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Verfahren zur Herstellung von neuen Bis- bzw. Tetrakisbenzoesäureestern und-phenylessigsäureestern und ihren Salzen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Bis- bzw. Tetrakis-benzoesäu- reestern und-phenylessigsäureestern der allgemeinen Formel
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in der A einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatomen, B eine
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0 oder die Zahl 1 definiert sind, oder von deren Salzen.
Es konnte gefunden werden, dass die Verbindungen der Formel I und deren Salze neben einer an sich zu erwartenden lokalanästhetischen Wirkung und Antihistaminwirkung überraschenderweise eine antifibrillatorische Wirkung und eine starke gehirn-und koronargefässerweiternde Wirkung besitzen. die stärker und länger ist als die von bisher bekannten in dieser Art wirkenden Stoffen. Die Verbindungen der Formel I und deren Salze sind auf Grund der letztgenannten Eigenschaften zur Behandlung verschiedener Herzerkrankungen geeignet.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man zwei bzw. vier Mole gegebenenfalls substituierter Benzoesäuren oder Phenylessigsäuren der Formel
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in der ru, n und m wie oben definiert sind oder deren reaktionsfähige Derivate mit Hilfe einer Veresterungsreaktion durch die Gruppierung der Formel
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in der R einen niederen Alkylrest oder die Gruppe A bedeutet und A und B wie oben definiert sind, auf einmal oder stufenweise miteinander verbindet und gegebenenfalls erhaltene ditertiäre Basen gewünschtenfalls durch Behandlung mit Säuren in Salze überführt.
Die erfindungsgemässe Bildung der Bis- und Tetrakisester der Formel I kann an sich nach allen zur Bildung von Estern üblichen Methoden erfolgen. Als bevorzugtes Ausgangsmaterial für die Einführung der Gruppierung der Formel III dient dabei der Dialkohol der Formel
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in der Rg einen niederen Alkylrest oder die Gruppe-A-OH bedeutet und A und B wie oben definiert sind. Dieser Di- bzw. Tetraalkohol kann beispielsweise mit den freien Säuren der Formel II in Gegenwart der üblichen Veresterungskatalysatoren, wie beispielsweise Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure, umgesetzt werden. Es ist auch möglich, niedere Alkylester der Säuren der Formel II mit dem Alkohol der Formel IV umzuestern.
Ferner lassen sich auch die Anhydride der Säuren der Formel II mit den Di- bzw.
Tetraalkoholen der Formel IV umsetzen. und schliesslich eignen sich die Säurehalogenide der Säuren der Formel II hervorragend zur Herstellung der erfindungsgemäss angestrebten Ester der Formel I, wobei sowohl ohne als auch in Gegenwart säurebindender Mittel gearbeitet werden kann.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist die Umsetzung der Säurechloride der Säuren der Formel II mit den Di- bzw. Tetraalkoholen der Formel IV in wasserfreien, inerten organischen Lösungsmitteln allein oder in Gegenwart tertiärer Amine als säurebindendes Mittel oder ohne Lösungsmittel allein in Gegenwart von tertiären Aminen. Als solche inerte Lösungsmittel können Aceton, Dioxan, Benzol und Toluol genannt werden.
Nicht nur die Di-bzw. Tetraalkohole der Formel IV allein sind als Ausgangsmaterial, das die Gruppierung der Formel III enthält, zu verwenden. Es können auch die Di-bzw. Tetrahalogenverbindungen der Formel
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in der Rs einen niederen Alkylrest oder die Gruppe-A-Hal und Hal ein Halogenatom bedeutet und A und B wie oben definiert sind, als Ausgangsmaterial verwendet werden, die mit Salzen der Säuren der Formel II, vor allem den Silber- und Alkalisalzen, zu den Estern der Formel I umgesetzt werden können.
Bei der Herstellung der Bis-ester oder Tetrakis-ester der Formel I ist es jedoch nicht Voraussetzung, dass ein Ausgangsmaterial verwendet wird, das die Gruppierung der Formel III bereits vorgebildet enthält. Es ist vielmehr auch möglich, die Gruppierung erst während der Reaktion mit den Säuren der Formel II oder mit deren Derivaten zu bilden.
