DE2509155A1 - 1,4-benzoxazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

1,4-benzoxazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2509155A1
DE2509155A1 DE19752509155 DE2509155A DE2509155A1 DE 2509155 A1 DE2509155 A1 DE 2509155A1 DE 19752509155 DE19752509155 DE 19752509155 DE 2509155 A DE2509155 A DE 2509155A DE 2509155 A1 DE2509155 A1 DE 2509155A1
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carbon atoms
benzoxazine
alkyl
oxo
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DE19752509155
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Horst Dr Dornauer
Joachim Dr Kaiser
Karl Dr Schmitt
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • 1.4-Benzoxaz inderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Es ist bekannt, daß bestimmte basisch substituierte Carbonsäureamide bzw. -anilide, beispielsweise Procainamid und Lidocain (vgl. G. Ehrhart und H. Ruschig, "Arzneimittel", Band 2, Weinheim/Bergstr. 1972, Seite 241) antiarrhythmische und lokalanästhietische Wirkungen aufweisen.
  • Gegenstand der Erfindung sind neue 1,4-Benzoxazinderivate der Formel I worin R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeutet, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 10 C-Atomen, Aralkyl mit 1 - 4 C-Atomen im Alkylrest oder Phenyl, R4 Wasserstoff oder Hydroxyl, R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 4 C-AtomenlAralkyl mit 1 - 4 C-Atomen im Alkylrest bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 6 Ring-C-Atomen bilden, worin eines der Ring-Kohlenstoffatome auch durch Sauerstoff oder ein weiteres,ggf. mit C1 - C4-Alkyl oder den Phenylrest, welcher seinerseits einen oder mehrere niedere Alkylreste tragen kann substituiertes Stickstoffatom ersetzt sein kann, worin auch R5 und R6 zusammen mit den beiden Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, heterocyclische Ringe mit 6 Gliedern bilden können und worin A geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 2 - 5 C-Atomen darstellt, deren Additionsverbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.
  • 1,4-Benzoxazine der Formel I und ihre Salze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und zeichnen sich insbesondere durch ihre antiarrhythmische Wirksamkeit aus.
  • Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung der 1,4-Benzoxazine der Formel I sowie pharmazeutische Zubereitungen dieser Verbindungen.
  • Das Verfahren zur Herstellung der 1,4-Benzoxazine der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man, a) eine Verbindung der Formel II, worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Redeutungen haben, mit einem Amin der Formel III, worin R5, R6, R7 und A die zur Formel T genannten Bedeutungen besitzen, umsetzt oder b) ein Halogencarbonsäureanilid der Formel IV, worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R1 bis R7 und A die zur Formel 1 genannte Bedeutung haben, in Gegenwart von Basen cyclisiert oder c) ein Hydroxycarbonsäureanilid-Derivat der Formel V, worin R1 - R1 und R7 und A die zur Forme1 I genannte Bedeutung ha-8 ben und R Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen oder Phenyl bedeutet, in Gegenwart saurer Kondensationsmittel cyclisiert1 oder d) ein Benzoxazinthion der Formel VS, worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste Schwefel darstellt, und worin R1 - R7 und A die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit entschwefelnden Mitteln umsetztßoder e) ein o-A1koxyearbonsäureanilid der Formel VII, worin R1 - R7 und A die zur Formel I genannte Bedeutung haben, Hal Chlor, Brom oder Jod jR9 einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder einen Aralkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest bedeutet, in Gegenwart von Lewis-Säuren cyclisiertl oder f) ein o-Nitrocarbonsäure-Derivat der Formel VIII, worin R2 bis R7 und A die zur Formel I genannte Bedeutung haben, R10 Hydroxyl, 0- oder S-Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen, 0- oder Phenyl, Chlor, Brom, Jod oder einen ggf. substituierten Aminorest bedeuten, in Gegenwart von Reduktionsmitteln cyclisiert, oder g) ein o-Aminocarbonsä.ure-Derivat der Formel IX worin R2 bis R7 und A die zur Formel I und R10 die zur Formel VIII genannten Bedeutungen haben, cyclisiert und ggf.
