DE2047658A1

DE2047658A1 -

Info

Publication number: DE2047658A1
Application number: DE19702047658
Authority: DE
Inventors: D Remy
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1969-09-29
Filing date: 1970-09-28
Publication date: 1971-04-08
Also published as: DE2047658C3; NL167412B; CH554830A; US3719712A; FR2070096A1; DE2047658B2; FR2070096B1; NL167412C; GB1281289A; NL7013565A; JPS5010584B1; SE372256B

Description

• ' 20476Ö8

Patentanwälte
Dr. !ng. Waltsr Abitz
Dr. Dieter F. Morf
Dr. Hans- A. Brauns

8München36, Pienzenauerstr.28

28. Septtoiber 1970

Case: 12731

MERCK & CO., INC.
Rahway, New Jersey, V.St.v.A.

Styrylaralkylamine

Die Erfindung betrifft ungesättigte Derivate von Aralkylaminverbindungen. Sie' betrifft insbesondere substituierte und unsubstituierte Derivate von Styrylaralkylaminen, Phenyläthinylaralkylaminen und die entsprechenden N-substituierten Derivate, wie die N-Alkyl- und'N,N-Dialkylderivate davon. ·

Die Erfindung betrifft auch die neuen Verfahren und die neuen Zwischenprodukte, die zur Herstellung der neuen Aralkylamine verwendet werden, sie betrifft pharmazeutische Formulierungen der neuen Aralkylamine und die Verwendung der nachfolgend beschriebenen neuen Verbindungen und/oder pharmazeutischen Formulierungen zur Behandlung oder Verhütung von Herzrhythmusetörungen (Herz-Arrhythmien).

109815/2248

Die neuen erfi'ndungsgemäßen Verbindungen Bind Arylalkenylaralkylamine, Arylalkinylaralkylamine und die entsprechenden heterocyclischen Alkenyl(oder Alkinyl)-aralkylamine der folgenden Strukturformel:

worin Ar-^ einen Aralkylaminsubstituent, insbesondere einen substituierten oder unsubstituierten Phenylalkylaminsubstituenten bedeutet, Ar₂ einen aromatischen oder heteroaromati*. sehen Substituenten, insbesondere einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest darstellt und die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls zusätzliche Bindung darstellt.

Eine bevorzugte Verbindungsklasse der.vorliegenden Erfindung ist die Klasse der Aralkylamine der folgenden Formel:

in der m eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 bedeutet,

R₂ und R,,die entweder gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise mit 1 bie 6 Kohlenstoffatomen), verzweigtes Alkyl,' Alkenyl, Alkinyl (jeweils vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) bedeuten und miteinander ver knüpft sein können oder alternativ über ein Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom an einen der Methyleneubstituenten, welche den aromatischen Ring und den

• 10981

Aminrest verbrücken, geknüpft sein können, um einen heterocyclischen Ring mit 5 "bis 6 Atomen, wie 1-Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Morpholinyl, 4-Thiomorpholinyl oder 1-Niedrigalkyl-4-piperazinyl zu "bilden.

Eine "bevorzugte Gruppe derartiger Verbindungen umfaßt Derivate, bei denen eines oder mehrere der Wasserstoffatome des Benzolringes durch Substituenten ersetzt ist bzw. sind, die aus der Gruppe ausgewählt werden, welche aus Wasserstoff, einer Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einer Perfluoralkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einem Phenyl- oder einem substituierten Phenylrest, Amino, einer Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einer Dialkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen (Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor), Hydroxyl, einer Alkoxylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einer Perfluoralkoxylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Mercapto, einer Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einer Perfluoralkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen besteht. An jedem Ring können mehr als einer dieser Substituenten stehen. Diese Substituenten sind in der Formel mit X oder X¹ bezeichnet.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fällt, besitzt die folgende Formel:

10 9-ε ./. .

• . If

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in der R« und IU Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), Alkenyl, Alkinyl (jeweils vorzugsweise mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen) bedeuten und über ein Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom miteinander verknüpft sein können, um einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 6 Atomen (wie 1-Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiomorpholinyl oder l-Niedrigalkyl-4-piperazinyl) zu bilden. Die gestrichelte Linie in der Formel stellt'entweder eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff- · Einfachbindung oder zwei an die benachbarten Kohlenstoffatome gebundene Wasserstoffatome dar.

