Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolyl-Verbindungen der Formel I
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worin Py gegebenenfalls niederalkyliertes l-Pyrrolyl, Ph Phenylen, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist oder R1 und R2 zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder gegebenenfalls substituiertes Aza-niederalkylen sind, und deren Salze.
Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen verstanden.
Niederalkyl R1 und R2 sowie als Substituent von Pyrrolyl Py hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C Atome, wie gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, besonders n-Propyl, Äthyl und vor allem Methyl, Isopropyl und tert. Butyl, als Substituent von Pyrrolyl Py vor allem Methyl.
Niederalkylsubstituenten sind an einen l-Pyrrolylrest insbesondere in 2- und/oder 5-Stellung gebunden.
Phenylen Ph ist meta- und insbesondere ortho- oder para Phenylen.
Arylniederalkyl R2 hat bevorzugt bis zu 12 C-Atome, vor allem bis zu 10 C-Atome, und ist im Niederalkylteil unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am sc-C-Atom des Niederalkylteils verzweigt. Der Arylteil stellt insbesondere einen Phenylrest dar, der gegebenenfalls mehrfach oder insbesondere einfach durch Niederalkyl, wie das oben angegebene, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert aber bevorzugt unsubstituiert ist. Beispiele für Arylniederalkyl R2 sind 1 -Methyl-3-phenyl-propyl und insbesondere 1 -Methyl-2-phenyläthyi.
Niederalkoxy hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist somit bevorzugt gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy oder vor allem iso- oder n-Propoxy, Äthoxy oder speziell Methoxy.
Halogen ist z.B. Brom und besonders Chlor.
Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl R2 hat im Niederalkylteil bevorzugt bis zu 7-Atome vor allem bis 4 C-Atome und ist unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am ,x-C-Atom verzweigt. Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist somit bevorzugt an der Carboxygruppe funktionell abge wandeltes Carboxymethyl, 2-(2-Carboxy)-propyl, 2-(4-Carb- oxy)-butyl oder insbesondere 2 Carboxyäthyl oder vor allem 2-(3-Carboxy)-propyl. Die gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z.B. freies, verestertes oder amidiertes Carboxy oder Cyano.
Verestertes Carboxy ist z.B. mit einem aliphatischen Alkohol verestertes Carboxy. Aliphatische Alkohole sind solche, in denen die Hydroxylgruppe an ein GAtom gebunden ist, welches nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Geeignete aliphatische Alkohole sind z.B. Cycloalkanole, wie solche mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, z.B. Cyclopropanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol und Cycloheptanol, Cy.
cloalkylniederalkanole, die zB. obige Cycloalkylteile enthalten, wie Cyclopentyl-methanol, Cyclohexyl-methanol, 2-Cyclohexyl-äthanol und Cycloheptyl-methanol, Phenylniederalkanole, wie 2-Phenyläthanol und Benzylalkohol, wobei Phenylreste auch durch Halogen, Niederalkyl und oder Niederalkoxy7 wie die oben genannten substituiert sein können, und insbesondere Niederalkanole, wie n-Propanol, iso-Propanol, geradkettiges oder verzweigtes Butanol, Pentanol, Hexanol oder Heptanol, und insbesondere Methanol oder Äthanol. So ist verestertes Carboxy vor allem Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl.
Amidiertes Carboxy ist substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl. Substituiertes Carbamoyl hat z.B. die Formel -CO-NRXR4, worin R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, Rr Niederalkyl ist oder R3 und R4 zusammen Niederalkylen, Oxaniederalkylen, Thianiederalkylen oder Azaniederalkylen ist. Niederalkyl hat insbesondere die oben genannte Bedeu tung.
Niederalkylen Rts+R4 sowie R1+R2 ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen mit insbeson dere 2-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette, und steht zusammen mit dem das Niederalkylen bindenden N
Atom insbesondere für Pyrrolidino oder Piperidino.
Oxaniederalkylen Ra+R4 sowie Rl+R < ! istverzweig tes oder insbesondere geradkettiges Oxaniederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Oxaniederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Morpholino.
Thianiederalkylen Ra + R4 sowie R, + R2 ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Thianiederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Thiomorpholino oder 2,6-Dimethylthiomorpholino.
