Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolyl-Verbindungen der Formel I
EMI1.1
worin Py gegebenenfalls niederalkyliertes l-Pyrrolyl, Ph Phenylen, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R2 Niederalkyl, Arylniederalkyl oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist, sowie deren Salzen.
Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen verstanden.
Niederalkyl R1 und R2 sowie als Substituent von Pyrrolyl Py hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, besonders n-PropyI, Äthyl und vor allem Methyl, Isopropyl und tert.-Butyl, als Substituent von Pyrrolyl Py vor allem Methyl.
Niederalkylsubstituenten sind an einen l-Pyrrolylrest insbesondere in 2- und/oder 5-Stellung gebunden.
Phenylen Ph ist meta- und insbesondere ortho- oder para Phenylen.
Arylniederalkyl R2 hat bevorzugt bis zu 12 C-Atome, vor allem bis zu 10 C-Atome, und ist im Niederalkylteil unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am cc-C-Atom des Niederalkylteils verzweigt. Der Arylteil stellt insbesondere einen Phenylrest dar, der gegebenenfalls mehrfach oder insbesondere einfach durch Niederalkyl, wie das oben angegebene, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert aber bevorzugt unsubstituiert ist. Beispiele für Arylniederalkyl R2 sind 1-Methyl-3-phenyl-propyl und insbesondere l-Methyl-2-phenyläthyl.
Niederalkoxy hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist somit bevorzugt gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy oder vor allem iso- oder n-Propoxy, Äthoxy oder speziell Methoxy.
Halogen ist z.B. Brom und besonders Chlor.
Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl R2 hat im Niederalkylteil bevorzugt bis zu 7-Atome, vor allem bis 4 C-Atome und ist unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am z-C-Atom verzweigt.
Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist somit bevorzugt an der Carboxygruppe funktionell abgewandeltes Carboxymethyl, 2-(2-Carboxy)-propyl, 2-(4 -Carboxy)-butyl oder insbesondere 2-Carboxyäthyl oder vor allem 2-(3-Carboxy)-propyl. Die gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z.B. freies, verestertes oder amidiertes Carboxy oder Cyano.
Verestertes Carboxy ist z.B. mit einem aliphatischen Alkohol verestertes Carboxy. Aliphatische Alkohole sind solche, in denen die Hydroxylgruppe an ein C-Atom gebunden ist, welches nicht Glied eines aromatischen Systems ist.
Geeignete aliphatische Alkohole sind z.B. Cycloalkanole, wie solche mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, z.B. Cyclopropanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol und Cycloheptanol, Cycloalkylniederalkanole, die z.B. obige Cycloalkylteile enthalten, wie Cyclopentyl-methanol, Cyclohexyl-methanol, 2-Cyclohexyl-äthanol und Cycloheptyl-methanol, Phenylniederalkanole, wie 2-Phenyläthanol und Benzylalkohol, wobei Phenylreste auch durch Halogen, Niederalkyl und oder Niederalkoxy, wie die oben genannten substituiert sein können, und insbesondere Niederalkanole, wie n-Propanol, iso-Propanol, geradkettiges oder verzweigtes Butanol, Pentanol, Hexanol oder Heptanol, und insbesondere Methanol oder Äthanol. So ist verestertes Carboxy vor allem Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl.
Amidiertes Carboxy ist substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl. Substituiertes Carbamoyl hat z.B. die Formel -CO-NR3R4, worin R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R4 Niederalkyl ist oder R3 und R4 zusammen Niederalkylen, Oxaniederalkylen, Thianiederalkylen oder Azaniederalkylen ist. Niederalkyl hat insbesondere die oben genannte Bedeutung.
Niederalkylen R3+R4 ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen mit insbesondere 2-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette, und steht zusammen mit dem das Niederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Pyrrolidino oder Piperidino.
Oxaniederalkylen R3+R4 ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Oxaniederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Oxaniederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Morpholino.
Thianiederalkylen R3 +R4 ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Thianiederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Thiomorpholino oder 2,6-Dimethylthiomorpholino.
Gegebenenfalls substituiertes Azaniederalkylen R3 + R4 ist verzweigtes oder geradkettiges Azaniederalkylen mit insbesondere 2-6, vor allem 4-6 C-Atomen in der Azaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Azaniederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N'-(p-Hydroxyäthyl)-piperazino.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine erregungshemmende Wirkung, wie sich bei der Bestimmung des Pargylin Reserpin-Antagonismus in Dosen von etwa 0,4 bis 10 mg/kg i.p. an der Maus zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher zur Behandlung von Erregungszuständen verwendet werden.