So kann man beispielsweise gemäss einer sehr vorteilhaften Variante des erfindungsgemässen Verfahrens die Säurechloride der Säuren der Formel II mit Halogenalkoholen der Formel
HO-A-Hal (VI) in der A und Hal wie oben definiert sind, zu halogenierten Estern der Formel
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in der R, A, Hai, m und n wie oben definiert sind, umsetzen und zwei bzw. vier Mole dieser halogenierten Ester mit 1 Mol eines Diamins der Formel
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in der B wie oben definiert ist und R einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, reagie- ren lassen.
Die Umsetzung von halogenierten Estern der Formel VII mit den Diaminen gestaltet sich besonders vorteilhaft durch Erhitzen in Dimethylformamid als Lösungsmittel, wobei Kondensationsmittel wie Na- triumhydrid oder Natriumamid anwesend sein können, jedoch nicht unbedingt erforderlich sind. Gemäss einer andern Variante können die Diamine der Formel VIII selbst als säurebindende Mittel dienen, wobei sie dann im Überschuss angewendet werden. Beim erfindungsgemässen Verfahren können die Verbindungen der Formel I entweder als freie Basen oder auch als Salze anfallen. Im Fall der Isolierung der Verbindun- gen in Form der freien Basen können diese anschliessend in Salze übergeführt werden, die die bevorzugte klinische Anwendungsform darstellen.
Als Säurepartner in solchen Salzen sind prinzipiell alle Säuren geeignet, deren Anion beim Menschen keine schädlichen Nebenwirkungen hervorruft. Als Salze besonders hervorzuheben sind die Jodide. Bromide und Chloride, die Hydrogensulfate und die Methosulfate, die Toluolsulfonate und die Perchlorate.
Die den erfindungsgemäss erhältlichen Estern zugrunde liegenden Säuren können unsubstituiert sein, bevorzugt sind aber solche Säuren, die einen bis maximal drei Substituenten im Kern tragen. Die Substituenten im Kern können gleich oder verschieden sein, die zwei bzw. vier Säuren, die am Aufbau des
Moleküls beteiligt sind, sind aber stets gleich und die Ester daher symmetrisch.
Wegen der guten Wirksamkeit der Derivate besonders bevorzugte Säuren sind die3, 4, 5-Trimethoxybenzoesäure, die 3, 4, 5-Tri- äthoxybenzoesäure, die 2, 3-, 3, 4- oder 3, 5-Dimethoxybenzoesäure, die4-Methoxybenzoesäure, die 4-Acetylaminobenzoesäure, die 3-Chlor-4-methoxybenzoesäure, die 3, 5-Dichlor-4-methoxybenzoesäure, die 4-Chlor-phenylessigsäure, die 3, 4-Dichlorphenylessigsäure und die 4-Methoxyphenylessigsäure.
Die Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Alkohole der Formel IV kann auf mehreren Wegen erfolgen. Sie sind beispielsweise entweder durch Umsetzung von den entsprechenden w-Halogen- alkanolen mit den entsprechenden gegebenenfalls N-alkylierten Diaminen oder im Falle der Herstellung von Verbindungen, in denen A einen gegebenenfalls alkylsubstituierten Propylenrest darstellt, durch Anlagerung von < x, ss-ungesättigten Carbonsäureestern an gegebenenfalls N-alkylierte Diamine und anschliessende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-Alkohol zugänglich. Die Herstellung von Verbindungen der Formel IV, in denen A einen Äthylenrest darstellt, gelingt ausserdem durch Anlagerung von Äthylenoxyd an gegebenenfalls N-alkylierte Polymethylendiamine.
Die Halogenverbindungen der Formel V können durch Austausch der Alkoholgruppen in den Alkoholen der Formel IV gegen Halogen mit Hilfe der üblichen Halogenierungsmittel, wie beispielsweise Thionylchlorid, erhalten werden.
Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel l : Zu einer Lösung von 13 Teilen N, N'-Dimethyl-N, N'-bis- (3-hydroxypropyl) -äthylen- diamin und 12 Vol.-Teilen absolutem Pyridin in 80 Vol.-Teilen absolutem Dioxan werden 35 Teile 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid, gelöst in 70 Vol.-Teilen absolutem Dioxan unter Rühren innerhalb 30 min zugetropft. Hierauf wird der Ansatz noch 3 h bei 100 C gerührt und dann das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Essigester und gesättigter Sodalösung behandelt, die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser behandelt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der so erhaltene Rückstand wird in Äther aufgenommen und durch Filtration von 4 Teilen unlöslichem Trimethoxybenzoesäure-anhydrid abgetrennt. Nach Eindampfen des Äthers erhält man 32, 5 Teile N, N'-Dimethyl-N, N'-bis-[3- (3', 4', 5'-trimethoxybenzoyl- oxy)-propyl]-äthylendiamin, das entspricht einer Ausbeute von 86% der Theorie. Fp. 75-77 C.