P Beispiele für* Verbindungen, die in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen, sind 2-(Phenyläthinyl)-benzylamin, 2-(4-Methoxyphenyläthinyl)-benzylamin, 2-(4-Tolyläthinyl)-benzylamin, 2-(4-Fluorphenyläthinyl)-benzylamin, trans-2-S.tyrylbenzylamin, trans-2-(4-Methoxystyryl)-benzylamin, die entsprechenden N-Alkyl-« und die Ν,Ν-Dialkylderivate davon.

Die oben dargestellten Verbindungen besitzen entweder in Form ihrer freien Base oder in Salzform nützliche pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere fand man, daß sie antiarrhythmische Wirksamkeit besitzen. Man fand, daß die Verabreichung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie sie in der obigen Formel dargestellt sind, Arrhythmie bei . Tieren unter Bedingungen verhütet, die gewöhnlich beim Tier die Entwicklung von Arrhythmie während 100 # der Zeit verursachen.

Man fand außerdem, daß die Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine bestehende Arrhythmie beim behandelten Tier stoppt und eine Wiederaufnahme des normalen Herzrhythmus verursacht. Diese Verbindungen können als antiarrhythmische Mittel oral oder parenteral verabreicht werden, Die Formulierungen zur Verabreichung können auf übliche Weise hergestellt werden, wobei man übliche pharmazeutische

• - 4 -109815/2248

Träger und Verdünnungsmittel verwendet.

Die nicht-toxischen Säureadditionssalze, die als Komponenten ■ in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, sind Salze, die durch Umsetzung einer äquivalenten Menge der Aminverbindung der obigen Formel und einer Säure, die in der beabsichtigten Dosis pharmakologisch verträglich ist, gebildet werden. Brauchbare Salze der obigen Verbindungen sind Salze"des Amins mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,· Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und dergleichen. Salze dieser Säuren mit der Aminbase sind als Aktivkomponente der erfindungsgemäßen Zu-• sammensetzungen brauchbar.

Die Tagesdosen beziehen sich auf das Gesamtkörpergewicht des Versuchstieres und schwanken zwischen etwa 1,00 und 100,00 mg/kg für ausgewachsene Tiere. Bei viermaliger,Verabreichung pro Tag macht daher eine Einheitsdosis zwischen 2,5 mg.und 250 mg für einen 10 kg schweren Hund aus und eine Tagesgesamtdosis für einen Hund von 10 kg würde zwischen etwa 10 mg und 1000 mg schwanken. Für größere Tiere, bis zu 100 kg und mehr, werden proportionale Dosen, bezogen auf das Gewicht des Tie-, res, angewendet. Geeignete Dosiseinheiten zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind Tabletten, Kap- sein (die entweder für die sofortige oder verzögerte Preiset zung des Wirkstoffs formuliert sein können ), Sirups, Elixiere, Parenterallösungen und dergleichen. Diese Dosisformen enthalten pro Einheit vorzugsweise ein oder mehrere vielfache der gewünschten Dosiseinheit in Kombination mit dem pharmazeutisch vertäglichen Verdünnungsmittel oder Träger, der für die Herstellung der Dosiseinheit benötigt wird*

Sie In den obigen Strukturformeln dargestellten Verbindungen können nach folgendem Reaktionseohema hergestellt werden:

» 5 m,

■-■ 109815/2248

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ReaktlonsBchema I

CH₂)-rCH m—1

σ== c

(ClLO-NH-C=O

X¹ *—X

x« £—χ

• ν in

* Diese Stufe kann die Herstellung einer homologen Verbindung (Homologisierungeverfahren) umfassen, wobei zuerst der Bal-Substituent durch einen Carboxysubstituenten ersetzt wirft (d.h. Behandlung der Chlorverbindung mit Lithium und anschließende Carbonisierung oder Behandlung der Bromverbindung mit Nagne-

