AT334883B

AT334883B - Verfahren zur herstellung von neuen alfa-(1-bis-arylalkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkoholen

Info

Publication number: AT334883B
Application number: AT126076A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1973-02-07
Filing date: 1976-02-23
Publication date: 1977-02-10
Also published as: ATA126076A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung vonneuen a- (l-bis-Arylalkylaminoalkyl)- aralkoxy- benzylalkohole der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Ar1, Ar2 und Arg Phenyl der Formel
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von andern wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen oder Präparaten eingesetzt werden.

Besonders hervorzuheben sind Benzylalkohole der allgemeinen Formel
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worin jedes der Symbole R 11 und R 1 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet und jedes der Symbole m, n und p für die Zahl 1 oder 2 steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, insbesondere die hypotensiven razemischen oder rechtsdrehenden Verbindungen.
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Wasserstoff steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Besonders bevorzugt sind o ;- (l-bis-Arylalkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkohole der allgemeinen Formel (II), worin R 11 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, vorzugsweise in metaoder para-Stellung, bedeutet, R' für Wasserstoff steht, jedes der Symbole m und n die Zahl 1 bedeutet, und p für die Zahl 2 steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, insbesondere die hypotensiven erythro-Racemate oder die rechtsdrehenden Verbindungen.

Die a ;- (l-bis-Arylalkvlaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkohole der Erfindung können hergestellt werden, indem man Aminoketone der allgemeinen Formel
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worin Ar., Ar2, Ar3, Ph, m, n und p obige Bedeutung haben, oder deren Salze, mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert.

Die Reduktion von Ketonen der Formel (III) wird nach an sich bekannten Methoden, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Platin- oder Nickel-Katalysatoren, durchgeführt. Die Reduktion von Verbindungen der Formel (III) ergibt erythro- und threo-Verbindungen in verschiedenen Mengenverhältnissen.

Die Ausgangsstoffe der Formel (III) können in an sich bekannter Weise, vorzugsweise gemäss den in den Beispielen beschriebenen Methoden, hergestellt werden. So können sie z. B. durch Umsetzung von entsprechenden Phenolaten, z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzen von Phenolen der allgemeinen Formel
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mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der allgemeinen Formel Ar-CmH-OH erhalten werden. Diese reaktionsfähigen Ester werden von starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure oder Alkansulfonsäuren und Benzolsulfonsäuren, z. B. Methan-, p-Toluol-oder m-Brombenzolsulfonsäuren abgeleitet.

Die vorher genannten Phenole sind entweder bekannt oder sie können durch Kondensation von in der

belgischen Patentschrift Nr. 660217 beschriebenen Aminoketonen der allgemeinen Formel
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mit den oben genannten Alkoholderivaten, in aufeinanderfolgenden Schritten, und Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin U eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, erhalten werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können je nach Reaktionsbedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Ammoniak, Alkalien oder Ionenaustauscher in die freien Basen übergeführt werden. Erhaltene freie Basen können in ihre Salze mit Säuren, insbesondere mit solchen, welche therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze ergeben, umgewandelt werden. Solche Säuren sind anorganische Säuren, z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure,
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Sulfonsäuren, z. B.Arginin oder Ascorbinsäure. Diese oder andere Salze, z. B. die Pikrate, können auch in der Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Ausgangsstoffe und Endprodukte der erythro-Reihe, können in andere Isomeren, z. B. solche der threo-Reihe, durch Veresterung der vorhandenen Hydroxygruppe mit Halogeniden oder Anhydriden von Alkan- oder Aralkancarbonsäuren und nachfolgende Verseifung der Estergruppierung durch Behandlung mit Alkalien wie Natriumhydroxyd, umgewandelt werden.

Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit
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sen, nötigenfalls in Anwesenheit von Katalysatoren, und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Rohzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.

Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumearboxymethyleellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder-suspensionen. Die phar- makologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B.