Die so erhaltene ditertiäre Base wird in Äther gelöst und die Lösung mit Salzsäuregas gesättigt. Nach Isolieren und Umfällen aus Methanol-Äther erhälc man das Di-hydrochlorid vom Fp. 170-174 C.
Ferner können aus dem N, N'-Dimethyl-N, N'-bis- [3- (3', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-äthy- lendiamin durch Umsatz mit den entsprechenden Säuren folgende Salze dargestellt werden :
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<tb>
<tb> Salz <SEP> Fp. <SEP> C
<tb> Di-hydrobromid <SEP> 196-200
<tb> Di-hydrobromid-Hydrat <SEP> 50-60 <SEP>
<tb> Di-hydrojodid-Hydrat <SEP> 60-65 <SEP>
<tb> Sulfat <SEP> 80- <SEP> 90
<tb> Di-perchlorat <SEP> 176-181
<tb> Di-methosulfat <SEP> 144-147 <SEP>
<tb> Di-jodmethylat <SEP> 220-223
<tb> Di <SEP> -p-toluolsulfonat <SEP> 80- <SEP> 84 <SEP>
<tb>
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rid das N. N'-Dipropyl-N,N'-bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-äthylendiamin-dihydro bromid vom Fp. 200-205 C.
Aus N, N'-Dimethyl-N,N'-bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin und 3,4,5-Triäthoxybenzoylchlorid das N, N'-Dimethyl-N, N'-bis-[3- (3', 4', 5'-triäthoxybenzoyloxy)-propyl] -äthylendiamin-dihydrobromid- - dihydrat vom Fp. 63-68 C.
Aus N, N'-Diäthyl-N, N'-bis- (3-hydroxypropyl)-äthylendiamin und 3, 4, 5-Triäthoxybenzoylchlorid das N. N'-Diäthyl-N,N'-bis-[3-(3',4',5-triäthoxybenzoyloxy)-propyl]-äthylendiamin-dihydrobromid- - dihydrat vom Fp. 53-600C.
Aus N, N'-Dipropyl-N,N'-bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin und 3,4,5-Triäthoxybenzoylchlorid das N, N'-Dipropyl-N,N'-bis-[3-(3',4',5'-triäthoxybenzoyloxy)-propyl]-äthylendiamin-dihydrobromid vom Fp. 167-1740C.
Aus N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-(3-hydroxypropyl)-trimethylendiamin und 3, 4, 5-Trimethoxybenzoyl- chlorid das N. N'-Dimethyl-N,N'-bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-trimethylendiamin- - dihydrochlorid vom Fp. 156-1590C.
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vom Fp. 228-281 C.
Aus N, N'-Dimethyl-N, N'-bis- (3-hydroxypropyl)-äthylendiamin und 3, 5-Dimethoxybenzoylchlorid das N, N'-Dimethyl-N,N'-bis-[3-(3',5'-dimethoxybenzoyloxy)-propyl]-äthylendiamin-dihydrochlorid vom Fp. 133-1390C.
Aus N, N'-Dimethyl-N,N'-bis-(3-hydroxpyropyl)-äthylendiamin und 3-Chlor-4-methoxybenzoylchlorid das N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[3-(3'-chlor-4'-methoxybenzoyloxy)-propyl]-äthylendiamin-dihydrochlorid vom Fp. 168-1730C.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden N, N'-Dimethyl-N, N'-bis- (3-hydroxypropyl)- -äthylendiamins erfolgt auf folgende Weise :
Zu 10 Teilen N. N'-Dimethyläthylendiamin werden unter EiskUhlung allmählich 25 Teile Acrylsäuremethylester in kleinen Portionen zugesetzt. Nach einstündiger Reaktion bei Zimmertemperatur werden noch weitere 15 Teile Acrylsäuremethylester zugegeben, worauf die Mischung 1 h am Wasserbad erhitzt wird. Nach nochmaliger Zugabe von 7 Teilen Acrylsäuremethylester wird noch einmal 1 h an.