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slum und anschließende Carbonisierung), anschließend die Säure mit Lithiuma^uminiumhydrid zum primären Alkoholderivat (-CH₂OH) reduziert wird und schließlich die Verbindung in das nächst höhere Homologe (-CHgBr) der Verbindung S umgewandelt wird. . ,

In dem Reaktionsschema'bedeuten:

R₁ Wasserstoff oder Niedrigalkyl (vorzugsweise mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen),

R« und R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), Aralkyl (vorzugsweise Benzyl oder Phenäthyl), Alkenyl, Alkinyl und sie können miteinander verbunden sein oder über ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom mit einem der Methylenkohlenstoffatome verbunden sein, welche den Aminsubstituenten und den Phenylring verbrücken, wobei ein heterocyclischer Ring mit 5 bis 6 Atomen gebildet wird (wie Imidazolinyl, Piperidyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, • Thiomorpholinyl oder Niedrigalkylpiperazinyl),

'X und X¹ Substituenten, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt werden: Wasserstoff, Halogen (Chlor oder Fluor), Alkyl (vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), Alkoxy (vorzugsweise mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen), Perfluoralkyl (z.B. IriH^iormethyl), Alkylmercapto (vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),

m eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4,

Alk, Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen).

Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird ein substituiertes oder unsubstituiertes Benzonitril mit einem Phenyläthinyl oder Phenyläthenylsubstituenten mit einem Alkali- .

- 7 1.0 9.81 Γ«/->2/₊8

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metallhydrid unter Bildung des entsprechenden Benzylamins, z.B. 2-Styrylbenzylamin, (4^!-Methoxystyryl)-benzylaniin, 2-(4-Fluorphenyläthinyl)-benzylamin, 2-(4-Tolyläthinyl)-ben- · zylamin, 2-Phenyläthinylbenzylamin, 2-(4-Methoxyphenyläthinyl)-benzylamin, reduziert. Die Reduktion wird vorzugsweise dadurch erreicht, daß man die Nitrilverbindung I (in den Strukturformeln, welche das erfindungsgemäße Verfahren erläutern) in Anwesenheit eines geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Äther oder anderen Lösungsmitteln, die üblicherweise mit Lithiumaluminiumhydrid verwendet werden, in Berührung bringt. Vorzugsweise wird diese Reduktion in ^ Äther durchgeführt. Die Temperatur bei der die Reduktion durchgeführt wird ist nicht entscheidend, vorzugsweise wendet man jedoch Raumtemperaturen an und einen Bereich von O bis 5O⁰C ist zufriedenstellend. Die entstandene Benzylaminverbindung läßt sich leicht nach üblichen Arbeitstechniken gewinnen.

Zur Herstellung höherer Homologen der Benzylaminverbindung wird die halogenierte Ausgangsverbindung S unter Anwendung üblicher Reaktionsmethoden in das nächst-höhere Homologe überführt, in welchem der Halogensubstituent durch einen Halomethylensubstituenten ersetzt worden ist (-CHpBr). Das Aralkenyl (oder Alkinyl )-arylhalogenid wird demnach mit Lithium behandelt und anschließend carbonisiert oder mit Magnesium unter Bildung eines " Grignard-Reagenses und anschließend carbonisiert, um die gewünschte Aralkenyl-(oder Alkinyl-)arylcarbonsäure zu bilden. Die so erhaltene Säure wird dann unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei der entsprechende substituier-. te Benzylalkohol gebildet wird, der nach üblichen Verfahren gewonnen und mit Thionylchlorid, Phosptiortribromid oder dergleichen behandelt wird, wobei das entsprechende Benzylhalogenid der folgenden !Formel:

i ■

- 8 1098 1 57 22

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CH₂HaI

gebildet wird, in der Hai Brom oder Chlor bedeutet. Das so .erhaltene Produkt wird auf übliche Weise gereinigt und einer Behandlung mit Kaliumcyanid unterworfen, wodurch die Umwandlung des Benzonitril (I^Zwischenprodukte in das nächst-höhere Homologe, das Phenyläthenylphenylacetonitril oder Phenyläthinyl-.phenylacetonitril, abgeschlossen wird.

