DE3026602C2

DE3026602C2 -

Info

Publication number: DE3026602C2
Application number: DE3026602A
Authority: DE
Inventors: Csaba Dr. Szantay; Lajos Dipl.-Chem. Dr. Szabo; Gyoergy Dr. Kalaus; Lajos Dipl.-Chem. Dancsi; Tibor Dipl.-Chem. Dr. Keve; Ferenc Dipl.-Chem. Budapest Hu Drexler
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1979-07-13
Filing date: 1980-07-14
Publication date: 1990-05-03
Also published as: GB2055368B; ATA358880A; CA1137083A; FI802175A; ES8106727A1; DK302280A; AT375939B; IT1132528B; IT8023404A0; DE3026602A1; BE884228A; HU180927B; FI70020B; NL8003822A; SU982541A3; GB2055368A; JPS595595B2; SE438504B; JPH0227994B2; NO802101L

Description

Die Erfindung betrifft neue 14-Oxo-15-halogen-E-homoe burnanderivate sowie ihre Säureadditionssalze einschließlich der 15-epimeren Formen und optischen Antipoden und ein Verfahren zur Herstellung derselben und von 14-Oxo-15-hydroxy imino-E-homoeburnanderivaten sowie ihren Säureadditionssalzen einschließlich der 15-epimeren Formen und optischen Antipoden.

Die 14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel

worin
R für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und
X₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,
sowie ihre Säureadditionssalze sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Vincaminderiaten, zum Beispiel Apovincaminsäureäthylester, Vincamin und 11-Bromvincamin. So kann zum Beispiel aus dem 14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivat der Formel I, bei welchem X₁ für ein Wasserstoffatom steht und R einen Äthylrest bedeutet, durch Umsetzen mit Äthanol in Gegenwart einer Säure in 1 Stufe Apovincaminsäureäthylester hergestellt werden (vergleiche die japanische Offenlegungsschrift 53-147100). Das 14-Oxo-15-hydroxyimino-E- homoeburnanderivat der Formel I, bei welchem X₁ für ein Bromatom in der 11-Stellung steht und R einen Äthylrest bedeutet, kann durch Desoximierung und nachfolgende Behandlung mit einer Base in einem alkoholischen Medium in 11-Bromvincamin überführt werden (vergleiche die deutsche Offenlegungsschrift 29 28 187). Die 14-Oxo-15-hydroxyimino- E-homeoburnanderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen X₁ für Brom steht, sind übrigens auch an sich biologisch aktive Substanzen.

14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen X₁ für ein Halogenatom steht und R einen Äthylrest bedeutet, wurden zuerst in der ungarischen Patentschrift 1 63 769 als Zwischenprodukte beschrieben. Sie wurden in der Weise hergestellt, daß entsprechend substituierte 1-(Methoxycarbonyläthyl)-octahydroindolo- chinolizine in Gegenwart von starken Basen, zum Beispiel Alkalimetallhydriden oder Alkalimetallamiden, cyclisiert und die erhaltenen 14-Oxo-E-homoeburnanderivate ebenfalls in Gegenwart von starken Basen, zum Beispiel von Alkalimetallhydriden, mit Alkylnitriten nitrosiert wurden. Dieses Verfahren hat aber, besonders bei der Durchführung im Betriebsmaßstab, verschiedene Nachteile. So muß bei den Umsetzungen mit Alkalimetallhydriden bzw. Alkalimetallamiden unter völligem Ausschluß von Wasser gearbeitet werden, was besonders beim Arbeiten im Großbetriebsmaßstab, zahlreiche Probleme und Fehlerquellen mit sich bringt und besondere Aufmerksamkeit beim Betrieb beansprucht. Die Verwendung von Alkylnitriten zu den Nitrosierungen ist gesundheitsschädlich und macht besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, wertvolle pharmakologische Wirkungen aufweisende neue Homoeburnanderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und ein überlegenes einfaches Verfahren zur Herstellung der 14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I, in dem sie Zwischenprodukte darstellen, zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind 14-Oxo-15-halogen-E- homoeburnanderivate der allgemeinen Formel

worin
R für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
X₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und
X₂ ein Halogenatom darstellt,
sowie ihre Säureadditionssalze einschließlich der 15-epimeren Formen und optischen Antipoden.