Wasserbad erhitzt und der überschüssige Acrylester dann bei vermindertem Druck entfernt.
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Bis-esters werden. in 150 Vol. -Teilen absolutem Äther gelöst, worauf diese Lösung unter Rühren und Eiskühlung innerhalb 30min zu einer Suspension von 10 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 150 Vol.-Teilen absolutem Äther getropft wird, Nach 8stübndigen Kochen unter Rückfluss, währenddessen noch 5mal 2 Teile Lithiumaluminiumhydrid in gleichen Zeitabständen zugesetzt werden, zersetzt man das Reaktionsgemisch mit wenig Eiswasser, trennt die wässerige Phase ab, filtriert von unlöslichen anorganischen Bestandteilen ab, wäscht den Niederschlag erschöpfend mit Äther nach und dampft die gesammelten Ätherlösungen ein.
Der Eindampfrückstand wird im Vakuum destilliert, wobei die Hauptfraktion bei 124-128 C/0,1 mm Hg übergeht, n = 1. 4830. Man erhält so 25, 4 Teile N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin, das sind 65% der Theorie. Fp. des Dipikrats 148-1490C.
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:Kp. 125-l30 C/0, 5 mm Hg
N, N'-Dimethyl-N, N'-bis- (3-hydroxypropyl)-trimethylendiamin,
Kp. 120-130 C/0, 2 mm Hg.
Die angegebene Siedetemperatur bezieht sich auf die Badtemperatur bei Kugelrohrdestillation.
B e i s p i e l 2 : Eine Mischung von 8 Teilen 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und 3,3 Teilen 3-Chlorpropanol wird allmählich auf 1000C erhitzt. Bei 600C wird die Mischung homogen und es setzt Chlorwas- serstoffentwicklung ein, Nach insgesamt dreistüdigen Erhltzen auf 100 C wird der Ansatz mit 50 Vol.-Tei- len Äther verdünnt, 3mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und der Äther im Vakuum abgedampft. Der Eindampfrückstand lässt sich aus Äther-Petroläther umkristallisieren. Man erhält so 8, 3 Teile 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(3'-chlorpropyl)-ester vom
Fp. 57-59 C, das entspricht einer Ausbeute von 82elm der Theorie.
28, 8 Teile 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(3'-chlorpropyl)-ester und 11 Teile N, N'-Diäthyl-äthylen- diamin werden in 100Vol. -Teilen wasserfreiem Dimethylformamid 24 h am Wasserbad erhitzt. Nach be- endeter Reaktion wird das Dimethylformamid im Vakuum abgedampft und der Abdampfrückstand in Es- sigester und Wasser aufgenommen. Die Essigesterphase wird abgetrennt und 2mal mit Wasser gewaschen ; dann wird ihr das Amin durch 2maligns Ausschütteln mit 3n-Salzsäure entzogen. Nach Alkalisieren der sauren Lösung mit Kaliumcarbonat wird das Amin in Äther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewa- schen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält als Rückstand 17 Teile N, N'-Diäthyl-N, N'-bis- [3- (3',
4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-äthylendiamin, das sind 55% der Theorie.
Die Base kann in ätherischer Lösung durch Sättigen mit Bromwasserstoffgas in das Dihydrobromid vom
Fp. 76-790C übergeführt werden.
In analoger Weise werden dargestellt :
Aus Benzoylchlorid und 3-Chlorpropanol der Benzoesäure-(3'-chlorpropyl)-ester vom Fp. 133-1350C/
2 mm, der nach Umsatz mit N. N'-Dimethyl-äthylendiamin und Behandlung mit HCl-Gas das N, N'-Di- methyl-N,N'-bis-(3-benzoyloxypropyl)-äthylendiamin-dihydrochlorid vom Fp. 188-193 C liefert.
Aus 4-Methoxybenzoylchlorid und 3-Chlorpropanol der 4-Methoxybenzoesäure-(3'-chlorpropyl)-ester mit dem Kp. 100-110 C/0, 1 mm Hg. Nach Umsatz mit N, N'-Dimethyläthylendiamin und Behandeln mit HCl-Gas erhält man das N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[3-(4'-methoxybenzoloxy)-propyl]-äthylendi- amin-dihydrochlorid vom Fp. 184-1890C.