Das. entsprechende N-(Phenyläthenyl- oder Phenyläthinylbenzyl)-formamid (IV) oder höhere Homologen davon, wobei R-, Wasserstoff bedeutet, wird durch Pormylierung der Benzylamin--" verbindung (II) hergestellt, wobei man übliche Bedingungen . und Reagentien, wie Ameisensäure oder deren Ester für diesen Zweck anwendet. Das entstehende Pormamidderivat kann auf übliche Weise gewonnen werden. Das Ν,Ν-Dimethylamin (III), bei dem R₂ und R*_#je Methyl darstellen, läßt sich leicht durch Behandlung der primären Aminverbindung (II) mit Formaldehyd und Ameisensäure gemäß der bekannten Eschweiler-Clarke-Modifikation der Leuckart-Reaktion herstellen. D"ie Gewinnung des N,N-Dimethylamine erfolgt auf übliche Weise. Das N-Methylbenzylamin (V), in dem Alk Methyl bedeutet, kann entweder durch. Reduktion des entsprechenden N-(Phenyläthenyl- oder Phenyläthinylbenzyl)-formamide,s (IV) oder durch Monodealkylierung des entsprechenden N,N-Dimethylamins (III),. in dem R₂ und R, je Methyl bedeuten, hergestellt werden. Die Reduktion des Pormamidoderivats (IV) wird mj.t Lithiumaluminiumhydrid unter

- 9 10 98 15/22.48

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den oben für die Durchführung der Reduktion des entsprechenden Benzonitrils (I) angegebenen Bedingungen durchgeführt. ' Ebenso kann die Dealkylierung des N,N-Dimethylamins (III) auf bekannte Weise erreicht werden, wie durch Behandlung mit Bromcyan und anschließende Hydrolyse des Cyanamidzwischenprodukts oder durch Behandlung mit Haloformiat und anschließende Hydrolyse des entstandenen Urethanzwischenprodukts. In Jedem Falle kann die gewünschte Verbindung nach üblichen Arbeitetechniken gewonnen werden.

Die den Verbindungen V und III entsprechenden N-Niedrigalkylt amine bzw. Ν,Ν-Diniedrigalkylamine werden gleichfalls aus

dem entsprechenden primären Amin (II) nach analogen Reaktionen hergestellt. So wird das primäre Amin (II) mit einem niedrigaliphatischen'Säurehalogenid oder -anhydrid mit 2 bis 5 Kohlenetoff atomen, z.B. Acetylchlorid, Acetanhydrid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid oder Valerylchlorid behandelt, wobei das der Verbindung (IV) entsprechende N-Alkanoylamid hergestellt wird, z.B. das N-Acetyl-, N-Propionyl-, N-Butyryl- oder N-Valerylamid. Das so erhaltene Amid wird zur entspre-. j chenden N-Niedrigalkylbenzylaminverbindung (V) reduziert, woj bei man die für die entsprechende Benzonitrilverbindung (I) ' beschriebene Reduktion anwendet, d.h. die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid. Die auf diese Weise hergestellten se-P i kundären Aminverbindungen (V)* sind die N-Niedrigalkylderivaj te der 2-(Phenyläthenyl- oder Phenyläthinyl)-benzylamine, z.B. die N-Äthyl-, N-Propyl-, N-Butyl- und die N-Amylderivate. Die entsprechenden tertiären Amine (III), die N,N-Dinie- \ drigalkylderivate, werden aus den sekundären Aminen hergestellt, indem man das zur Herstellung der sekundäBen Amine

angewendete Verfahren wiederholt. So werden die Amide der se- ! kundären Amine hergestellt und mit lithiumaluminiumhydrid re«- j duziert, um die entsprechenden tertiären Amine, wie z.B. die ! N,N-Diäthyl-, N-Äthyl-N-methyl-, N,N-Dipropyl-, N,N-Dibutyl- : und die N,N-Diamylderivate des substituierten -und unsubsti-

·

1 0^cJ0 I 5/Λ 2/»8- -

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tuierten Phenyläthenyl- oder Phenyläthinylbenzylamins herzustellen.

