<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Benzamidoverbindungen und ihren
Salzen
EMI1.1
amidoverbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R einen niedrigen Alkylrest bedeutet, X, Y und Z jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrig-Alkoxy-, Nitro-, Amino-, niedrig-Alkylamino-, Di- (niedrig-a] kyl)-amino-, niedrig-A] kanoyl- amino-, niedrig-Acyl-, Cyano-, Sulfamoyl-, N-niedrig-Alkylsulfamoyl-, N, N-Di- (niedrig-aIkyl)-suIfamoyl-, Trihalogenmethyl-, niedrig-Alkylthio-, niedrig-Alkylsulfonyl-, Polyfluor-niedrig-alkylthio- oder Polyfluor-niedrig-alkylsulfonylrest darstellen, R'einen niedrigen Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und m eine positive ganze Zahl von weniger als 4 (d. h. 1, 2 oder 3) und n eine ganze Zahl von weniger als 2 und mehr als-l (d. h.
0 oder 1) darstellen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung der
EMI1.3
dungen.
Es wurde gefunden, dass gewisse (niedrig-Alkoxy-benzamido)-pyrrolidine und-piperidine und-hexa- hydroazepine, die der obigen Formel entsprechen, einen bemerkenswerten Wirkungsgrad bei der Blockierung von bedingtem Ausweichen (conditioned avoidance) zeigen. Dies ist ein Test, der eine bemerkenswert gute Beziehung zu der klinischen Aktivität von Tranquilizern besitzt, wie in dem Aufsatz "Drug Effects on the Behavoir of Animals" von Cook und Kelleher in Annals of the New York Academy of Science, Band 96, Seite 315,1962 berichtet wird. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen ferner grosse Wirksamkeit in antiemetischen Testen.
Die neuen heterocyclischen Benzamidoverbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
in der A ein Halogenatom bedeutet und die Symbole R, X, Y und Z, wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.5
umsetzt.
<Desc/Clms Page number 2>
Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch die folgende Gleichung veranschaulicht werden :
EMI2.1
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten Säurehalogenide der allgemeinen Formel II können, ausgehend von o-Alkoxybenzoesäuren, erhalten werden, die gegebenenfalls
EMI2.2
EMI2.3
EMI2.4
eigneten Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, in das entsprechende Säurehalogenid umgewandelt.
Beim erfindungsgemässen Verfahren kondensiert dann das erhaltene Säurehalogenid mit verschiedenen cyclischen Aminen. Diese Amine bestehen hauptsächlich aus fünf-, sechs-und siebengliedrigen gesättigten Heterocyclen mit einem anularen Stickstoffatom, die den Aminosubstituenten entweder direkt an den Ring oder in Form einer Aminomethylseitenkette gebunden enthalten. Das Ringstickstoffatom trägt ferner
EMI2.5
Die Kondensation des Säurehalogenids, insbesondere -chlorids, mit einem Amin erfolgt zweckmässig in einem Milieu, in welchem das erhaltene Hydrohalogenid des gebildeten Benzamids im allgemeinen im reinen Zustand durch Abfiltrieren oder Absaugen gewonnen werden kann.
Bei der Herstellung der neuen Verbindungen wird das Acylierungsreagens mit der heterocyclischen Aminoverbindung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors kondensiert. Der Säureakzeptor kann eine organische Base, wie beispielsweise ein tertiäres Amin (z. B. Triäthylamin, Di-
EMI2.6
kann irgendein gegenüber Aminen und gegenüber dem Acylierungsreagens inertes Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Methyläthylketon, Äther, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan u. dgl., sein. Wird als Acylierungsreagens das Säurechlorid verwendet, so kann die als Säureakzeptor verwendete organische Base selbst das Lösungsmittel sein, wenn sie in ausreichenden Mengen verwendet wird.
Zweckmässig arbeitet man bei niedriger Temperatur ; bei Temperaturen zwischen 0 und 5 C erhält man ausgezeichnete Ergebnisse.
Die Säureadditionssalze der heterocyclischen Benzamide werden durch Umsetzung der basischen Benzamide mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure, Äthansulfonsäure oder von Säuren erhalten, die sehr leicht wasserlösliche Salze ergeben.