Ebenso werden erhalten : 3, 4, 5-Trimeihoxybenzoesäure- (3'-brompropyl)-ester vom Fp. 63-660C.
3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(3'-jodpropyl)-ester vom Fp. 53-57 C,
3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(2'-chloräthyl)-ester vom Fp. 73-740C.
3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(4'-chlorbutyl)-ester vom Kp. 160-1700C/0, 4 mm Hg.
3,4,5-Triäthoxybenzoesäure-(3'-chlorpropyl)-ester vom Fp. 57-60 C,
3,4-Dimethoxybenzoesäure-(3'-chlorpropyl)-ester vom Fp. 52-530C.
3,5-Dimethoxybenzoesäure-(3'-chlorpropyl)-ester vom Kp. 160-1700C/0. 2 mm Hg.
3,5-Dichlor-4-methoxybenzoesäure-(3'-chlorpropyl)-ester vom Kp. 110-120 C/0, 1 mm Hg.
3-Chlor-4-methoxybenzoesäure-(3'-chlorpropyl)-ester vom Kp. 120-140 C/0, 4 mm Hg.
3,4,5-Trimethoxyphenylessigsäure-(3'-chlorpropyl)-ester vom Kp. 165-170 C/0,05 mm Hg und
Fp. 18 C,
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Diese Halogenalkylester können in der oben besprochenen Weise mit N, N'-Dialkyl-polymethylendiaminen zu den entsprechenden substituierten N, N'-Dialkyl-N,N'-bis-(benzoyloxyalkyl)-bzw. N, N'-Di- alkyl-N, N'-bis- (phenylacetyloxyalkyl)-polymethylendiaminen umgesetzt werden.
Beispiel 3 : 7, 2Teile von nach Beispiel 2 hergestellten 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(3'-chlor- propyl)-ester werden mit 2, 9 Teilen N,N'-Dimethyl-tetramethylendiamin 20 h im Wasserbad erhitzt.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit einer Mischung von Essigester und Äther im Verhältnis l : l verdünnt, wobei das gebildete Aminhydrochlorid ungelöst bleibt und durch Filtration entfernt wird.
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Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so 6, 3 Teile N, N'-Dimethyl-N, N'-bis- [3- (3', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-tetramethylendiamin in Form eines viskosen Öles, das entspricht einer Ausbeute von 83% der Theorie. Durch Aufnehmen in Äther und Behandeln mit Chlorwasserstoff-Gas erhält man das Dihydrochlorid vomFp. 193-197 C.
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len Natriumhydrid in 50 Vol. -Teilen trockenem Dimethylformamid, welche zuvor 20 min auf 1000C er- hitzt worden war. Die Mischung wird 2 h am Wasserbad erhitzt ; nach dem Abkühlen wird das abgeschie- dene Natriumchlorid abgesaugt und aus dem Filtrat das Dimethylformamid durch Abdampfen im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wird analog Beispiel 2 durch Aufnahme in Essigester, Entziehen der Base mit
3n-Salzsäure und Alkalisieren und Ausäthern der sauren Lösung aufgearbeitet. Nach Abdampfen der Äther- lösung erhält man 15,9 Teile N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-de- kamethylendiamin, das entspricht einer Ausbeute von 90% der Theorie. Die Base kann analog den vorgehenden Beispielen in das Dihydrochlorid übergeführt werden, das bei 70-85 C schmilzt.
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säurechlorid 2 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Salzsäuregas gesättigt, der dabei entstandene Niederschlag wird abgesaugt und 2mal aus Äthanol-Äther umkristallisiert.
Man erhält 19 Teile N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[2-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-äthyl]- - äthylendiamin-dihydrochlorid vom Fp. 173-176 C, das entspricht einer Ausbeute von 60% der Theorie.
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kann wie folgt dargestellt werden :
In eine Lösung von 10 Teilen N, N'-Dimethyläthylendiamin in 50 Vol. -Teilen Methanol wird Äthylenoxyd bis zur Sättigung eingeleitet. Nach Abklingen der exothermen Reaktion lässt man 1 h bei Zimmertemperatur stehen, dampft dann das Lösungsmittel ab und reinigt den Rückstand durch fraktionierte Destillation. Das reine N, N'-Dimethyl-N, N'-bis- (2-hydroxyäthyl)-äthylendiamin siedet bei 150-170 C/ 0, 4 mm Hg. Fp. des Dipikrates 2200C.
