Verwandte. wie 2,5-Dimethoxy-, 2,5-Diäthoxy-,2,5-Dipropoxy-, 2,5-Dibutoxy-, 2,5-Bisallyloxy-, 2,5-Bis-(2-chlor äthoxy)-, 2.5-Diphenoxy- und 2,5-Bis-(3.4-xylyloxy)-tetrahydrofuran, 2-Methyl-2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran und 3 -Me- thyi-2.5-dimethoxy-tetrahydrofuran, ferner 2,5-Diacyloxy-te- trahydrofurane, wie 2,5-Diacetoxy-tetrahydrofuran, sowie 2,5 -Dihalogen-tetrahydroftrane, wie 2,5-Dichlor-tetrahydrofuran und 2,5-Dibrom-tetrahydrofuran und ferner auch Verbindungen, die zugleich zwei Typen zuzurechnen sind,
wie 2 -Chlor-5-(2-chloräthoxy) -tetrahydrofuran und 2-Allyloxy -5-chlor-tetrahydrofuran.
Polymere Verbindungen der vorstehend genannten Art werden z.B. erhalten, wenn man polymere Aldehyde, wie polymeren Succinaldehyd, mit weniger als den zu den vorhandenen Succinaldehyd-Einheiten äquivalenten Mengen acetalisierender oder acylierender Stoffe bzw. Stoffgemische umsetzt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder einem Salz davon mit einem y-Oxo-alkanon bezw. y-Oxo -alkanal, einem Tautomeren oder funktionellen Derivat davon kann in üblicher Weise durchgeführt werden, insbesondere in der Wärme, wie bei etwa +300 bis + 1400 und in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungs- und/oder Kondensationsmittels.
Als Medium für die erfindungsgemässe Reaktion eignet sich bei Verwendung eines freien y-Oxo-alkanons bezw.
-Oxo-alkanals jedes beliebige Lösungsmittel, in dem dieses löslich ist, beispielsweise Niederalkanole, wie Methanol und Äthanol oder Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäuren,.
Acetale und Acylale der y-Oxo-alkanone bezw. y-Oxo-alka'- nale, sowie cyclische, acetalartige Derivate werden mit Vorteil in Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure als Lösungsund Kondensationsmittel, oder in Gegenwart katalytischer Mengen eines sauren Kondensationsmittels, wie p-Toluolsulfonsäure, in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol, o-Dichlorbenzol oder Acetonitril, umgesetzt. Die Umsetzung von Is -Halogenäthern erfolgt z.B. in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Halogen-niederalkanen, z.B.
Chloroform oder den obengenannten Lösungsmitteln. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des eingesetzten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z.B. +250 bis + 140 , wobei der unterste Bereich besonders für die zuletzt genannten Halogenverbindungen in Frage kommt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B.
mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.
Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäuren, Perchlorsäuren, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäure, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-, Fumar-, Benzoe-, Anthranilu, p-Hydroxybenzoe- oder Salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Cyclohexansulfonsäure, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensdlfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Agrinin.
Saure Verbindungen können ferner in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen vorliegen, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, Salze mit Ammoniak oder Aminen.
Zur Herstellung von Salzen mit Basen sind z.B. geeignet Alkalimetall-, wie Natrium-, oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder M agnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z.B. Nie deralkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin. Aluminiumsalze, z.B. Salze aus zwei Mol Säure und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Verbindung frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen die Reaktionskomponente der Formel II gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische und/oder als reine geometrische Isomere oder als Gemische derselben (Isomerengemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen geometrischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie an einer geeigneten stationären Phase, wie mit einer komplexbildenden Schwermetallverbindung, z.B. mit einer Silberverbindung, vorbehandeltem Kieselgel oder Aluminiumoxid, oder durch Bildung einer Schwermetalladditionsverbindung, z.B. des Silbernitrat-Komplexes, Trennung derselben in die Additionsverbindungen der reinen Isomeren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessende Freisetzung der reinen Isomeren.
