DE2639139A1 - In 14-stellung substituierte vincanderivate - Google Patents

Description

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Beschreibung

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zu der Patentanmeldung

RICHTER GEimOüi YEGIES ZE'II GYIiR Ii'2, 21 G-yönroi u., Budapest ίϊ., Ungarn

betreffend

In 14--Steilung substituierte Yinoanderivate

ORIGINAL

9/1194

Die Erfindung betrifft neue, in der l4->Stellung eine gegebenenfalls substituiert© Methylgruppe enthaltend Vineanderivate der allgemeinen Formel X

/I/

sowie die epimeren Formen derselben der allgemeinen Formel Ia und Ib

X-CH

/Ia/

Ab/

worin X ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische SuIfonyloxygruppe, eine Thiocyanatgruppe, eine Azidogruppe oder eine gegebenenfalls durch aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffgruppeii» Acyl-, Alkyloxycarbonyl-, Cyoloallcyloxycarbonyl-, AryloiT-» carbonyl-, Aralkyloacycarbonyl- oder Aminocarboimidogruppen oder durch substituierte Derivate dieser Gruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet, wobei die erwähiateo

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aliphatischen Kohlenwasserstoff-Subs ti tuen ten der gruppe mit dem Stickstoffatom der Amtnogruppe auch 5-_t 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Sohwefel-HeteroatoiH enthaltenden Ring bilden können, feriäar die Säureadditionssalze und quartären Salze dieser Verbindungen·

Es ist schon bekannt, dass neben dem besonders auf die Blutgefässe des Gehirns erweiternd wirkenden Vincamin vor allem die am l4-Kohlenstoffatom substituierten Derivat® des Vincamine ähnliche wertvolle physiologische Eigenschaften zeigen· Derartige Derivate sind z.B. das durch, Ί?? saurem Medium durchgeführte Dehydratieruag von Vincamin hergestellte Äpovincamin und das durch Curtius¹sehen Abbau hergestellte Vinoamon ^vgl· : Clauder u. Mitarb.ι Tetrahedron Letters 11^7 /1963/, bzw. ungarische Patentschriften 15I und 157 6887» ferner das Vincanol und das Isovincanol ^Clauder u. Mitarb·: ungarische Patentschrift 157 6877* das Desoxyvincamin und das Epidesoxyvincamin £3* Mokry u< Mitarb.: Chera. Zwesti 17, *»l-53 /1963/, bzw. Lloydia 22» 428 /196U/J7, das Desoxyvinoaminol und das Epidesoxyvincaminol ^V. Kovaoik u. I· Kompis: Coll· Czech· Chen· Commun. 3{f, 8O9-8I8 /1969/; Olivier u. Mitarb, ι C.R.AoacU Sei. Paris 268, 1^2 /l96$/J_t sowie die Acetyloxy-Derivat© von Desoxyvincaminol und Epidesoxyvincaminol /französisoh© Patentschrift 2 Ο35 784/.

Es wurde nun gefunden, dass die neuen, in

l4-Stellung eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe enthaltenden Vincanderivate der allgemeinen Formel I, sowie die epimeren Formen derselben der allgemeinen Formelfe

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Ia bzw. Ib, worin X die obige Bedeutung hat, ebenfalls wertvolle physiologischen Eigenschaften zeigen·

Ih den Verbindungen der allgemeinen Formeln I uva Ia bzw. Ib hat X vorteilhaft die folgenden Bedeutungen:

als aliphatische SuIfonyloxygruppe kann X besonders eine niedere, gerade oder verzweigte Alkansulfonyloxygruppe,

Il

z.B. eine Methansulfonyloxy-, Athansulfonyloxy-, Propansulfonyloxyusw. Gruppe bedeuten;

als aromatische SuIfonyloxygruppe kann X besonders eine mono- oder polycyclische, gegebenenfalls am aromatische». Kern einen oder möhrere Substituanten, besonders Alley lgruppen tragende,Arylsulfonyloxygruppe, z.B. eine Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruρρθ bedeuten.

Als mono- oder disubstituierte Aminogruppe kann X besonders die folgenden Typen von Substituenten enthalten ι

gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigt^ aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl-, Alkenyl- oder Atkinylgrup-

η pen, wobei die Alkylgruppen z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl—, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl~, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl- oder Hexylgruppen, vorteilhaft aber Methyl- oder

Athylgruppen, die Alkenylgruppen z.B. Allyl-, Propenyl- oder Butenyl-, vorteilhaft aber Alkylgruppen sein können;

cycloaliphatische Gruppen, besonders 3 bis 20 Kohlenstoffatorae enthaltende Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-, ζ·Β» Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppen;

araliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, besonders 7 bis 20 Kohlenstoffatome enthaltende mono- oder polycyclisch«; araliphatische Gruppen, 2.B. Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropionyl-, Phenylbutyl-, Naphthylmethyl-, Naphthyläthyl-,

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Naphthylprophyl- oder Naphthylbut'/l.v,Tuppön;

Acylgruppen, besonders solche von al I. yhatisoheu oder aromatischen Carbonsimren oder Sulfonsäuren; als Beispiele der aus aliphatischen Carbonsäuren ableitbarea .Aoylgruppen können die Formyi-, Acetyl- tind f»r op iony 1-gruppe , ferner die Acylgruppen von ungesättigten einbasischen Carbonsäuren, z.B. von Acrylsäure, Methacryl säure, VinyXessigsäure, Crotonsäure usw. erwähnt werden., wobei in erster Linie die Acetyisruppe in Frage die erwähnten aliphatischen Acylgrupoan können im haft 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl~ bzvf# Alkenyl- oder Alkinylteil gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert sein» wobei als Substituenten Halogenatoine_? wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoaiö /welche bei mehrfacher Substitution an dasselbe oder an versohledene Kohlenstoffatomen gebunden sein können/_f ferner Cbcogruppen, Äminogruppeu oder Aryl-, z.B. Phenyl'='^ Diphenyl- oder ilaphthylgruppen in Betracht kommen;

als von aromatischen Garbonsäuren ableitbare Acylgruppen kommen in erster Linie die Aoylgruppen der Benzoesäure, der Diphenyloarbonsäuren odar der Naphthensäuren in Betracht; wobei diese Acylgruppen gegebenenfalls im aromatischen Kern z.B. durch Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Hydroxyl-., Tr if Iu or methyl-, Cyano_7f Sulfo-». Thio- oder Oxoxgruppen und/oder durch Halogenatome einfach oder mehrfach substituiert sein können;

als von aliphatischen oder aromatischea SuIf<ms& ableitbare Acylgruppen kommext besonders die Acylgruppon ·ν·-- niederen Alkansulfonsäuren, z.B. von Metharsulfonsäira,

Athansulfonsäure oder Propansulfonsäure, föiaer von mono·» oder polycyclischen, gegebenenfalls im Kern z»B. durch

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Alkylgruppen substituierten Arylsulf onsäuren, ζ·Β· von Benzolsulfonsäurβ, p-Toluolsjlfonsäure oder von Naphthalin*- snalfoasäaren in Betracht;

die als Substituents der Aminogruppe ebenfalls in Frage kommenden Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Ar aryloxy car bonylgruppen können die Oxycarbonyl-Derivate der oben erwähnten verschiedenen Kohlenwasserstoffgruppen seinJ

falls die als Substituenten der Aminogruppe s^A Kohlenwasserstoffgruppen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, so kann es sich besonders die folgenden heterocyclischen Gruppen handeln: Pyrrolidino*^ Piperidino-, Perhydroazepino-, Pyrazolidine-, Imidazolidine«^, Piperazino-, Hexahydropyrimidino-, Hexahydropyridazino-, Hexahydrodiazepino-, Oxazolidino-, Thiazolidine-, Morpholino- oder Hexahydrooxazepinogruppen, welche gegebenenfalls a«B. dtarch Halogenatome_s Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Mercapto-, TrifIuormethyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen einfach oder njeiirfach substituiert sein könne*-| als Beispiele solcher substituierter heteroeyclischer Gruppen können die 3,5-Dimethylmorpholino-, k-Methylpiperid±η ^-//b-HydroxyathylZ-piperazino- und 4-/p-Chlorphenyl/- -piperazinogruppen erwähnt werden«

Die der obigen Definition entsprechenden neuan Verbindungen der allgemeinen Formeln I bzw· Ia und Xb, sowie die Säureadditionssalze und quartären Salze dieser Verbindungen können gemäss der Erfindung so hergestellt werden, dass man das Desoxyvincaminol der allgemeinen Formel Xl

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BAD

in der Form einos Epimerengemischfa Spinier en der Formeln Ua bzw IXb

ein««, der

CXXlI

/Ha/

/Hb/

mit einem reaktionsfähigen Derivat einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Sulfone?Sure umsetzt; and gewünsohtenfalls die erhaltene, an der Stelle von X eine gegebenenfalls substituierte aliphatlache oder aromatische SuIfonyloxygruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I bzw« Ia oder Ib- reduziei't, oder rait einem Metallsalz, vorteilhaft mit «siner aromatischen Sulfonsäure, oder mit einem Metallthiocyanat, einem Metallazid, oder mit einer organischem Ba.se _t v&cteilhaf. mit einem aliphatischen primären, sekundären oder tertiären Amin oder einem cycloaliphatische!!, araliphatischen oder aromatischen Amin od-r einem gegebenenfalls ein oder Bj©2srere weitere Heteroatome enthaltenden cyclischen Amin einer nuoleophilen Substitution unterwirft, und gewünselitenf alls die erhaltenen, «reiter umsetabare Gruppen aa der Stelle von X enthaltenden Verbindungen de" allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib weIiaren Umset unterwirft, indem man in einer an der Stelle von X eine Azidogruppe enthaltenden Verbindung diese Gruppe redact. in einer an der Stelle von X adbie ßJiinogruppe enthalt 6 & !en

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BAD ORiGiNAL

Verbindung die Anjinogruppe acyliert oder alkyliert ader mit einer Carbonylverbindung umsetzt und anschliesee^d reduziert oder mit einem Haiogenkofclensäureester oder einem S-Alkyl-isothiuroniumsalz umsetzt) und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I epimerisier t" und /oder die einzelnen Epimeren von-einander trennt,

und/oder die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib in Säureadditionssalze oder In quartäre Salze überführt oder aus den Salzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib freisetzt.