Nach einem alternativen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III), in der -N(^R2 l-Pyrrolidinyl-, 1-Pi-

^R3 peridyl, 4-Morpholinyl, 4-ThiomorphoIinyl oder 1-Niedrigalkyl-4-piperazinyl bedeutet, wird das primäre Amin (II) mit einer ctjüj'-Dihalogenverbindung, wie Tetramethylenbromid, Pentamethylenbromid, ß,ß^!-Dichlordiäthyläther, ß,ß'-Dichlordiäthylsulfid oder einem N-Alkyl-ß^'-dichlordiäthylamin kondensiert.

Gemäß einem weiteren alternativen Verfahren zur Herstellung der primären, sekundären und tertiären Benzylaminprodukte der vorHß genden Erfindung wird ein Benzyihalogenid der Formel (Vl) oben durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin unter Bildung des entsprechenden primären, sekundären oder tertiären Amins (IIIA) umgewandelt, wie es im folgenden Reaktionsschema dargestellt ist:

CH₂HaI

(VI)

(IIIA)

In dem Reaktionsschema besitzen Hal, R«, R*, X und X¹ die oben genannten Bedeutungen. Auf diese Weise.werden außer den N-Alkyl- und Ν,Ν-Dialkylderivatender substituierten und unsub- stituierten Phenyläthenyl- odea? Phenyläthinylbenzylamine oder

1 0 9 8 1 5 / ? 1A 8

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deren oben angegebenen höheren Homologen die entsprechenden Verbindungen hergestellt, bei denen der Aminstick'stoff einen Teil eines heterocyclischen Ringes darstellt, wie eines Piperidyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Thioraorpholinyl- oder l-Niedrigalkyl-4-piperazinylringes.

Die Ausgangsverbindungen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung, d.h. das Aralkenylbenzonitril und die Aralkinylbenzonitrile, die X und X¹ Substituenten im aromatischen Ring besitzen, sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können aus den entsprechenden Halogen-substituierten Verbindungen durch Ersatz des Halogens mit Cyanid über die Reaktion rait Kupfer-(I)-cyanid in Pyridin hergestellt werden. Andere ahn- · lieh substituierte Verbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

Reaktionsschema II

CH₂COOH

Y = CN oder Br

NaOXt
C₂H₅OH

- 12 1098 1 5/:: 2A 8

(A)

(B)

(C)

.In diesem Fall wird ein bekannter Cyano- oder Brom-substituierter Benzaldehyd mit einer Phenylessigsäure kondensiert, wobei als erstes "Zwischenprodukt A die passend substituierte Pheriylzimtsäure gebildet wird. Diese wiederum wird durch Decarboxylierung in das entsprechende Stilbenzwischenprodukt B überführt. Die Stilbenverbindung B in der trans-Form wird dann bromiert, wobei die Verbindung C, ein Stilben-dibromid, gebildet wird, welches dann mit Natriummethylat in Alkohol unter Bildung der entsprechenden Alkinylverbindung D, die einen" Bromsubstituenten im Benzolring besitzt, dehydrohalogeniert wird. Auf jeder Stufe des oben beschriebenen Verfahrens können die zur Herstellung des Ausgangsmaterials, bei dem Y Brom bedeutet, verwendeten Zwischenprodukte durch Behandlung^ mit, Kupfer-(I)-cyanid in die entsprechende Verbindung umgewandelt · werden, in der Y Cyano bedeutet. Die Verbindungen B und C können in zwei isomeren Formen existieren, den eis- und transisomeren. Diese Isomeren besitzen unterschiedliche physikalische Eigenschaften und sind daher leicht auf übliche Weise, wie z.B. durch Kristallisation zu trennen.

Beispiel 1

2-(Phenyläthinyl)-benzylamin

(A) 2-(Phenvläthinyl)-brombenzol

Zu einer lösung von 9,2 g (0,4 Mol) Natrium, gelöst in 150 ml absolutem Äthanol, gibt man 15,0 g (0,036 Mol) trans-2-Bromstilben-dibromid. Die Mischung wird gerührt und eine Stunde . lang unter Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Äthanols wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand mit 1 Ltr. Wasser verdünnt. Das ausfallende öl wird mit Äther extrahiert. Verdampfen des Äthers nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat ergibt 8,30 g klares öl, 2-(Phenyläthinyl)-brombenzol, nach dem Gaechromatogranm (GLC) besitzt es 95 #Lge Reinheit.