  • die so erhaltenen Verbindungen in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt.
  • Unter den fur die Substituenten R1 - R7 sowie A genannten Bedeutungen sind folgende bevorzugt: Für R1 Wasserstoff und der Methylrest, für R2 und R) Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 5 C-Atomen und Benzyl, insbesondere Wasserstoff, i-Propyl und n-Butyl, für R4 und R5 Wasserstoff, für R6 und R7 gleiche Alkylreste mit 1 - 4 C-Atomen sowie Benzyl, ferner für den Fall, daß R6 und R7 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der Piperazin-, Piperidin-, Pyrrolidin- sowie Morpholinring,sowie für A geradkettiges Alkylen mit 2 oder 3 C-Atomen.
  • Die Carboxamid-Gruppe ist mit dem Benzolring bevorzugt in 6-, 7- oder 8-Stellung, besonders bevorzugt in 6-Stellung verbunden.
  • Verfahrensweise a) Die Ausgangsverbindungen der Formel II können in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung entsprechender Derivate von o-Aminophenolen mit JJ-Halogencarbonsäurederivaten erhalten werden. (Vgl. A. Einhorn, Ann. Chem. 311, 154 (1900).
  • Nach Verfahren a) wird die Umsetzung vorteilhaft in nichtwäßrigen Lösungsmitteln durchgefUhrt; als solche kommen beispielsweise Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Xylol in Frage. Man arbeitet zweckmäßig bei Temperaturen zwischen OOC und 150 0C, wobei die Reaktionsdauer 3e nach Reaktionstemperatur und Reaktionsfähigkeit des betreffenden Carbonsäurederivates in weiten Grenzen variiert werden kann. Verwendet man beispielsweise als reaktionsfähiges Carbonsäurederivat ein Säurechlorid, so kann die Reaktion bei Raumtemperatur schon nach wenigen Minuten beendet sein. Hingegen können bei Verwendung von Carbonsäureestern Reaktionszeiten von mehreren Stunden erforderlich sein. Bei Säureanhydriden oder auch gemischten Anhydriden kann die Reaktion ebenfalls bereits nach wenigen Minuten beendet sein. (Vgl. W. Reppe Ann. Chem.
  • 596, 109 (1955).
  • Verfahrensweise b) Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel IV für die Brerfahrensweise b) erfolgt über o-Amino-hydroxy-benzoesäureamide der Formel X welche aus o-Amino-hydroxy-benzoesäuren der Formel XI vorzugsweise in Form reaktionsfiger Derivate durch Reaktion mit einem Amin der Formel XII hergestellt werden können, zweckmäßig analog der von Hartmann (J. pr. ß27 16, 50)beschriebenen Methode.
  • Die so dargestellten o-Amino-hydroxy-benzoesäureamide der Formel X werden dann mit -Halogencarbonsäurederivaten zu den Ausgangsstoffen der Formel IV umgesetzt (vgl. A. Einhorn, Ann.
  • Chem. 311, 154 (1900».
  • Nach Verfahren b) kann die Reaktion in wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösungsmitteln, wie Pyridin' Alkohol, Acetonitril und Toluol, durchgeführt werden. Die Cyclisierung der genannten Ausgangsstoffe der Formel IV erfolgt zweckmäßig in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel, wie tertiärer organischer Basen, Alkali- oder Erdalkalicarbonate, -hydroxide, -amide oder -metalle. (Vgl. K. v. Auwers und E..Frese, Ber. 59, 539 (1926)).
  • Verfahrensweise c) Die für die Verfahrensweise c) benötigten Ausgangsstoffe der Formel V erhält man z.B. entsprechend den Angaben in Gazz.
  • chim. ital. 61, 158 (1931) durch Umsetzung von o-Amino-hydroxybenzoesäureamiden der Formel X mit Derivaten von C-Hydroxycarbonsäuren.
