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HerstellungWasserstoff oder Niederalkyl steht, jeder der Reste Rs und R6 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder die Reste Rs und R6 zusammen für Niederalkylen stehen, durch welches die daran gebundenen Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, und n eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet, und von ihren Salzen.
DieNiederaIkylresteR, bisRs bedeuten in erster Linie Methy]., aber auch z. B. Äthyl, n-oder i-Propyl oder - Butyl. Ein Niederalkylenrest Rs +'R6 ist vorzugsweise I, 2-Äthy1en oder 1, 3-Propylen, aberauchz. B. 1, 2- Propylen, 1, 2-, 1, 3-, 1, 4- oder2, 3-Butylen.
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Der Ausdruck "nieder" definiert im Zusammenhang mit den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4 Kohlenstoffatomen.
Salze der 3-Guanidinoalkyl-thiophene sind Säureadditionssalze. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen sind z. B. anorganische oder organische Säuren, wie starke Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie aliphatische oder aromatische Carbon-oder Sulfonsâuren, z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-,
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Lysin oder Arginin.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, ins-
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bei Dosen zwischen ungefähr 0, 5 und 50 mg/kg, vorzugsweise 1 und 10 mg/kg/Tag, insbesondere ungefähr 3 mg/kg/Tag. Die senkende Wirkung auf den Blutdruck wird entweder an anästhetisierten normotensiven Hunden nach intravenöser Verabreichung der Wirksubstanz oder an unanästhetisierten, renal hypertensiven Hunden
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Verabreichung des Mittels, wie z. B. von A. J. Plummer, in Medieinal Chemistry VI E 19671,zusammen für Alkylen stehen, durch welches die daran gebundenen Stickstoffatome durch mindestens 2 Koh- 1enstoffatome getrennt sind, wobei die genannten Alkyl-und Alkylenreste höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweisen, und n 1, 2 oder 3 bedeutet, und ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze.
Insbesondere wertvoll in Bezug auf ihre pharmakologischen Wirkungen sind Verbindungen der Formel
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bindungen, welche an renal hypertensiven Hunden besonders starke, ungefähr einen Tag andauernde, antihy- pertensive Wiritungen auiweisen.
Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, R und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Guanidin-Derivat der allgemeinen Formel
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setzt oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
) Die reaktionsfâhige veresterteHydroxygruppeX in den Ausgangsstoffen der Formel (III) ist z. B. mit starken anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäuren, oder
Schwefelsäure, oder insbesondere mit organischen Sulfonsäuren, wie Niederalkan-oder Benzolsulfonsäure, z. B.
Methan-, Äthan- oder p-To1uolsulfonsäure verestert. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Kon- densationmittein, z. B. Alkalimetallcarbonaten oder-bicarbonaten oder tertiären Stickstoffbasen, durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der Erfindung können nach an sich bekannten Methoden ineinander überge- führt werden. So kann man ein unsubstituiertes Guanidin durch Aminolyse mit Mono- oder Di- niederalkylami- nen substituieren.
Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze. Eine erhaltene freie Base kann in ein entsprechendes Säureadditionssalz, z. B. durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise pharmazeutisch anwendbaren Säuren oder mit entsprechenden Anionen-
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durch Umsetzung mit einer Base, z. B. mit Metallhydroxyden, Ammoniak oder mit einem Hydroxylionenaustauscher in die freie Verbindung überführt werden.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die freien Basen freimacht.
Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in analoger Weise z. B. durch Auftrennung ihrer diastereomeren Salze, wie durch fraktionierte Kristallisation der d- oder, Tartrate, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in inerten Atmosphäre, bei normalem oder erhöhtem Druck, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. So können in der Reaktion gebildete Mineral- oder Sulfonsäuren mit anorganischen oder organi-
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Derivaten der entsprechenden Säuren, z. B. mit Thionyl- oder Phosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden, hergestellt werden.
Die erhaltenen 3- (a : -Halogenalkyl) -thiophene können auch mit Alkalimetallcyaniden umgesetzt und die erhaltenen Nitrile z. B. mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart
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setzung mit Natriumnitrit in einem sauren Medium, und Hydrolyse des erhaltenen Diazoniumsalzes durch Er- wärmen seiner wässerigen Lösung bis zur Stickstoffentwicklung, in die entsprechenden 3- (6-Hydroxyalkyl)-thio- phene umgewandelt werden. Diese können wie oben beschrieben, mit Thionyl- oder Phosphorhalogeniden, in ) die Halogenide übergeführt werden.
Die verwendeten Ausgangsstoffe können auch ausgehend von oben genannten Thienyl- (3)-alkanolen durch Überführung der freien Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe erhalten werden. Man verwendet dazu starke anorganische oder insbesondere Sulfonsäuren, wie Niederalkan-oder Benzolsulfbnsâuren, z. B. Methan-, Athanoderp-ToluoIsulfonsâure.
) Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharma- zeutischen Präparate verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im
Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstof- fen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man
Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Lactose, Dex-
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B.Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B.
Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und
Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, Supposi- torien in erster Linie Fettemulsionen oder-suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emu1giermittel, Löslichkeitsvermit- ler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeuti- schen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.
B. mittels konventioneller Misch-, Granulier oder Dragierverfahren, hergestellt, und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50% des Aktivstoffës.
Das folgende Beispiel dient zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden ange- geben.
Beispiel: EineLösung vonGuanidin (welches aus 0,76 g Natrium, 30 mlMethanolund 3,2 gGuanidin- hydrochlorid, durch Filtrieren und Eindampfen erhalten wird) in 25 mI Dimethylformamid wird mit 1, 8 g
3-Thenylbromid in 5 ml Benzol versetzt und das Gemisch bei 60 bis 650 8 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in einer minimalen Menge Wasser aufgenommen, die Lösung mit 6-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und in einer minimalen Menge Äthanol aufgenommen. Der pH-Wert der Lösung wird mit äthanolischer Schwefelsäure auf 6, 8 eingestellt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und und aus Methanol-Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 3-Theny1guanidinhemisu1fat der Formel
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welches bei 190 bis 1970 schmilzt und einen Rcm-Wert von 3, 0 auf Silicagel aufweist. Als mobile Phase wird ein Gemisch von Chloroform-Methanol-Ameisensäure (75 : 15 : 10) verwendet. Die Mutterlauge enthält das entsprechende disubstituierte Guanidin, welches einen Rcm-Wert von 6, 0 aufweist.
Analog zu dem vorhergehenden Beispiel werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt :
1- (3-Thenyl)-2, 3-dimethylguanidin-hemisulfat, welches nach Umkristallisation aus Methanol-Isopropanol bei 271 bis 2720 (unter Zersetzung) schmilzt. Sein Hemihydrat schmilzt bei 2620 (unter Zersetzung) ; l- (2, 5-Dichlor-3-thenyl)-2, 3-dimeûiylguanidin-hemisulfàt, welches nach Umkristallisation aus Wasser bei 2800 (unter Zersetzung) schmilzt ; 1-[ [l- (3-Thienyl)-âthyB-2, 3-dimethyIguanidin-hemisuIfat, welches nach Umkristallisation aus MethanolIsopropanol bei 196 bis 2000 (unter Zersetzung) schmilzt ;
1- (3-Thenyï)-2, 3-diathylguanidin-hemisulfat, welches nach Umkristallisation aus Äthanol-Methanol bei 212 bis 2130 schmilzt ;
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1-E2- (3-Thienyl)-äthyll-2, 3-dimethylguanidin-hemisulfat, welches nach Umkristallisation aus Methanol-
Isopropanol bei 180 bis 1820 (unter Zersetzung) schmilzt ; 1- (2, 5-Dimethyl-3 - thenyl) -2, 3 -dimethy1guanidin-hemisulfat, welches nach Umkristallisation aus Me- thanol-Isopropanol bei 2900 (unter Zersetzung) schmilzt.
5 2- (3-Thienyl) -äthy1guanidin-hemisulfat, welches nach Umkristallisation aus einem Methanol-Äthanol-
Gemisch, bei 142 bis 1450 schmilzt ; 2, 5-Dimethyl-3- theny1guanidin- hemisulfat, welches nach Umkristallisation aus Methanol, bei 200 bis 2040 schmilzt ;
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(2-Brom-3-thenyl)-2, 3-dimethylguanidin-hemisulfatmonohydrat,) Isopropanol-Wasser, bei 2770 schmilzt ; l- (3-Thenyl)-2, 3-athylenguanidin-hemisulfat, welches nach Umkristallisation aus einem Gemisch von
Methanol und Isopropanol, bei 183 bis 1890 schmilzt ; 1- (2-Chlor-3-thenyl) -2, 3-dimethylguanidin-hemisulfat, welches nach Umkristallisation aus wässerigem
Isopropanol bei 283 (Zersetzung) schmilzt.
PATENTANSPRÜCHE- i 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Guanidinoalkylthiophenen der allgemeinen Formel
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worin jeder der Reste Rl und Rz Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeutet, jeder der Reste R3 und R. für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, jeder der Reste Rs und R6 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder die Reste Rs und R6 zusammen für Niederalkylen stehen, durch welches die daran gebundenen Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatomen getrennt sind, und n eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet, und von ihren Säure-
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worin Rl, und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Guanidin-Derivat der allgemeinen Formel
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worin R,
bis Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder seinen Salzen, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Base in ihre Säureadditionssalze umwandelt, oder aus einem erhaltenen Salz die freie Base freisetzt oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.