Der Alkylrest, für den R steht, kann geradkettig oder verzweigt, beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl- oder Isobutylrest, sein. Vorzugsweise ist er ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen.

Das Halogenatom, für welches X₁ stehen kann, kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein. Vorzugsweise ist es Chlor oder Brom. Analoges gilt für das Halogenatom, für welches X₂ steht.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße 14-Oxo-15-halo gen-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel III sind (+)-3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-chlor-E-homoeburnan sowie seine Säureadditionssalze einschließlich der 15-epimeren Formen und optischen Antipoden.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 14-Oxo-15-halogen-E- homoeburnanderivate der allgemeinen Formel III bzw. Säureadditionssalze derselben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß racemische bzw. optisch aktive 14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel

worin R und X₁ wie oben festgelegt sind, bzw. Säureadditionssalze derselben, gegebenenfalls nach Trennung der 15-epimeren Formen, mit einem Halogen- oder Oxyhalogenderivat des Phosphors oder Schwefels umgesetzt werden sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen racemischen bzw. optisch aktiven 14-Oxo-15-halogen-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel III in Säureadditionssalze überführt werden oder gegebenenfalls die erhaltenen racemischen bzw. optisch aktiven Säureadditionssalze der 14-Oxo-15-halogen- E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel III in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel III oder in andere Salze überführt werden und/oder gegebenenfalls eine Trennung der erhaltenen racemischen bzw. optisch aktiven 14-Oxo-15-halogen-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel III bzw. von deren Säureadditionssalzen in die 15-epimeren Formen und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen 14-Oxo-15-halogen-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel III bzw. von deren Säureadditionssalzen in die optischen Antipoden bzw. eine Recemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird bzw. werden.

Für die obige Halogenierungsreaktion werden als Halogenierungsmittel Halogen- oder Oxyhalogenderivate des Phosphors oder Schwefels, wie Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortribromid und Thionylchlorid, eingesetzt. Die Verwendung der Halogen- bzw. Oxyhalogenderivate des Phosphors ist bevorzugt.

Vorteilhaft wird die obige Halogenierung in in bezug auf die Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln, insbesondere Kohlenwasserstoffen und/oder Halogenkohlenwasserstoffen, ganz besonders vom aromatischen Typ, wie Chlorbenzol, durchgeführt.

Zweckmäßig wird die Halogenierung bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Unter solchen Bedingungen ist die Reaktion in einigen Stunden (in etwa 1 bis 5 Stunden) beendet.

Die als Produkte dieser Umsetzung erhaltenen 14-Oxo- 15-halogen-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel III bzw. Säureadditionssalze derselben sind Gemische der 15-epimeren Formen.

Die erfindungsgemäßen 14-Oxo-15-halogen-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel III bzw. Säureadditionssalze derselben sind auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der 14-Oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I bzw. Säureadditionssalze derselben. Wenn die 14-Oxo- 15-halogen-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel III bzw. Säureadditionssalze derselben zur Weiterumsetzung zu den 14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivaten der allgemeinen Formel I bzw. Säureadditionssalzen derselben vorgesehen sind, ist es nicht erforderlich, die beiden Epimere der ersteren voneinander zu trennen, da bei der nachfolgenden Weiterumsetzung das Asymmetriezentrum in der 15-Stellung sowieso zu existieren aufhört. Gegebenenfalls können aber die beiden Epimere durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Grund ihrer verschiedenen R _f-Werte voneinander getrennt werden.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung von 14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivaten der allgemeinen Formel

worin
R und X₁ wie oben festgelegt sind,
sowie ihren Säureadditionssalzen und optischen Antipoden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß racemische oder optisch aktive 14-Oxo-15-halogen-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel

worin
R, X₁ und X₂ wie oben festgelegt sind,
bzw. Säureadditionssalze derselben, insbesondere nach dem obigen erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene, gegebenenfalls nach Trennung der 15-epimeren Formen, in Gegenwart von Säuren mit Alkalimetallnitriten umgesetzt werden sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen racemischen bzw. optisch aktiven 14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden oder gegebenenfalls die erhaltenen racemischen bzw. optisch aktiven Säureadditionssalze 14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I oder in andere Salze überführt werden und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen 14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I bzw. von deren Säureadditionssalzen in die optischen Antipoden bzw. eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird.