Racematgemische können aufgrund der physikalisch -chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Ra: cemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Dio-Toluolweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren L-Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Verbindungen der Formel II können z.B. in üblicher Weise aus einem Phenol H2N-Ph-OH bzw. einem Phenolat davon durch Umsetzung mit dem aus einem Amin HNR1R2 und Epichlorhydrin erhaltenen Reaktionsprodukt hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
40 g (0,18 Mol) 1 -(4-Amino-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopro- pylamino-propan werden zusammen mit 25 g (0,189 Mol) 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran in 400 ml Eisessig 1 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Essigsäure wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und 2mal mit Natronlauge und 2mal mit Wasser gewaschen. Die Essigesterphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, bis Kristallisation einsetzt.
Man erhält das 1 -[4-Pyrrolyl-(l)-phenoxyj-2-hydroxy-3- -isopropylamino-propan der Formel
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Aus der Base erhält man das Hydrochlorid, indem man eine Methanol-Lösung der Base mit einer Äther-Lösung von Chlorwasserstoff umsetzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 208 - 210 .
Beispiel 2
108 g (0,482 Mol) 1-(2-Amino-phenoxy)-2-hydroxy-3 -isopropylamino-propan werden zusammen mit 64 g (0,482 Mol) 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran in 1080 ml Eisessig 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Der Eisessig wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Natronlauge verteilt. Die Essigesterphase wird einmal mit Natronlauge und 2mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt Man erhält als Rückstand ein dunkelbraunes öl, dass in Äther aufgenommen und filtriert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird erneut in Äther gelöst, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält so hellgelbe Kristalle, die aus Äther/Petroläther umkristallisiert werden und das 1 -[2-Pyrrolyl-(l)-phenoxyl]-2-hydroxy-3 -isopropylamino -propan der Formel
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darstellen, F. 80 - 81". Mit methanolischem Chlorwasserstoff erhält man das Hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei (129")130- 131" schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
290 g (1,14 Mol) 1-(2-Nitro-phenoxy)-2-hydroxy-3-iso- propylamino-propan werden in 1,5 1 Äthanol gelöst.
Zu der Lösung werden 280 ml (5,7 Mol) Hydrazinhydrat gegeben. Etwa 100 ml dieser Lösung werden in einen Kolben gegeben und auf etwa 70" erwärmt. Dann wird portionenweise Raney-Nickel zugegeben. Darauf lässt man den Rest der Lösung so zulaufen, dass durch die Reaktionswärme die Temperatur bei etwa 700 (Rückfluss) gehalten wird. Nach vollständiger Zugabe wird noch 1 Stunde gerührt und nach Abkühlen filtriert. Das Filtrat wird bis zu Kristallisation eingeengt und so das 1 -(2-Amino-phenoxy)-2-hydroxy-3 -isopropylamino-propan vom F. 94 - 970 erhalten.
The invention relates to a process for the preparation of new pyrrolyl compounds of the formula I.
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where Py is optionally lower alkylated pyrrolyl, Ph is phenylene, R is hydrogen or lower alkyl and R2 is hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or optionally functionally modified carboxy-lower alkyl or Rt and R2 together are lower alkylene, oxa-, thia- or optionally substituted aza-lower alkylene, and their salts.
Above and below, a lower radical is understood to mean, in particular, one with up to 7 carbon atoms, especially with up to 4 carbon atoms.
Lower alkyl R1 and R2 and as a substituent of pyrrolyl Py preferably has up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl, especially n-propyl, bound in any position , Ethyl and especially methyl, isopropyl and tert. -Butyl, as a substituent of pyrrolyl Py, especially methyl.
Lower alkyl substituents are attached to an 1-pyrrolyl radical, in particular in the 2- and / or 5-position.
Phenylene Ph is meta- and especially ortho- or para-phenylene.