<Desc/Clms Page number 3>
Die quaternären Ammoniumsalze werden durch Umsetzung der als Basen vorliegenden tert.-Benzamide mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkylierungsmittel hergestellt, wie beispielsweise Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Dimethylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Methyl-p-toluolsulfonat, Äthylbromid, Propylbromid, Benzylchlorid usw.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher veranschaulicht.
Beispiel 1 1-Äthyl-2-(2,3-dimethoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin.
Ineineal-Liter-ZNeihalskolben, dermiteinemRührer, einemThermometerundeinemTrockenröhrchen ausgestattet ist, gibt man 70 g (0, 55 Mol) 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin, die in 140 ml Methyläthylketon gelöst sind. Man kühlt den Kolben auf 0 C ab und gibt tropfenweise eine Lösung von 111 g (0, 55 Mol) 2, 3-Dimethoxy-benzoylchlorid in 120 ml Methyläthylketon zu. Während der Zugabe wird eine Temperatur zwischen 0 und 5 C aufrechterhalten. Sobald das gesamte Säurechlorid zugesetzt ist, lässt man auf eine
EMI3.1
als dicke Masse aus. Man filtriert und wäscht auf dem Filter mit 200 ml Methyläthylketon ; dann trocknet man an der Luft.
Man erhält 140 g (77%) des Hydrochlorids von 1-Äthyl-2- (2, 3-dimethoxybenzamido- methyl)-pyrrolidin, F. 127 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Säurechlorid wird wie folgt hergestellt :
In einen 500 ml-Kolben, der mit einem Rückflusskühler ausgestattet ist, gibt man 130 g (100% Über- schuss) Thionylchlorid, worauf man etwa die Hälfte (50 g) der 2, 3-Dimethoxybenzoesäure hinzufügt und am Wasserbad während IT Stunde bis zur fast vollständigen Auflösung auf etwa 30 C erhitzt. Man kühlt ab und gibt die zweite Hälfte der Säure hinzu. Man erwärmt neuerlich i Stunde auf eine Temperatur zwischen 30 und 40 C, dann 1 Stunde auf 40 C und schliesslich 2 Stunden auf eine Temperatur zwischen 50 und 60 C. Man verjagt den Überschuss des Thionylchlorids im Vakuum, filtriert das Säurchlorid ab, wäscht am Filter mit einer kleinen Menge Benzol und trocknet.
Man erhält lllg (100%) des 2, 3-Dimeth-
EMI3.2
Methyläthylketon und kühlt den Kolben auf eine Temperatur von etwa 0 C ab. Dann setzt man 137 g (0, 64 Mol) 2-Methoxy-5-nitrobenzoylchlorid, die in etwa 250 ml Methyläthylketon gelöst sind, tropfenweise zu und hält die Innentemperatur des Kolbens zwischen 0 und 5 C. Im Verlauf der Reaktion beginnt das gebildete Hydrochlorid des Benzamids auszufallen und scheidet sich vom Lösungsmittel als dicke Masse
EMI3.3
In einen 1-Liter-Kolben, der mit einem Rückflusskühler ausgestattet ist, gibt man 152 g (0, 64 Molx2) Thionylchlorid und etwa 63 g (0, 32 Mol) 2-Methoxy-5-nitrobenzoesäure. Man erhitzt allmählich auf 40 C und dann zur Auflösung auf 70 C.
Anschliessend gibt man die zweite Hälfte der Säure (63 g) hinzu und erhitzt aufs neue auf 70 C, um eine völlige Auflösung zu erhalten. Man verjagt das Thionylchlorid im Vakuum, indem man am Wasserbad auf etwa 80 C erwärmt. Das 2-Methoxy-5-nitrobenzoylchlorid kristallisiert beim Abkühlen. Man saugt ab ; F. 86-87 C. Ausbeute 100%.
Beispiel 3 : 1-Äthyl-2- (2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamidomethyl)-pyrrolidin.
Ineineml-Liter-Zweihalskolben, der mit einer Rührvorrichtung, einem Thermometer und einem Trocken- röhrchen ausgestattet ist, löst man 82 g (0, 64 Mol) 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin in 250 ml Methyl-
EMI3.4
Stehen wird der Kolbeninhalt in 1500 ml Wasser eingegossen und mit Ammoniak alkalisch gemacht.