  • Nach Verfahren c) werden die genannten Ausgangsstoffe der Formel V in indifferenten Lösungsmitteln in Gegenwart saurer Kondensationsmittel wie Schwefalsäure, Perchlorsäure, Aluminiumchlorid oder Phosphoroxychlorid cycllsiet (vgl. J. Argabright, H. Rider und R. Sieck, J. Org. Chem. 30, 3317 (1965)).
  • Verfahrensweise d) Die Ausgangsverbindungen der Formel VI für die Verfahrensweise d) werden ebenfalls nach an sich bekannten Methoden hergestellt.
  • Als Ausgangsstoffe dienen beispielsweise Verbindungen der Formeln II - V, die anstelle des Sauerstoffs ein Schwefelatom enthalten.
  • Nach Verfahren d) erfolgt der Ersatz von Schwefel durch Sauerstoff in den genannten Ausgangsstoffen der Formel VI mit Hilfe von Schwermetalloxiden wie Bleioxid oder Quecksilberoxid oder Schwermetallsalzen wie Bleinitrat oder durch Oxydationsmittel wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetrige Säure unter Reaktionsbedingungen, wie sie aus analogen Methoden im Prinzip geläufig sind (vgl. R. Boudet, Bl. 5, 18, 846 (1951)).
  • Verfahrensweise e) Die Darstellung der Verbindungen der Formel VII, die als Ausgangsmaterialien für die Verfahrensweise e) dienen, erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Analog der im Verfahren b) beschriebenen Darstellung der Ausgangsprodukte werden o-Amino-alkoxybenzoesäureamide der Formel XIII mit Halogencarbonsäurederivaten zur Reaktion gebracht (vgl. A.
  • Einhorn, Ann. Chem. 311, 154 (1900)> Die hierfür benötigten o-Åmino-alkox-y-benzoesäureamide werden zweckmäßig aus o-Amino-alkoxy-benzoesäuren und Aminen analog Cahours (Ann. Chem. 70, 47) hergestellt.
  • Nach Verfahren e) kann die Umsetzung der Verbindungen der Formel VII in Gegenwart einer Lewis-Säure wie z.B. Aluminiumchlorid in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Günstige Reaktionstemperaturen liegen z.B. zwischen 1400C und-1800C (vgl. J. Loudon und J. Ogg, J. Chem. Soc. 1955, 739).
  • Verfahrensweise 1) o-Nitrocarbonsäurederivate der Formel VIII werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Man geht zweckmäßig so vor, daß zunächst o-Hydroxy-nitro-benzoesäureamide der Formel XIV analog F. Beilstein und A. Kuhlberg (Ann. Chem. 16), 138 (1872)), aus o-Nitro-hydroxy-bGnzoesäurederivaten und Aminen dargestellt werden.
  • Diese Zwischenprodukte werden in nachfolgender Reaktion mit Halogencarbonsäurederivaten, vorzugsweise Carbonsäuren und Carbonsäureestern analog Kym (J. Pr. g 27 55, 122)in die husgangsstoffe der Formel VIII überführt.
  • Nach Verfahren £) werden die Verbindungen der Formel VIII in Gegenwart eines Reduktionsmittels cyclisiert. Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise H2/Raney-Nickel, H2/Platin, H2/Palladium, Zink, Zinn sowie Ammoniumsulfid, Natriumsulfid und Natriumdithionit in Betracht. Als Lösungsmittel werden Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, sowie Tetrahydrofuran, Dioxan und Eisessig verwendet. Die angewandten Temperaturen sind von den eingesetzten Reaktionskomponenten abhängig und variieren zwisehen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. (Vgl. G. Newbery und M. Phillips, J. Chem. Soc. 1928, 3046).
  • Verfahrensweise g) Die Ausgangsverbindungen der Formel IX werden in an sich bekannter Weise durch Reduktion geeigneter o-Nitro-alkoxy-benzoesäureamide analog dem von Eo Grandmougin (B. 39, 5562 (1906)) angegebenen Verfahren erhalten. Die Darstellung der o-Nitro-alkoxy-benzoesäureamide gelingt nach der im Verfahren f) beschriebenen Weise.