" - 13 -

1 0 9 0 ι 5 / 2 2 A 8

12731 '

(B) 2-(Phenyläthinyl)-benzonitril

Eine Mischung aus 0,30 g (0,0323 Mol) 2-(Phenyläthinyl)-brombenzol, 3,18 g (0,036 Mol) Kupfer-(I)-cyanid und 2,81 g (0,036 Mol) Pyridin wird gerührt und 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der Rückstand wird zwischen Äther und 3n Chlorwasserstoffsäure verteilt und dann filtriert. Man trennt die Ätherphase ab und wäscht mit 3n Chlorwasserstoffsäure (3 x 100 ml), Wasser (2 χ 200 ml) und trocknet über Magnesiumsulfat»' Beim Verdampfen des Äthers erhält man ein dunkles öl. Fraktionierte Destillation dieses Öles ergibt 2-(Phenyläthinyl)-benzonitril, "2,16 g, Sdp." = 127 bis 129⁰C (0,1 mm).

Wiederholt man das obige Verfahren unter Verwendung von trans-2-Cyanostllbendibromid als Ausgangematerial, so ist das gebildete Produkt das 2-(Phenyläthinyl)-benzonitril, Sdp. = 127 bis 129⁰C (0,1 mm).

(C) 2-(Phenyläthinyl)-benzylamin-hydrochlorid

Eine Lösung von 0,69 g (0,0182 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Äther wird in einem Eisbad abgekühlt. Zu dieser Lösung . gibt man tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 2,16 g (0,0165 Mol) 2-(Phenyläthinyl)-benzonitril in 25 ml Äther. Die Mischung wird 1 Stunde lang bei O⁰C gerührt. Man gibt eine Lösung von 5n Natriumhydroxyd tropfenweise hinzu, bis man eine klare Ätherphase erhält. Der Äther wird abdekantiert und der zurückbleibende rote gelatinöse Rückstand wird" mit fünf 50 ml Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Mag- · nesiumsulfat wird durch Filtration entfernt und das Ätherfiltrat, welches 2-(Phenyläthinyl)-benzylamin enthält/ wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Man entfernt den kristallinen Niederschlag durch Filtration und kristallisiert aus Isopropylalkohol und Äther um und erhält 2-(Phenyläthinyl)-

. ■ - 14 - ' · I ÜOO ! b¹/ 2 2 48

12731

"benzylamin-hydrochlorid, Pp = 187 "bis 188 C.

Analyse für

ber.: gef.:

HCl

C H Cl

73,92 5,78 14,55 73,60 5,73 14,35

Beispiel 2

, 2- (4-Methoxyphenyläthinyl) -"benzyl amin (A) trans-2-Cyano-4'-methoxystilbendibromid

Ein Gemisch aus o-Cyanobenzaldehyd und 4-Methoxyphenylessigsäure in ungefähr-äquimolaren Proportionen wird in einem Gemisch aus Acetanhydrid und Triäthylamin 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser und die gebildete trans-α-(4-Methoxyphenyl)-2-cyanozimtsäure wird ausgefällt und vom verdünnten Reaktionsgemisch abfiltriert.

Die trans-a-(4-Methoxyphenyl)-2-cyano-zimtsäure gibt man anteilweise über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten bei einer Temperatur von 225 bis 230⁰C .im Verhältnis von ungefähr 1 g Säure zu 2,5 ml Chinolin zu redestilliertem Chinolin, das eine katalytische Menge Kupfer-Chromoxyd-Katalysator enthält. Sobald die Kohlendioxydentwicklung abgeklungen ist, wird die Reaktionsmischung abgekühlt, vom Katalysator abdekantiert, unter vermindertem Druck destilliert und das Destillat in verdünnte wässerige Chlorwasserstoffsäure gegossen und das gebildete cis-2-Cyano-4^l-methoxystilben durch Extraktion mit Methylenchlorid gewonnen. Der Methylenchloridextrakt des Produktes wird gewaschen, um die Säure zu entfernen und nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter reduziertem Druck, wird das Produkt durch Destillation weiter gereinigt.