Vorteilhaft werden nach dem oben beschriebenen erfindungsgemässen Verfahren solche Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib, sowie Säureadditionssal^ und quartäre Salze da\^ron hergestellt, welche an der stelle von X ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls dui^cfc eine Alkylgruppe substituierte Benzolsulfonyloxygruppe, aiii Thiooyanat-, Azido-, Amino-, Acylamino-, Alkylamlno—, Dialkylamino-, Alkenylamine-, Cycloalkylaraino-, Aralkylamino-, Alkoxycarbonylamxno-, Pyrrolidino-, Piperidino», Piperazino- oder Morpholinogrnppe enthalten·

Besonders vorteilhaft werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib, sowie Salz© davon hergestellt, in welchen X ein Wasserstoffatom, eine p- -ToIuolsulfonyloxy-, Azido-, Thiocyanat-, Amino-, "imethylamino-, Diethylamin©-, Pyrrolidino-, Piperidino-,, Piperazine Morpholino-, Butylamino-, Allylamino-, Cyclohexylamine-, Benzylamino-, Acetylamino-, Athoxycarbonylamino- oder Guanidinogruppe vertritt·

Das als Ausgangsstoff eingesetzte Epimerengeraisoh

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von Desoxyvinoaminol der Fortsei II, bzw. die Epiineren Desoxyvincaniinol der Fcrmel Ha odar ./.. desoxyvincaminol der I'ormel Hb werdon im ersten Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens mit einem reaktionsfählg&n Derivat einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure umgesetzt· Als reaktionsfähiges Derivat dar Sulfonsäure wird vorteilt»:: ?t ein besonders das Chlorid davon, &_eB. Beü^olsulfonsäure^ oder p-Toluolsulfonsäuröchloi'Iö verwendet. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines SäurebindenJitteXs durchgeführt· Als Säurebindeiaittel könrien anorganische Basen, z«B. Alkalihydr^jancarbonate, wie Matriumhydrogesicarbonat, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, oder Erdalkali oxy de, wie Magnesiumoxyd, ferner z.B. organische tertiär© Basen, wie Triätbylamin oder Pyridin verwendet w@f $ Die Menge des Säurebindemittels kann zwischen breiten Grenzen schwanken, vorteilhaft wird aber eine mit de:· während der Reaktion gebildeten Säure mindestens äquivalent Menge eingesetzt. Wird eine flüssige Base, ζα Β. Pyridin als Säurebindemittel verwendet, so kann diese gleichzeitig auch als Reaktionsmedium dienen* Ansonsten kö.mien aber asjch beliebige, vom Gesichtspunkt dar Reaktion inerte organische Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet werden» Die Reaktion wird unter Ausschluss von !feuchtigkeit, mit wasserfreien Stoffen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit von den reagierenden Stoffen verschieden sein, zweckmässig wird aber bei massigen Temperatu etwa bei 0⁰C gearbeitet·

Die im oben beschriebenen ersten Schrittdos Verfahrens erhaltenen, an der Stelle von X eine -gegebynenfai:i

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substituierte aliphatische oder aromatische SuIf ii gruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen ΚοϊίκθΙ I bzw« Ia oder Ib können dann gewünsohtenfalls in einem zweiten Reaktionsschritt in weitere, an der Stelle von X andere, der obigen Definition entsprechende Substituenten enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw· la oder Ib übergeführt werden. So kann einerseits die aliphatisch© oder aromatische SuIfonyloxygruppe X durch Reduktion durch.

Wasserstoff, und andererseits durch nucleophile Substitution durch verschiedene andere Substituenten. ersetzt werden·

Die Reduktion der SuIfonyloxy-Verbindungen kann mit beliebigen, zum Austausch von aliphatischen oder aromatischen SuIf onyloxygruppen gegen Wasserstoff atome geeignetes* Reduktionsmitteln, besonders aber mit komplexen Metall— hydriden, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium der Reduktion können vorteilh&- t aliphatische oder cyclische Äther, z.B. Diätliyläther, vorteilhaft wasserfreier Diäthyläther oder Tetratrfdrof uran verwendet werden· Die Reaktionstemperatür ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung; die Reduktion kann zweckmässig bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Real-tionsgemisches durchgeführt werden. Die Reaktionszeit hängt von den reagierenden Stoffen und der Reaktionstemperatur ab und kann etwa 2 bis 10 Stunden betragene

Zum Austauschen der SuIfonyloxygruppe gegpn andere Substituenten durch nucleophile Substitution können Metallsalze oder organische Basen verwendet werden· Als Metallsalze kommen z.B. Alkalisalze, besonders Kalium- und Natriumsalze von organischen Sulfonsäuren, ferner Metall-

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thiocyanate, besonders Alkalithiocyanate, sowie Metallazide, besonders Alkaliazide in Betracht.

Zu der nucleophilen Substitution mit Thiooyanaten wird besonders vorteilhaft Kaliumthiocyanat verwendet. Diese Reaktion kann in dipolaren aprotischen organischem. Lösungsmitteln, vorteilhaft in i?imethylformamid durchgeführt werden» Das Thoxyanat wird zweckmassig in kleinen Überschuss eingesetzt. Die Res" tion wird bei massig erhöhter Temperatur, etwa bei 70° bis 13O⁰C, mit Reaktionszeiten von 2 bis 10 Stunden durchgeführt« Als Reaktionsprodukt werden Verbindungen der allgemeine« Formel I bzw. Ia od^r Ib erhalten, in welchen X die Thiocyanatgx'uppe bedeutet /d.h. l^-Thiocyanatomethyl-vincan und die Epimeren davoxi/·

In ähnlicher Weise kann die nucleophile Substitution*? jnit Metallaziden, besonders vorteilhaft mit Natriumazid durchgefülirt werden. Das Azid wird zwecktnässig im ÜbßP-schuss eingesetzt und ein dipolares aprotlsches organisches Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid wird als Reaktiensnjedium verwendet..Bei einer vorteilhaften Ausführungsfoi t dieser Reaktion wird die mit dem erwähnten organischen Lösungsmittel hergestellte Lösung der SuIfonyloxy-Verbindung mit der wässrigen Lösung des Azids versetzt. Die Reaktion wird zweckmässig bei erhöhter Temp ratur, etwa bei 70 ois 130 G, mit Reaktionszeiten von etwa 10 Minuten bis eine Stunde durchgeführt. Als Reaktionsprodukt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib erhalten, in welchen X die Azidogruppe bedeutet /d.h. l^-Azidoraethyl-—vincan und die Epimeren davon/·

Ferner kann die nucleophile Substitution auch mit Ammoniak oder mit organischen Basen durchgeführt werden· Als organische Basen können s.B. aliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, cycloaliphatische Asaine,

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araliphatisohe Amine, aromatische Amine, oder gegebenen^allf auch weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome enthaltende cyclische Amine eingesetzt werden·

Die aliphatischen Arc'jie können gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzeweigte, vorteilhaft 1 bis B Kohlenstoffatome enthaltsende Kohlenwasserstoffgruppen am Stickstoffatom gebunden enthalten. So können z.B« die folgenden aliphatischen primären Amine als nuoXeophile ReagentJen eingesetzt werden: Methylamin, Athylamin, n- -Propylarain, Isopropylainisx, n»Butylamin, Isobutylamin, sec.-Butylamin, tert.-Butylatüin, n-Pentylamin, Is open ty Xa; iin, n-HexylannLn, Isohezylantin, n-Heptyla.min, Isoheptylaiain, n-Ootylamin, Isooctylamin, ferner Allylamin, Propenylaiuin, Butenylamin, Pentenylamin, Hexenylamin, Heptenylamin, Octenylamin usw.« '. Als aliphatische seKvmdSre

Amine kommen ζ·Β· Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin, Diisobuty?amin, Diallylamin, Dipropenylamin, Dibutenylamin usw., uud als aliphatische tertiäre Amine z.B. TrimethylasBin, Triäthyl™ amin usw. in Betracht.

Die zu diesem Zweck verwendbaren cycloaliphatische^ Amine können z.B. 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltende cycloaliphatische Gruppen unmittelbar oder über eine niedere Alkylenkette am Amino-Stickstoffatom gebunden enthalten_y wie z.B. Cyolopentylamin, Cyclohexylamine Cyolpheptylamin, Cyolopentylinethyl-amin usw.

Die araliphatischen Aminen können eine z.B. 7 bis Kohlenstoffatome enthaltende mono- oder polycyclisch Aryl- -niederalkylgruppe atn Amino-Stickstoffatom gebanden enthalten; als Beispiele der geeigneten araliphatisehen Aeaira© können Benzylamin, iX- Phenyl athylamin, h -Phenyl äthylastsin, Phenylpropylamin, Phenylbutylamin, /NaphthylmethylAe iiu_f

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/toaphthylä.thyl/'-amin, /Naphtiiylpropyl/-atnin und /Naphthylbutyl/-amin genannt werden»

Die aromatischen Amine enthalten mono- oder p»iyoyoilsehe, 6 bis lh Kohlenstoffatome enthaltende aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, welche durch öine3 ihrer Kohlen-» stoffatome unmittelbar an das Stickstoffatom der Aminogruppe gebunden sind, wie z.B. Anilin, Diphenylamin, iX-Naphthylamin, /b-Naphthylamin usw.

Die cyclischen Amine sind 5-» .6- oder 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Amine, welche gegebenenfalls ±m Ring noch ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoff- oder

und
Sohwefel-Heteroatom enthalten/ gegebenenfalls durch Halogen* atome, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, TrifIuormethyl·», Phenyl-, substituierte Phenyl- usw. Gruppen substituiert sein können· Als Beispiele für solche, zur nucleophilen Substitution geeignete heterocyclische Amine können Pyrrolidin,, Piperidin, Pyrazolidin, Xmidazolidin, Piperazin, Hexahydro-"· pyrimidin, Hexahydropyridazin, Oxazolidin, Tuiassclidin, Morpholin, Thiomorpholin, 3,5-Dimothylmorpholin, ^-Methylpiperidin, ^-Z/b-HydroxyathylApiperazin, h-/h -Ghlorphenyl/- -piperazin usw. genannt werden.