Gegebenenfalls substituiertes Azaniederalkylen R3 + R4 sowie Rj + R2 ist verzweigtes oder geradkettiges Azaniederalkylen mit insbesondere 2-6, vor allem 4-6 C-Atomen in der Azaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Azaniederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Piperazino, N'
Methylpiperazino oder N'- (p.Hydroxyäthyl)-piperazino.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine erregungshemmende Wirkung, wie sich bei der Bestimmung des Pargylin-Reserpin Antagonismus in Dosen von etwa 0,4 bis 10 mg/kg i.p. an der Maus zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher zur Behandlung von Erregungszuständen verwendet werden.
Sie blockieren cardiale p-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5 g/ kg i.v. d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 1 mg/kg zeigen lässt, ferner blockieren sie auch vasculäre p-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,5 ug/kg i.v. d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 1 mg/kg zeigen lässt, und sie blockieren auch cardiale 9-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005 1xg/ml d/l Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,01 bis 1 eg/ml zeigen lässt.
Die neuen Verbindungen können daher auch als Blokker von adrenergischen p-Rezeptoren zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- und Kreislaufsystems verwendet werden, wie z.B. zur Behandlung von Arrhythmien, Angina
Pectoris und Hypertonie. Sie können auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.
Hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes Pyrrolyl Ph Phenylen, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist oder Rt und R2 zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder gegebenenfalls substituiertes Aza-niederalkylen sind.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkv- kannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-, Fumar-, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe- oder Solicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Cyclohexansulfonsäure, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Agrinin.
Saure Verbindungen können ferner in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen vorliegen, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, Salze mit Ammoniak oder Aminen. Zur Herstellung von Salzen mit Basen sind z.B. geeignet Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z.B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin. Aluminiumsalze, z.B. Salze aus zwei Mol Säure und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Verbindung frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen eine Reaktionskomponente in Form ihrer Salze vorliegt.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische und/oder als reine geometrische Isomere oder als Gemische derselben (Isomerengemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen geometrischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie an einer geeigneten stationären Phase, wie mit einer komplexbildenden Schwermetallverbindung, z.B. mit einer Silberverbindung, vorbehandeltem Kieselgel oder Aluminiumoxid, oder durch Bildung einer Schwermetalladditionsverbindung, z.B. des Silbernitrat-Komplexes, Trennung derselben in die Additionsverbindungen der reinen Isomeren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessende Freisetzung der reinen Isomeren.
Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch liertes l-Pyrrolyl, Ph ortho- oder para-Phenylen, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist oder R1 und R2 zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder gegebenenfalls substituiertes Aza-niederalkylen sind.
Vor allem geeignet sind Verbindungen der Formel I, worin Py l-Pyrrolyl, Methyl-l-pyrrolyl oder Dimethyl-l-pyrrolyl, Ph ortho- oder para-Phenylen, R1 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R2 Methyl, Äthyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, cc-Methyl-phenäthyl, Carbamoyl-niederalkyl mit bis zu 5-Atomen oder Cyano-niederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen ist oder R1 und R2 zusammen mit dem sie bindenden N-Atom Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N'- (p-Hydroxyäthyl)-piperazino sind.
Besonders sind als geeignet hervorzuheben Verbindungen der Formel I, worin Py l-Pyrrolyl, Ph ortho- oder para-Phenylen, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 Niederalkyl ist, wobei Niederalkyl R1 bevorzugt Methyl und Niederalkyl R2 bevorzugt Methyl, iso-Propyl oder tert.-Butyl ist.
Namentlich hervorzuheben sind insbesondere 1) 1-[4-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropyl- amino-propan und 2)1 - [2-Pyrrolyl- (1 )-phenoxyl-2-hydroxy.3 -isopropyl- amino-propan.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannter Weise erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II
Py-Ph-OH (11) oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der Formel III
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oder einem Salz davon, umsetzt, worin Py, Ph, R1 und R2 obige Bedeutungen haben, Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe und X1 Hydroxy ist oder Z und Xt zusammen eine Epoxygruppe bilden.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine starke aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.
Diese Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt.
Falls reaktionsfähige Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel II vorzugsweise in Form ihres Metall-Phenolats, wie Alkali-Phenolats, beispielsweise Natrium-Phenolats, verwendet werden oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmittels, welches mit der Verbin düng der Formel II ein Salz bilden kann, wie ein Alkalialkoholat, -hydroxid oder -carbonat.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich be aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen.
Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluolweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren L-Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Verbindungen der Formel III können z.B. in üblicher Weise aus einem Amin HNR,R2 und Epichlorhydrin oder.
dergleichen hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, PoIyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drukkes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) 8,0 g o-(l-Pyrrolyl)-phenol und 12,0 g l-Isopropyl- amino-2,3-epoxypropan werden in 100 ml Acetonitril gelöst, mit 25 ml 2-n. Natronlauge versetzt und anschliessend 20 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Äther versetzt und mit je 50 ml Wasser, 50 ml 2-n. Natronlauge und schliesslich mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und die Ätherlösung eingedampft. Aus dem öligen Rückstand erhält man durch Destillation im Ku gelrohr bei 1200/0,02 Torr das l-Isopropylamino-3-[o-(pyr- rol-l -yl)-phenoxy-2-propanol, dessen Hydrochlorid bei 129 131" schmilzt.
b) Auf analoge Weise erhält man unter Verwendung von l-tert.-Butylamino-2,3-epoxypropan das 1-tert.Butylamino-3- -to-(pyrrol- 1 -yl)-phenoxyl-2-propanol, dessen neutrales Fumarat bei 203-204" schmilzt.
The invention relates to a process for the preparation of new pyrrolyl compounds of the formula I.
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where Py is optionally lower-alkylated l-pyrrolyl, Ph is phenylene, R1 is hydrogen or lower alkyl and R2 is hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or optionally functionally modified carboxy-lower alkyl or R1 and R2 together are lower alkylene, oxa-, thia- or optionally substituted aza-lower alkylene, and their Salts.
Above and below, a lower radical is understood to mean, in particular, one with up to 7 carbon atoms, especially with up to 4 carbon atoms.
Lower alkyl R1 and R2 and, as a substituent of pyrrolyl Py, preferably have up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl, especially n-propyl, ethyl, bound in any position and especially methyl, isopropyl and tert. Butyl, as a substituent of pyrrolyl Py, especially methyl.
Lower alkyl substituents are attached to an 1-pyrrolyl radical, in particular in the 2- and / or 5-position.
Phenylene Ph is meta- and especially ortho- or para-phenylene.
Aryl lower alkyl R2 preferably has up to 12 carbon atoms, in particular up to 10 carbon atoms, and is unbranched or preferably branched in the lower alkyl part, in particular branched on the sc-carbon atom of the lower alkyl part. The aryl part represents in particular a phenyl radical which is optionally substituted several times or, in particular, once by lower alkyl, such as the lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl mentioned above, but is preferably unsubstituted. Examples of aryl-lower alkyl R2 are 1-methyl-3-phenyl-propyl and in particular 1-methyl-2-phenylethyl.
Lower alkoxy preferably has up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, and is thus preferably straight or branched butoxy, pentyloxy, hexyloxy or heptyloxy or especially iso- or n-propoxy, ethoxy or specifically Methoxy.
Halogen is e.g. Bromine and especially chlorine.
Optionally functionally modified carboxy-lower alkyl R2 has preferably up to 7 atoms, especially up to 4 carbon atoms, in the lower alkyl part and is unbranched or preferably branched, in particular branched on the x carbon atom. Any functionally modified carboxy-lower alkyl is therefore preferably carboxymethyl, 2- (2-carboxy) propyl, 2- (4-carboxy) butyl or, in particular, 2-carboxyethyl or especially 2- (3-carboxy), which is functionally modified on the carboxy group -propyl. The optionally functionally modified carboxyl group is e.g. free, esterified or amidated carboxy or cyano.
Esterified carboxy is e.g. Carboxy esterified with an aliphatic alcohol. Aliphatic alcohols are those in which the hydroxyl group is bound to a Gtom which is not a member of an aromatic system. Suitable aliphatic alcohols are e.g. Cycloalkanols such as those with 3-7, especially 5-7, ring members, e.g. Cyclopropanol, cyclopentanol, cyclohexanol and cycloheptanol, Cy.
cloalkyl lower alkanols, for example. contain the above cycloalkyl parts, such as cyclopentyl-methanol, cyclohexyl-methanol, 2-cyclohexyl-ethanol and cycloheptyl-methanol, phenyl-lower alkanols, such as 2-phenylethanol and benzyl alcohol, whereby phenyl radicals can also be substituted by halogen, lower alkyl and / or lower alkoxy7 such as those mentioned above, and in particular lower alkanols, such as n-propanol, iso-propanol, straight-chain or branched butanol, pentanol, hexanol or heptanol, and in particular methanol or ethanol. Esterified carboxy is primarily methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
Amidated carboxy is substituted or unsubstituted carbamoyl. Substituted carbamoyl has e.g. the formula -CO-NRXR4, wherein R3 is hydrogen or lower alkyl, Rr is lower alkyl or R3 and R4 together are lower alkylene, oxane-lower alkylene, thi-lower alkylene or aza-lower alkylene. Lower alkyl has in particular the meaning mentioned above.