- 15 1 0 9 8 ι Π / ■ „ 4 8

12731 .

Das cis-2-Cyano-4^<(-methoxystilben wird durch Erhitzen mit Jod in Nitrobenzol zu trans-2-Cyano-4^f-methoxyBtilben isomerisiert. Nach dem-Entfernen des Jods und des NitrobenzOls erhält man das kristalline trans-Stilbenderivat.

Das Dibromid des trans-2-Cyano-4-methoxystilbens wird durch Behandlung mit einer äquimolaren Menge Brom in Tetrachlorkohlenstoff hergestellt und kristallisiert leicht aus der Reaktionsmischung.

(B) 2-(4-Methoxyphenyläthinyl)-benzylamin

Das in Teil (A) dieses Beispiels hergestellte Dibromid wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 und 2 behandelt, um 2-(4-Methoxyphenyläthinyl)-benzylamin herzustellen, Fp = 206,5 bis 208⁰C. ■ , .

Beispiel 3 .

2-(p-Tolyläthinyl)-benzylamin-hydrochlorid

Man wiederholt das Verfahren des Beispiels 2, wobei als Ausgangsmaterial p-Tolylessigsäure und o-Brombenzaldehyd verwendet wird, um trans-2-Brom-4^l-methylstilben-dibromid herzustellen.

Das entstandene Dibromid wird mit Natriummethylat, gelöst in Äthanol, nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2-(p-Tolyläthinyl)-brombenzol herzustellen.

Das 2-(p-Tolyläthinyl)-brombenzol wird dann nach dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren umgewandelt, wobei 2-(p-Tolylätndnyl)-benzylamin-hyclrochlorid gebildet wird, Fp = 205 bis 207⁰C

1 0 9 8 1 G / 1 2 /♦ 8

12731 ' . ^ ^

Beispiel 4 2-(p-Fluorphepyl&thipyi)-bengylaMp-hydroohlorid

Map wiederholt das Verfahren des Beispiels 2, wobei als Ausgangsmaterialien ungefähr äquimolare Anteile p-Fluorphenylessigsäure und o-Cyanobenealdehyd verwendet werden und 2-(p-Fluorphenylüthinyl)-benzylamin-hydrochlorid gebildet wird, Fp s 172 bis 174⁰O.

Beispiel 5 trans-2-Styrylbenzylamin-:hydrochlorid

Zu einer Lösung von 0,86 g (0,023 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Äther gibt man tropfenweise über einen Zeitraum von 40 Minuten eine lösung von 2,83 g (0,0138 Mol) trans-2-Cyanostilben in 70 ml Äther. Die Mischung wird 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur und 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Man gibt tropfenweise 10 ml Wasser hinzu, bis sich eine dicke Paste abscheidet und eine klare Ätherphase erhalten . wird. Der Äther wird abdekantiert und der feste Rückstand mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherphasen werden in einem Scheidetrichter mit 3n Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Es bildet sich ein voluminöser weißer kristalliner Niederschlag. Dieser Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthe'r und mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wobei man trane-2-Styryibenzylamin-hydroohlorid χ 0,25 H₂O erhält, Pp'« 213 bis 214⁰O.

Apalyse für O₁₅H₁₅N-HOl«0,25 S₂ ⁰

0 H Cl

ber.i '. 71,99 6,24 14,17

gef.i ' 71,94 6,36 14,18

H₂O, 0,22 Mol'

1 0 9 8 1 S I '■>. 2 4 8

ORIGINAL INSPECTED

12731 " *

Beispiel 6 traP8-2-(4^t-Methoxyetvrvl)-benzvlamin-hydrochlorid

Man wiederholt das Verfahren des Beispiele 5» wobei jedoch als Ausgangsmaterial das gemäß dem Verfahren des Beispiels 3 (A) oben hergestellte trans-2-Cyano-4^l-raethoxystilben-Zwischenprodukt verwendet wird und trans-2-(4'-Methoxystyryl)-beneylamln-hydroohlorid hergestellt wird, Pp = 204 bis 205⁰C,

- 18 -

1 0 9 B 1 Γ, / ? 2 4 8 ORIGINAL iNSPECTED

Claims

28. September 1970

Case: 12731

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey, V.St.v.A.