Die Umsetzung der 14-Oxo-15-halogen-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel III bzw. Säureadditionssalze derselben mit den Alkalimetallnitriten in Gegenwart von Säuren kann unter Verwendung von Lösungsmitteln durchgeführt werden, es kann aber auch ein Überschuß der verwendeten Säure als Reaktionsmedium dienen. Als Alkalimetallnitrite können wäßrige Lösungen von Natrium- oder Kaliumnitrit eingesetzt werden, wobei die Verwendung von Natriumnitrit bevorzugt ist. Als Säuren können anorganische oder organische Säuren, wie Salzsäure oder Essigsäure, zweckmäßig in wäßriger Lösung, zum Beispiel eine etwa n Salzsäure verwendet werden. Dabei ist dieVerwendung von Essigsäure bevorzugt. Wie bereits erwähnt, kann als Reaktionsmedium die Säure selbst verwendet werden. Soweit eigene Lösungsmittel eingesetzt werden, können mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd, oder auch mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel, wie Dichlormethan, verwendet werden.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform dieser Umsetzung werden die 14-Oxo-15-halogen-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel III bzw. Säureadditionssalze derselben mit einer wäßrigen Lösung von Natriumnitrit in Gegenwart von Essigsäure umgesetzt. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt.

Bei dieser Umsetzung werden die 14-Oxo-15-hydroxy imino-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I im allgemeinen in Form der freien Basen erhalten. Diese Basen können wie bereits erwähnt durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden. Hierzu können beispielsweise die folgenden Säuren verwendet werden: Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure und Zimtsäure, Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfonsäuren, Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetylasparaginsäure und N-Acetylglutaminsäure.

Die Salzbildung kann in in bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmitteln, zum Beispiel niederen aliphatischen Alkoholen, durchgeführt werden, und zwar in der Weise, daß die racemischen oder optisch aktiven 14-Oxo- 15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I in Lösungsmitteln der genannten Art gelöst werden und diese Lösungen mit Lösungen der entsprechenden Säuren in denselben Lösungsmitteln oder den reinen Säuren bis zur schwach sauren Reaktion (bis zu einem pH-Wert von 5 bis 6) versetzt werden. Das aus dem Reaktionsgemisch gefällte Säureadditionssalz kann zum Beispiel durch Filtrieren abgetrennt werden. Die Säureadditionssalze der 14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I sind im allgemeinen gut kristallisierbare feste Produkte.

Gegebenenfalls können die so erhaltenen 14-Oxo-15- hydroxyimino-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I bzw. Säureadditionssalze derselben weiteren Reinigungsarbeitsgängen, zum Beispiel einer Umkristallisation, unterworfen werden. Zur Umkristallisation können organische Lösungsmittel, zum Beispiel Dialkyläther, insbesondere Diäthyläther, verwendet werden.

Die in racemischer Form erhaltenen 14-Oxo-15-hydroxy imino-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I bzw. Säureadditionssalze derselben können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden zerlegt werden.

Erfindungsgemäß werden sowohl 14-Oxo-15-halogen- E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel III bzw. Säureadditionssalze derselben als auch die 14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I bzw. Säureadditionssalze derselben in reiner gut identifizierbarer Form erhalten. Die chemische Zusammensetzung und die Struktur der Produkte wurden durch die Ergebnisse der Elementaranalyse, Ultrarotspektralanalyse und Massenspektroskopie eindeutig bestätigt.