Lower alkylene Rts + R4 and R1 + R2 is branched or in particular straight-chain lower alkylene with in particular 2-7, especially 4-6 carbon atoms in the alkylene chain, and is together with the N binding the lower alkylene
Atom especially for pyrrolidino or piperidino.
Oxaniederalkylen Ra + R4 as well as Rl + R <! is branched or, in particular, straight-chain oxane-lower alkylene with, in particular, 4 or 5 carbon atoms in the oxaalkylene chain, and together with the N atom binding the oxane-lower alkylene, it is in particular morpholino.
Thianiederalkylen Ra + R4 as well as R, + R2 is branched or in particular straight-chain thianiederalkylen with in particular 4 or 5 C-atoms in the thiaalkylene chain, and stands together with the N-atom binding the thianiederalkylen in particular for thiomorpholino or 2,6-dimethylthiomorpholino.
Optionally substituted aza-lower alkylene R3 + R4 as well as Rj + R2 is branched or straight-chain aza-lower alkylene with in particular 2-6, especially 4-6 carbon atoms in the azaalkylene chain, and together with the N-atom binding the aza-lower alkylene stands in particular for piperazino, N '
Methylpiperazino or N'- (p.hydroxyethyl) -piperazino.
The new compounds have valuable pharmacological properties. They show an excitation-inhibiting effect, as shown in the determination of the pargyline-reserpine antagonism in doses of about 0.4 to 10 mg / kg i.p. at the mouse. The new compounds can therefore be used for the treatment of states of agitation.
They block cardiac p-receptors, as shown in the determination of the antagonism of tachycardia after 0.5 g / kg i.v. d / l-isoproterenol sulfate in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.01 to 1 mg / kg, furthermore they also block vascular p-receptors, as can be seen in the determination of the antagonism of vasodilation after 0.5 ug / kg i.v. d / l isoproterenol sulfate in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.01 to 1 mg / kg, and they also block cardiac 9 receptors, as can be seen in the determination of tachycardia after 0.005 1xg / ml d / l isoproterenol sulfate am isolated guinea pig hearts in vitro at a concentration of 0.01 to 1 μg / ml.
The new compounds can therefore also be used as blockers of adrenergic p-receptors for the treatment of diseases of the cardiovascular system, e.g. for the treatment of arrhythmias, angina
Pectoris and hypertension. They can also be used as valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmaceutically active compounds.
Compounds of the formula I should be emphasized in which Py is optionally mono- or di-lower alkylated pyrrolyl Ph phenylene, R1 is hydrogen or lower alkyl and R2 is hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl, carbamoyl-lower alkyl or cyano-lower alkyl or Rt and R2 together are lower alkylene, oxa-, Are thia- or optionally substituted aza-lower alkylene.
Particularly noteworthy are compounds of the formula I in which Py is optionally converted into the free compound in a mono- or di-lower alkylene manner, e.g. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple and wine -, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid, fumaric, benzoic, anthranilic, p-hydroxybenzoic or solicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, cyclohexanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or agrinine.
Acidic compounds can also be present in free form or in the form of their salts with bases, such as alkali or alkaline earth metal salts, salts with ammonia or amines. For the preparation of salts with bases e.g. suitable alkali metal, such as sodium or potassium carbonates, hydrogen carbonates or hydroxides, or corresponding alkaline earth metal, such as calcium or magnesium compounds, or ammonia, and amines, such as aliphatic, e.g. Lower alkylamines, such as trimethylamine or triethylamine. Aluminum salts, e.g. Salts of two moles of acid and one mole of aluminum hydroxide are also suitable, in particular because of their slower absorption, lack of odor and low gastrointestinal disturbances.
These or other salts of the new compounds, e.g. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free compound into salts, separating them and in turn making the compound free from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a reaction component is in the form of its salts.
Depending on the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be present as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as racemic mixtures and / or as pure geometric isomers or as mixtures thereof (isomer mixtures).
Isomer mixtures obtained can be separated into the two pure geometric isomers in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography on a suitable stationary phase, such as with a complex-forming heavy metal compound, e.g. with a silver compound, pretreated silica gel or alumina, or by forming a heavy metal addition compound, e.g. the silver nitrate complex, separation of the same into the addition compounds of the pure isomers, e.g. by fractional crystallization, and subsequent release of the pure isomers.