  • Nach Verfahren g) können o-Aminophenoxycarbonsäurederivate der Formel IX in An- oder Abwesenheit saurer Katalysatoren wie z.B.
  • Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder wasserabspaltender Mittel wie z.B. Essigsäureanhydrid oder Thionylchlorid, ggf. in einem Lösungsmittel wie Eisessig, Äthanol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oderDioxan bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des ggf. verwendeten Lösungsmittels cyclisiert werden (vgl. C. Culvenor et al. J. Chem. Soc. 1949, 278).
  • Die 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1>4-benzoxazincarboxamide gemäß der Erfindung besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie beseitigen im Tierversuch die durch Strophantin hervorgerufenen Extrasystolen, weisen am isolierten, nach Langendorff perfundierten Meerschweinchen-Herzen gegen Digitoxin und Aconitin einen Schutzeffekt auf und senken die Temperaturwerte, bei denen an der unterkühlten narkotisierten Watte Kammerflimmern eintritt, signifikant. Die Toxizität der Verbindungen gemäß der Erfindung ist relativ gering. Sie können daher als wertvolle, herz-kreislauf-wirksame Arzneimittel, insbesondere als Antiarrhythmica eingesetzt werden.
  • Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit pharmakologisch verträglichen Trägern vermischt angewandt werden.
  • Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische Öle in Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.
  • Eine z.B. für die Notfalltherapie wichtige Anwendungsform liegt in der intravenösen Applikation. Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche Salze, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit besitzen, mit den dafür üblichen Hilfsstoffen, die z.B. lösungsvermittelnde oder puffernde Eigenschaften haben können, in Lösung gebracht.
  • Physiologisch verträgliche Salze werden z.B. mit folgenden Säuren gebildet: Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methylschwerelsäure, Amidosulfonsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure Zitronensäure, Apfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Embonsäure, Naphtalin-1,5-disulfonsäure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, p-Aminosalicylsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten, z.B. solche mit lonenaustauscherwirkung.
  • Als Lösungsmittel für eine intravenöse Applikation kommen z.B.
  • in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder verdünnte Alkohole wie z.B. Äthanol, Propandiol oder Glyceri.n, daneben auch Zuckerlösungen wie z.B. Glukose- oder annitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können weiterhin auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet werden. In Betracht kommen beispielsweise neben anderen Antiarrhythmica Lipidsenker wie Clofibrat sowie coronarwirksame Substanzen wie ß -Blocker oder Coronardilatatoren.
  • BEISPIELE: 1) Zu einer Suspension von 11,06 g 2-thyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure in 300 ml Xylol gibt man tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 5,9 g Thionylchlorid in 30 ml Xylol und erhitzt 2 Stunden auf 800C. Die Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand in 200 ml frischem Xylol aufgenommen. Diese Lösung wird nun in der Kälte unter Rühren tropfenweise mit 11,6 g 2-Diäthylaminoäthylamin versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird anschließend 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedamprt, der Rückstand in heißem fithanol aufgenommen und mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überfrt. Man erhält 13,7 g N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-äthyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 255 - 60C.
  • In analoger Weise erhält man: 2) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-n-butyl"3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom Fp 247 - 80C aus 2-n-Butyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 2-Diäthylaminoäthylamin.
  • 3) N- -(m-Tolylpiperazin-1-yl)propyl7-2-n-butyl-3-oZo-3,4-dihydro-2H- 1, 4-benzoxazin-6-carboxamid-dihydrochlorid vom Fp 224 - 60C aus 2-n-Butyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1>4-benzoxa zin-6-carbonsäure und 3-(4 -m-Tolylpiperazin-1 -yl )propylamin.
  • 4) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-isopropyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom Fp 266 - 70C aus 2-Isopropyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4*benzoxazin-6-carbonsäure und 2-Diäthylaminoäthylamin.
  • 5) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-isobutyl-)-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom Fp 237 - 8°C aus 2-Isobutyl-3-oXo-3,}-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 2-Diäthylaminoäthylamin.