Das aus 1-Äthyl-2-(2-methoxy-4-acetamino-5-nitrobenzamidomethyl-)-pyrrolidin bestehende Produkt wird zweimal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und am Wasserbad destilliert. Das entstehende Produkt wird 2 Stunden in einem 1-Liter-Kolben unter Rückfluss mit 150 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 300 ml Wasser gekocht ; man kühlt ab, wobei das gebildete 1-Äthyl-2-(2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamidomethyl)-pyrrolidin nach Zugabe von 150 ml Natronlauge als Base ausfällt. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Kaliumcarbonat und destilliert das Methylenchlorid ab. Die Base wird anschliessend in das Hydrochlorid übergeführt. Zu diesem Zweck löst man sie in 180 ml absolutem Alkohol und fügt 18 ml konzentrierte Chlorwasserstoffaäure zu.
Das Hydrochlorid von 1-Äthyl-2-(2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamidomethyl)-pyrrolidin kristallisiert nach vierstündigem Stehen aus ; man saugt ab und wäscht mit 80 ml 95%igem Alkohol (F. 229 C).
Das verwendete Säurechlorid kann wie folgt erhalten werden :
In einen 1-Liter-Kolben, der mit einem Rückflusskühler ausgestattet ist, gibt man 152 g (0, 64 Molx2) Thionylchlorid und etwa 77 g (0, 32 Mol) 2-Methoxy-4-acetamido-5-nitrobenzoesäure, worauf man vorsichtig auf 60 C bis zur Auflösung erwärmt. Dann gibt man die zweite Hälfte der Säure (77 g) hinzu
<Desc/Clms Page number 4>
und erhitzt erneut auf 60 0 C 2 Stunden lang. Man verjagt das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum.
Das so erhaltene 2-Methoxy-4-acetamino-5-nitrobenzoylchlorid wird bei der oben beschriebenen Reaktion eingesetzt.
Beispiel 4 :. l-Äthyl-2- (2-methoxy-5-cyanobenzamidomethyl) -pyrrolidin
In einen l-Liter-Kolben, der mit Rührer, Thermometer und Trockenröhrchen ausgestattet ist, gibt man 36 g (0, 28 Mol) l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin, die in 80 ml Methyläthylketon gelöst sind. Man kühlt auf 0 C ab und gibt tropfenweise 54 g (0, 28 Mol) 2-Methoxy-5-cyanbenzoesäurechlorid in 200 ml Methyläthylketon hinzu, wobei man die Innentemperatur des Kolbens zwischen 0 und 5 C hält. Eine ru Stunde nach Ende der Zugabe beginnt das Hydrochlorid auszufallen. Die Kristallisation erfolgt langsam.
EMI4.1
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Säurechlorid kann wie folgt hergestellt werden : In einen 250-ml-Kolben, der mit einem Rückflusskühler ausgestattet ist, gibt man 71 g (0, 9 Mol) Thionylchlorid und die Hälfte von 53 g (0, 3 Mol) 2-Methoxy-5-cyanobenzoesäure. Man erhitzt am Wasserbad auf etwa 40 C und dann auf 70 C, bis eine vollständige Auflösung erfolgt. Man kühlt ein wenig ab und gibt die zweite Menge Säure hinzu. Man erhitzt 4 Stunden auf 70 C, bis eine transparente Lösung entsteht. Das 2-Methoxy-5-cyanobenzoylchlorid fällt als sehr harte Masse aus, die man zerkleinert, indem man sie in Petroläther suspendiert. Man saugt ab, wäscht mit Petroläther und trocknet im Vakuum. Man erhält 54 g (90%) des Säurechlorids vcm F. 117 C.
Beispiel 5 : l-Äthyl-2- (2-methoxy-5-dimethylsulfamidobenzamidcmethyl)-pyrrolidin.
