DE1905353C3 - 2-Benzylimidazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

2-Benzylimidazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen

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DE1905353C3 DE1905353A DE1905353A DE1905353C3 DE 1905353 C3 DE1905353 C3 DE 1905353C3 DE 1905353 A DE1905353 A DE 1905353A DE 1905353 A DE1905353 A DE 1905353A DE 1905353 C3 DE1905353 C3 DE 1905353C3
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Description

CH,
worin U 2-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl oder 2-Pyrazinyl und R Wasserstoff, Dimethylamine oder Halogen bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. 2-[a-(2-Pyrimidinyl)-A-hydroxy-p-chlorbenzy!]-imidazolin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
U-C-
NH
CH,-
-CH1
worin U und R wie in Anspruch 1 definiert sind, einer oxidativen Behandlung unterwirft, und eine so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt. 4. Pharmazeutische Zubereitung mit antidepressiver Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 und 2.
R Wasserstoff, Dünethylamino oder Halogen bedeuten, und können auch ah pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze vorliegen.
Der Ausdruck »Halogen« umfaßt alle 4 Elemente, 5 obwohl Chlor und Brom bevorzugt werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen dieser Erfindung umfassen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure, oder
in mit organischen Carbon- und Sulfonsäuren, z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Glycol-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Benroe-, Zimt-, Salicyl-, 4-AmUiOSaIiCyI-, 2-Phenoxybenzoe-, 2-Acetoxybenzoe-, Methansulfon-, Aethansulfon-,
is 2-Hydroxyäthansulfon-, Aethan-l^-disulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon- und Naphthalin-2-sulfonsäure. Andere Säureadditionssalze können als Zwischenprodukt verwendet werden, z.B. bei der Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung von ande-
2« ren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, sowie für Identifizierungs- und Charakterisierungszwecke; Beispiele für solche andere Salze sind jene, die sich von bestimmten anorganischen Säuren, z. B. Perchlorsäure, von sauren organischen Nitroverbindungen, z. B. Pikrin-, Pikrolon- und Flaviansäure, oder von Metallkomplexsäuren, z.B. Phosphorwolfram-, Phosphormolybdän-, Platinchlorwasserstoff- und Reineckesäure, ableiten.
Alle Verbindungen dieser Erfindung enthalten minde-
ii) stens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, d. i. jenes, an das die drei cyclischen Teile gebunden sind. Dieses Kohlenstoffatom wird im folgenden zuweilen als zentrales Kohlenstoffatom bezeichnet Die Verbindungen können daher in Form von optischen Isomeren und
Ji Mischungen solcher Isomeren, z. B. Racemate, vorliegen. Wo immer in der Beschreibung und den Ansprüchen auf Verbindungen mit einer bestimmten Struktur bezug genommen wird, erfolgt dies ohne Berücksichtigung der optischen Isomerie, und eine solche Struktur
4i) umfaßt alle diese optischen Isomeren sowie alle Mischungen davon. Wegen der Unterschiede der Wirksamkeit kann es wünschenswert sein, die einzelnen optischen Isomeren aus den Mischungen abzutrennen. Die neuen Verbindungen dieser Erfindung können
v-, hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft neue 2-Benzylimidazolinderivate, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen mit antidepressiver Wirkung.
Die geprüften Verbindungen zeigen zusätzlich eine entzündungshemmende Wirkung.
Die neuen Verbindungen der Erfindung entsprechen der folgenden allgemeinen Formel
OH
-jo
Nil ' N
S i
CH2 CII2
U 2-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl oder 2-Pyrazinyl und
/ V
NH N
I I
CH2 CH2
worin U und R wie oben definiert sind, einer oxydativen Behandlung unterwirft, und eine so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
Die Oxydation an dem zentralen Kohlenstoffatom kann leicht durch Standardoxydationsverfchren ausgeführt werden. Im allgemeinen wird die Oxydation in einfacher Weise ausgeführt, indem eine Lösung der entsprechenden Ausgangsverbindung einer oxydierenden Atmosphäre, z. B. Luft, bei Raumtemperatur ausgesetzt wird.
Alternativ kann die Oxydation durch Erhitzen der Ausgangsverbindung in inerten Lösungsmitteln, z.B. Benzol, Alkohol und Toluol, erreicht werden.