  • 6) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-n-decyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrogenoxalat vom Fp 184 - 50C aus 2-n-Decyl-3-oXo-),4-dthydro-2H-1}4-benzoxazin-6-carbonsäure und 2-Diäthylrr:no äthylamin.
  • 7) 2-n-Butyl-3-oXo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure-4'-methylpiperazid vom Fp 142 - 4°C aus 2-n-Butyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 4-Methylpiperazin.
  • 8) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-n-octyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-o-carboxamid-hydrogenoxalat vom Fp 203 - 6°C aus 2-n-Octyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 2-Diäthylaminoäthylamin.
  • 9) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-n-butyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-7-carboxamid-hydrogenoxalat vom Fp 100 - 30C aus 2-n-Butyl-3-oxo-3,4-dShydro 2H-1,4-benzoxazin-7-carbonsäure und 2-Diäthylaminoäthylamin.
  • 10) N-t2-Diäthylaminoäthyl)-2-n-butyl-4-meQhyl-3-oXo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrogenoxalat vom Fp 116 - 70C aus 2-n-Buty'-4-methyl-)-oxo-),4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 2-Diäthylaminoäthylamin.
  • 11) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-hydroxy )-oxo-),4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-hydrochlorid vom Fp 2610C aus 7-Hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure und 2-Diäthylaminoäthylamin.
  • 12) N-(2-Morpholinoäthyl)-3-oxo-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom. Fp 272 - 4°C aus )-oxo-2-phenyl -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 2-Morpholinäthylamin.
  • 13) N-(2-Piperidinoäthyl)-2-n-butyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom Fp 244 - 50C aus 2-n-Butyl-3-oXo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 2-Piperidinoäthylamin.
  • 14) N-(2-reorpholinoäthyl)-2-n-butyl-3-oxo-3,4-dShydro-2Hy1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom Fp 253 - 40C aus 2-n-Butyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure - und 2-Morpholinoäthylamin.
  • 15) N-[3-(m-Tolylpiperazin-1-yl)propyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-dihydrochlorid vom Fp 252 - 3°C aus 3-Oxo-3 4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 3-(4 -m-Tolylpiperazin-1-yl)propylamin.
  • 16) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom Fp 2780C aus 3-Oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 2-Diäthylaminoäthylamin.
  • 17) N-(2-Diathylaminoäthyl)-3-cxo-2-n-pentyl-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom Fp 209 - 10°C aus 3-Oxo-2-n-pentyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 2-Diäthylami noäthylamin.
  • 18) N-(2-Diätharlaminoäthyl)-2-n-hexyl-3-oxo-3s4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom Fp 208 - 9°C aus 2-n-HeXyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 2 -Di äthylaminoäthylamin.
  • 19) N-[3-(m-Tolylpiperazin-1-yl)propyl]-2-n-hexyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom Fp 222 - 30C aus 2-n-Hexyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 3-('-m-Tolylpiperazin-i-yl)prcpylamin. .
  • 20) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom Fp 222 - 40C aus 2,2-Dimethyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 2-Diäthylaminoäthylamin.
  • 21) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methyl-3-oxo-),4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom Fp 254 - 5 0C aus 2-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 2-Diäthylaminoäthylamin.
  • 22) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2,2-diphenyl-3 oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom Fp 268 - 700C aus 2,2-Diphenyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 2-Diäthylaminoäthylamin.
  • 23) N-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-n-butyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom Fp 257 - 80C aus 2-n-Butyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 2-Dime Die thyl am ino äthylamin.
  • 24) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-benzyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrogenoxalat vom Fp 231 - 20C aus 2-Benzyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 2-Diäthylaminoäthylamin.
  • 25) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-n-butyl-7-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamid-hydrogenoxalat vom Fp 147 - 80C aus 2-n-Butyl-7-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-carbonsäure und 2-Diäthylaminoäthylamin.
  • 26) N-g -/Nt-(3,3-Diphenylpropyl)-N-methylamino7propyl7-2-nheXyl-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamidmethansulfonat vom Fp 172 - 30C aus 2-n-Hexyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 3-ffiN' - (3,3-Diphenylpropyl )-N' -methylamino7propylamin.