Die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendbaren 14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen X₁ für ein Wasserstoffatom steht und R einen Äthylrest bedeutet, und Säureadditionssalze derselben wurden in Tetrahedron 33 (1977), 1803 beschrieben und können nach dem dort beschriebenen Verfahren hergestellt worden sein. Auf analoge Weise können auch die als Ausgangsstoffe verwendbaren 14-Oxo-15-hydroxy- E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen R andere niedere Alkylreste bedeutet und X₁ für ein Wasserstoffatom steht, und Säureadditionssalze derselben hergestellt worden sein.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren ebenfalls als Ausgangsstoffe verwendbaren 14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen X₁ für ein Halogenatom in der 9- oder 11-Stellung steht und R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Säureadditionssalze derselben, welche neue Verbindungen sind, können nach dem in der der ungarischen Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen RI-721 entsprechenden gleichzeitig eingereichten deutschen Patentanmeldung der Anmelderin (DE-OS 30 26 601) beschriebenen Verfahren hergestellt worden sein. Das Wesen dieses Verfahrens besteht darin, daß 14-Oxo-15- hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen X₁ für ein Wasserstoffatom steht und R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Säureadditionssalze derselben mit Halogenierungsmitteln umgesetzt werden. Die im erfindungsgemäßen Verfahren ebenfalls als Ausgangsstoffe verwendbaren 14-Oxo-15- hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen X₁ für ein Halogenatom in der 10-Stellung steht und R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Säureadditionssalze derselben, können nach dem in der der ungarischen Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen RI-723 entsprechenden gleichzeitig eingereichten deutschen Patentanmeldung der Anmelderin (DE-OS 30 26 584) beschriebenen Verfahren durch Cyclisieren der entsprechenden 9-Halogen- 1-alkyl-1-(2′-hydroxy-2′alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4, 6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivate, insbesondere 9-Halogen-1-alkyl-1-(2′-hydroxy-2′-methoxycarbonglathyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivate, mit starken Basen hergestellt worden sein.

Die nach diesen Verfahren hergestellten 14-Oxo-15- hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel II bzw. Säureadditionssalze derselben können in Form der unmittelbar erhaltenen 15-Epimergemische ohne weitere Reinigung als Ausgangsstoffe im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Es können aber diese in Form von rohen 15-Epimergemischen erhaltenen 14-Oxo-15- hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel II bzw. Säureadditionssalze derselben auch zuerst epimerisiert bzw. die beiden Epimere voneinander getrennt werden, wobei die einzelnen Epimere gleichzeitig auch gereinigt werden können, und dann die erfindungsgemäße Halogenierungsumsetzung mit einem der auf diese Weise erhaltenen reinen Epimere durchgeführt werden.

Die Trennung der Epimere kann in der Weise durchgeführt werden, daß das 15-Epimergemisch einem Umkristallisieren aus Methanol unterworfen wird, wobei eine der beiden 15-epimeren Formen in kristalliner Form und auch im von den begleitenden Verunreinigungen befreiten Zustand erhalten wird. Die andere 15-epimere Form der betreffenden Verbindung kann dann aus der Mutterlauge der Kristallisation durch präparative Dünnschichtchromatographie (auf Silicagal mit einem Gemisch von Benzol und Methanol im Volumenverhältnis von 14 : 3) gewonnen werden.

Die 14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivatausgangsstoffe der allgemeinen Formel II bzw. Säureadditionssalze derselben können im erfindungsgemäßen Verfahren sowohl in racemischer als auch in optisch aktiver Form verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel III bzw. Säureadditionssalze derselben haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pahrmakologische Wirkungen.