Konservier-, Stabilisier-, Netzund/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannterweise, z. B. mittels konventioneller
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des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1: Ein Gemisch von 0,5 g &alpha;-(3,3-Diphenylpropylamino)-p-(m-chlorbenzyloxy)-propionphenon-

- hydrochlorid, 0, 1 g Platinoxyd und 25 ml Trifluoressigsäure wird In einer Wasserstoffatmosphäre 2 h unter einem Druck von 3, 4 Atmosphären geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat mit
Wasser verdünnt, mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und 0, 3 g des Rückstandes in 3 ml Aceton aufgenommen. Die Lösung wird mit i 0, 1 ml konz. Chlorwasserstoff säure behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft.

Man erhält das d,-E-erythro-Q ;- [1- (3, 3-Diphenylpropylamino)-äthyl] -p- (m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-hydrochlorid der
Formel
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welches bei 197 bis 1990 schmilzt.
In analoger Weise erhält man :
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freie Base, welche nach Umkristallisation aus Isopropanol und Reinigung mit Aktivkohle, bei 99 bis 1010 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch von 75 g p-Hydroxypropiophenon, 88,5 g m-Chlorbenzylchlorid, 90 g Kaliumcarbonat, 8 g Kaliumjodid, 300 ml Äthanol und 40 ml Wasser wird unter Rühren 4 h unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml heissem Wasser versetzt, gekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 2000 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält das p-(m-Chlorbenzyloxy)-propiophenon, welches bei 75 bis 760 schmilzt.

In analoger Weise werden erhalten : p- (p-Methylbenzyloxy)-propiophenon, Fp. 94 bis 96, 50 p-(o-Methoxybenzyloxy)-propiophenon, Fp. 79 bis 820 p-(&alpha;-Phenäthoxy)-propiophenon, Fp. 66 bis 680
Ein Gemisch von 128 gp-(m-Chlorbenzyloxy)-propiophenon, 233 g Pyrrolidon-hydrotribromid und 1750 ml Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur 18 h gerührt und dann auf dem Dampfbad 1 h mässig erwärmt.

Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus 800 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält das &alpha;-Brom-p-(m-chlorbenzyloxy)-propio- phenon, welches bei 88 bis 890 schmilzt.

Analog werden hergestellt : &alpha;-Brom-p-(p-methylbenzyloxy)-propiophenon &alpha;-Brom-p-(o-methoxybenzyloxy)-propiophenon, Fp. 72 bis 74 und &alpha;-Brom-p-(ss-phenyläthoxy)-propiophenon, Fp. 76 bis 80
Analog Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen hergestellt : d, #-erythro-&alpha;-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-trifluormethylbenzyloxy)-benzylalkohol-hy- drochlorid, Fp. 131, 5 bis 133, 50 ;
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI5.2 worin Ar1, Ar2 und Ar3 Phenyl der Formel EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6> in welcher R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Halogen bedeutet, Ph für 1, 3oder 1, 4-Phenylen steht, der gegebenenfalls durch einen Substituenten R substituiert ist, n eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, jedes der Symbole m und p für eine Zahl von 1 bis 4, und q für eine Zahl von 1 bis 5 steht, und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Aminoketone der allgemeinen Formel EMI6.1 worin Arl, Ar , Arg, Ph, m, n und p obige Bedeutung haben, oder deren Salze mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert, und, wenn erwünscht,

einen erhaltenen Benzylalkohol der erythro-Reihe durch Veresterung und Verseifung in einen solchen der threo-Reihe umwandelt, und/oder eine erhaltene freie Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Aminoketone der allgemeinen Formel EMI6.2 worin jedes der Symbole R 11 und R I Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet und jedes der Symbole m, n und p für die Zahl 1 oder 2 steht, oder deren Salze, einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Aminoketone der allgemeinen Formel EMI6.3 worin R", m, n und p die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, oder deren Salze, einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, da du r c h ge kenn z e i c hn et, dass man als Ausgangsstoffe -[ (3, 3- Di- phenylpropylamino)-äthyl] -p- (m-chlorbenzyloxy)-propiophenon oder dessen Salze einsetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Razemate oder Antipoden der erythro-Reihe durch Veresterung der Hydroxygruppe mit einer organischen Säure und nachfolgende Verseifung mit Alkalien in solche der threo-Reihe umwandelt.