In einen mit Rührer, Thermometer und Trockenröhrchen ausgestatteten 500-ml-Kolben gibt man 34 g (0, 26 Mol) l-Äthyl-2-aminomethylpyrroIidin, die in 100 ml Methyläthylketon gelöst sind, und kühlt auf 0 C ab. Man gibt 72 g feingepulvertes 2-Methoxy-5-dimethylsulfamidbenzoylchlorid in kleinen Anteilen hinzu, wobei man die Temperatur stets zwischen 0 und 5 C hält. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 2 Stunden und lässt die Temperatur ansteigen. Die Mischung wird trübe, worauf man die Kristallisation durch die Zugabe von 15 ml Wasser einleitet. Das Hydrochlorid des l-Äthyl-2- (2-methoxy- 5-dimethylsulfamidobenzamidomethyl) -pyrroIidin wird abgesaugt, am Filter mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet.
Die Verbindung kristallisiert mit 3 Molekülen Kristallwasser und schmilzt zwischen 90 und 120 C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Säurechlorid kann wie folgt hergestellt werden :
In einem mit Rückflusskühler ausgestatteten 500-ml-Kolben erhitzt man 2 Stunden lang 69 g (0, 27 Mol) 2-Methoxy-5-dimethylsulfamido-benzoesäure mit 64 g (0, 54 Mol) Thionylchlorid. Die erhaltene Lösung
EMI4.2
6 : l-Äthyl-2- (2-methoxy-5-sulfamidobenzamidomethyl)-pyrroIidin.sulfamidobenzamidomethyl)-pyrrolidin schmilzt bei 235-236 C.
Beispiel 7 : l-Äthyl-2- (2-methoxy-5-thioäthylbenzamidomethyl)-pyrroIidin.
In einem mit Rührvorrichtung, Thermometer und Trockenröhrchen ausgestatteten 500 ml-Kolben gibt man 47 g 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin (0, 33 Mol+10% Überschuss), gelöst in 75 ml Methyl- äthylketon, hinzu und hält die Innentemperatur des Kolbens zwischen 0 und 5 C. Man gibt tropfenweise das wie nachstehend angegeben erhaltene 2-Methoxy-5-thioäthylbenzoylchlorid hinzu, das in 100 ml Methyläthylketon gelöst ist. Zur Herstellung des Phosphats des gebildeten l-Äthyl-2- (2-methoxy- 5-thioäthylbenzamidomethyl)-pyrrolidin wird die Lösung mit 500 ml Wasser aufgenommen und die Base wird unter Verwendung von 30 ml Ammoniak ausgefällt. Man extrahiert mit Methylenchlorid und dampft das Lösungsmittel ab.
Der Rückstand wird in 150 ml absolutem Alkohol aufgenommen und mit 25 g 85% iger Phosphorsäure, die in 70 ml absolutem Alkohol gelöst sind, versetzt. Das Phosphat kristallisiert nach Abdampfen ; man saugt ab und wäscht mit 80 ml absolutem Alkohol. Man erhält einen weissen Festkörper vom F. 183 C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Säurechlorid kann wie folgt hergestellt werden :
In einen 500-ml-Kolben, der mit einem Rückflusskühler ausgestattet ist, gibt man 79 g (0, 33 Mol+ 10% Überschuss) an Thionylchlorid und 70 g (0, 33 Mol) 2-Methyl-5-thioäthylbenzoesäure. Man erhitzt 4 Stunden am Wasserbad auf 40 C. Man vertreibt das überschüssige Thionylchlorid, worauf man in 100%iger Ausbeute das 2-Methoxy-5-thioäthylbenzoylchlorid erhält.
Beispiel 8 : l-Äthyl-2- (2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamidomethyl)-pyrrolidin.
In einen mit Rührer und Thermometer ausgestatteten 500-ml-Kolben gibt man 24 g (0, 19 Mol) l-Äthyl- 2-aminomethylpyrrolidin, die in 100 ml Methyläthylketon gelöst sind, und hält die Innentemperatur des Kolbens zwischen 0 und 5 C, während man 50 g pulverförmiges 2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoylchlorid hinzugibt. Die am Ende der Reaktion erhaltene transparente Lösung trübt sich und das gebildete l-Äthyl- 2-(2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamidomethyl-)-pyrrolidin kristallisiert aus. Man saugt ab, wäscht am Filter mit 100 ml Methyläthylketon und trocknet ; F. 181-182 C.