Auch die erfindungsgemäß hergestellten 14-Oxo-15- hydroxyimino-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I sowie Säureadditionssalze derselben einschließlich ihrer optischen Antipoden haben wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere gegen Gehirnhypoxie, indem sie das Überleben bei durch Verminderung des Sauerstoffgehaltes der Atmosphäre hervorgerufener Hypoxie erheblich verlängern.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 15-Epimere von (+)-3(S),17(S)-14-Oxo-15- chlor-E-homoeburnan

Es wurden 4,20 g (13 Millimol) 15-Epimergemisch von (+)-3(S),17(S)-14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan in 100 cm³ Chlorbenzol in Gegenwart von 4,2 g Phosphoroxychlorid 3 Stunden lang unter Rühren bzw. Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Gemisch abgekühlt, unter Rühren bzw. Schütteln mit 100 g Eiswasser versetzt, anschließend mit einer 5%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8,5 alkalisch gemacht und in einem Schütteltrichter zusammengeschüttelt. Dann wurde die untere Phase abgelassen und die wäßrige obere Phase 2mal mit je 50 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Eindampfrückstand erhaltene rohe Epimergemisch konnte ohne Reinigung zur nächsten Reaktionsstufe verwendet werden. Ausbeute: 3,50 g (79% der Theorie) 15-Epimere von (+)-3(S),17(S)-14-Oxo-15- chlor-E-homoeburnan mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 152°C.

Dieses rohe Produkt konnte durch präparative Schichtchromatographie in 2 stereoisomere (+)-3(S),17(S)-14-Oxo- 15-chlor-e-homoeburnane getrennt werden (auf Silicagel KG-PF_254+366, mit einem Gemisch von Benzol und Methanol im Volumenverhältnis von 14:3 und Eluierren mit Aceton).

Das Isomer mit höherem R _f-Wert hatte einen Schmelzpunkt von 155°C (aus Methanol).

Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid):
ν _max=1700 cm^-1 (Lactam-C=O).
Massenspektrum [MS] m/e (%):	342 (M⁺, 100),
	279 (26), 252, (37), 251 (21),
	250 (17), 249 (48), 237 (13),
	223 (13), 194 (16), 180 (27) und
	169 (27).

Das Isomer mit dem niedrigeren R _f-Wert hatte einen Schmelzpunkt von 142°C (aus Methanol).

Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid):
ν _max=1720 cm^-1 (Lactam-C=O).
Massenspektrum [MS] m/e (%):	342 (M⁺, 71),
	307 (63), 308 (100), 280 (22),
	252 (45), 249 (34), 223 (18) und
	169 (20).

[α]-Wert = +63,3° (c = 1,01, in Chloroform).

Beispiel 2 (+)-3(S),17(S)-14-Oxo-15-hydroxyimino-E- homoeburnan

Es wurde 0,20 g (0,58 Millimol) wie im Beispiel 1 beschrieben hergestelltes 15-Epimergemisch von (+)-3(S),17(S)-14-Oxo-15-chlor-E-homoeburnan in 4 cm³ Essigsäure gelöst, die Lösung mit 1 cm³ Wasser versetzt und dann wurde bei Raumtemperatur unter ständigem Rühren bzw. Schütteln eine Lösung von 1,2 g Natriumnitrit in 4 cm³ Wasser zugetropft. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann durch Zugabe von konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxydlösung unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht und 3mal mit je 5 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanauszüge wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Eindampfrückstand verbliebene Öl (0,19 g) wurde mittels präparativer Schichtchromatographie (auf Silicagel KG-PF_254+366, mit einem Gemisch von Benzol und Methanol im Volumenverhältnis von 14 : 3 und Eluieren mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 20 : 5) gereinigt; der R _f-Wert des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials war höher als der R _f-Wert des gewünschten (+)-3(S),17(S)-14-Oxo-15- hydroxyimino-E-homoeburnanproduktes. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus dem Eluat wurde 0,13 g (66% der Theorie) (+)-3(S),17(S)-14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homoebburnan mit einem Schmelzpunkt von 190°C (aus Äther) erhalten.

Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid):
ν _max = 3200 cm^-1 (OH),
	1705 cm^-1 (Lactam-C=O) und
	1642 cm^-1 (C=N).

[α]-Wert = +61° (c =1, in Dichlormethan).

