Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolyl-Verbindungen der Formel I
EMI1.1
worin Py gegebenenfalls niederalkyliertes l-Pyrrolyl, Ph Phenylen, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist oder R1 und R2 zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder gegebenenfalls substituiertes Aza-niederalkylen sind, und deren Salze.
Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen verstanden.
Niederalkyl R1 und R2 sowie als Substituent von Pyrrolyl Py hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C Atome, wie gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, besonders n-Propyl, Äthyl und vor allem Methyl, Isopropyl und tert. Butyl, als Substituent von Pyrrolyl Py vor allem Methyl.
Niederalkylsubstituenten sind an einen l-Pyrrolylrest insbesondere in 2- und/oder 5-Stellung gebunden.
Phenylen Ph ist meta- und insbesondere ortho- oder para Phenylen.
Arylniederalkyl R2 hat bevorzugt bis zu 12 C-Atome, vor allem bis zu 10 C-Atome, und ist im Niederalkylteil unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am sc-C-Atom des Niederalkylteils verzweigt. Der Arylteil stellt insbesondere einen Phenylrest dar, der gegebenenfalls mehrfach oder insbesondere einfach durch Niederalkyl, wie das oben angegebene, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert aber bevorzugt unsubstituiert ist. Beispiele für Arylniederalkyl R2 sind 1 -Methyl-3-phenyl-propyl und insbesondere 1 -Methyl-2-phenyläthyi.
Niederalkoxy hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist somit bevorzugt gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy oder vor allem iso- oder n-Propoxy, Äthoxy oder speziell Methoxy.
Halogen ist z.B. Brom und besonders Chlor.
Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl R2 hat im Niederalkylteil bevorzugt bis zu 7-Atome vor allem bis 4 C-Atome und ist unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am ,x-C-Atom verzweigt. Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist somit bevorzugt an der Carboxygruppe funktionell abge wandeltes Carboxymethyl, 2-(2-Carboxy)-propyl, 2-(4-Carb- oxy)-butyl oder insbesondere 2 Carboxyäthyl oder vor allem 2-(3-Carboxy)-propyl. Die gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z.B. freies, verestertes oder amidiertes Carboxy oder Cyano.
Verestertes Carboxy ist z.B. mit einem aliphatischen Alkohol verestertes Carboxy. Aliphatische Alkohole sind solche, in denen die Hydroxylgruppe an ein GAtom gebunden ist, welches nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Geeignete aliphatische Alkohole sind z.B. Cycloalkanole, wie solche mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, z.B. Cyclopropanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol und Cycloheptanol, Cy.
cloalkylniederalkanole, die zB. obige Cycloalkylteile enthalten, wie Cyclopentyl-methanol, Cyclohexyl-methanol, 2-Cyclohexyl-äthanol und Cycloheptyl-methanol, Phenylniederalkanole, wie 2-Phenyläthanol und Benzylalkohol, wobei Phenylreste auch durch Halogen, Niederalkyl und oder Niederalkoxy7 wie die oben genannten substituiert sein können, und insbesondere Niederalkanole, wie n-Propanol, iso-Propanol, geradkettiges oder verzweigtes Butanol, Pentanol, Hexanol oder Heptanol, und insbesondere Methanol oder Äthanol. So ist verestertes Carboxy vor allem Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl.
Amidiertes Carboxy ist substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl. Substituiertes Carbamoyl hat z.B. die Formel -CO-NRXR4, worin R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, Rr Niederalkyl ist oder R3 und R4 zusammen Niederalkylen, Oxaniederalkylen, Thianiederalkylen oder Azaniederalkylen ist. Niederalkyl hat insbesondere die oben genannte Bedeu tung.
Niederalkylen Rts+R4 sowie R1+R2 ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen mit insbeson dere 2-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette, und steht zusammen mit dem das Niederalkylen bindenden N
Atom insbesondere für Pyrrolidino oder Piperidino.
Oxaniederalkylen Ra+R4 sowie Rl+R < ! istverzweig tes oder insbesondere geradkettiges Oxaniederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Oxaniederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Morpholino.
Thianiederalkylen Ra + R4 sowie R, + R2 ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Thianiederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Thiomorpholino oder 2,6-Dimethylthiomorpholino.
Gegebenenfalls substituiertes Azaniederalkylen R3 + R4 sowie Rj + R2 ist verzweigtes oder geradkettiges Azaniederalkylen mit insbesondere 2-6, vor allem 4-6 C-Atomen in der Azaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Azaniederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Piperazino, N'
Methylpiperazino oder N'- (p.Hydroxyäthyl)-piperazino.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine erregungshemmende Wirkung, wie sich bei der Bestimmung des Pargylin-Reserpin Antagonismus in Dosen von etwa 0,4 bis 10 mg/kg i.p. an der Maus zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher zur Behandlung von Erregungszuständen verwendet werden.