Aryl lower alkyl R2 preferably has up to 12 carbon atoms, in particular up to 10 carbon atoms, and is unbranched or preferably branched in the lower alkyl part, in particular branched on the sc-carbon atom of the lower alkyl part. The aryl part represents in particular a phenyl radical which is optionally substituted several times or, in particular, once by lower alkyl, such as the lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl mentioned above, but is preferably unsubstituted. Examples of aryl-lower alkyl R2 are 1-methyl-3-phenyl-propyl and in particular 1-methyl-2-phenylethyl.
Lower alkoxy preferably has up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and is thus preferably straight or ver second butoxy, pentyloxy, hexyloxy or heptyloxy or especially iso- or n-propoxy, ethoxy or bonded in any position especially methoxy.
Halogen is e.g. Bromine and especially chlorine.
Any functionally modified carboxy-lower alkyl R2 preferably has up to 7 atoms, especially up to 4 carbon atoms, in the lower alkyl part and is unbranched or preferably branched, in particular branched on the q: carbon atom. Any functionally modified carboxy-lower alkyl is therefore preferably carboxymethyl, 2- (2-carboxy) propyl, 2- (4-carboxy) butyl or, in particular, 2-carboxyethyl or especially 2- (3-carboxy) propyl, which is functionally modified on the carboxy group . The optionally functionally modified carboxyl group is e.g. free, esterified or amidated carboxy or cyano.
Esterified carboxy is e.g. Carboxy esterified with an aliphatic alcohol. Aliphatic alcohols are those in which the hydroxyl group is bonded to a carbon atom that is not a member of an aromatic system. Suitable aliphatic alcohols are e.g. Cycloalkanols such as those with 3-7, especially 5-7 ring members, e.g.
Cyclopropanol, cyclopentanol, cyclohexanol and cycloheptanol, cycloalkyl lower alkanols, e.g. The above cycloalkyl parts contain, such as cyclopentyl-methanol, cyclohexyl-methanol, 2-cyclohexyl-ethanol and cycloheptyl-methanol, phenyl-lower alkanols, such as 2-phenylethanol and benzylalkanol, with phenyl radicals also being substituted by halogen, lower alkyl and or lower alkoxy, such as those mentioned above , and in particular lower alkanols, such as n-propanol, iso-propanol, straight-chain or branched butanol, pentanol, hexanol or heptanol, and in particular methanol or ethanol. Esterified carboxy is primarily methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
Amidated carboxy is substituted or unsubstituted carbamoyl. Substituted carbamoyl has e.g. the formula -CO-NR3R4, wherein R3 is hydrogen or lower alkyl, R is lower alkyl or R and R4 together are lower alkylene, oxane-lower alkylene, thi-lower alkylene or aza-lower alkylene. Lower alkyl has in particular the meaning given above.
Lower alkylene R + R and Rl + R is branched or, in particular, straight-chain lower alkylene with in particular 2-7, especially 4-6 carbon atoms in the alkylene chain, and together with the N atom binding the lower alkylene, it is in particular pyrrolidino or piperidino.
Oxane-lower alkylene R3 + R4 and R1 + R. is branched or, in particular, straight-chain oxane-lower alkylene with, in particular, 4 or 5 carbon atoms in the oxaalkylene chain, and together with the N atom binding the oxane-lower alkylene, it is in particular morpholino.
Thianiederalkylen R + Rg as well as R, + R2 is branched or especially straight-chain thianiederalkylen with in particular 4 or 5 C-atoms in the thiaalkyl chain, and together with the N-atom binding the thianiederalkylene stands in particular for thiomorpholino or 2,6-dimethylthiomorpholino.
Aza-lower alkylene R + RI and Rl + R2 is branched or straight-chain aza-lower alkylene with in particular 2 - 6, especially 4 - 6 carbon atoms in the azaalkyl chain, and together with the N atom binding the aza-lower alkylene, it is in particular piperazino, N'-methylpiperazino or N '- (p-hydroxyethyl) .piperazino.