Die Ausgangsverbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man ein entsprechend substituiertes Nitril (II) mit Aethylendiamin durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Schwefel, bei Temperaturen von 80—1900C, kondensiert Die Reaktion wird in einer Atmosphäre von Inertgas, z. B. Stickstoff, ausgeführt Die Erhitzung wird im allgemeinen etwa 2—10 Stunden fortgeführt, obwohl die Reaktion bis zu 20 Stunden dauern kann. Diese Stufe kann schematisch wie folgt veranschaulicht werden:
Die Nitrile der Formel (II) sind im allgemeinen bekannte Verbindungen, jedoch in jenen Fällen, in denen ein besonderes Nitril unbekannt ist, kann seine Herstellung durch Standard- und analoge bekannte Arylierungsverfahren durchgeführt werden, in denen entsprechende Arylhalogenide, vorzugsweise Arylchlorid, mit Natriumderivaten der entsprechenden Nitrile kondensiert werden. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Toluol, flüssigem Ammoniak, Benzol und dgl. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Bei Verwendung von Ammoniak wird die Kondensation bei einer niedrigeren Temperatur als Rückflußtemperatur, zweckmäßigerweise um — 400C, durchgeführt.
Beispiel
2-[«-(2-Pyridyl)-<x-hydroxy-benzyl]-imidazolin
20 g 2-[«-(2-Pyridyl)-benzyI]-imidazolin werden in 500 ml trockenem Benzol gelöst, und die Lösung wird in einem Strom trockener Luft 20 Stunden kräftig gerührt. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat auf etwa '/3 seines ursprünglichen Volumens konzentriert. Die beim Kühlen des konzentrierten Filtrates gebildeten Kristalle werden abfiltriert und das gewünschte Produkt aus Alkohol umkristallisiert, wobei 2-[«-(2-Pyridyl)- «-hydroxy-benzyl]-imidazolin, Fp.= 152—1540C, erhalten wird. Das Hydrochloridsalz, Fp. = 206—2080C, wird mit einem Äquivalent trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol hergestellt.
In ähnlicher Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
2-[«-(2-Pyrazinyl)-flt-hydroxy-p-chlorbenzyl]-imid-
azolin, Fp. des Maleatsalzes = 176-177°C.
2-[«-(2-Pyrimidinyl)-«-hydroxy-p-chlorbenzyl]-
imidazolin, Fp. des Maleatsalzes=163—164° C.
2-[«-(2-Pyridyl)-«-hydroxy-p-chlorbenzyl]-
imidazolin, Fp. des Maleatsalzes = 159— 1600C.
2-[a-(2-Pyridyl)-<x-hydroxy-p-dimethylamino-
benzyij-imidazolin, Fp. des Maleatsalzes
= 156-157,50C.
Die Herstellung der Ausgangsverbindung für obiges Beispiel erfolgt, indem unter Stickstoffatmosphäre eine Mischung aus 19,4 g <x-(2-Pyridyl)-benzylcyanid, 6,6 g Äthylendiamin und 0,2 g Schwefel, 5 Stunden sorgfältig unter Rückfluß erhitzt wird (Badtemperatur 1250C). Die Reaktionsmisphung wird gekühlt und unter Stickstoffatmosphäre in 300 ml Benzol gelöst, die Benzollösung mit Wasser gewaschen, getrocknet (über wasserfreiem Kaliumcarbonat) und filtriert Das Filtrat wird auf ein kleines Volumen eingeengt, woraus das Produkt kristallisiert. Die Kristalle werden filtriert, wobei man 2-[«-(2-Py:-idyl)-benzyl]-imidazolin, Fp.= 134- 136°C,
jo erhält.
Wie oben angegeben, wird die Wirkung einer erfinduigsgemäßen Verbindung als Anti-Depressant bei warmblütigen Lebewesen durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer solchen Verbindung (Verbindungen der Formel I und deren therapeutisch annehmbare Salze) erreicht. Die therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung kann leicht durch Standardmethoden ermittelt werden. Eine solche laboratoriumsmäßige Methode zur Bestimmung der Wirksamkeit einer Verbindung als Anti-Depressant ist ein Tetrabenazinantagonismus-Versuch ähn'ich dem von VG. Vernier et al, in »Psychosomatic Medicin«, Seite 683, herausgegeben durch J. H. Nodine und J. H. Moyer, 1962, beschrieben. Jeder Gruppe von zehn männlichen Carworth Farm (CF Nr. 1)-Mäusen wird oral die Testverbindung verabreicht und 30 min nach Verabreichung der Testdroge werden den Mäusen 30 mg/kg Körpergewicht Tetrabenazinmethansulfonat intraperitoneal injiziert. Nach 39 min wird die Testverbindung auf Grund der von den Mäusen entwickelten Ptosis beurteilt. Es wird eine Wertskala von 0—4 verwendet, wobei 4 eine normale Augenlidöffnung bedeutet und die Werte 3, 2, 1 und 0 eine geringe, eine mäßige, eine auffallende bzw. vollständige Schließung der Augenlidöffnung (Ptosis) anzeigen. Bezogen auf Werte von bekannten Verbindungen, die eine bedeutende Wirksamkeit als Anti-Depressant zeigen, sowie auch bekannte Verbindungen, die keine derartige Wirksamkeit haben, ent-
W) spricht ein Wert von 2 oder mehr einer bedeutenden Wirksamkeit als Anti-Depressant.