Bei der nucleophilen Substitution mit organischen Basen wird zweckmässig ein Überschuss der Basen als Reaktionsmedium verwendet; auf ein Mol der Verbindung der allgemeinen Formel X bzw· Ia oder Jb - worin X eine gegebenenfalls substituierte aliphatisch^ oder aromatische SuIfonyloxy^ruppe vertritt - werden vorteilhaft 2 bis 10 Mol der organischen Base eingesetzt. Gewünsohtenfalis können aber auch andere, vom Gesichtspunkt der Reaktion inerte organische Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid als Reaktionsmedium verwenden ^ Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis

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etwa zum Siedepunkt des Reaktionsgeiaisches schwanken; im allgemeinen kann !zwischen etwa 25 C und 200 C gearbeitet werden· Die Reaktionszeit ist von der Natur der reagierenden Verbindungen, von dam verwendeten Lösungsmittel und von der Reaktionstemperatur abhängig; im allgemeinen kann die Reaktion von etwa 30 Minuten bis etwa zwei Wochen in Anspruch nehmen.

Durch die mit organischen Basan durchgeführte nucleophile Substitution können solche Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib als Reaktionsprodukte hergestellt werden, welche an der Stelle von X eine gegebenenfalls durch aliphatische, cycloaliphatische, araliphatisch« oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppen mono- oder di~ substituierte Aminogruppe oder ein·; gegebenenfalls weitere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthaltende und gegebenenfalls substituierte gesättigte cyclische Aminogruppe enthalten«

In den nach den οban beschriebenen Methoden hergestellt ten Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw· Ia oder Tb kann der Substituent X, sofern er eine reaktionsfähige Gruppe enthält, im Rahmen der obigen Definition, nach an sich bekannten Methoden in andere äubstituenten X übergeführt werden* So können z.B· Verbindungen, in welchen X eine Azidogruppe ist» durch Reduktion in Verbindungen der allgemeinen Formel I /bzw. Ia oder Ib/_f in welchen X eine Aminogruppe ist, übergeführt werden· Diese Reduktion kann vorteilhaft durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden· Als Hydrierungskatalysator können besonders die für solche Zwecke bekanntlich geeignete Metalle, wie Palladium, Platin, Nickel, Bisen, Kupfer, Chrom, Zink, Molybdän, Wolfram und ähnliche, sowie die Sulfide oder Oxyde

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davon verwendet werden· Am besten haben sich für diesen Zweck die Edelmetalle} wie Palladium oder Platin, ferner Raney—Nickel bewährt· Die Edelmetall- usw. Katalysatoren können auch in auf die Oberfläche von einem Träger, ζ·Β· von Aktivkohle, Siliciumdioxyd, Aijurainiuraoxyd, von Erdalkali sulfat en oder Erdalkalicarbonaten niedergeschlage-ηβκ Form eingesetzt werden« So ist z.B· Palladium/Aktivkohle in den meisten Fällen besonders gut geeignet, aber der zu verwendende Katalysator kann.-in jedem gegebenen Fall unter Berücksichtigung der Natue der zu reduzierenden Verbindung und der Reaktionsbedingungen gewählt werden· Die katalytisch^ Hydrierung wird in einem vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten Lösungsmittel_? z.B. in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol durchgeführt· Die Reaktionstemperatur, der Wasserstoffdruck und die Reaktionszeit können in Abhängigkeit von den zu reduzierenden Stoffen variieren, aber im allgemeinen kann die Hydrierung zweckmässig bei Raumtemperatur und unter normalem Druck, bis zum Aufhören der Wasser-

darQhgeführt
stoffaufnähme / werden· Das Reaktionsgemisch der Hydrierung wird in der üblichen Weise, z.B· durch Al)-filtrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrate aufgearbeitet werden.

Die erhaltene, an der Stelle von X eine Aminogruppe enthaltende, Verbindung der allgemeinen Formel Γ /bzw* Ia oder Ib/ kann gewünsohtenfalls durch Acylieren oder Alkylieren in die entsprechenden, an der Stelle von X eine acylierte bzw. mono- oder dialkylierte Aminogrupp^ enthaltenden Verbindungen übergeführt werden·

Durch Acylieren der Aminoverbindung der allgemeinen, Formel I bzw. Ia oder Ib /X = ^NH ₂ ^{j/ können die} antsprechen^fn,

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an der Stelle von A eine Acylasninogruppe enthaltenden Verbindungen hergestellt werden· Die Acylierung kann mit beliebigen, in der organischen Chemie üblichen Acylierungsniitteln durchgeführt werden« Als Beispiele von geeigneten Acylierung sftiit te In können aliphatisch« oder aromatische Carbonsäuren, ferner funktionelie Derivate davon, wie Säurehalogenide, vorteilhaft Säurechloride, Anhydride, wie reine oder gemischte Anhydride oder innere Anhydride, wie Ketene, sowie Ester, vorteilhaft mit niederen Allcanolen gebildete Ester der Carbonsäuren erwähnt werden.

Werden als Acylierungsmittel freie aliphatisch^ oder aromatische Carbonsäuren verwendet, so ist es zwecknjässig irgendein zu solchem Zwecken übliches Kondensationsmittel, vorteilhaft ein liasnarbindemittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid zur Beschleunigung bzw. Vervollständigung der Reaktion zuzusetzen; bei reaktionsfähigen Reaktionskotnponenten kann aber die Acylierung auch ohne Kondensationsmittel mit genügender Reaktj onsgeachwinoigkeit durchgeführt werden.

Bei der Verwendung von aliphatischen oder aromatischen Säurehaiogeniden oder Säureanfrydriden als Acylierungsmittel ist es zweckmässigj Säurebindornit t-ej zu verwenden. Als Säurebindemittel können anorganische Basen, wie Metalloxyde, vorteilhaft Erdalkali oxy, J^ z.B. Magnesiuirioxyd, Alkalihydrogencarbonate, z.B. Natriurahydrogencarbonat, Alkalicarbonate, z.B. Kaliumcarbonat, ferner organische tertiäre Amine, wie Pyridin oder rrialkylamine_r z.B. Triäthylamin und ähnliche verwendet werden. Die Menge des zugesetzten Säurebindemittels kann in weiten Grenzen variieren, zweckmässig wird aber mindestens die zum Binden der in

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ORIGINAL INSPECTED

Reaktion gebildeten Säure erforderliche Mejtjge von Säure-bindemittel zugesetzt» ¥erden die als Säurebindemittel verwendeten tertiären Basen in Überschuss zugesetzt, so können sie zugleich als Lösungsmittel bzw· Reaktionsmedium der Acylierung dienen· In Fällen, wo die Reaktionsfähigkeit der eingesetzten Reaktionskomponenten genügend gross ist, kann die Acylierung mit Säurehaiogeniden auch ohne Säurebindemittel mit genügender Reaktionsgeschwindigkeit durchgeführt werden.

Die Acylierung wird meistens in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt· Als Lösungsmittel kann gegebenenfalls ein Überschuss des Aoylierungsmittels /z.B, wc η Essigsäureanhydrid als Acylierungsmittel verwertet wird/ oder der als Saurebindemittel verwendeten Base /z.B. von Pyridin/ dienen, es können auch andere, vom Gesichtspunkt der Reaktion inerte organische Lösungsmittel, z>B. halogenier Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, _t Trichlorethylen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, ferner Aceton,

Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Alkancarbonsäureester, wie Athylaoetat, Amide, wie Dimethylformamid, Sulfoxyde, wie Diinethylsulfoxyd und ähnliche verwendet werden.

Die Reaktionstemperatur der Acylierung kann in Abhängigkeit von den eingesetzten Reaktionskomponenten und Lösungsmitteln in weiten Grenzen variieren. Die Reaktionstemperatur kann ebenfalls in weiten Grenzen, und zwar in Abhängigkeit von den Reaktionskoraponenten und der Reaktionstemperatur, schwanken«

Durch das Alkylieren der primären AminoverbinduuK der allgemeinen Formel I₄, bzw· Ia oder Ib /worin X =

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BAD ORIGINAL

können seeundäre oder tertiäre Amine der allgemeinen Formel I bzw« Ia oder Ib hergestellt werden. Die Alkylierung kann mit den üblichen Alkylierungsmitteln, z.B. mit Alkylhalogeniden der allgemeinen Formel HaI-R, mit Dialkyl·» Sulfaten der allgemeinen Formel S0₂/0R/₂ oder mit Arylsulfonsaurealkylestern der allgemeinen Formel Ar-SO₂OR, worin Hai ein Halogenatom, wie Chlors Brom oder Jod, besonders aber Jod, Ar eine aromatische Gruppe, besonders eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituierte Phenyl— oder Naphthylgruppe und R einfil bis Kohlenstoffatome enthaltende, gerade oder verzweigte Alkyl-

Il

gruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, n~Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylgruppe bedeuten, durchgeführt werden. Als Beispiele von geeigneten Alkylierungsmitteln können niedere Alkyljodide, wie Methyljodid oder

Äthyljodid, Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, p-Toluolsulfonsäure-alkylester und ähnliche erwähnt werden. Die Alkylierung wird unter den üblichen Reaktionsbedingungen, gegebenenfalls in Gegenwart von üblichen /z.B. oben erwähnten/ Säurebindemitteln durchgeführt.

Primäre Amine der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib /worin X s NH₂/ können aber auch in solcher Weise in ■sekundäre oder tertiäre Anime übergeführt werden, dass man das primäre Amin mit einer Carbonylverbindung, d.h. mit einem Aldehyd oder Keton umsetzt und dann die erhaltene

•sehe

Schiff-Base durch katalytische Hydrierung zu dem entsprechenden sekundären Alkylamin bzw· tertiären der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib reduziert. Die

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katalytische Hydrierung kann In Gegenwart von üblichen, oben schon erwähnten Katalysatoren durchgeführt' werden_e

Die Dimethyläminoverbindungen der allgemeinen Formel I bzw· Ia oder Ib /worin X = Dimethylarainogruppe/ können vorteilhaft auch so hergestellt werden, dass man die entsprechende primäre Aminoverbindung /X = NHp/ oder ein Säureadditionssalz davon mit wässriger Formaldehydlösung behandelt und anschliessend katalytisch, vorteilhaft in Gegenwart von Palladium-Aktivkohle , hydz'iert«.