Beispiel 6 : 8,8 Teile N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-äthylendiamin werden in absolutemDioxan 3 h mit 40, 8 Teilen 3, 4, 5-Trimethoxybenzoesäure-anhydrid erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit konzentrierter wässeriger Sodalösung gewaschen. Nach Abdampfen der Essigesterlösung erhält man 16, 35 Teile N, N'-Dimethyl-N,N'-bis-[2-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-äthyl]-äthylendiamin, das sind 58% der Theorie.
Beispiel 7 : 9, 5 Teile gut gepulvertes Trimethoxybenzoylchlorid werden unter Rühren portionenweise in eine Mischung von 5, 2 Teilen N, N'-Diäthyl-N,N'-bis-(4-hydroxybutyl)-äthylendiamin und 5, 0 Teilen Triäthylamin eingetragen. Das Gemisch wird anschliessend 3 h unter Rühren auf 1000C erwärmt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit gesättigter Sodalösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Aufnehmen in Äther und Abtrennen unlöslicher Anteile wird die Ätherlösung mit Bromwasserstoff behandelt und das Dihydrobromid gefällt.
Man erhält 10 Teile N, N'-Diäthyl-N,N'-bis-[4-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-butyl]-äthylendiamin-dihydrobromid vom Fp. 182-186 C, das entspricht einer Ausbeute von 62% der Theorie.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N,N-Diäthyl-bis-(4-hydroxybutyl)-äthylendiamin kann wie folgt dargestellt werden :
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len desselben Lösungsmittels langsam zugetropft. Es werden weitere 15 Vol.-Teile Dioxan hinzugefügt, das Gemisch wird 30 min bei Zimmertemperatur gerührt, mit Äther versetzt und das ausgeschiedene Aminhydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand bei 0, 6 mm Hg und 190-2100C Luftbadtemperatur destilliert. Man erhält 15, 4 Teile N, N'-Diäthyl-N, N'-bis- (3-carbo- methoxypropionyl)-äthylendiamin vom Fp. 66-700C.
Das Diamid wird in Tetrahydrofuran unter 18stündigem Erhitzen mit Lithiumaluminiumhydrid analog der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift reduziert. Nach Aufarbeitung (wie in Beispiel 1 am N, N'-Dime- thyl-N,N'-bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin beschrieben) wird das N, N'-Diäthyl-N, N'-bis- (4-hydroxybutyl)-äthylendiamin bei einer Luftbadtemperatur von 120 bis 1400C/0, 2 mm Hg destilliert. Ausbeute 700/0 der Theorie.
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In analoger Weise werden hergestellt :
N, N'-Diäthyl-N, N'-bis-(5-hydroxyamyl)-äthylendiamin, ausgehend von 4-Carbomethoxy-butyryl - chlorid ; Kp. 130-1500C/0, 2 mm Hg.
N, N'-Dimethyl-N, N'-bis- (4-hydroxybutyl)-äthylendiamin, ausgehend von 3-Carbomethyoxy-propionylchlorid; Kp, 160-170 C/0,5 mm Hg.
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einer Ausbeute von 57% der Theorie.
Das N, N, N', N'-Tetrakis- (3-hydroxypropyl)-äthylendiamin wird analog der in Beispiel 1 beschriebenen Methode durch Umsetzung von Äthylendiamin mit Acrylsäuremethylester im Molverhältnis 1 : 4 und anschliessende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran erhalten.
Beispiel 9 : Eine Suspension von 3, 14 Teilen N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-(3-chlorpropyl)-äthylendiamin-dihydrochlorid in 50 Vol. -Teilen trockenem Dimethylformamid wird mit der Suspension von 11 Teilen trockenem Kaliumsalz der 3, 4, 5-Trimethoxybenzoesäure (dargestellt durch Neutralisieren dieser Säure in methanolischer Lösung mit der äquivalenten Menge 3n-Kalilauge, Eindampfen der Lösung im Vakuum und mehrstündiges Trocknen bei 600C im Vakuum) in 100 Vol. -Teilen Dimethylformamid vereinigt, worauf die Mischung unter Rühren 3 h auf 70-80 C erwärmt wird.