Sie blockieren cardiale p-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5 ,g/kg i.v. d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 1 mg/kg zeigen lässt, ferner blockieren sie auch vasculäre p-Rezep- toren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,5 ttg/kg i.v.
d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 1 mg/kg zeigen lässt, und sie blockieren auch cardiale g-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005 Il,g/ml d/l-Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,01 bis 1 ,u,g/ml d/l-Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,01 bis 1 pglml zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher auch als Blocker von adrenergischen p-Rezeptoren zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- und Kreislaufsystems verwendet werden, wie z.B. zur Behandlung von Arrhythmien, Angina Pectoris und Hypertonie.
Sie können auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.
Hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes l-Pyr- rolyl, Ph Phenylen, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 Niederalkyl, Arylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyl- liertes 1-Pyrrolyl, Ph ortho- oder para-Phenylen, RX Wasser stoff oder Niederalkyl und R2 Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist.
Vor allem geeignet sind Verbindungen der Formel I, worin Py 1Pyrrolyl, Methyl-l-pyrrolyl oder Dimethyl-l-pyrrolyl, Ph ortho- oder para-Phenylen, R1 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R2 Methyl, Äthyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, cc-Methyl-phenäthyl, Carbamoyl-niederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen oder Cyano-niederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen ist.
Besonders sind als geeignet hervorzuheben Verbindungen Id der Formel I, worin Py l-Pyrrolyl, Ph ortho- oder para-Phenylen, Rt Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 Niederalkyl ist, wobei Niederalkyl R1 bevorzugt Methyl und Niederalkyl R2 bevorzugt Methyl, iso-Propyl oder tert. Butyl ist.
Namentlich hervorzuheben sind insbesondere 1) 1-[4-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropyl- amino-propan und 2)1-[L-Pyrrolyl-(l )-phenoxy-2-hydroxy-3 -isopropyl- amino-propan.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine der Formel I entsprechende Schiff'sche Base, worin das N-Atom mit einem benachbarten C-Atom doppelt gebunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt, oder ein Salz davon reduziert.
Dementsprechend geht man so vor, dass man eine Schiff'sche Base der Formel
Py-Ph-OCH2HOHCH2-N= 2 (11) oder der Formel
EMI2.1
worin Py, Ph, R1 und R2 obige Bedeutungen haben und R'2H gleich R2 ist, oder ein Salz davon reduziert.
Die Reduktion kann in üblicher Weise erfolgen, z.B.
durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Nickel, Platin oder Palladium, z.B. Raney-Nickel, Platinschwarz oder Palladium auf Aktivkohle. Gegebenenfalls wird die Wasserstoffaufnahme volumetrisch verfolgt und die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abgebrochen. Die Reduktion kann aber auch mit z.B. Ameisensäure oder einem Hydridreduktionsmittel durchgeführt werden, wie mit Hydriden, z.B. einfache oder komplexe Hydride, wie mit einem Boran, z.B. Diboran oder mit einem komplexen Dileichtmetallhydrid, z.B. mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid oder Natrium-tris-(2-dimethylaminoäthoxy)-aluminiumhydrid oder Natrium-cyano-borhydrid.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische (aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-, Fumar-, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe- oder Salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Cv- clohexansulfonsäure, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Agrinin.
Saure Verbindungen können ferner in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen vorliegen, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, Salze mit Ammoniak oder Aminen.
Zur Herstellung von Salzen mit Basen sind z.B. geeignet Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z.B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin. Aluminiumsalze, z.B. Salze aus zwei Mol Säure und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Verbindung frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen der Ausgangsstoff in Form eines Salzes vorliegt.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische und/oder als reine geometrische Isomere oder als Gemische derselben (Isomerengemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen geometrischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie an einer geeigneten stationären Phase, wie mit einer komplexbildenden Schwermetallverbindung, z.B. mit einer Silberverbindung, vorbehandeltem Kieselgel oder Aluminiumoxid, oder durch Bildung einer Schwermetalladditionsverbindung, z.B. des Silbernitrat-Komplexes, Trennung derselben in die Additionsverbindungen der reinen Isomeren, z.B.
durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessende Frei- setzung der reinen Isomeren.
Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diasteromeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluolweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren L-Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Verbindungen der Formel II können z.B. in üblicher Weise aus einem Phenol Py-Ph-OH bzw. einem Phenolat davon mit Epichlorhydrin und anschliessender Umsetzung mit Benzylamin und danach folgender Debenzylierung hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B.
in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
4,6 g 1-Amino-3-[o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy]-2-propanol werden in 50 ml Äthanol gelöst und nach Zusatz von 5 ml Aceton und 0,5 g Platin-Oxyd-Katalysator bei Atmosphärendruck bis zur Aufnahme von einem Moläquivalent Wasserstoff hydriert. Der Eindampfrückstand stellt das rohe 1 -Isopropylamino-3-[o-(pyrrol-1 -yl)-phenoxv-2-propanol dar, dessen Hydrochlorid bei 129-131 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird auf folgende Weise hergestellt:
Eine Lösung von 21,5 g 1-[o-Pyrrol-l-yl)-phenoxyl-2,3- -epoxy-propan und 32,8 ml Benzylamin in 200 ml Isopropanol wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht; nach Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes bei 170-180 /0,02 Torr erhält man das l-Benzylamino-3 -[o-(pyrrol-l-yl)-phenoxy]-2-propanol als öl, das beim Stehen kristallisiert 26,1 g des erhaltenen 1-Benzvlamino-3- -[o-(pyrrol-l-yl)-phenoxy]-2-propanol werden in 260 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 6 g Palladium-auf -Kohle-Katalysator bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff hydriert.
Der Eindampfrückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert und stellt das l-Amino-3-[o-(pyr rol-l-yl)-phenoxy]-2-propanol dar, welches bei 101-103 schmilzt.
The invention relates to a process for the preparation of new pyrrolyl compounds of the formula I.
EMI1.1
where Py is optionally lower alkylated 1-pyrrolyl, Ph is phenylene, R1 is hydrogen or lower alkyl and R2 is lower alkyl, aryl-lower alkyl or optionally functionally modified carboxy-lower alkyl, and salts thereof.
Above and below, a lower radical is understood to mean, in particular, one with up to 7 carbon atoms, especially with up to 4 carbon atoms.
Lower alkyl R1 and R2 and as a substituent of pyrrolyl Py preferably has up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl, especially n-propyI, bonded in any position Ethyl and especially methyl, isopropyl and tert-butyl, as a substituent of pyrrolyl Py mainly methyl.
Lower alkyl substituents are attached to an 1-pyrrolyl radical, in particular in the 2- and / or 5-position.
Phenylene Ph is meta- and especially ortho- or para-phenylene.
Aryl lower alkyl R2 preferably has up to 12 carbon atoms, in particular up to 10 carbon atoms, and is unbranched or preferably branched in the lower alkyl part, in particular branched on the C 1 -C 4 atom of the lower alkyl part. The aryl part represents in particular a phenyl radical which is optionally substituted several times or, in particular, once by lower alkyl, such as the lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl mentioned above, but is preferably unsubstituted. Examples of aryl-lower alkyl R2 are 1-methyl-3-phenyl-propyl and in particular 1-methyl-2-phenylethyl.
Lower alkoxy preferably has up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, and is thus preferably straight or branched butoxy, pentyloxy, hexyloxy or heptyloxy or especially iso- or n-propoxy, ethoxy or specifically Methoxy.
Halogen is e.g. Bromine and especially chlorine.
Any functionally modified carboxy-lower alkyl R2 preferably has up to 7 atoms, in particular up to 4 carbon atoms, in the lower alkyl part and is unbranched or preferably branched, in particular branched on the z-carbon atom.
Any functionally modified carboxy-lower alkyl is thus preferably carboxymethyl, 2- (2-carboxy) propyl, 2- (4-carboxy) butyl or, in particular, 2-carboxyethyl or especially 2- (3-carboxy) propyl, which is functionally modified on the carboxy group . The optionally functionally modified carboxyl group is e.g. free, esterified or amidated carboxy or cyano.
Esterified carboxy is e.g. Carboxy esterified with an aliphatic alcohol. Aliphatic alcohols are those in which the hydroxyl group is bonded to a carbon atom that is not a member of an aromatic system.
Suitable aliphatic alcohols are e.g. Cycloalkanols such as those with 3-7, especially 5-7, ring members, e.g. Cyclopropanol, cyclopentanol, cyclohexanol and cycloheptanol, cycloalkyl lower alkanols, e.g. The above cycloalkyl parts contain, such as cyclopentyl-methanol, cyclohexyl-methanol, 2-cyclohexyl-ethanol and cycloheptyl-methanol, phenyl-lower alkanols, such as 2-phenylethanol and benzyl alcohol, with phenyl radicals also being substituted by halogen, lower alkyl and or lower alkoxy, such as those mentioned above , and in particular lower alkanols, such as n-propanol, iso-propanol, straight-chain or branched butanol, pentanol, hexanol or heptanol, and in particular methanol or ethanol. Esterified carboxy is primarily methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
Amidated carboxy is substituted or unsubstituted carbamoyl. Substituted carbamoyl has e.g. the formula -CO-NR3R4, wherein R3 is hydrogen or lower alkyl, R4 is lower alkyl or R3 and R4 together are lower alkylene, oxane-lower alkylene, thi-lower alkylene or aza-lower alkylene. Lower alkyl has in particular the meaning given above.