Analyse:
Für C₂₀H₂₃N₃O₂ (Molekulargewicht = 337,4)
berechnet:
C = 71,19%; H = 6,87%; N = 12,45%
gefunden:
C = 71,30%; H = 6,60%; N = 12,65%.

Zur Herstellung des entsprechenden Hydrochlorides wurde 0,13 g des obigen (+)-3(S),17(S)-14-Oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnanes in 1 cm³ Methanol gelöst, der pH-Wert der Lösung wurde mit methanolischer Chlorwasserstofflösung auf 5 eingestellt und das gefällte (+)-3(S),17(S)-14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanhydrochlorid wurde abfiltriert und getrocknet. Es hatte einen Schmelzpunkt von 256 bis 257°C (aus Methanol).

Beispiel 3 15-Epimere von (+)-3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo- 15-chlor-E-homoeburnan

Es wurde 1,00 g (2,48 Millimol) 15-Epimergemisch von (+)-3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan [auch (+)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3αH, 17αC₂H₅) bezeichnet] in 19 cm³ Chlorbenzol gelöst und die Lösung wurde unter ständigem Rühren bzw. Schütteln mit einer Lösung von 0,85 g Phosphoroxychlorid in 1 cm³ Chlorbenzol versetzt und 2 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 15 cm³ einer 5%gen wäßrigen Natriumcarbonatlösung unter Eiskühlung geschüttelt und die organische untere Phase abgetrennt. Die wäßrige alkalische Phase wurde 3mal mit je 10 cm³ 1% Methanol enthaltendem Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand verbliebene Öl (1,00 g) war ein Gemisch der 15-Epimere von (+)-3(S),17(S)- 11-Brom-14-oxo-15-chlor-E-homoeburnan und konnte ohne Reinigung zur nächsten Reaktionsstufe verwendet werden.

Die 15-Epimere von (+)-3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15- chlor-E-homoeburnan konnten aber auch durch präparative Schichtchromatographie (auf Silicagel KG-PF_254+366, mit einem Gemisch von Benzol und Methanol im Volumenverhältnis von 14 : 3 und Eluieren mit einem Gemisch von Aceton und Dichlormethan im Volumenverhältnis von 2 : 1) voneinander getrennt werden.

Bei der Trennung wurde 0,32 g (30,6% der Theorie) Isomer (A) mit niedrigerem R _f-Wert, welches einen Schmelzpunkt von 215 bis 216°C (aus Aceton) hatte, erhalten.

Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid):

ν _max=1705 cm^-1 (Lactam-C = O).

[α]-Wert = +55,6° (c = 1,024, in Chloroform).

Analyse:
Für C₂₀H₂₂NOBrCl (Molekulargewicht=421,77)
berechnet:
C =56,95%; H = 5,25%; N =6,64%;
gefunden:
C = 56,70%; H = 5,35%; N = 6,45%.

Das Isomer (B) mit höherem R _f-Wert wurde bei der Trennung in einer Menge von 0,42 g (43% der Theorie) in öliger Form erhalten. Dieses Produkt wurde durch Umsetzen mit methanolischer Chlorwasserstofflösung in sein Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 269°C (unter Zersetzung; aus Aceton) überführt.

Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid):

ν _max= 1705 cm^-1 (Lactam-C = O).

[α]-Wert = 0° (c = 1,05, in Dichlormethan).

Analyse:
Für C₂₀H₂₃N₂OBrCl₂ (Molekulargewicht = 458,23):
berechnet: C = 52,41%; H = 5,05%; N = 6,11%;
gefunden: C = 52,34%; H = 5,27%; N = 6,20%.