Eine weitere Möglichkeit der Überführung der primären Amine der allgemeinen Ftorniel I bzw· Ia oder Ib in weitere Derivate der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib besteht darin, dass man das primäre Amin mit Halognncarbon~ säureester der allgemeinen Formel HaI-COOR', worin Hai ein Halogenatom, z.B. Fluor-, Brom-, Jod- oder vorteilhaft Chloratom und R* eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten, umsetzt« Di© Reaktion kann in Gegenwart von einem inerten Lösungsmittel, vorteilhaft von einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Diehlormethan durchgeführt werden. Auf diese Weise können Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib hergestellt werden, welche an der Stelle von X eine Alkoxycarbonylamino-, Cycloalkyloxyoarbonylamino-, Aryloxycarbonylamino- bzw« Aralkylozycarbonylaminogruppe enthalten·

Die primären Aminoverbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib /also das l^-Aminonjethyl-vincan und reine epimeren Formen/ können ferner auch mit S-Aikyj- -isothiuroniumealzen umgesetzt werden· Als Isothiuroniumsalze werden zweckraässig niedere Alkylgruppen enthaltene S-Alkyl-isothiuroniumhalogenide, wie -chloride, -bromide,

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besonders aber -jodide eingesetzt· Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel,

wie in einem wasserfreien aliphatischen Alkohol, z.B* η

in absolutem Äthanol, bei massig erhöhter Temperatur, z.B. zwischen 50 C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von den reagierenden Verbindungen, von dein verwendeten Lösungsmittel und von der Reaktionstemperatur etwa 2 bis 8 Stunden betragen. Auf diese Weise werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, bzw. Ia oder Ib hergestellt, welche an der Stelle von X eine durch einen Aminocarbo-

iminorest substituierte Aminogruppe /also eine Gyanidinogruppe/ enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib, worin X Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe, eine Thiocyanat - oder Azidogruppe oder eine gegebenenfalls durch aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Acyl-, Alkyloxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl- oder Aminocarboimidogruppen oder durch substituierte Derivate davon mono- oder disubstxtuierte Aminogruppe bedeutet, wobei die aliphatischen Kohlanwasserstoff-Substituenten der Aminogruppe mit dem Amino-Stickstoffatom auch einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls noch weitere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel« -Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können, können gewünschtenfalls in bekannter Weise in quaternäre Salze übergeführt werden. Die Bildung von quaternären Salzen kann z.B. so durchgeführt werden, das« man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bzw. la

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oder Ib, worin X die obige Bedeutung hat, mit einem niederen Alkylhalogenid, z.B. mit Methyljodid umsetzt* Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel» z»B. in Aceton durchgeführt·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bzw« Ia oder Ib, worin X die obigen Bedeutungen hat, können ferner, ebenfalls in an sich bekannter- Weise, in mit nicht toxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildete, therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze übergeführt werden *

Solche nichttoxische anorganische Salze sind z»Bo die Hydrohalogeiiide, wie das Hydrochlorid, Hydrobroraid oder Hydrojodid, ferner die Sulfate, Phosphate, Phosphite und Nitrate.

Zur Bildung von Säureadditionssalzen mit organischem Säuren können z.B. die folgenden nichttoxischen Säuren verwendet werdenί gesättigte aliphatische Monocarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, usw.; ungesättigte aliphatische Monocarbonsäuren, wie Acrylsäure, Crotonsäure, Isocrotonsäure, Vinylessigsäure, Methacrylsäure, Angelicasäurθ, Ölsäure, Elaidinsäure, Propargylsäure usw.; gesättigte aliphatische Dicarbonsäuren, wie Malonsäure, Bernsteinsäure,

Glutarsäure, <χ-Methylglutarsäure, fe-Athylglutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Korksäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, uswi; ungesättigte aliphatische Dicarbonsäuren, via Maleinsäure, Fumarsäure, Citraconsäure, Mesaconsäure, Itaoonsäure, sowie Acetylendicarbonsäure usw.; gesättigt· aliphatische Polycarbonsäuren, wie Tricarballylsäure, Campheronsäure usw.j durch Phenylgruppe substituierte Alkancarbonsäuren, wie Phenylessigsäure, Pheny!propionsäure,

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Phenylbuttersäure usw.; aliphatisch^ Oxymonooarbonsäuren, wie Glycolsäure, Milchsäure, Hydraczylsäure eto. ; aliphatisch^ Oxydicarbonsäuren, wie Apfelsäure, Weinsäure, usw.; aliphatisch« Oxytricarbonsäuren, wie Citronensäure; gegebenenfalls mono- oder polysubstituierte aromatische Mono- und Dicarbonsäuren, wie Benzoesäure, Zimtsäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Chlorbenzoesäuren, Methylbenzoesäuren, Methoxybenzoesäuren, Nitrobenzoesäuren, Anthranilsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Atninosalicylsäure; gegebenenfalls substituierte aromatische Sulfonsäuren,

Il

wie Methansulfonsäurθ, Äthansulfonsäure, Propansulfonsäur©, Hydroxyäthansulfonsäure, Athylensulfonsäure, usw.; gegebenenfalls substituierte aromatische Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, ToIuölsulfoneäuren, Halogenbenzolsulfonsäuren, z.B. Chlonbenzolsulfonsäuren, XyIolsulfonsäure, SuIf anils äur e, Naphthalin-1-suIfonsäure, Naph thai JLn- 2- su If onsäure usw.; Aminocarbonsäuren, wie Methionin, Tryptophan» Lysin, Arginin, Asparaginsäure, GrIutaminsäurθ, N-Acetyl- -asparaginsäure, N-Aoetyl-glutaminsäure; ferner heterocyclische Säuren, z.B. Ascorbinsäure.

Die Säurebindung wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aliphatischen Alkohol, wie

in Methanol, Äthanol, Isopropanol usw. durchgeführt. Das entstandene Säureadditionssalz kann aus der alkoholischen Lösung z.B. mit Äther gefällt werden.

Aus den in obiger Weise hergestellten quartären Salzen bzw· Säureadditionssalzen können gewünschtenfalle die Basen in bekannter Weise freigesetzt werden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel .1 /bzw. Ia oder Ib/ werden meistens in kristalliner Form enthalten. das Produkt in öliger Form oder als amorphes Pulver

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kann es aus den üblichen Lösungsmitteln kristallisiert, bzw. im Fall von ölartigen Basen durch Salzbildung in kristalline Form gebracht werden·

Gewünschtenfalls können die enhaltenen Produkte durch an. sich bekannte Methoden, z.B. durch Umkristallisieren, weiter gereinigt werden.

Aus den in Form eines Epiraerengemisches erhaltenen Produkten können die einzelnen epimeren Formen nach an sich bekannten Methoden getrennt werden. Man kann auch die erhaltenen Produkte naoh an sich bekannten Methoden epitnerisieren. Solche Operationen können gewünschten— falls auch mit beliebigen Zwischenprodukten des Verfahrens durchgeführt werden; in solchen Fällen können dann die bis zum gewünschten Endprodukt noch erforderlichen Reaktionsschritte mit den erhaltenen reinen epimeren Formen der Zwischenprodukte durchgeführt werden, wobei raaa das Endprodukt ebenfalls in der entsprechenden epimeren Form er hai t ·

Die erf indungsgemässe.n ' neuen Vorbindungen der allgemeinen Formel I /bzw. Ia oder Ib/ zeigen vasoaktiv© Tfirkungen. Ih erster Linie zeigen diese Verbindungen gewisse natürliche Wirkstoffe, wie Norepinephrin, oerotonin, Istamin usw. antag'onlsierende Eigenschaften. Diese Wirkungen können an Versuchstieren, wie an Hatten und Hunden, nach üblichen Methoden nachgewiesen werden; im.Gegensatz zu den bekannton vasoaktirven Verbindungen zeigen die erfindungsgemässen neuen Wirkstoffe längere Wirkungsdauer und äusserst niedrige Toxizität. An Hunden zeigen diese Verbindungen auch hypotensive /blutdruckherabsetzende/ Wirkungen, wobei aber gleichzeitig die, die lebenswichtigen Organe /Herz, Gehirn/ durchströmende Blutmenge erhöht wird. Die erwähnte antagonisierende Wirkung der neuen Verbindungen wurde nach den klassischen Messmethoden, an Blutgefässpräparatftn

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- 2h -

bzw. an Hatten mit zerstörtem Rückenmark nachgewiesene Ferner zeigen die neuen Verbindungen auch eine spasraolytiscbe Aktivität, welche nach der üblichen Methode, an isoliertem Darmpräparat nachgewiesen werden kann. Die pharmakologische Aktivität der neuen Verbindungen ist bei sämtlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I /bzw. Ia oder Ib/ annähernd von der gleichen Girossenordnung.

Auf Grund der obigen pharwakologiijchen Eigenschaften können die erf indungsgemässen neuen Verbindungen

besonders "bei der Behandlung von verschiedenen, mit Gefässverengerung verbundenen Krankheitsf ormeri, sowie zur ergänzenden Behandlung von hohem Blutdruck in der Theraphie verwendet werden. Diese ¥irkstoffe können in Form von freien Basen, bzw· von Säureadditionssalzen oder quartären Salzen, oral, rektal oder parenteral, in täglichen Dosen von etwa 10 bis 100 mg verabreicht werden· Ferner können die erfindungsgeraäss en neuen Verbindungen auch als

Ausgangsprodukte zur Herstellung von weiteren pharraakologisch aktiven Verbindungen eingesetzt werden.

