AT337158B - Verfahren zur herstellung von neuen n-(3,3-diphenylpropyl)-propylendiaminen und deren saureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Propylendiamin-Derivate sowie deren Salze mit therapeutisch vorteilhaften Eigenschaften, welche in erster Linie bei Herzkrankheiten als die Koronardurchströmung fördernde und antiarrhythmische Medikamente anwendbar sind. 



   Es ist bekannt, dass die Diphenylpropylamin-Derivate vorteilhafte therapeutische Eigenschaften be- 
 EMI1.1 
 
569,Chemistry 7 [1964], S. 623). Die Salze dieser Verbindungen sind aber in Wasser schwer löslich und daher für Injektionszwecke nur begrenzt verwendbar. 



   Weiter ist bekannt, dass das   Hexobendium-Äthylendiamin-Derivat   eine koronarerweiternde und das   Phenetamin-di-hydrochlorid-Propylendiamin-Derivat   eine spasmolytische Wirkung besitzt. 



   Es wurde gefunden, dass die neuen Propylendiamine der allgemeinen Formel 
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 worin
A und B Wasserstoff, eine Acyl-, Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten,   R und Rl eine   Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten, oder R und Rl zusammen mit dem ange- schlossenen Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe bilden, sowie deren Säureadditionssalze, eine koronarerweiternde und   antiarrhythmische   Aktivität besitzen. Sie haben ausserdem eine lokalanästhesierende und Antiadrenalin-Wirkung bei einer niedrigen   Toxi-   zität. Ihre besonders vorteilhafte Eigenschaft ist die leichte Löslichkeit ihrer mit anorganischen und organischen Säuren gebildeten Salze und die ausgezeichnete Resorption derselben. 



   Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man entweder a) ein Propylamin der allgemeinen Formel 
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 mit einem Halogenid der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 oder b) ein Propylhalogenid der allgemeinen Formel 

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 EMI2.1 
 mit einem Diamin der allgemeinen Formel 
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 in welchen Formeln   X Halogen, A' Wasserstoff,   eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten, B'mit Ausnahme , von Wasserstoff die für B angegebene Bedeutung hat und R und Rl die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und eines Säurebindemittels umsetzt, gewünschtenfalls eine Aralkylgruppe 
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Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Alkohol, Aceton, Benzol oder Dimethylformamid verwendet, als
Säurebindemittel anorganische Basen, vorzugsweise Kaliumcarbonat,

   oder die umzusetzende Base im Über- schuss. 



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können A   und/oder   B umgewandelt werden. Diese Um- wandlung kann nach bekannten Methoden verwirklicht werden, so z. B., wenn A und/oder B Wasserstoff be- deuten, kann dieser mit einem Acylierungsmittel wie Säureanhydrid oder Säurehalogenid in Gegenwart eines
Säurebindemittels, vorzugsweise eines tertiären   Amins, wie Triäthylamin oder Pyridin, gegen eine Acyl-   gruppe ausgetauscht werden. Bei der Acylierung können inerte organische Lösungsmittel, z. B. Benzol, verwendet werden, es kann aber auch das Acylierungsmittel als Lösungsmittel verwendet werden, z. B. Es- sigsäureanhydrid.

   Ferner kann, wenn A   und/oder   B Wasserstoff bedeuten, dieser durch Alkyl-oder Aralkylhalogenide,   Alkyl- oder Aralkylsulfate   oder ähnliche Verbindungen gegen Alkyl- oder Aralkylgruppen ausgetauscht werden. 



   Diese Reaktionen werden   zweckmässig   in organischen Lösungsmitteln in Gegenwart eines Säurebindemittels, z. B. Alkalicarbonat, Alkalihydrogencarbonat, durchgeführt, aber auch die alkylierende Base kann als Säurebindemittel dienen. Als Lösungsmittel können vorzugsweise Alkohole, Aceton oder Dimethylformamid verwendet werden. Falls in den Verbindungen der Formel (I) A und/oder B eine Acylgruppe bedeuten, so kann diese durch Kochen mit einer wässerigen Säure gegen Wasserstoff ausgetauscht werden. Als Säure kann vorteilhafterweise Salzsäure verwendet werden. Die Benzylgruppe kann auf übliche Weise gegen Wasserstoff ausgetauscht werden. 



   Aus den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf bekannte Weise mit organischen und anorganischen Säuren, z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure,   Phosphorsäure,   Weinsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Nikotinsäure oder Fumarsäure, Salze gebildet werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze können in der Therapie in Form von therapeutischen Präparaten verwendet werden, welche den Wirkstoff und inerte, nicht toxische, therapeutisch geeignete, organische oder anorganische Träger enthalten. Die Präparate können in Form von festen Tabletten, mit Filmüberzug versehenen Tabletten, Dragees, Enterosolvens, Pillen, Kapseln, flüssigen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen formuliert werden. Als Träger können Talkum, Stärke, Gelatine, Wasser und Polyalkylenglykole verwendet werden. Die Präparate können gegebenenfalls auch andere Hilfsmaterialien, wie z. B. Netz-, Emulgierungs- und Suspendierungsmittel, Salze und Puffer, welche die Änderung des osmotischen Druckes fördern, den Zerfall fördernde Substanzen und/oder weitere therapeutisch wirksame Substanzen enthalten. 