Beispiel 4 (+)-3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxy imino-homoeburnan

Es wurde 0,50 g (1,18 Millimol) wie im Beispiel 3 beschrieben hergestelltes 15-Epimergemisch von (+)-3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-chlor-homoeburnan in 11 cm³ Eisessig gelöst, der Lösung wurde unter ständigem Rühren bzw. Schütteln bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,70 g Natriumnitrit in 9 cm³ Wasser zugetropft und dann wurde sie 30 Stunden lang stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch in 20 g Eiswasser eingegossen, durch Zugabe von konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht und 3mal mit je 10 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand verbliebene Öl (0,50 g) wurde durch präparative Schichtchromatographie (auf Silicagel KG-PF_254+366, mit eienm Gemisch von Benzol und Methanol im Volumenverhältnis von 14 : 3 und Eluieren mit Dichlormethan) gereinigt; der R _f-Wert des nicht umgesetzten Ausgangsmateriales war höher als der R _f-Wert des (+)-3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo- 15-hydroxyimino-E-homoeburnanproduktes. So wurde 0,32 g (65% der Theorie) öliges (+)-3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo- 15-hydroxyimino-E-homoeburnanprodukt erhalten.

Dieses (+)-3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnan wurde durch Umsetzen mit methanolischer Chlorwasserstofflösung in üblicher Weise in das kristalline (+)-3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E- homoeburnanhydrochlorid überführt. Das aus Methanol kristallisierte (+)-3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnanhydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 235 bis 236°C.

Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid):
ν _max = 3460 cm^-1 (OH),
	1710 cm^-1 (Lactam-C = O),
	1622 cm^-1 (C = N).
Massenspektrum [MS] m/e (%):	415 (M⁺, 62).

[α]-Wert = +44,9° (c = 1,10, in Dimethylformamid).

Claims

1. 14-Oxo-15-halogen-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel worin
R für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
X₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und
X₂ ein Halogenatom darstellt,
sowie ihre Säureadditionssalze einschließlich der 15-epimeren Formen und optischen Antipoden.

2. (+)-3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-chlor-E- homoeburnan sowie seine Säureadditionssalze einschließlich der 15-epimeren Formen und optischen Antipoden.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man racemische bzw. optisch aktive 14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel worin R und X₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 3 festgelegt sind, bzw. Säureadditionssalze derselben, gegebenenfalls nach Trennung der 15-epimeren Formen, mit einem Halogen- oder Oxyhalogenderivat des Phosphors oder Schwefels umsetzt sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen racemischen bzw. optisch aktiven 14-Oxo-15-halogen- E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel III in Säureadditionssalze überführt oder gegebenenfalls die erhaltenen racemischen bzw. optisch aktiven Säureadditionssalze der 14-Oxo-15-halogen-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel III in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel III oder in andere Salze überführt und/oder gegebenenfalls eine Trennung der erhaltenen racemischen bzw. optisch aktiven 14-Oxo- 15-halogen-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel III bzw. von deren Säureadditionssalzen in die 14-epimeren Formen und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen 14-Oxo-15-halogen-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel III bzw. von deren Säureadditionssalzen in die optischen Antipoden bzw. eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vornimmt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenierung in einem Kohlenwasserstoff und/oder Halogenkohlenwasserstoff durchführt.

5. Verfahren zur Herstellung von 14-Oxo-15- hydroxyimino-E-homoeburnanderivaten der allgemeinen Formel worin
R und X₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 3 festgelegt sind,
sowie ihren Säureadditionssalzen und optischen Antipoden, dadurch gekennzeichnet, daß man racemische oder optisch aktive 14-Oxo-15-halogen- E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel worin
R, X₁ und X₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 festgelegt sind,
bzw. Säureadditionssalze derselben, gegebenenfalls nach Trennung der 15-epimeren Formen, in Gegenwart von Säuren mit Alkalimetallnitriten umsetzt sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen racemischen bzw. optisch aktiven 14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze überführt oder gegebenenfalls die erhaltenen racemischen bzw. optisch aktiven Säureadditionssalze der 14-Oxo-15-hydroxyimino- E-homoeburnanderative der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I oder in andere Salze überführt und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen 14-Oxo-15-hydroxyimino-E- homoeburnanderative der allgemeinen Formel I bzw. von deren Säureadditionssalzen in die optischen Antipoden bzw. eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vornimmt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallnitrit Natriumnitrit und als Säure Essigsäure verwendet.