Zur Herstellung von die nee»en ¥irkstoffe enthaltenden Arzneimittelpräparaten werden die neuen Wirkstoffe mit den in der Pharmazie üblichen, zur parenteralen, z.B. subkutanen, intramuscularen, intravenösen, intraperitonealen usw. oder zur enteralen, z.B. oralen, perlingualen, sublingualen, rektalen usw, Verabreichung geeigneten, nicht toxischen und gegenüber den Wirkstoffen chemisch inerten Trägerstoffen und gegebenenfalls mit anderen an sich bekannten pharmazeutischen Hilfstoffen vermisoht und nach den üblichen Methoden zu festen und flüssigen Arzneiformen /Tabletten, Dragees, Kapseln , Suppositorien, harten und weichenGelatine-Kapseln, . öligen oder wässrigen Lösungen oder Suspensionen, Salben, Oremes, Pudernusw·/ verarbeitet werden. Diese Präparate können gewtinschtenfalls auch an sich bekannte Zusätze, z.B.

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Konzervlerungroittelj Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Beeinflussung des οsmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Geschmacks- und/oder Aromastoffe usw., ferner gegebenenfalls auch weitere Wirkstoffe enthalten« Als Trägersubstanzen können beispielweise Wasser, Gelatine, Laotose, Stärke, Peotine, 9tearyl» alkohol, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Benzylalkohole, pflanzliche öle, wie Erdnussöl, Olivenöl usw., Polyalkylenglykole, Vaseline usw. verwendet werden· Die hergestellten Präparate können gewünschtenfalls auch sterilisiert werden«

Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht; es ist aber zu bemerken, dass die Erfindung in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt ist«

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Beispiel X

Herstellung voa Apovincamin (Ausgangsstoff?° ^ " ' ^"

40 s Vincamin werden in 400 ml 98 ^-iger Ameisensäure gelöst, und die Lösung wird 90 Minuten lang bei 110 V gehalten. Danach wird das Reaktionsgeraisch im Vakuum eirig©- engt und der Rückstand mit 200 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt. Der pH-Wert wird anschließend mit Ammoniak auf 9 eingestellt· Der ausfallende weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd und konzentrierter Schwefelsäure getrocknet· Das Produkt wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 30,20 g (80 %) Apovinoamin, das bei 160-162 ⁰C schmilzt. Aus der Mutterlauge werden noch weitere 6,8 g (17 %) Apovincamin gewonnen, die Gesamtausbeute betragt damit 37 g (97 %)♦

Beispiel 2 .

Herstellung von epimerem Desoxyvincamin (Ausgangs» stoff)

33»6 g (0,1 Mol) Apovincamin werden in 250 ml Bisessig gelöst und in Gegenwart von 5 g 10 %-iger Palladiumkohle bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck

ti

bis zur Aufnahme eines Äquivalents Wasserstoff hydriert (etwa 3 Stunden). Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückst and wird in 250 ml destilliertem Wasser aufgenommen und das Gemisch unter intensivem Rühren mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Die viel Niederschlag enthaltende Lösung wird filtriert und der Niederschlag auf dem Filter «ait destilliertem Wasser gewaschen. Das Produkt wird im ?@2aaun& über Phosphorpentoxyd und kongentrierter Schwefel■» ggte3?© getrocknet. Man erhält 33 g (98 %) epiiaeses fiaoamin. 709809/1194

Herstellung von Desoxyvincaminsäur© 33,8 g (0,1 Mol) des Episaergeuiisohes von

vincamin werden zusammen mit 11?2 g (ö_p2 Mol) Kaliumhyüroxyd® 300 ml Alkohol und 350 ml destilliertem Wasser unter Rilhrm zwei Stunden lang am Rückfluß gekocht. Danaoh wird der Aiko» hol abgedampft und die zurückbleibende wäßrige Lösung zuerst mit Eisessig, dann mit 2 molarer Essigsäure unter Rührea und MJhlen auf pH 3-4 angesäuert „ Dabei fällt ein weißer niederschlag aus, welcher filtriert und mit wenig Wasser des pH-Wertes 3 gewasohen wird« Das Produkt wird im Vakuum über Ihosphorpentoxyd und konzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Ulan erhält 27,5 g (85 %) Desos^vincaminsäure, die bei 277-279 ⁰C schmilzt. Beispiel 4

Herstellung von Desoxyvincamin (Ausgangsstoff) Zu einem Gemisch von 32,4 g (0,1 Mol) Desoxyvlnnamizi■-säure und 300 ml absolutem Methanol wird bei 0 ⁰C unter Rühren so viel ätherische Diazomethanlösung gegeben, daß die gelbe farbe bleibt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht in Kühlschrank stehen gelassen und danach eingeengt. Man erhält 31,2 g (82 %) Desoxyvincamin in Form weißer Kristalle, die bei 164-166 ⁰C schmelzen.

° Beispiel 5

ο Herstellung von Epi-deeoxyvincamin (Ausgangsstoff)

""V- 3,36 g Epi-desoxTVincamin werden in Aceton gelöstt κ, und der Lösung so lange destilliertes Wasser zugesetzt,» bis sie sieh trübt. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, wobei sich weiße Kristalle ausscheiden. -■ Diese werden οh-^UrIα»t und W>i< Vattlg

gewaschen. Auf diese Weise erhält man O_ä35 g BesoxyvinceBEtitt_£ das bei 164 °C sohmilzt·

IaJ _D » -110° (c-1, Chloroform)

R_f - 0,74 (1).

Die Mitterlauge wird weiter mit Wasser verdünnt, wodurch sich eine weiße kristallite Substanz ausscheidet· Die Kristalle werden abfiltriert und mit destilliertem Wasser gewaschen· Nach dem Trocknen wird das Produkt aus Aoeton umkristallisiert. Man erhält 2,8 g Epi-desoryvincamin, das bei 125 °C schmilzt· IäJjj m +100° (c=l, Chloroform). IR-Spektrumi 1750 cm"¹ (-COOOH₃), ^ _max 230, 284, 289.

Beispiel 6

Herstellung von Desoxyvineaminol (Ausgangsstoff) 33»8 g (0,1 Mol) Desoxyvincamln werden in 1800 pl absolutem Äther suspendiert und zu der Suspension 12 g (0_f3 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in kleineren Dosen gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß eine Stunde lang gekocht. Dann wird der Komplex durch Zutropf en von 40 ml destilliertem

Wasser bei 0 °C zersetzt· Der ausgefallene weiße Niederschlag

«t
wird abfiltriert und mit Äther mehrmals gründlich gewasohen.

Der Äther wird im Vakuum entfernt, zurück bleiben 30 g (97 ^) Desoxyvincaminol in Form weißer Kristalle, die bei 170 ⁰C

sohmelzen·

Beispiel 7 Herstellung von Epi-desoxyvincanol (Ausgangsstoff) Ee wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise

gearbeitet mit dem Unterschied, daß statt Desozyvincamin

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Epi-desoxyvXaeamin eingesetzt wird· !San erhält iß ? Ausbeute Epi-deaoxyvlncaminol, das bei 203 °0 aohmiXat, Beispiel 8

15»5 g (0,05 Mol) öesorwincaiiiijaol werden in 50 al absolutem Pyridin gelöst· Dia Lösung wird auf 0 °0 gekühlt« Dann werden au der Lösung bei 0 °0 11»4 g (0,06 Mol) p-Toluol» sulfonsfiurecftlorid in 50 ml ab;.-,. lut^a JPyridin auge tropft· Das Reaktionsgemisch wird b>rl 0 ⁰C zwei Stundar, lang, bei Zimmertemperatur weitere 3 Stunden lang stehen gelassen und dann ia 600 ml 10 %-iga Natriumbiearbonatlösung eing:>» gössen· Der ausgeschiedene. Niederschlag wird mit je 100 ül. Chloroform 6 mal extrahiert« Die vereinigten chloroformiechen Phasen werden zuerst mit 100 ml 10 %-iger Natriumbl» carbonatlösung, dann, mit 110 ml destilliertem Wasser gewä» sehen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrüokstand wird mit Äther aufgenommm, wobei eine Kristallisation einaetat· Zur Entfernung des ridins wird zweimal mit Äther abgedampft· Man erhält rosafarbenen kristallinen Rückstand* Dieser wird mit 50 sssl Acetonitril vermischt und das Gemisch zum Sieden erhitzt· Das Gemisch wird über N_acht Im Kühlschrank stehen gelassen, die ausgefallenen Kristalle νιβράβα abfiltriert· Man erhält 16»3 g (70 #) Desoxyvincaminol-tosylat, das bei 145-147 ⁰O sohmilst.

Durch Einengen der Mutterlauge werden weitere 3,5 g (15 %) produkt gewonnen, wodurch die Gesamtausbeute auf 19,8 g (85 #) ansteigt. _BÄD

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Analyse for C₂₇E₃₂^₂O₃S (M - 464) Berechnet: O 69,65 % K 6,90 ':'- N £»04 % gefunden» C 69,85 % H 6,76 % ir 6₆56 %* Beispiel 9

3,1 g (0/1 MoI) Epideaosyririoaiiinol «erden in 15 «1 absolutem Eyridin gelöst· Zu der lösung werden bei O ⁰C 2,38 g (0,0125 Mol) p-Toluol3ii3fonsäureohlorid in 15 el absolutem Pyridin getropft. Das R_eaktionsgeaiaoh wird bei ZlM-jaertemperatur 24 Stunden lang stehen gelassen« Danaoh werden dem Gemisch 150 ml gesättigte Natriumbicarbonatlöaung sug·· setst, der ausgeschiedene Niederschlag wird mit Je 60 ml Chloroform dreimal extrahiert· IUe vereinigten Extrakte werden auerat mit 2x25 ml gesät fcigter wäßriger Hatriumbi« oarbonatlösung, dann mit 25 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft· Der Rückstand wird zweimal mit je 25 ml Äther star Sroeka· eingedampftο Der faste, sehn&oh rosa gefärbte Rückstand wird in 20 ml Acetonitril aufgenommen, wobei sioh schöne weiße Kristalle ausscheiden. Die kristallisierende Lösung wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen· Anderntags werden die Kristalle abfiltriert und mit wenig Acetonitril gewaschen« Man erhält 3,00 g (60 %) BpideaoXyrinoaBinoltosylat, das bei 164-166 ⁰C.sohmilst· Analyse für G₂₇H₃₂K₂O₃S (M - 464) Berechnet: 0 69,85 % H 6,90 % N 6,04 % gefunden) C 69,70 % H 6,81 % H £,37 %.