The new compounds have valuable pharmacological properties. They show an excitation-inhibiting effect, as shown in the determination of the pargyline-reserpine antagonism in doses of about 0.4 to 10 mg / kg i.p. at the mouse. The new compounds can therefore be used for the treatment of states of agitation.
They block cardiac receptors, as shown in the determination of the antagonism of tachycardia after 0.5 µg / kg i.v. d / l-tsoproterenol sulfate can be shown in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.01 to 1 mg / kg, furthermore they also block vascular receptors, as can be seen in the determination of the antagonism of vasodilation after 0.5, ltg / kg i.v. d / l-isoproterenol sulfate can be shown in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.01 to 1 mg / kg, and they also block cardiac 8 receptors, as can be seen in the determination of tachycardia after 0.005 μglml d / l-isoproterenol sulfate on isolated guinea pig hearts in vitro at a concentration of 0.01 to 1 tug / ml.
The new compounds can therefore also be used as blockers of adrenergic B receptors for the treatment of diseases of the cardiovascular system, such as e.g. to treat arrhythmias.
Angina and hypertension. They can also be used as valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmaceutically active compounds.
Compounds of the formula I should be emphasized in which Py is optionally mono- or di-lower alkylated pyrrolyl, Ph is phenylene, R1 is hydrogen or lower alkyl and R is hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl, carbamoyl-lower alkyl or cyano-lower alkyl, or R 1 and R together Are lower alkylene, oxa-, thia- or optionally substituted aza-lower alkylene.
Particularly noteworthy are compounds of the formula I in which Py is optionally moslo- or di-lower alkylated pyrrolyl, Ph is ortho- or para-phenylene, Rj is hydrogen or lower alkyl and R2 is hydrogen, lower alkyl, phenyl-lower alkyl, carbamoyl-lower alkyl or cyano-lower alkyl or R1 and R2 together are lower alkylene, oxa-, thia- or optionally substituted aza-lower alkylene.
Particularly suitable are compounds of the formula I in which Py is l-pyrrolyl, methyl-l-pyrrolyl or dimethyl-l-pyrrolyl, Ph is ortho- or para-phenylene, R1 is hydrogen, methyl or ethyl and R2 is methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, ,, - methyl-phenethyl, carbamoyl-lower alkyl with up to 5 carbon atoms or cyano-lower alkyl with up to 5 carbon atoms or R1 and R2 together with the nitrogen atom binding them Pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, N'-methylpiperazino or N'-hydroxyethyl) -piperazino.
Particularly suitable are compounds of the formula I in which Py is pyrrolyl, Ph is ortho- or para-phenylene, R1 is hydrogen or lower alkyl and R2 is lower alkyl, where lower alkyl R1 is preferably methyl and lower alkyl R2 is preferably methyl, isopropyl or tert. -Butyl is.
Particularly noteworthy are 1) 1 - [4-pyrrolyl- (1) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane and 2) 1- [2-pyrrolyl- (1) -phenoxy] -2- hydroxy-3-isopropylamino propane.
The new compounds are obtained in a manner known per se by adding a compound of the formula
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or a salt thereof is reacted with a corresponding γ-oxoalkanone or γ-oxoalkanal, a tautomer or functional derivative thereof, and any acids or bases of the formula I obtained are converted into corresponding salts.
An r-oxo-lower alkanone or a γ-oxo-alkanal, a tautomer or functional derivative can be present in monomeric or polymeric form. A functional derivative can be open-chain or cyclic, such as an open-chain or cyclic acetal, ketal, acylal, an open-chain or cyclic sc-halogen ether. Enol ethers or enol esters. A γ-oxoalkanone or a γ-oxoalkanal can also be present as a mixture with its tautomers and / or its functional derivatives. Examples of suitable γ-oxoalkanones and γ-oxoalkanals are: succinaldehyde, 2-methyl-succinaldehyde, 2,3-dimethyl-succinaldehyde, levulinaldehyde, 4-oxo-hexaldehyde and 2,5-hexane; dion.