<Desc/Clms Page number 5>
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Säurechlorid kann wie folgt hergestellt werden : In einen Kolben mit 250 ml Inhalt, der mit einem Rückflusskühler ausgestattet ist, gibt man 46 g
EMI5.1
19Beispiel 9 : l-Äthyl-2- (2-methoxy-3, 5-dichlorbenzamidomethyl)-pyrrolidin.
In einen 500-ml-Zweihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Trockenröhrchen ausgestattet ist, gibt man 38 g 1-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin und 100 ml Methyläthylketon. Man kühlt auf 0 C ab und gibt 70 g 2-Methoxy-3, 5-dichlorbenzoylchlorid in 100 ml Methyläthylketon hinzu, wobei man die Innentemperatur des Kolbens auf 0-5'C einstellt. Sobald die Zugabe beendet ist, kristallisiert das Hydrochlorid des 1-Äthyl-2- (2-methoxy-3, 5-dichlorbenzamidomethyl) -pyrrolidins in Form einer sehr dicken Masse. Nach Stehenlassen über Nacht filtriert man und wäscht am Filter mit 100 ml Methyläthylketon und trocknet bei 400 C. Man erhält 51 g (33%) des Hydrochlorids vom F. 132-133 C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Saäurechlorid kann wie folgt hergestellt werden :
In einen mit aufsteigendem Kühler ausgestatteten 500 ml-Kolben gibt man 88 g (0, 4 Mol) 2-Methoxy- 3, 5-dichlorbenzoesäure und 92 g (0, 8 Mol) Thionylchlorid. Man erhitzt den Kolben am Wasserbad bis zur gesamten Auflösung seines Inhalts, wofür etwa 8t Stunden benötigt werden. Man treibt das über-
EMI5.2
48 g 2-Methoxy-3-chlor-5-fluorbenzoylchlorid, gelöst in 25 ml Methyläthylketon, hinzu. Zur Herstellung des Phosphates des gebildeten 1-Äthyl-2- (2-methoxy-3-chlor-5-fluorbenzamidomethylpyrrolidin gibt man 300 ml Wasser und 30 mu 20% igues Ammoniak hinzu. Man extrahiert die Base (55 g) mit Methylenchlorid, trocknet über Kaliumcarbonat und destilliert das Lösungsmittel am Wasserbad ab.
Dann löst man die
EMI5.3
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Säurechlorid kann wie folgt hergestellt werden :
In einen 250-ml-Kolben gibt man 58 g (0, 244 Mol) Thionylchlorid und 50 g (0, 244 Mol) 2-Methoxy- 3-chlor-5-fluorbenzoesäure. Man erhitzt den Kolben am Wasserbad bis zur vollständigen Auflösung der Mischung (5 Stunden). Man destilliert das überschüssige Thionylchlorid ab und erhält so 48 g 2-Methoxy- 3-chlor-5-fluorbenzoylchlorid.
EMI5.4
eis p iel 12 : 1-Äthyl-2- (2-methoxy-4-amino-3, 5-dichlorbenzamidomethyl) -pyrrolidin.20%igem Ammoniak aus. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet das Lösungsmittel über Kaliumcarbonat und destilliert.
Zu 81 g der erhaltenen Base, die in 190 ml Methylalkohol gelöst sind, gibt man 28 g 85%igePhosphorsäure, diein60mlMethylalkoholgelöstist.DasPhosphatkristallisiertaus,wirdabgesaugt und bei 40 C nach Waschen mit 80 ml Methylalkohol getrocknet. Es stellt einen weissen Festkörper vom F. 193-194 C dar.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Säurechlorid kann wie folgt hergestellt werden :
In einen mit Rückflusskühler ausgestatteten 2-Liter-Kolben gibt man 80 g (0, 34 Mol) 2-Methoxy-4amino-3, 5-dichlorbenzoesäure, die in 460 ml trockenem Benzol gelöst sind, und versetzt mit 202 g (0, 34 Mol x5) Thionylchlorid und 4 ml Pyridin. Man erhitzt progressiv unter Rückfluss, bis vollständige Auflösung erfolgt. Nach 9stündiger Erhitzung wird das Benzol im Vakuum abgetrieben. Man erhält 105 g 2-Methoxy- 4-amino-3, 5-dichlorbenzoylchlorid.
EMI5.5