BAD ORIGINAL Beispiel 10

-Tinoan

4,64 g (0,01 Mol) DssoicjTincaiainol-fcoeylat werd«:· 709809/1194

-SA-

50 ml Dimethylformamid gelöst und zu der Lösung 2 g (0,02 Mol) Kaliumrhodanld in 4 al Wasser gegeben. Da<?

oisoh wird 6 Stunden lang bei 100 ⁰C gehalten» dann kühlt, in 400 ml IC %-lge wäßrige Natrl/ambioarbonatlösung eingegossen und der ausfallend flockige Niederschlag abfiltriert· Der Niederschlag wird in 100 ml Diohlormethan aufgenommen und die Lösung zuerst zweimal mit je 20 ml 10 £-lger wäßriger Natriumbioarbonatlösung, dann mit wenig Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und im Vate -am. eingedampft« Der EüadampfrUckstand wird zuerst aus einem Gemisch von Aceton und Wasee?, dann aus Methanol umkristallisiert. Auf r*iese Weise werden 2,9 g (82,5 #) l4-(Thiooyanomethyl)-vince-n erhalten, das bei 172-174 ⁰C ßchmilat. Analyse für C₃₁H₂₅N₃S (M » 351) Bereohnets C 71,80% H 7,12 % H 11,96 % gefunden: C 71,43$ H 7,18 % N 12,25 £.

Beispiel 11

14-(Azidomethyl)-vinoan

4,64 g (0,01 Mol) Desoxyvincaminoltosylat werden Ia 46,4 ml Dimethylformamid gelöst und zu der Lösung die mit 6 ml Wasser bereitete Lösung τοη 1,625 g (0,025 Mol) Katrin»» azid gegeben· Das Beaktionsgemlsoh wird 30 Hinuten lang bei 100 ⁰C gehalten, dann abgekühlt und in 400 ml 10 jt-ige wäßrige Natriumbioarbonatlö0ung eingegossen· Das niedereohJLtf-

haltige Gemisch wird dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert· Die Tereinigten ätherischen Phasen werden alt wenig Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und im ■ _ Vakuum eingedampft· Der Eindampfruokstand wird in Vakuum-

7 0 9 8 0 9/1 1 9 ^

-SL-

trockenschrank über Phosphorpentoxyd und konzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Bb «erden 3,2 g (96 %) 1A~(AzIu., ~ methyl)-Tinoan in Tora eines Öles erhalten. Beispiel 12

l4»(Azidomethyl)»N. •»methyl-vincanium.iodid 0,333 g (1 mllol) l4-(Azidomethyl)-vincan werden in 4 ml absolutem Aceton gelöst und zu der Lösung 0,5 ml Uethyl-Jodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Anderntags wird dem Gemisch

Äther zugetropft, wobei sich eine ölige Substanz ausscheidet· Das Lösungsmittel wird abdekantiert und der Niederschlag mit

η
. 2x5 ml absolutem Äther gewaschen. Anschließend wird der FIe-

derschlag in Methanol gelöst und so lange absoluter Äther zugetropft, bis sich die Lösung trübt. Das Gemisch wird in den Kühlschrank gestellt. Man erhält 0,31 g l4-(AzidomethyX)~ N,-methyl-TincaniumJodid in Form weißgelber Kristalle, die unter Zersetzung bei 194-193 °C schmelzen· Die Ausbeute be* trägt 65 #.

Beispiel 13

14—(Aminomethyl)—y>Tican—dihydro ohlorid 0,335 g (1 mMol) l4-(Azidomethyl)-Ylncan werden in 12 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 0,4 g 10 %-iger Palladiumkohle bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck 6 Stunden lang hydriert, wobei der Apparat τοη Zelt zu Zeit mit Wasserstoff durchgespült wird· Dann wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung auf ein Drittel ihres Volumens eingedampft. Der HLndampf«- rüokatand wird mit trookenem Salzsäuregas gesattigt· Zu ter

η
Lösung wird absoluter Äther getropft, wodurch sich weiße

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Kristalle ausscheiden« Biese wenden, abfiltriert und au i Äther gewaschen« Man erhält 0,32 g (84 #) 14-(λ Tinoan-dihydroohlprid, welches bei 380 ⁰G imter und Breunfärbung sohailst« , Analyse für C₂₀H₂₉H₃Ol₂ (M » 382)

Berechnet! C 62,63 j6 H 7,64 # N 10,99 K> d 18,54 Jt gefunden« C 62,42 % H 7,69 % H 10,70 % Ol 18,63 %. Beispiel 14

14- (Dimethrlaainomethyl )^ yinoaa-dJJurdroohlorid a) 0,382 g (1 mMol) 14-«(Amiiiom3tli3rl)-vincaii-diJiyd£.O« ohlorld werden in 6 jol Waseer gelöst. Sie Ltiauig n»ird alt 0,2ml 30 Jfr-igem Foraalin (2 mMol) veroieoht und danc in Gegenwart von 0,4 g 10 £-iger Falladiunkohle bei Zimmert«©· peratur und atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme το α ewei» Äquivalenten Wasserstoff hydriert, was etwa drei Stunden Iu Anspruch niamt· Der Katalysator wird abfiltriert ₉ das PAlti?«t «it HatriumbicarbonatlSsung alkalisch gemacht und dann alt 3x10 ml Äther extrahiert· Die ätherische !hase wird mit wejdg Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und la Takuum eingedampft« Der Eindampfrückstand wird in 3 al absolutem Alkohol gelöst und die Lösung mit trockenem Salsaäure-

■ - It

gas gesättigt* Dann wird zu der Lösung Äther getropft, wobei sich weiße Kristalle ausscheiden. Diese fsrden abfiltriert ^₃ und mit Äther gewaschen. Man erhält 0,312 g (76 %) 14-(Dico methylaminoaethyl)-vinoan-dihydroohlorid, das bei 2?0 ⁰C in eine andere Kristallform übergeht und bei 260 C U£.ier Zer-

eetsung sohmilst· co b) 0,116 g (0,25 mMol) Desoxyvinoamlnoltoeylat in 3 ml Difisethylforttaiiid gelöst und zu der lösung 2 ml 33 J ige alkoholische Dimethylaminlösung gegeben· Das Reaktion^

gemisch wird bei Zimmertemperaiu? 2 Wochen lang atehe» lassen· Danach, wird der Alkohol aMestiiHe**, Die surüok" bleibende, als IiöBuugsraiifeel DimafchjXforfflaiaid entlastende Lösung wird in 20 ml 5 S^-ifea wäßri^a Natriumbioarbwaatlösung eingegossen und auf die 'inter a) basc^rielene Weise aufgearbeitet., Mau «arhiält O₉OS?. g (80 %) l4-(Dimothylanino-Äethyl)-vinoan-dihydsOchlorid, ü&n bei 253 °0 unter Zer«» Setzung ech-JLl;.Se
Analyse fBr O₃₂H ^ Cl₂ (M « 41J)

Berechnet! C 64,40 % H 8,12 % H 10,24 % Cl IT,£4 %' gefundenj C 63,90 % H 8,31 % H 10,62 % Cl 16,94 ^ Beispiel 15

0,232 g (0,5 inMol) Descay/inceininoltosylat werd*»n in 3 »al Dimethyl oraiamid gelöst« Zu der LOSX¹Og wird IbL (0,7 g, 0,01 Mol) MäthylamiJi gegeben» Das ReaktionegeMsoh wird im Xhermostat 8 Stunden lang bei 50 ⁰C gehalten, wird der Diäthylaminüberschuß im Vakuum abdestilliert· surüokbleibende Losung ^ird in 20 al 5 5&>ige wHÄrige Hatrit»» bioarbonatlb'sung eingegossen und der ausgefallene niederschlag mit 3x15 ml Äther extrahiert· Das Qemisoh wird auf dl· im Beispiel 14 beschriebene Weise aufgearbeitet. Man erhält 0,147 g (67 %) U-iDiathylaminomethi-D-vincen-duiydroohlorid, das bei 217 ⁰G in eine anders Kristallfora übergeht nad bei 248 ⁰O unter Zersetzung schmilzt. Analyse für C₂₄H₃₇N₃Cl₂ (H«438)

Bereobnets C 65,74 % H 8,51 % K 9,58 % 01 16,Ii % gefundeni C 6^,08 % H 8,94 % I 9,46 % öl 15t83 %·

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Beispiel 16

14- C Pyrrplidinomethyl )-vincan

0,464 g (1 mMol) Desoxyvincaminoltosylat werden in 4 ml pyrrolidin und 2 ml Dimethylformamid 2 Stunden lang auf 90 C erwärmt. Danach wird der Überschuß des Pyrrolidine im Vakuum abdestilliert und die zurttokbleibende Lösung in 40 jnl 5 #-ige Natidumbicarbonatlösung eingetropft. Ein weißer Niederschlag fällt aus· Dieser wird filtriert und mit Wasser gewaschen· Das Produkt wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd und kpnzentrierter Schwefelsäure getrocknet· !San erhält 0,40 g (90 %) l4-(Pyrrolidinomethyl)~vincan, das bei 90-92 ⁰C solxmilzt·
Analyse für C₂₄H₃₃N₃ (M-363)
Berechneti C 79,34 % H 9,09 % H 11,57 % gefunden» C 79*10 % H 9,10 % H 11,60 %«

Beispiel 17

l4-( Eyrrolidinomethyl )-

4,64 g (0,01 Hol) Desoxyvinoaminoltosylat werden in 40 ml Pyrrolidin gelöst. Die Lösung wird am Rückfluß zwei Stunden lang gekocht, dann wird der Überschuß des Pyrrolidine im Vakuum abdestilliert· Der Rückstand wird in 120 nl Diohlormethan gelöst und die Lösung mit je 30 ml Wasser zweimal extrahiert« Die vereinigten organischen Phasen werdtn

