CH616416A5

CH616416A5 -

Info

Publication number: CH616416A5
Application number: CH252976A
Authority: CH
Inventors: John Wesley Eberlin
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1975-03-07
Filing date: 1976-03-01
Publication date: 1980-03-31
Also published as: AT351548B; IL49160A0; FI760573A; FR2303007A1; PH12176A; BE839252A; CS186732B2; ZA76183B; JPS51113889A; SE427929B; NO145138B; DE2609015A1; GB1545872A; FI61310B; IL49160A; AU510010B2; MX3577E; FI61310C; NL7601985A; DE2609015C2

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der physiologisch wirksamen l,3,4,6-Tetrahydro-5H-benz(f)-2,5-oxazocinen, die an sich bereits bekannt sind (US-PS 2 820 803).

Die Verwendung von 2-(N-Hydroxyäthyl-N-nieder-alkyI-aminomethyl)-benzhydrolen zur Herstellung von 1,3,4,6-Te-trahydro-5H-benz(f)-2,5-oxazocinen und die Verwendung von p-Toluolsulfonsäure und Kalium-tert.-butoxid als Cycli-sierungsmittel für die Herstellung dieser Produkte sind bereits bekannt (CA-PS 863 349). Diese bekannten Verfahren führen jedoch zu keinen hohen Ausbeuten, möglicherweise durch die Bildung von Nebenprodukten. Der Cyclisierungsmechanis-mus bei dem erfindungsgemässen Verfahren unterscheidet sich wesentlich von den bekannten Herstellungsverfahren.

Nach der Erfindung wird ein Benzhydrol der untenstehenden Formel II mit einem wässrigen Halogenwasserstoff behandelt, so dass offensichtlich die Cyclisierung durch Ersatz der Hydroxylgruppen des Benzhydrols durch Halogen und/oder die Bildung eines Carboniumions und anschliessende Cyclisierung zu dem angestrebten 8gliedrigen Ring erfolgt.

Das erfindungsgemässe Verfahren läuft über folgende Reaktion:

. HX

h2o

Lösungsmittel

(1)

CK2N-CH2CH2.0H R

worin

R eine Methyl- oder Äthylgruppe,

X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methylgruppe,

Y ein Fluor-, Chloratom oder die Methyl- oder Methoxygruppe ist und n sowie m 0, 1 oder 2 sind;

HX' ist Halogenwasserstoff, z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff.

Die Umsetzung mit der Halogenwasserstoffsäure findet in einem inerten Lösungsmittel statt. Die saure Reaktionsmasse enthält das cyclisierte Produkt und kann dann mit einer

Lauge neutralisiert werden, so dass man daraus die freie Base isolieren kann, welche sich in ein Salz umwandeln lässt.

Nach diesem Verfahren erreicht man hohe Ausbeuten von 60 den angestrebten 1-Phenyl-benzoxazocinen und keine nennenswerten Anteile an unerwünschten Nebenprodukten. Die Ausbeuten sind fast quantitativ.

Von den oben erwähnten Halogenwasserstoffsäuren bevorzugt man Bromwasserstoff, weil man damit besonders hohe 65 Ausbeuten erhalten kann.

Das als Ausgangsmaterial angewandte Benzhydrol wird in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, gelöst (n-Heptan, n-Octan). Es sind aber auch

Aromaten geeignet (Benzol, Toluol) oder vorzugsweise Halogenkohlenwasserstoffe (Dichlormethan, Chloroform). Besonders bevorzugt werden Chloroform oder Toluol. Das Verhältnis Lösungsmittel zu Benzhydrol liegt im allgemeinen bei etwa 3:1, jedoch ist das nichtkritisch.

Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 35 bis 110° C, jedoch ist diese nichtkritisch, wenn für ausreichenden Rückfluss gesorgt wird, so dass die Konzentration an Halogenwasserstoff aufrechterhalten wird. Es ist nicht notwendig, dass die Reaktion unter Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird. Die Reaktionszeit ist nicht lang, 1 bis 10 h reichen aus. Das Fortschreiten der Reaktion lässt sich durch bekannte Methoden überwachen, wie durch Chromatographie. Die Reaktion ist im allgemeinen beendet, wenn das gesamte Ausgangsmaterial umgesetzt ist. Es ist offensichtlich, dass die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur abhängt und die Reaktionstemperatur in gewissem Ausmass durch das angewandte Lösungsmittel beeinflusst wird.

Die Anwesenheit von Wasser im Reaktionsgemisch scheint für die erfolgreiche Durchführung des Verfahrens wesentlich zu sein.

Das Verhältnis Halogenwasserstoff zu Benzhydrol ist auch kritisch. Für maximale Ausbeuten soll man mindestens 1 Mol Halogenwasserstoff je Mol Benzhydrol anwenden, bevorzugt wird jedoch zumindest 1,5 Mol Halogenwasserstoff pro Mol Benzhydrol. Höhere Konzentrationen an Halogenwasserstoff lassen geringere Reaktionszeiten und niederere Reaktionstemperaturen zu und erleichtern die Einhaltung der gewünschten Minimalkonzentration an Halogenwasserstoff, z. B. 5 Mol auf 1 Mol Benzhydrol.