  • 27) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-oxo-2-n-propyl-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom Fp 256 - 70C aus 2-n-Propyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 2-Diäthylaminoäthylamin.
  • 28) N-(2-Dibutylaminoäthyl)-3-oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom Fp 150 - 20C aus 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 2-Dibutylaminoäthylamin.
  • 29) N-()-Diäthylamino-1-methyl-propyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom Fp 188 - 900C aus 3-Oxo-3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure und 3-Diäthylamino-1-methylpropylamin.
  • 30) Zu einer Suspension von 9,0 g 2-n-Butyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure in 100 ml wasserfreiem Dioxan gibt man unter Rühren und Eiskühlung 3,6 g Triäthylamin und anschließend 4,34 g Chlorameisensäureäthylester. Nach kurzer Wartezeit wird die Suspension bei 5 bis 10°C tropfenweise mit 4>62 g 3-Piperidinopropylamin versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 6>0 g N-(3-Piperidinopropyl)-2-n-butyl-3-oxo 3,4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid vom Fp 202 - 40c.
  • 31) 4,27 g 3-(2'-Bromhexanoylamino)-4-hydroxy-benzoesäure-2'' -diäthylaminoäthylamid und 1,68 g NaHCO3 werden in 100 ml Wasser 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Es bilden sich ölige Tropfen, die in der Kälte zu einer halbfesten Masse erstarren. Man verreibt diese mit einer 10 % Na2CO3-Lösung, wäscht den Rückstand gut mit Wasser und nimmt ihn in Chloroform auf.
  • Nach dem Trocknen der Lösung mit Na2S04 wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Man erhält 2,53 g N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-nbutyl-3-oXo-),4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamidhydrochlorid vom Fp 2480C.

Claims (7)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    1 1,4-Benzoxazinderivate der Formel I worin R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeutet, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff} Alkyl mit 1 - 10 C-Atomen, Aralkyl mit 1 - 4 C-Atomen im Alkylrest oder Phenyl, R4 Wasserstoff oder Hydroxyl, R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen,Aralkyl mit 1 - 4 C-Atomen im Alkylrest bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen heterccyclischen Ring mit 4 bis 6 Ring-C-Atomen bilden, worin eines der Ring-Kohlenstoflatome auch durch Sauerstofr oder ein weiteres ggf. mit C1 - C4-Alkyl oder den Phenylrest, welcher seinerseits einen oder mehrere niedere Alkylreste tragen kann,substituiertes Stickstoffatom ersetzt sein kann, worin auch R5 und R6 zusammen mit denbeiden Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, heterocyclische Ringe mit 6 Gliedern bilden können und worin A geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 2 - 5 C-Atomen darstellt, deren Additionsverbindungen mit physiologisch verträglichen Sauren sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-3,LC-dihydro-2H-1,4-benzoxazinen der Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II, worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel III, worin R5, R6, R7 und A die zur Formel I genannten Bedeutungen besitzen, umsetzt oder b) ein Halogencarbonsäureanilid der Formel TV, worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R1 bis R7 und A die zur Formel I genannte Bedeutung haben, in Gegenwart von Basen cyclisiert oder c) ein Hydroxycarbons äureanilid-Derivat der Formel V, worin R1 - R7 und A die zur Formel 1 genannte Bedeutung haben und R8 Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen oder Phenyl bedeutet, in Gegenwart saurer Kondensationsmittel cyclisiert oder d) ein Benzoxazinthion der Formel VI, worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet mit der Maßgabe, daß mindestens einer der beiden Reste Schwefel darstellt, und worin R1 - R7 und A die zur Formel I genannte Bedeutung haben mit entschwefelnden Mitteln umsetzt oder e) ein o-Alkoxycarbonsäureanilid der Formel VII, worin R1 - R7 und A die zur Formel I genannte Bedeutung haben, Hal Chlor, Brom oder Jod jR9 einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder einen Aralkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl rest bedeutet, in Gegenwart von Lewis-Säuren cyclisiert/ oder f) ein o-Nitrocarbonsäure-Derivat der Formel VIII, worin R2 bis R7 und A die zur Formel I genannte Bedeutung haben, R10 Hydroxyl, 0- oder S-Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen, 0- oder S-Phenyl, Chlor, Brom, Jod oder einen ggf. substituierten Aminorest bedeuten, in Gegenwart von Reduktionsmitteln cyclisiert, oder g) ein o-Aminocarbonsäure-Derivat der Formel IX worin R2 bis R7 und A die zur Formel I und R1° die zur Formel VIII genannten Bedeutungen haben, cyclisiert und ggf.