Lower alkylene R3 + R4 is branched or, in particular, straight-chain lower alkylene with in particular 2-7, especially 4-6 carbon atoms in the alkylene chain, and together with the N atom binding the lower alkylene, it stands in particular for pyrrolidino or piperidino.
Oxane-lower alkylene R3 + R4 is branched or, in particular, straight-chain oxane-lower alkylene with, in particular, 4 or 5 carbon atoms in the oxaalkylene chain, and together with the N atom which binds the oxane-lower alkylene, stands in particular for morpholino.
Thianiederalkylen R3 + R4 is branched or in particular straight-chain thianiederalkylen with in particular 4 or 5 C-atoms in the thiaalkylene chain, and stands together with the N-atom binding the thianiederalkylen in particular for thiomorpholino or 2,6-dimethylthiomorpholino.
Optionally substituted aza-lower alkylene R3 + R4 is branched or straight-chain aza-lower alkylene with in particular 2-6, especially 4-6, carbon atoms in the azaalkylene chain, and together with the N atom binding the aza-lower alkylene, it is in particular piperazino, N'-methylpiperazino or N. '- (p-Hydroxyethyl) piperazino.
The new compounds have valuable pharmacological properties. They show an excitation-inhibiting effect, as shown in the determination of the pargyline reserpine antagonism in doses of about 0.4 to 10 mg / kg i.p. at the mouse. The new compounds can therefore be used for the treatment of states of agitation.
They block cardiac p-receptors, as shown in the determination of the antagonism of tachycardia after 0.5 g / kg i.v. d / l-isoproterenol sulfate can be shown in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.01 to 1 mg / kg, and they also block vascular p-receptors, as can be seen in the determination of the antagonism of vasodilation after 0.5 days / kg iv
d / l isoproterenol sulfate in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.01 to 1 mg / kg, and they also block cardiac g-receptors, as can be seen in the determination of tachycardia after 0.005 Il, g / ml d / l -Isoproterenol sulfate on the isolated guinea pig heart in vitro at a concentration of 0.01 to 1 μg / ml of d / l-isoproterenol sulfate on the isolated guinea pig heart in vitro at a concentration of 0.01 to 1 μg / ml. The new compounds can therefore also be used as blockers of adrenergic p-receptors for the treatment of diseases of the cardiovascular system, e.g. for the treatment of arrhythmias, angina pectoris and hypertension.
They can also be used as valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmaceutically active compounds.
Compounds of formula I should be emphasized in which Py is optionally mono- or di-lower alkylated 1-pyrrolyl, Ph is phenylene, R1 is hydrogen or lower alkyl and R2 is lower alkyl, aryl-lower alkyl, carbamoyl-lower alkyl or cyano-lower alkyl.
Particularly noteworthy are compounds of the formula I in which Py is optionally mono- or di-lower alkyl- lated 1-pyrrolyl, Ph ortho- or para-phenylene, RX is hydrogen or lower alkyl and R2 is lower alkyl, phenyl-lower alkyl, carbamoyl-lower alkyl or cyano-lower alkyl .
Particularly suitable are compounds of the formula I in which Py 1-pyrrolyl, methyl-1-pyrrolyl or dimethyl-1-pyrrolyl, Ph ortho- or para-phenylene, R1 is hydrogen, methyl or ethyl and R2 is methyl, ethyl, iso-propyl, tert .-Butyl, cc-methyl-phenethyl, carbamoyl-lower alkyl with up to 5 carbon atoms or cyano-lower alkyl with up to 5 carbon atoms.
Particularly suitable are compounds Id of the formula I in which Py is l-pyrrolyl, Ph ortho- or para-phenylene, Rt is hydrogen or lower alkyl and R2 is lower alkyl, where lower alkyl R1 is preferably methyl and lower alkyl R2 is preferably methyl, iso-propyl or tert . Butyl is.
Particular mention should be made of 1) 1- [4-pyrrolyl- (1) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane and 2) 1- [L-pyrrolyl- (1) -phenoxy-2-hydroxy -3 -isopropylamino-propane.
The new compounds are prepared in a manner known per se by reducing a Schiff's base corresponding to the formula I, in which the N atom is double bonded to an adjacent C atom and optionally bears a positive charge, or a salt thereof.
Accordingly, one proceeds in such a way that one uses a Schiff base of the formula
Py-Ph-OCH2HOHCH2-N = 2 (11) or the formula
EMI2.1
wherein Py, Ph, R1 and R2 have the above meanings and R'2H is R2, or a salt thereof is reduced.