Mixtures of racemates can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physicochemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically lated l-pyrrolyl, Ph ortho- or para-phenylene, R1 is hydrogen or lower alkyl and R2 is hydrogen, lower alkyl, phenyl-lower alkyl, carbamoyl-lower alkyl or cyano-lower alkyl or R1 is and R2 together are lower alkylene, oxa-, thia- or optionally substituted aza-lower alkylene.
Particularly suitable compounds of the formula I are those in which Py is 1-pyrrolyl, methyl-1-pyrrolyl or dimethyl-1-pyrrolyl, Ph ortho- or para-phenylene, R1 is hydrogen, methyl or ethyl and R2 is methyl, ethyl, iso-propyl , tert-butyl, cc-methyl-phenethyl, carbamoyl-lower alkyl with up to 5 atoms or cyano-lower alkyl with up to 5 carbon atoms or R1 and R2 together with the N atom which binds them is pyrrolidino, piperidino, morpholino , Thiomorpholino, piperazino, N'-methylpiperazino or N'- (p-hydroxyethyl) -piperazino.
Particularly suitable are compounds of the formula I in which Py l-pyrrolyl, Ph ortho- or para-phenylene, R1 is hydrogen or lower alkyl and R2 is lower alkyl, where lower alkyl R1 is preferably methyl and lower alkyl R2 is preferably methyl, iso-propyl or tert. -Butyl is.
Particular mention should be made of 1) 1- [4-pyrrolyl- (1) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane and 2) 1 - [2-pyrrolyl- (1) -phenoxyl-2-hydroxy .3 -isopropylamino-propane.
The new compounds are obtained in a manner known per se by adding a compound of the formula II
Py-Ph-OH (11) or a salt thereof with a compound of the formula III
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or a salt thereof, in which Py, Ph, R1 and R2 have the above meanings, Z is a reactive esterified hydroxyl group and X1 is hydroxyl or Z and Xt together form an epoxy group.
A reactive esterified hydroxyl group is in particular one formed by a strong inorganic or organic acid, especially a hydrohalic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydriodic acid, furthermore sulfuric acid or a strong organic sulfonic acid, such as a strong aromatic sulfonic acid, for example benzenesulfic acid, p-bromobenzenesulfonic acid or p- Toluenesulfonic acid, esterified hydroxyl group. In particular, Z stands for chlorine, bromine or iodine.
This reaction is carried out in the usual way.
If reactive esters are used as the starting material, the compound of the formula II can preferably be used in the form of its metal phenolate, such as alkali phenolate, for example sodium phenolate, or one works in the presence of an acid-binding agent, in particular a condensing agent, which with the Verbin fertilization of the formula II can form a salt, such as an alkali metal alcoholate, hydroxide or carbonate.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be prepared in per se active solvents, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents.
Optically active acids which are particularly common are e.g. the D and L forms of tartaric acid, di-o-toluene tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. The more effective L-antipode is advantageously isolated.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
Compounds of formula III can e.g. in the usual way from an amine HNR, R2 and epichlorohydrin or.
the like can be produced.
The new compounds can be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations which use them or their salts in admixture with a e.g. contain pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same, substances come into question that do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. as tablets, dragees, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as elixirs or syrups), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations, which can also be used in veterinary medicine, are obtained using conventional methods.
The following example explains the invention without, however, restricting it. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example a) 8.0 g of o- (l-pyrrolyl) phenol and 12.0 g of l-isopropylamino-2,3-epoxypropane are dissolved in 100 ml of acetonitrile, with 25 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution is added and the mixture is then refluxed for 20 hours. The reaction mixture is cooled, evaporated in vacuo, 100 ml of ether are added to the residue and 50 ml of water, 50 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution and finally washed with 50 ml of water, dried and the ethereal solution evaporated. 1-Isopropylamino-3- [o- (pyrrol-1-yl) -phenoxy-2-propanol, the hydrochloride of which is 129 131 ", is obtained from the oily residue by distillation in a spherical tube at 1200 / 0.02 Torr. melts.
b) In an analogous manner, using 1-tert-butylamino-2,3-epoxypropane, 1-tert-butylamino-3-to- (pyrrole-1 -yl) -phenoxyl-2-propanol, its neutral one, is obtained Fumarate melts at 203-204 ".