    die so erhaltenen Verbindungen in physiologisch verträgliche Saureadditionssalze überführt.
  3. 3. N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-n-butyl~D-oxo-),4-dShydro-2H-1, 4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochlorid.
  4. 4. N-(2-Dibutylaminoäthyl)-)-oxo-),4-dShydro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamid-hydrochl orid.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch i gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.
  6. 6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
  7. 7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2588868A1 (fr) * 1985-10-21 1987-04-24 Negma Laboratoires Acyl-7 benzoxazinones et leurs derives, procede pour les obtenir et compositions pharmaceutiques les contenant
US4892872A (en) * 1987-10-22 1990-01-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoxazine compounds and pharmaceutical use thereof
EP0407137A3 (en) * 1989-07-03 1992-03-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzazine compounds and pharmaceutical uses thereof
US5185333A (en) * 1989-07-03 1993-02-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzazine compounds and pharmaceutical uses thereof
WO1993005038A1 (en) * 1991-09-12 1993-03-18 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
GR920100469A (el) * 1992-10-19 1994-06-30 Smithkline Beecham Plc Ανταγωνιστές 5-ΗΤ4 βενζοδιοξανο οξαδιαζόλης.
WO2000012492A1 (en) * 1998-09-01 2000-03-09 Nissan Chemical Industries, Ltd. Benzoxazine derivatives
WO2000017173A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-30 Schering Aktiengesellschaft Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln
JP2003514888A (ja) * 1999-11-25 2003-04-22 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 光学活性アミンの製造方法

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2588868A1 (fr) * 1985-10-21 1987-04-24 Negma Laboratoires Acyl-7 benzoxazinones et leurs derives, procede pour les obtenir et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0223674A1 (de) * 1985-10-21 1987-05-27 Laboratoires Negma 7-Acyl-benzoxazinone und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US4778792A (en) * 1985-10-21 1988-10-18 Laboratories Negma Use of 7-acyl benzoxazinones and their derivatives in treating atheromatous disorders
US4892872A (en) * 1987-10-22 1990-01-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoxazine compounds and pharmaceutical use thereof
EP0313393A3 (de) * 1987-10-22 1991-02-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoxazin-Verbindungen und ihre pharmazeutische Anwendung
US5185333A (en) * 1989-07-03 1993-02-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzazine compounds and pharmaceutical uses thereof
EP0407137A3 (en) * 1989-07-03 1992-03-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzazine compounds and pharmaceutical uses thereof
WO1993005038A1 (en) * 1991-09-12 1993-03-18 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
US5580885A (en) * 1991-09-12 1996-12-03 Smithkline Beecham P.L.C. 5-HT4 receptor antagonists
GR920100469A (el) * 1992-10-19 1994-06-30 Smithkline Beecham Plc Ανταγωνιστές 5-ΗΤ4 βενζοδιοξανο οξαδιαζόλης.
WO2000012492A1 (en) * 1998-09-01 2000-03-09 Nissan Chemical Industries, Ltd. Benzoxazine derivatives
WO2000017173A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-30 Schering Aktiengesellschaft Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln
US6841550B1 (en) 1998-09-18 2005-01-11 Schering Aktiengesellschaft Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in medicines
JP2003514888A (ja) * 1999-11-25 2003-04-22 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 光学活性アミンの製造方法
JP4776846B2 (ja) * 1999-11-25 2011-09-21 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 光学活性アミンの製造方法

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