Examples of suitable derivatives of y-oxo-lower alkanones are: monomeric acetals of succinaldehyde, such as succinaldehyde mono-diethylacetal, -bis-dimethylacetal, -bis-diethylacetal, acylals such as succinaldehyde-1,1-diacetate (4,4 -Diacetoxy-butyraldehyde), enol ethers such as 1,4-diphenoxy-butadiene and enol esters such as 1,4-diacetoxy-butadiene. Also suitable are e.g. Derivatives of tetrahydrofuran, e.g. how the acetals or acylals of succinaldehyde or how open-chain, sc-halogen ethers react.
Such compounds are e.g. the 2,5-dialkoxytetrahydrofurans and relatives optionally substituted by lower alkyl groups. such as 2,5-dimethoxy-, 2,5-diethoxy-, 2,5-dipropoxy-, 2,5-dibutoxy-, 2,5-bisallyloxy-, 2,5-bis- (2-chloroethoxy) -, 2.5-diphenoxy- and 2,5-bis- (3.4-xylyloxy) -tetrahydrofuran, 2-methyl-2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran and 3-methyl-2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran, also 2,5-diacyloxy- tetrahydrofurans, such as 2,5-diacetoxy-tetrahydrofuran, and 2,5-dihalo-tetrahydrofuran, such as 2,5-dichloro-tetrahydrofuran and 2,5-dibromo-tetrahydrofuran and also compounds that can be assigned to two types at the same time,
such as 2-chloro-5- (2-chloroethoxy) -tetrahydrofuran and 2-allyloxy -5-chloro-tetrahydrofuran.
Polymeric compounds of the type mentioned above are e.g. obtained when polymeric aldehydes, such as polymeric succinaldehyde, are reacted with less than the amounts of acetalizing or acylating substances or mixtures of substances that are equivalent to the succinaldehyde units present.
The reaction of a compound of formula II or a salt thereof with a y-oxo-alkanone BEzw. y-oxo-alkanal, a tautomer or functional derivative thereof can be carried out in the customary manner, in particular in the heat, such as at about +300 to + 1400 and in the presence or absence of a diluent and / or condensation agent.
When using a free γ-oxoalkanone, respectively, a suitable medium for the reaction according to the invention is.
-Oxo-alkanal any solvent in which it is soluble, for example lower alkanols, such as methanol and ethanol or lower alkanecarboxylic acids, such as acetic acids.
Acetals and acylals of y-oxo-alkanones respectively. Y-oxo-alkanes, as well as cyclic, acetal-like derivatives are advantageously used in lower alkanecarboxylic acids, such as acetic acid as a solvent and condensing agent, or in the presence of catalytic amounts of an acidic condensing agent, such as p-toluenesulfonic acid, in the presence or absence of an inert organic solvent or diluents, such as Benzene, toluene, o-dichlorobenzene or acetonitrile, implemented. The implementation of Is -halogen ethers takes place e.g. in inert organic solvents such as halo-lower alkanes, e.g.
Chloroform or the solvents mentioned above. The reaction temperature is preferably between room temperature and the boiling point of the solvent or diluent used, e.g. +250 to +140, the lowest range being particularly suitable for the halogen compounds mentioned last.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g.
with basic agents such as alkalis or ion exchangers.
On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. Examples of such acids are:
Hydrogen halides, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acids, perchloric acids, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple, wine, lemon, Ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid, fumaric, benzoic, anthranilic acid, p-hydroxybenzoic or salicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, cyclohexanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulfonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or agrinine.
Acidic compounds can also be present in free form or in the form of their salts with bases, such as alkali or alkaline earth metal salts, salts with ammonia or amines.