°Ciber geglühtem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeco

^dampfte Das erhaltene farblose Öl erstarrt im Vakuumexsic«

^oator zu einer kristallinen Masse, die in 30 ml absolutem

"^alkohol gelöst und die Lösung mit trockenem Salzsäuregas gesättigt wird« Bei Zugabe von Äther scheiden sich weiße

Kristalle aus* Diese werden abfiltriert, mit absolutem Äther

gewaschen und la Vakuum über Phosphorpentoxyd und konzentrierter Sohwefeletturt getrocknet. Ea «erden 4,05 g (93 SO 14-(Pyrrolidinomethyl)-vinoan-dihydroohlorid erhalten, da· unter Zersetzung bei 287. °C schmilzt«

Analyse fftr O₂₄H₃₅I₃Ol₂ ^(M Berechnet ι C 66,03 % H 8,08 % η 9,63 % Cl 16,24

gefundent C 65,91 % H 8,19 % N 9*47 % 01 16,07 Beippiel 18

^4—( KL perJL<t1noDiethyl)-'Viy>oan*» dihydro ohlorid

a) 0,464 g ( ImMoI) DesoxyvinoaBiinoltosylafe vsree in 2 ml Dimethylfonnamid gelöst und 0,1 ml (1,3 mMol) Piperidin zugegeben· Das Reaktionsgemisch wird eins Stunde lang bei 90 ⁰C gehalten« Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 20 ml 10 £-ige wäßrige HatriumbloarbonatlÖsung eingegossen, wobei eich ein weißer Niederschlag abscheidet· Dieser wird abfiltriert und im Vakuum über Phosphorpentoxyd und Konzentrierter Schwefelsäure getrocknet· Sas Produkt wird in 4 nl absolute» Alkohol gelöst und die Lösung mit trockenem SaIz-

Il

säuregas gesättigt« Danach wird Äther zugegeben^ wat>ei ein welfier kristalliner Niederschlag ausfällt. Die Kristalle wer»

den abfiltriert und mit absolutem Äther gewaschen« Man erhält 0,37 g (80 Ü) 14-(Piperidinomethyl)-vinoan-dibydrochlori4| das bei 245-246 ⁰C unter Zersetzung schrailst c,

b) 4,64 g (0,01 Mol) Desoxyvincaiainoltosyl&t werden in 30 al Piperidin gelöst« Die Lösung wird am Rückfluß zwei Stunden lang gekocht· Anschließend wl??d der übers?.^uj des Plperidins In Vakuum abdestilliert« Der DestillationerUok« stand wird in 120 ml Dlohlormethan gelöst, die Lösung mit 2s30 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat gt-

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trocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdeatilliert« Der Rüoketand wird im Yakuumexslooator getrocknet, wobei er ■tt einer kristallinen Hesse erstarrt· Diese wird in 30 ml absolutem Alkohol geläst und die Lösung mit trockenem SaIzsäuregas gesättigt· Duron Zugabe von Äther scheiden sioh aus der Lösung weiße Kristalle ab. Die kristallisierend© wird über Kacht im Kühlschrank stehen gelassen, dann werden

die Kristalle abfiltriert und mit. absolutem. Äther gewaschen« Auf diese Weise erhält man 4,3 g (96 %} 14-(Piperidinomethyl)-*> Tinoan-dihyaroohlorid, das bei 245 C beginnt, sich zu zersetzen, und bei 256 ⁰C schmilzt* Analyse für C₂₅H₃₇H₃Cl₂ (H . 450)

Berechnet» C 66,66 % E 8,28 % . BT 9,32 % Cl 15*74 & gefundent C 66,14 # H 8,19 % N 9,26 % Cl 15,60 #·

Beispiel 19

14- (Morpholinomethyl )-vinoan

0,25 g Sesoxyrinoaminoltosylat werden in 2 ml Hörpholin gelöst· Die Lösung wird am RUokfluß 4 Stunden lang gekooht· Der Überschuß dee Horpholins wird im Vakuum abdestilliert, der Destillationsrückstand in 10 ml Chloroform aufgenommen und die Lösung zuerst zweimal mit Je 10 ml 10 %-iger wäßriger Hatriumbicarbonatlösung, dann mit 10 ml destillier» tea lasser gewaschen· Die organische Phase wird über geglflh» tea Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft« Der Süokstand erstarrt beim Stehen zu einer kristallinen Masss« lach Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 0,19 g (93 1Λ 14-(Horjholinomethyl)-vinoan, das bei 133-134 ^&0 sohmllzt.

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Analyse für C₂₄H₃₃N₃O (M - 379) 2639139

Berechnet: C 75,95 % H 8,76 % H 11,07 %

gefunden: G 76,12 % H 8,56 ί Ν 10,98 %. Beispiel 20

0,19 g 14-(Morpholinomethyl)-vinoan «erden in 3 ml

absolutem Alkohol gelöst· Die Lösung wird mit trockenem SaIa-

n ■äuregas gesättigt. Danach wird absoluter Athar zugesetzt» wodurch sich weiße Kristalle ausscheiden. Die kristallisi^^exj. de Lösung wird über Nacht stehen gelassen, dann der Niederschlag abfiltriert und mit einem Gemisch von. Alkohol und Äther gewaschen. Man erhält 0,2 g (82 %) l4~(Mnrpholiriu,iaetliyl)·- Tincan-dihydroohlorid, das unter Zersetzung bei 236 ⁰C schmilzt Analyse für C₂₄H₃₅N₃OOl₂ (M « 452)

Bereohneti C 63,71 % H 7,80 % N 9,24 % GX 15 67 % gefunden: C 63,58 % H 7,69 % N 8,94 % Cl 15,50 £·

Beispiel 21

14-(Piperazinomethrl)-vinoan

0,2 g Desoxyvinaminoltosylat und 0,16 g Fiperazin werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst· Die Lösung wixd im Thereostat 5 Stunden lang bei 100 ⁰C gehalten» Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 20 ml 5 #-ige Natriumbioarbonat» lösung eingegossen· Der sich dabei abscheidende Niederschlag wird nach kurzem Stehen abfiltriert und mit detailliertem Wasser gewasohen. Daa Produkt wird ia Vakuum über Phosphorpentoaqyd und kpnzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Man erhält 0,14 g (86 %) 14-(Piperazinometiiyl)-vincan, das bei 230 °0 unter Zersetzung schmilzt.

70 9 8 0 9/1 Vi * BAD ORIGINAL

Analyee für C₂₄H₃₄H₄ (M « 378) 2639139

Berechnet! C 76,15 £ S 9,05 % N 14,80 %,. gefundeni C 75,83 % H 8,98 % N 15_tl? ^,

Beispiel 22

14-(Bttt.?latnlnomethyl )«»vincan

0,2 g Desoxyvincaminoltosylat werfen in 3 /al friaoh destilliertem Butjtfsaiisi gelöst· Die loi.xng wird am Rückfluß 4 Stunden lang gekocht. Per Übereohuß des Butylamins wird Im Vakuum abdestilliert, der Destillationsrückstand in 20 al Chloroform gelöst, die Lösung aue:- < "Bis; 10 ml 10 Sf-iger wäßriger Natriumbioarbonatlösung, dann mit 10 ml destilliertem Wasser gewaschen und dann über geglühtem Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die organische Bmse im Vakuum eingedampft. Man erhält 0_#l6 g (95 %) l4-(Butylaminomethyl)-vincan in JEbrm eines weißen Öles.

Beispiel 23

0,16 g 14-(Butylaminomethyl)-vincan werden in 3 «el absolutem Alkohol gelöst. In die Lösung wird trockenes SaIssäuregas eingeleitet, wodurch sich eine weiße, gallertartige Substanz abscheidet. Sie nieaerschlaghaltige Lösung wird eine Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, dann wird das Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum über fhoephorpentoxyd und Kaliumhydroxyd getrocknet. Man erhalt 0,14 g (74 56) i4-(Butylaininomethyl)-vincan-dihydroohlorid, da« bei 253 °C unter Zersetzung schmilet. inalyse für C₂₄H₃₇N₃Cl₂ (M » 438)

Berechnet: C 65,74 <f> H 8,51 % Zl 9,58 %■ Cl 16,17 * gefunden j C 65,62 % H 8,53 % N 9,73 % Cj. 16,10 %*

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Beispiel 24

14—( Allyl^aw1 T)omethyl )*»

0,2 g Desoxyvlnoaainoltosylat weiden ia 3 al J3.1$-JL-> amin gelöst. Me Lösung wird am Rückfluß 5 Stunden lang gekooht· Danach wird der Überschuß des Amins abdeatilliert* der Destillationsrückstand in 10 ml Dichlormethan gelöst und dl· Lösung zuerst mit 5 ml 5 £-iger wäßriger Hatriumbicarboaatlösung, dann mit 5 al Wasser gewaschen· Die organische !hase wird über geglühtem Natriumsulfat r trocknet und dann des Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Man erhält 0,15 g (97 %) 14- ( Allylatninomethyl )-vincan,

Beispiel 25

14—( Allylan^ ^wosiethyl)—vi Ήοβτΐ—*^ j bydroohlorid

0,15 g l4-(Allylaminomethyl)-vincan werden in 3 al absolutem Alkohol gelöst, und die Lösung wird mit trookenen

Salzsäuregas gesättigt· Durch Zugabe von absolutem Äther

scheidet sioh ein weißer, gelartiger Niederschlag aus· JUe-

n s er wird abfiltriert und auf dem filter mit absolutem Äther gewaschen· Man erhält 0,12 g 14-(AlIy?, &minomethyl)-vinoanfdihydrochlorid, das bei 236 ⁰C unter Zersetzung schollst» Analyse für C₂₃H₃₃N₃Cl₂ (M « 422)

Berechnet! C 65,40 % H 7,87 % N 9,94 % Cl 16,79 * gefunden: C 65,39 % H 7,64 % N 10,10 % Cl 16,to %,

Beispiel 26

14-( Cyolohexylaminome thyl )-yinoan-p-toluols.al£ont t 14—(Cyolohexyl^w|>|^iW^ft|i|>a^!fH )—