Anschliessend wird im Rotationsverdampfer bei 10 mm Hg das überschüssige Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit etwa
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rückstand (2. 1 Teile) kann durch Behandeln mit Äther-Petroläther zur Kristallisation gebracht werden und man erhält so l, 77 Teile N, N'-Dimethyl-N, N'-bis- [3- (3', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-äthylen- diamin vom Fp. 74-78 C,
In analoger Weise kann an Stelle des Kaliumsalzes auch das Silbersalz der 3, 4, 5-Trimethoxybenzoe-
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Man erhält so 2, 0 Teile N, N'-Dimethyl-N, N'-bis- [3- (3', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-äthylen- diamin vom Fp. 73-76 C,
Das N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-(3-chlorpropyl)-äthylendiamin-dihydrochlorid wird durch Umsetzen von N, N'-Dimethyl-N, N'-bis- (3-. hydroxypropyl)-äthylendiamin mit Thionylchlorid in Chloroform erhalten.
Beispiel 10 : Zu einer Lösung von 1, 76 Teilen N, N'-Dimethyl-N,N'-bis-(2-hdyroxyäthyl)- - äthylendiamin (hergestellt nach Beispiel 5) in 30 Vol.-Teilen trockenem Dioxan wird unter Rühren innerhalb 20 min eine Lösung von 4, 9 Teilen 3,4,5-Trimethoxyphenylessigsäurechlorid in 20 Vol, -Teilen Dioxan zugetropft. Anschliessend wird 1 1/2 h bei 800C gerührt, die Lösung, aus der sich beim Kühlen
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Man erhält so 2, 66 Teile Reinprodukt vom Fp. 152-160 C, das entspricht einer Ausbeute von 401o der Theorie.
Auf analoge Weise werden hergestellt :
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amin-dihydrochlorid vom Fp. 121-127 C,
Aus N, N'-Dimethyl-N,N'-bis-(4-hydroxybutyl)-äthylendiamin und 4-Methoxyphenylessigsäurechlorid das N, N'-Dimethyl-N,N'-bis-[4-(4-methoxyphenacetyloxy)-butyl]-äthylendiamin-dihydrochlorid vom Fp. 156-161 C.
Aus N, N'-Dimethyl-N,N'-bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin und 4-Methoxyphenylessigsäurechlorid das N, N'-Dimethyl-N,N'-bis-[3-(4'-methoxphenacetyloxy)-propyl]-äthylendiamin-dihdyrochlorid vom Fp. 170-175 C, Beispiel 11 : Eine Mischung aus 2, 45 Teilen 4-Methoxphenylessigsäure-(3'-chlorpropyl)-ester (hergestellt nach Beispiel 2) und 0, 88 Teilen N, N'-Dimethyl-äthylendiamin wird im Wasserbad 24 h auf 1000C erhitzt Hierauf verdünnt man das gekühlte Reaktionsgemisch mit einer Mischung aus Essigester
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undÄther (Verhältnis 1 : 1). Dabei bleibt das gebildete Aminhydrochlorid ungelöst und wird durch Filtration entfernt, während das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum (10 mm Hg) bei 40-500C eingedampft wird.
Man erhält so das N, N'-Dimethyl-N, N'-bis- [3- (4'-methoxyphenacetyloxy)- - propyl]-äthylendiamin als viskoses Öl. Ausbeute 2, 1 Teile, das entspricht 83% der Theorie. Durch Lösen in Äther und Sättigen mit Chlorwasserstoffgas erhält man das Dihydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Methanol einen Fp. 170-1750C besitzt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-bzw. Tetrakis-benzoesäureestern und-phenylessigsäure- estern der allgemeinen Formel
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in der A einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatomen, B eine Polymethylenkette mit vorzugsweise 2-10 Kohlenstoffatomen, R einen niederen Alkylrest oder den Rest
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und R Wasserstoff, einen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Acylaminogruppe bedeuten, wobei die Reste Rl pro Kern untereinander gleich oder verschieden sein können, und m als die Zahlen 1-3 und n als 0 oder die Zahl 1 definiert sind, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder zwei bzw. vier Mole gegebenenfalls substituierter Benzoe- bzw.
Phenylessigsäuren der Formel
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in der R, n und m wie oben definiert sind, oder deren reaktionsfähige Derivate mit Alkoholen der Formel
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