   Die koronarerweiternde (dilatierende) Wirkung einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung, näm- 

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 lich von N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-(1-phenylpropyl-2)-propylen-1,3-diamindihydrochlorid, beim Langen-   dorif-Herz   des Meerschweinchens   im Vergleich mit Prenylamln   und Papaverin zeigt die folgende Tabelle : 
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<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Steigerung <SEP> der <SEP> Wirkungsmg <SEP> Versuche <SEP> Durchströmung <SEP> dauer
<tb> in <SEP> %-en <SEP> der <SEP> ursprunglichen
<tb> Durchströmung
<tb> Erfindung <SEP> 50 <SEP> 15 <SEP> 51, <SEP> 5¯ <SEP> 6,5 <SEP> 2,7 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> :

   <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 100 <SEP> 11 <SEP> 54, <SEP> 3 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 500 <SEP> 4 <SEP> 84,5¯19,3 <SEP> 6,0 <SEP> ¯ <SEP> 0,5
<tb> Prenylamin <SEP> 50 <SEP> 14 <SEP> 36,4 <SEP> ¯ <SEP> 6,4 <SEP> 2,1 <SEP> ¯ <SEP> 0,4
<tb> 100 <SEP> 10 <SEP> 31,8 <SEP> ¯ <SEP> 6,8 <SEP> 1,6 <SEP> ¯ <SEP> 0,4
<tb> 500 <SEP> 4 <SEP> Papaverin <SEP> 50 <SEP> 14 <SEP> 21, <SEP> 6 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> 1,5 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 100 <SEP> 11 <SEP> 26, <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 1,4 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 500 <SEP> 4 <SEP> 57, <SEP> 1 <SEP> zE <SEP> 12, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> +0, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.2 
 

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 :öliger Form zurück und wird so unmittelbar weiterverarbeitet. 



   Beispiel2 :18,8gN-(1-Phenylpropyl-2)-3-aminopropionsäurenitril(hergestelltnachderfranz. 



  Patentschrift Nr. 1. 458.423) werden in 50 ml Pyridin gelöst und man lässt die Lösung unter Rühren mit 8 g Acetylchlorid bei einer Temperatur von maximal   40 OC   reagieren. Es wird 1 h weiter bei   400C   gerührt und nachher im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml einer   5% eigen   Natriumhydrogenearbonatlösung verrieben. Dann wird filtriert und nach dem Eintrocknen das rohe Acetyl-Derivat in 100 ml Äthanol nach Zugabe von 10 g Raney-Nickel-Katalysator bei   700C   unter 10 atü Druck hydriert (Zeitdauer beiläufig 6 h). Nach Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt das   N- (l-Phenylpro-   pyl-2)-N-acetylpropylen-l, 3-diamin zurück, welches in 100 ml Dimethylformamid gelöst wird.

   Nach Zugabe von 10 g Kaliumcarbonat und 23 g 3,   3-Diphenylpropylchlorid   wird bei   600C   Temperatur unter Rühren 14 h lang erhitzt. Nach Abkühlen wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 100 ml einer 10%igen Salzsäurelösung 16 h lang zum Sieden erhitzt. Die Salzsäure wird abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das bei 234 bis   2360C   schmelzende   N- (3, 3-Diphenylpropyl) -N'- (1-phenylpro-     pyl-2) -propy len -1, 3-diamin- Dihydrochlorid   erhalten. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N- (3, 3-Diphenylpropyl)-propylendiaminen der allgemeinen Formel EMI4.1 worin A und B Wasserstoff, eine Acyl-, Alkyl-oder Aralkylgruppe bedeuten, Rund Rl unabhängig voneinander eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem angeschlossenen Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe bilden, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder a) ein Propylamin der allgemeinen Formel EMI4.2 mit einem Halogenid der allgemeinen Formel EMI4.3 oder <Desc/Clms Page number 5> b) ein Propylhalogenid der allgemeinen Formel EMI5.1 mit einem Diamin der allgemeinen Formel EMI5.2 in welchen Formeln X Halogen, A' Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten,

   B'mit Ausnahme von Wasserstoff die für B angegebene Bedeutung hat und R und Rl die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und eines Säurebindemittels umsetzt, gewünschtenfalls eine Aralkylgruppe A und/oder B hydrogenolytisch abspaltet und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung N-alkyliert oder acyliert und/oder eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch la, dadurch gekennzeichnet, dass man 3, 3-Diphenylpropylamin mit N- (1-Phenylpropyl-2)-N- (3-chlorpropyl-1)-benzylamin umsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch lb, dadurch gekennzeichnet, dass man3, 3-Diphenylpropylchlorid mit N- (1-Phenylpropyl-2)-N-acetylpropylen-1, 3-diamin umsetzt.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungmittel einen Alkohol, Aceton, Benzol oder Dimethylformamid verwendet.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurebindemittel eine anorganische Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat, oder die umzusetzende Base im Überschuss verwendet.