For the preparation of salts with bases e.g. suitable alkali metal, such as sodium or potassium carbonates, hydrogen carbonates or hydroxides, or corresponding alkaline earth metal, such as calcium or magnesium compounds, or ammonia, and amines, such as aliphatic, e.g. Never deralkylamines, such as trimethyl or triethylamine. Aluminum salts, e.g. Salts of two moles of acid and one mole of aluminum hydroxide are also suitable, in particular because of their slower absorption, lack of odor and low gastrointestinal disturbances.
These or other salts of the new compounds, e.g. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free compound into salts, separating them and in turn making the compound free from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process in which the reaction component of the formula II is optionally in the form of its salts.
Depending on the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be present as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as racemic mixtures and / or as pure geometric isomers or as mixtures thereof (isomer mixtures).
Isomer mixtures obtained can be separated into the two pure geometric isomers in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography on a suitable stationary phase, such as with a complex-forming heavy metal compound, e.g. with a silver compound, pretreated silica gel or alumina, or by forming a heavy metal addition compound, e.g. the silver nitrate complex, separation of the same into the addition compounds of the pure isomers, e.g. by fractional crystallization, and subsequent release of the pure isomers.
Mixtures of racemates can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be purified by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids which are particularly common are e.g. the D and L forms of tartaric acid, di-toluene tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. The more effective L-antipode is advantageously isolated.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
Compounds of formula II can e.g. can be prepared in the usual way from a phenol H2N-Ph-OH or a phenolate thereof by reaction with the reaction product obtained from an amine HNR1R2 and epichlorohydrin.
The new compounds can be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations which use them or their salts in admixture with a e.g. contain pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same, substances come into question that do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. as tablets, dragees, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as elixirs or syrups), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations, which can also be used in veterinary medicine, are obtained using conventional methods.
The following examples illustrate the invention without, however, restricting it. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
40 g (0.18 mol) of 1- (4-aminophenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane together with 25 g (0.189 mol) of 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran in 400 ml of glacial acetic acid 1 Heated under reflux for hours. The acetic acid is distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate and washed twice with sodium hydroxide solution and twice with water. The ethyl acetate phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated until crystallization begins.
The 1 - [4-pyrrolyl- (l) -phenoxyj-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane of the formula is obtained
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The hydrochloride is obtained from the base by reacting a methanol solution of the base with an ether solution of hydrogen chloride. The hydrochloride melts at 208-210.
Example 2
108 g (0.482 mol) 1- (2-aminophenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane are refluxed for 1 hour together with 64 g (0.482 mol) 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran in 1080 ml glacial acetic acid . The glacial acetic acid is distilled off under reduced pressure. The residue is partitioned between ethyl acetate and sodium hydroxide solution. The ethyl acetate phase is washed once with sodium hydroxide solution and twice with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue obtained is a dark brown oil that is taken up in ether and filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is redissolved in ether, filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure.
This gives pale yellow crystals which are recrystallized from ether / petroleum ether and the 1 - [2-pyrrolyl- (l) -phenoxyl] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane of the formula
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represent, mp 80-81 ". With methanolic hydrogen chloride, the hydrochloride is obtained which, after recrystallization from isopropanol, melts at (129") 130-131 ".
The starting material can be made as follows:
290 g (1.14 mol) 1- (2-nitro-phenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane are dissolved in 1.5 l of ethanol.
280 ml (5.7 mol) of hydrazine hydrate are added to the solution. About 100 ml of this solution are placed in a flask and heated to about 70 ". Raney nickel is then added in portions. The remainder of the solution is then allowed to run in so that the heat of reaction keeps the temperature at about 700 (reflux). When the addition is complete, the mixture is stirred for a further 1 hour and, after cooling, the mixture is filtered, the filtrate is concentrated until crystallization and 1 - (2-aminophenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane with a melting point of 94-970 is obtained.