PATENTANSPRÜCHE :

1. ' Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

in der X und X¹ aus der folgenden Gruppe ausgewählt werden: Wasserstoff, Halogen, wie Chlor oder Fluor, Alkyl, Alkoxy, Perfluoralkyl, Alkylmercrapto, und in der die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine zusätzliche Bindung oder zwei Wasserst off atome darstellt;

m e.ine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 bedeutet, und

R₂ und R, Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl bedeuten und miteinander verknüpft sein können oder über ein Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff-'oder Schwefelatom mit einem der Methylenkohlenstoff atome verknup.it sein können, welche den Aminsubstituenten und den Phenylring verbrücken, wobei einheterocyclischer Ring mit 5 bis 6 AtO₇ men gebildet wird', dadurch gekennzeichnet, daß

■. ·. · - 19 -1098 1^/"'248

ORIGINAL INSPECTED

(A) eine Verbindung der Formel:

mit einem Metallhydrid — Reduktionsmittel behandelt wird, um die entsprechende Aralkenyl- oder Aralkinylaralkylaminverbindung der Formel:

zu bilden und gewünschtenfalls dieses Aralkylamin in das entsprechende N-Alkyl- oder N,N-Dialkylamin umgewandelt wird oder

(B) eine Verbindung der Formel:

(CH₂)Br

mit Ammoniak oder einem Amin behandelt wird.

- 20 -

1 0 9 8: I ^r> / ? 2 A 8

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

(CHp)-NH₂

in der X, X¹ und .m die in Anspruch!definierte Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende Verbindung

der Formel: . · ■

mit einem Metallhydrid — Reduktionsmittel behandelt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß : 2-(Phenyläthinyl)-benzonitril mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung von 2-(Phenyläthinyl)-benzylarain behandelt wird.

ι 4. ' Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß , 2-(4-Methoxyphenyläthinyl)-benzonitril mit LiÖiiumaluminiumhydrid unter Bildung von 2-(4-Methoxyphenyläthinyl)-benzylamin behandelt wird.

5, · Verfahren nach Anspruch 2, daduroh gekennzeichnet, daß 2-(4-Tolyläthinyl)-benzonltril mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung von 2-(4-Tolyläthinyl)-benzylamin behandelt wird. . !

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109815/2 248 original inspected

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 2-(4-Fluorphenyläthinyl)-benzonitril mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung von 2-(4-Fluorphenyläthinyl)-benzylamin behandelt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß trans-2-Cyanostilben mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung von trans-2-Styrylbenzylamin behandelt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß trans-2-Cyano-4'-methoxystuben mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung von trans-2-(4^l-Methoxystyryl)-benzylan4n behandelt wird.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende Verbindung der Formel:

in der Hai Halogen bedeutet, mit Ammoniak, einem primären Amin oder einem sekundären AmIn behandelt wird.

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1098 15/22A8

10. Verbindungen der allgemeinen Formel:

in der X, X¹, R«, ^R3 ^{und m die} *ⁿ Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen.

11. Verbindungen nach Anspruch 10 der allgemeinen Formel:

12. Verbindungen nach Anspruch 10 der allgemeinen Formel,

' -f

13. 2-(Phenyläthinyl)-benzylamin.

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1 Π 9 8 ι W : .; 8

ORlGirML INSPECTED

12731 **-^

14. 2-(4-Methoxyphenyläthinyl)-benzylamin.

15. 2-(4-Tolyläthinyl)-benzylamin,

16. 2-(4-Fluorphenyläthinyl)-benzylamin,

17. trans-2-Styrylbenzylamin.

18. träne-(4-Methoxystyryl)-benzylamin.

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ORiGiNAL /NSPtCTED