The reduction can be carried out in the usual way, e.g.
by hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as nickel, platinum or palladium, e.g. Raney nickel, platinum black or palladium on activated carbon. If necessary, the hydrogen uptake is monitored volumetrically and the hydrogenation is terminated after the calculated amount of hydrogen has been taken up. The reduction can also be done with e.g. Formic acid or a hydride reducing agent, such as with hydrides, e.g. simple or complex hydrides, such as with a borane, e.g. Diborane or with a complex dilute light metal hydride, e.g. with an alkali metal aluminum hydride such as lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride or sodium tris (2-dimethylaminoethoxy) aluminum hydride or sodium cyano borohydride.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic (aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid, fumaric, benzoic, anthranilic, p-hydroxybenzoic or salicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, clohexanesulphonic acid, hydroxyethanesulphonic, Ethylene sulfonic acid; halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalene sulfonic acid or sulfanilic acid; methionine, tryptophan, lysine or agrinine.
Acidic compounds can also be present in free form or in the form of their salts with bases, such as alkali or alkaline earth metal salts, salts with ammonia or amines.
For the preparation of salts with bases e.g. suitable alkali metal, such as sodium or potassium carbonates, hydrogen carbonates or hydroxides, or corresponding alkaline earth metal, such as calcium or magnesium compounds, or ammonia, and amines, such as aliphatic, e.g. Lower alkylamines, such as trimethylamine or triethylamine. Aluminum salts, e.g. Salts of two moles of acid and one mole of aluminum hydroxide are also suitable, in particular because of their slower absorption, lack of odor and low gastrointestinal disturbances.
These or other salts of the new compounds, e.g. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free compound into salts, separating them and in turn making the compound free from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the method in which the starting material is in the form of a salt.
Depending on the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be present as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as racemic mixtures and / or as pure geometric isomers or as mixtures thereof (isomer mixtures).
Isomer mixtures obtained can be separated into the two pure geometric isomers in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography on a suitable stationary phase, such as with a complex-forming heavy metal compound, e.g. with a silver compound, pretreated silica gel or alumina, or by forming a heavy metal addition compound, e.g. the silver nitrate complex, separation of the same into the addition compounds of the pure isomers, e.g.
through fractional crystallization and subsequent release of the pure isomers.
Mixtures of racemates can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physicochemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be purified by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. due to their different solubilities, decompose into the diasteromers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids which are particularly common are e.g. the D and L forms of tartaric acid, di-o-toluene tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. The more effective L-antipode is advantageously isolated.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
Compounds of formula II can e.g. be prepared in the usual way from a phenol Py-Ph-OH or a phenolate thereof with epichlorohydrin and subsequent reaction with benzylamine and then subsequent debenzylation.
The new compounds can be used as medicaments, e.g.
in the form of pharmaceutical preparations which use them or their salts in admixture with a e.g. contain pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same, substances come into question that do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. as tablets, dragees, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as elixirs or syrups), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations, which can also be used in veterinary medicine, are obtained using conventional methods.
The following example explains the invention without, however, restricting it. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
4.6 g of 1-amino-3- [o- (pyrrol-1-yl) phenoxy] -2-propanol are dissolved in 50 ml of ethanol and, after addition of 5 ml of acetone and 0.5 g of platinum oxide catalyst hydrogenated at atmospheric pressure up to the absorption of one molar equivalent of hydrogen. The residue from evaporation represents the crude 1-isopropylamino-3- [o- (pyrrole-1 -yl) -phenoxy-2-propanol, the hydrochloride of which melts at 129-131.
The raw material is produced in the following way:
A solution of 21.5 g of 1- [o-pyrrol-l-yl) -phenoxyl-2,3-epoxy-propane and 32.8 ml of benzylamine in 200 ml of isopropanol is refluxed for 2 hours; After evaporation of the solvent and distillation of the residue at 170-180 / 0.02 Torr, l-benzylamino-3 - [o- (pyrrol-l-yl) phenoxy] -2-propanol is obtained as an oil which crystallizes on standing 26.1 g of the 1-Benzvlamino-3- [o- (pyrrol-l-yl) -phenoxy] -2-propanol obtained are dissolved in 260 ml of methanol and with the addition of 6 g of palladium-on-carbon catalyst up to hydrogenated to absorb 1 molar equivalent of hydrogen.
The evaporation residue is recrystallized from ethyl acetate and represents the l-amino-3- [o- (pyr rol-l-yl) phenoxy] -2-propanol, which melts at 101-103.