Die cyclisierte freie Base kann durch Neutralisieren der Reaktionsmasse mit einer Base, die mit dem Produkt nicht reagiert, gewonnen werden. Im allgemeinen wendet man eine anorganische Lauge, wie Natronlauge, an. Benzoxazocin wird dann isoliert, im allgemeinen durch Extraktion, und kann dann in ein Säureadditionssalz, vorzugsweise ein pharmazeutisch zulässiges, wie das Hydrochlorid, durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure umgewandelt werden. Man kann die freie Base auch isolieren aus der Lösung durch azeotrope Destillation mit beispielsweise Toluol zur Entfernung des Wassers, woraufhin dann mit einer Säure zur Bildung des Salzes behandelt wird. Die Säureadditionssalze werden als Feststoffe isoliert.

Die Cyclisierung ist ausserordentlich wirksam und praktisch quantitativ. Es scheint, dass die vorteilhaften Massnahmen, was die hohen Ausbeuten anbelangt, die Verfahrensstufen der Isolierung von 1-Phenyl-benzoxazocinbase aus der Reaktionsmischung und die Reinigung zur Entfernung der sauren oder basischen Reaktionspartner und der Lösungsmittel sind.

Folgende Beispiele erläutern die Erfindung.

616 416

Beispiel 1

In einen 5-1-Kolben mit Thermometer, Rückflusskühler und Rührer wurden 677,5 g (2,5 Mol) 2-[N-(2-Hydroxy)-äthyl-N-methylaminomethyl]-benzhydrol, 1687,5 g einer 48 %igen Bromwasserstofflösung und 2032,5 cm3 Chloroform eingebracht, das Ganze bei Raumtemperatur (etwa 23° C)

etwa 1 h gerührt und dann etwa 4,5 h auf 55 bis 60° C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden langsam 800 g einer 50gewichtsprozentigen Natronlauge (verdünnt auf 20% mit Wasser) zugefügt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 500 cm3 Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt 690 g 5-Methyl-l-phenyl-l,3,4,6-tetra-hydro-5H-benz(f)-2,5-oxazocin als Öl.

Das Öl wurde in 2 I Aceton gelöst und unter Kühlen mit Chlorwasserstoffgas behandelt bis zur sauren Reaktion (Kongo-Rot). Der weisse Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 684 g (94,5% bezogen auf eingesetztes Benzhydrol) 5-Methyl-1 -phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz(f)-2,5-oxazocin-hydrochlorid, Fp 246° C, Reinheit besser als 99%.

Bei einem weiteren Versuch zur Cyclisierung und Isolierung wurden 27,1 g (0,1 Mol) 2-[N-(2-Hydroxy)-äthyl-N-methylaminomethyl]-benzhydrol in 81 cm3 Chloroform gelöst und mit 67,5 g 48%iger Bromwasserstofflösung gerührt. Dann wurde die Reaktionsmasse 4,5 h auf 55 bis 60° C erwärmt, im Eisbad abgekühlt, alkalisch gemacht mit 40 cm3 einer lOn Natronlauge und 60 cm3 Wasser. Die erhaltenen beiden Phasen wurden getrennt, woraufhin man die wässrige Phase nochmals mit 30 cm3 Chloroform extrahierte. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 50 cm3 Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Feststoffe und des Lösungsmittels blieb ein Öl zurück, welches in 70 cm3 Aceton gelöst und mit konzentrierter Salzsäure (36%) versetzt wurde. Die Kristallisation erfolgt bei 0° C in 4 h. Das erhaltene Hydrochlorid wurde mit 70 cm3 kaltem Aceton gewaschen und im Vakuum bei 70° C getrocknet. Ausbeute 26 g, entsprechend etwa 90%.

Wird obiger Versuch wiederholt,- jedoch anstelle von Chloroform Toluol bzw. Dichloräthan angewandt, so erhält man das Hydrochlorid in einer Ausbeute von 93,2 bzw. 91,4%. Es wurde festgestellt, dass die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches mit Dichloräthan als Lösungsmittel etwas schwerer geht als mit den anderen Lösungsmitteln.

Beispiele 2 bis 7

Nach der Vorgangsweise des Beispiels 1 wurden verschiedene andere substituierte 1-Phenyl-tetrahydrobenzoxazocine, wie sie in folgender Tabelle aufgeführt sind, hergestellt. In jedem Fall erfolgte die Cyclisierung des Ausgangsmaterials durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure und Isolieren des Produkts durch Extraktion und Isolierung als Hydrochlorid.

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

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4

Tabelle

Beispiel Ausgangsmaterial

Produkt

CH.

HCl

Cl

CR.

. HCl

5

Tabelle (Fortsetzung)

616 416

Beispiel Ausgangsmaterial

Produkt

. HCl

CH.

. HCl

8 F. .CH-OH

£

CH.

HCl

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2,5-Oxazocinen der Formel n

(X)

worin

X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe,

Y ein Fluor- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe,

R eine Methyl- oder Äthylgruppe,

n sowie m 0,1 oder 2 sind,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

'm
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Cyclisierung eine wässrige Bromwasserstofflösung verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Dichloräthan, Chloroform oder Toluol verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsgemisch mit einer Base neutralisiert, das freie 5-Methyl- bzw. 5-Äthyl-l-phenyl-l,3,4,6-tetrahydro-5H-benzoxazocin isoliert und die Base dann in ein Säureadditionssalz überführt.

20

cm

E

in einem inerten Lösungsmittel mit zumindest der äquimola-ren Menge einer wässrigen Halogenwasserstofflösung cyclisiert.

35

15