0,2 g Desoxyrinoaminoltosylat werden in 3 si 5yoloheaqylamin gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden lang bei 100 °C

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- kl -

gehalten· Kaoh dem Abkühlen scheiden eich weiße Kristalle ««ss* Das kristallisierende Gemisch wird über Nacht stehen galar"-^s'i,, Dann werden die Kristalle abfiltriert und auf dem Filter Bit Methanol gewaschen^ Man erhält 0,12 g 14-(Cyolohaxylainlnom«thyl)-vlnoan"p«toluolsul£*onat, das bei 160 C schallst»

Die Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft und der KLndampf rückstand in 10 al Diohlormethan gelöst· Die Lösung wird zuerst mit 10 ml 5 %-iger Natriuiabicarbonatlceung, da» alt 10 ml destilliertem Wasser gswasohen. Danaoh wird die organische Phase über geglühtes Natriumsulfat getrocknet αηύ. im Vakuum eingedampft· Der Sindampfrückstand wird in 3 ml absolutem Alkohol gelöst und in dia Lösung trockenes SaIzsäuregas eingeleitete Eine weiß·?, gallertige Substanz scheidet sich ab, die filtriert und zuerst mit wenig Alkohol_p dann alt Äther gewaschen wird. Das Produkt wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Auf diese Weise erhält man 0,08 g l4-(Cyolohezylaminomethyl}~Yiriaan-dihydroohlorld₍ das bei 278-282 ⁰C schmilzt. Analyse für C₂₆H₃₉H₃Cl₂ (M « 464)

Bereohnetj C 67,22 % H 8,46 % H 9,05 % C 13,27 % gefunden« C 67,42 % H 8,Ci % N 8,82 % Cl IS₉IO %·

Beispiel 27

14-(Benzyleunlnomethyl)-vinoan-dlhydrochlorid

0,20 g Desoxyvinoaminoltosylat werden in 1 ml Bensyi.« amin gelöst· Die Lösung wird drei Stunden lang bei I60 °0 gehalten und danach in 20 ml gesättigte wäßrige Natriumbi« carbonatlösung eingegossen. Dabei scheidet sieh ein weider Viedersohlag aus, der nach kurzem Stehen durch De&antiergai dar

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Lösung abgetrennt und nit wenig Wasser gewaschen wird, Mledersohlag wird im Yakuun getrocknet _s dann in absolute« Alkohol gelöst und in die Lösung trockenes Salsa iir^gaff ©i»rgeleitet, wobei eich ein weißer Niederschlag absoheldai· Die kristallisierendo Lösung wird Über Hackt in Kühlschrank stehen gelassen, danach der Hledersohlag abfilftriert und mL% wenig absoluten Alkohol gewasohen« Man erhilt 0,107 g (92 %) 14-(Bens7laBinonethyl)**vinoan-dihydroohlorid_v das bei 210-212 ⁰C schallst.

Analyse für C₂₇H H₃Cl₂ (M - 472)

Berechnet« C 68,64 % H 7,46 % K 8,89 % Cl 15,01 % gefunden! C 68,34 * H 7,47 % M 9,18 % Ol 14,95 *·

Beispiel 28

14-( Aoetamldometharl )-TJnoan

a) 0,155 g (0,SbMoI) 14*(Ajainoäthyl)-Yincan werdia in 5 ml Essigsäureanhydrid gelöst· Die Lösung wird unter ataosphärischen Druck und unter Stickstoff 4 Stunden lang bei 100 ⁰C gehalten« Sanaoh wird der Überschuß des Esslgeäureanhydride in Vakuum abdestilliert» Der Destillationsrückstand wird in 20 nl Diohlomethan aufgenommen und die Lösung auerst dreimal nit je Io al 10 %-iger wäßriger Hatrlunbioarbonatlösung, dann alt 10 ml Wasser gewaschen· Dl« organische ShMe wird über geglühten Hatrlunsulfat getrocknet und lsi Takuun eingedampft· Das bein Eindanpfen erhaltene gelbe Bars wird aus einen Alkohol-Waeser-Oenisch kristallisiert· Auf dies« Welse erhält nan 0,11 g 14-(Aoetamidoaethyl)-viiioan, das bei 178-181 ⁹O sohnilst,

b) 0,155 g (0.5 nMol) l4-rAm4no«thyl)-viaoan werdjn

in 3 al Eseigeäureanhydrid gelost und dl· Lösung mit 0,1 nl

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- kj - .

Fyridin versetzt· Das Realctionsgeaisoh wird bei Zimmertem~ peratur im Dunkeln 24 Stunden lang stehen gelassen und daiaaeh in 20 ml gesättigte wäßrige Natrlumbioarbonatlösung eingegossen» Der ausgefallene weiße niederschlag wird abfiltriert,

auf dem Filter mit destilliertes Wasser gewasohen, dann gern trooknet und schließlich aus einem Alkphol-Ather-aemisoh

umkristallisiert· Es werden 0,15 β 14-(Acetamidomethyl)-Tiiieaji erhalten, das bei 178-180.⁰C sohmilet· Analyse für C₂₂H₂₉IT₃O (M -351) Bereohnett K 11,96 % gefundenι Η 12,03 %· Beispiel 29

g (0,5 nMol) 14-(^jniaomethyl)--rinoan werden in 4 ml Dichlormethan gelöst und zu der Lösung 0,05 g (0,5 sJbtl) Kohlensäureäthylester gegeben« Die Lösung wird am Rückfluß 4 Stunden lang gekocht» danaoh mit 15 al Bioisloraethan verdünnt und zuerst mit 2x10 ml 10 St-iger wäßriger Hatriutbioarbonatlösung, dann mit wenig Waa^er gewasohen· Die Lösung wird über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und daan im Ta· kuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit einen Oe-

It

misch aus Äther und Fetroläther behandelt, wobei sioh ein amorpher, weißer Hiedersohlag abscheidet· Ss werden 0,10 g 14-(Athoxyoarbonylaminomethyl)-vinoan erhalten· Analyse für C₂₃H₃₁H₃O₂ (H - 381) Bereohnett C 72,4 % H 11,02 % gefunden? C 72,1 % H 10,87 %·

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- hk -

Beispiel 30

14- ( QuanldiBomethyl)-TflncaiT- -alkydroc&I uxtA 0,155 g (0,5 »Mol) 14-{Ajnli>3Wötliyl)-Tißoan were »ε in 5 al absolutem iilkohol gelost wuid "u der Lösung 0,1 g S-Methyl-isothiuronium^odid gegeben* Mw Lesung wiyd isa Sticks toff strom *n Hüokfluß 4 Stu> ~%m lang gekocht und danach im Vakuum eiagadisrnpftc -.1ε Eiadampfrückstand wir£ eine weißlich-gelbe f sohaumige Substanz erhalten, die mit 10 ml 5 #~iger NatritunbIee.i»i;o»atlÖsui^5 veradecht unä dann jfweimal mit je 10 ml Chloroform extrauiart wird. Die chloroformis^sfe^a Blasen werden mit wenig 'Kasser gewaschen, über geglühtem natriumsulfat getrocknet and dann i": Yakuiuti eingedampft· Der Eindampfrückstand wird In trockenem alkohol aufgenommen, die Lösung mit trockenem Sei.^änregas gesättigt und anschließend

ti

mit Athar versetzt, wodurch sioh ein dunkler Niederschlag ßcheidet, der sofort abfiltriert wlrd> Das KLltrat wird ter mit Athex Tfe^setatj wobai sich eine weiße, kristallite Substans abscheidet. Auf diese V/eise werden 0,1^ g (56 *5) 14-(Quanidiriometliyl)-Tiaoan-dihydroohlori.i erhalten, das bei 235 0 unter Serse'tsung schmilzt« Analyse für C₂I^H31^N5^C12 ⁽'^W
Berechnet: N 16,50 % Cl 16,71 %
gefundeni H 16,67 % Cl 16,38 %

31 ·

co O₉464 g (1 mMol) Desoxyvincaminoltosylat warden is*,

*

^ο 40 ml absolutem Äther suspendiert und unter intensivem

^k au der Suspension 0,3 g Mtbiumaluminiumhydrid gegebea B co- Eeaktionsgemisoh wird. i)ei 2iD/\vt\Qr{empexiuv swei Stunden gerührt und a..-a.äc:i 4 istuv.isn iasg am B.üak.?lu^: gsko.:ht«

BAD ORIGINAL

Der Komplex wird ait Wasser aera«tat. Des? ausgifc ifeiedene weiße Kiedersohlag wird abfiltriert und mit 30 «1 Athex* gewaschen. Aue den Ultrat wird car Äther las Yäkuum abgedampft· Der BLndampfrüoketand ist ein öliges JteadK&t, daß beim Stehen krietöaXiaiert, m w@rde& 0,29 g (99 $) 14>Methyl*Tineau erhalten, das bei 102-104 ^G0 &ohailst·

Analye· für O₂o^H26^H2 ^{(H β 294)} Bereohnett C 81,7 % H B,9? < N 9,50 %

gefunden» 0 81,63 % H 8_t$-b % N 9,46 %.

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Claims (1)

Patentansprüche

1. Iu Η-Stellung substituierte Vincanderivate der allgemeinen Formel I

und die epimeren Formen derselben der allgemeinen Fortsein Ia und Ib

Aa/

Ab/

worin X ein Wasserstoff atom oder eine gegebenenfalls substi tuierte aliphatisohe oder aromatische SuIfonyloxygruppe, eine Thiooyanatgruppe, eine Azidogruppe oder eine gegebenen* falls durch aliphatisch^, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Acyl-, Alkyloxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl- oder Aminocarboimidogruppen oder durch substituierte Derivate dieser Gruppen mono- oder

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disubstituierte Aininogruppe bedeutet) wobei diu erwähnten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Substitueuten dar Ji rain ogruppe nit dem Stickstoffatom der...Ainin©gruppe auch einen 5-, 6- oder 7-Sliedrigen, tjesjat^tä^^n tioder ungesättigten, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Sohwefel-Heteroatom enthaltenden Ring bilden können, sowie die Säureadditionssalze und quartärenSalze dieser Verbindungen·

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- V