Sie blockieren cardiale p-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5 g/ kg i.v. d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 1 mg/kg zeigen lässt, ferner blockieren sie auch vasculäre p-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,5 ug/kg i.v. d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 1 mg/kg zeigen lässt, und sie blockieren auch cardiale 9-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005 1xg/ml d/l Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,01 bis 1 eg/ml zeigen lässt.
Die neuen Verbindungen können daher auch als Blokker von adrenergischen p-Rezeptoren zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- und Kreislaufsystems verwendet werden, wie z.B. zur Behandlung von Arrhythmien, Angina
Pectoris und Hypertonie. Sie können auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.
Hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes Pyrrolyl Ph Phenylen, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist oder Rt und R2 zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder gegebenenfalls substituiertes Aza-niederalkylen sind.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkv- kannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-, Fumar-, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe- oder Solicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Cyclohexansulfonsäure, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Agrinin.
Saure Verbindungen können ferner in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen vorliegen, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, Salze mit Ammoniak oder Aminen. Zur Herstellung von Salzen mit Basen sind z.B. geeignet Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z.B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin. Aluminiumsalze, z.B. Salze aus zwei Mol Säure und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Verbindung frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen eine Reaktionskomponente in Form ihrer Salze vorliegt.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische und/oder als reine geometrische Isomere oder als Gemische derselben (Isomerengemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen geometrischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie an einer geeigneten stationären Phase, wie mit einer komplexbildenden Schwermetallverbindung, z.B. mit einer Silberverbindung, vorbehandeltem Kieselgel oder Aluminiumoxid, oder durch Bildung einer Schwermetalladditionsverbindung, z.B. des Silbernitrat-Komplexes, Trennung derselben in die Additionsverbindungen der reinen Isomeren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessende Freisetzung der reinen Isomeren.
Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch liertes l-Pyrrolyl, Ph ortho- oder para-Phenylen, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist oder R1 und R2 zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder gegebenenfalls substituiertes Aza-niederalkylen sind.
Vor allem geeignet sind Verbindungen der Formel I, worin Py l-Pyrrolyl, Methyl-l-pyrrolyl oder Dimethyl-l-pyrrolyl, Ph ortho- oder para-Phenylen, R1 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R2 Methyl, Äthyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, cc-Methyl-phenäthyl, Carbamoyl-niederalkyl mit bis zu 5-Atomen oder Cyano-niederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen ist oder R1 und R2 zusammen mit dem sie bindenden N-Atom Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N'- (p-Hydroxyäthyl)-piperazino sind.
Besonders sind als geeignet hervorzuheben Verbindungen der Formel I, worin Py l-Pyrrolyl, Ph ortho- oder para-Phenylen, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 Niederalkyl ist, wobei Niederalkyl R1 bevorzugt Methyl und Niederalkyl R2 bevorzugt Methyl, iso-Propyl oder tert.-Butyl ist.
Namentlich hervorzuheben sind insbesondere 1) 1-[4-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropyl- amino-propan und 2)1 - [2-Pyrrolyl- (1 )-phenoxyl-2-hydroxy.3 -isopropyl- amino-propan.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannter Weise erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II
Py-Ph-OH (11) oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der Formel III
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oder einem Salz davon, umsetzt, worin Py, Ph, R1 und R2 obige Bedeutungen haben, Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe und X1 Hydroxy ist oder Z und Xt zusammen eine Epoxygruppe bilden.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine starke aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.
Diese Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt.
Falls reaktionsfähige Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel II vorzugsweise in Form ihres Metall-Phenolats, wie Alkali-Phenolats, beispielsweise Natrium-Phenolats, verwendet werden oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmittels, welches mit der Verbin düng der Formel II ein Salz bilden kann, wie ein Alkalialkoholat, -hydroxid oder -carbonat.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich be aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen.
Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluolweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren L-Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Verbindungen der Formel III können z.B. in üblicher Weise aus einem Amin HNR,R2 und Epichlorhydrin oder.
dergleichen hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, PoIyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drukkes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) 8,0 g o-(l-Pyrrolyl)-phenol und 12,0 g l-Isopropyl- amino-2,3-epoxypropan werden in 100 ml Acetonitril gelöst, mit 25 ml 2-n. Natronlauge versetzt und anschliessend 20 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Äther versetzt und mit je 50 ml Wasser, 50 ml 2-n. Natronlauge und schliesslich mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und die Ätherlösung eingedampft. Aus dem öligen Rückstand erhält man durch Destillation im Ku gelrohr bei 1200/0,02 Torr das l-Isopropylamino-3-[o-(pyr- rol-l -yl)-phenoxy-2-propanol, dessen Hydrochlorid bei 129 131" schmilzt.
b) Auf analoge Weise erhält man unter Verwendung von l-tert.-Butylamino-2,3-epoxypropan das 1-tert.Butylamino-3- -to-(pyrrol- 1 -yl)-phenoxyl-2-propanol, dessen neutrales Fumarat bei 203-204" schmilzt.