Die unter »Testergebnisse« angegebenen ED50-Werte werden graphisch nach der Methode von Li tch field, J. T. und Wilcoxon, F. bestimnt.
hi Der ED50 stellt jene Dosis dar, bei der 50% der Tiere eine Augenlidöffnung von 3 oder mehr aufweisen. Es werden Verbindungen der Erfindung mit dem bekannten Antidepressivum Amitriptylin verglichen.
19 05
5 		353 6
Testergebnisse
Verbindung Oraler ED50 Akute Toxizität
LD50
(mg/kg) (mg/kg)
2-[«-(2-Pyridyl)-«-hydroxy-p-chlorbenzyl]-
imiazolin Maleat		 1,7 261
2-[«-(2-Pyridyl)-a-hydroxybenzyI]-imidazolin 0,9 151
2-[«-(2-Pyridyl)-«-hydroxy-p-dimethylamino-
benzyl]-imidazolin Maleat		 1,5 >100
2-[«-(2-Pyrimidinyl)-«-hydroxy-p-chlorbenzyl]-
imidazolin Maleat		 0,6 >300
2-[Ä-(2-Pyrazinyl)-(x-hydroxy-p-chlorbenzyl]-
imidazolin Maleat		 2,8 >300<600
Amitriptylin
(5-(3-Dimethylamino-pro^yliden)-dibenzo[a,d]-
fl,4]cycioheptadien)		 3,0 142
Unter Zugrundelegung des vorstehend beschriebenen Prüfungsverfahrens und anderer laboratoriumsmäßiger Standardverfahren sowie durch Vergleich mit gut bekannten, als Anti-Depressant wirkenden Substanzen ergibt sich für die Verbindungen gemäß Erfindung zur Erreichung einer Wirksamkeit als Anti-Depressant ein therapeutisch wirksamer Dosisbereich von 0,5 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Obwohl angenommen wird, daß eine therapeutisch wirksame Dosis oral in 3—4 unterteilten Dosen verabreicht wird, hängt die jeweilige maximale Tagesdosis vom Grad der Schwere der Depression des Warmblüters, ihrer Ursache und anderen Gesundheitsfaktoren ab. So wird in jedem besonderen Fall der behandelnde Diagnostiker die jeweils erforderliche Zahl der zu verabreichenden Dosen und den Grad der gewünschten Anti-Depressionswirkung bestimmen.
Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung üben auch eine entzündungswidrige bzw. -hemmende Wirkung bei warmblütigen Lebewesen aus, wenn eine therapeutisch wirksame Menge verabreicht wird. Die therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung zur Erreichung einer entzündungswidrigen bzw. einer -hemmenden Wirkung kann leicht durch den bekannten »Standard Carrageenin Induced Inflammation (Carrageenin Paw) Test«, sowie durch Vergleich mit anderen bekannten, nicht-sterioden, entzündungswidrigen bzw. -hemmenden Stoffen bestimmt werden. Durch Tests wurde bestimmt, daß die therapeutisch wirksame Menge zur Erreichung einer entzündungswidrigen bzw. -hemmenden Wirkung 30—100 mg/kg Körpergewicht beträgt
In ihrer Eigenschaft als therapeutisch verwendbare Verbindungen werden diese in pharmazeutischen Zubereitungen, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, verabreicht. Solche Zubereitungen können
z. B. in Form von Tabletten, Kapseln und Suppositorien, oder in flüssiger Form, wie z. B. als Elixiere und Emulsionen, oder injizierbar vorliegen. In der Formulierung von pharmazeutischen Zubereitungen können solche Substanzen verwendet werden, welche mit den Wirk-
4(i substanzen nicht reagieren, z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Kalciumcarbonat, Talg, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummis, PoIyalkylenglykoie oder Vaseline. In derartigen pharmazeutischen Zubereitungen ist der Wirkstoff vorzugsweise in solchen Gewichtsverhältnissen vorhanden, daß der Gewichtsanteil in der zu verabreichenden Formulierung zwischen 0,1 und 50% liegt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-Benzylimidazolinderivate der allgemeinen Formel
OH
CH,
NH
DE1905353A 1968-02-09 1969-02-04 2-Benzylimidazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen Expired DE1905353C3 (de)

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