DE2167193C2 - 4-(4-Hydroxypiperidino)-N,N,3-trimethyl-2,2-diphenylbutyramide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
4-(4-Hydroxypiperidino)-N,N,3-trimethyl-2,2-diphenylbutyramide und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
VR
(D
10
und deren therapeutisch wirksame Säureadditionssalze, wobei
R ein durch Chlor und/oder Trifluormethyl
substituierter Phenylrest ist
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel Il
20
(CHj)2N
CHj
25
OD
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III OH
(DD
in Anwesenheit einer Base kondensiert und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein therapeutisch wirksames Säureadditioimalz überführt
Die Erfindung betrifft 4-(4-Hydroxypiperidino)-N,N3-trimethyl-2i-diphenyl-butyramide als Inhibitoren
von gastrointestinalen Störungen (propulsion) und als Analgetica. Bekannt sind gewisse 2,2-DiaryI-4-(4-phenylpiperidino)-butyronitrile als Mittel gegen Diarrhöe
(US-Patentschriften 28 98 340 und 35 39 579). Hierzu gehört das Handelsprodukt 2,2-Diphenyi-4-(4-äthoxycarbonyl-4-phenyl-piperidino)-butyronitril, das allgemein als Diphenoxylat bekannt ist. Weitere bekannte
Verbindungen sind beispielsweise die verschiedenen 2,2-Diphenyl-4-piperidino-butyramide, die jedoch nicht
mit Hydroxylgruppen und Arylresten in 4-Stellung des Piperidinrings disubstituiert sind, wie dies bei den
Verbindungen gemäß der Erfindung der Fall ist. Weitere Verbindungen dieser Art werden in den folgenden
Literaturstellen beschrieben:
O N(CHj)2
Λ /
C
Base
Ph-C-CH(CHj)CH2-Ph
t, »Synthetic Analgesics« von Dr, P. Janssen, Teil I,
S,33,34und37-41,Pergamon Press, I960;
Z Cheney et al, J. Org. ehern, 17,770 (1952);
3. QA.33,55P(1944);
4. Bockmühl et al, J. L Ann. Chemie, 561,52;
5. CA.50,4235'(1956);
6. Ofner et al, J, Chem. Soc, 1950,2158;
7. Janssen et al, J. Am. Chem. Soc, 77,4423 (1955); 78,
3862(1956);
8. Janssen et aL, Arch, intern. Pharmacodyn, 103, 82
(1955); 107,194(1956);
9. JanssenetaL, J. Pharm. Pharmacol,9,381 (1957);
10. Moffett et aL, J. Am. Chem. Soc, 79,4451 und 4462
(1957).
Gegenstand der Erfindung ist eine neue Klasse von 22-Diphenyl-4-piperidino-butyramiden, die sowohl Hydroxyl- als auch Phenylsubstituenten in 4 Stellung des
Piperidinrings enthalten. Diese Butyramide können
allein oder in Kombination mit anderen therapeutisch aktiven Mitteln zur Behandlung der Diarrhöe und als
Änaigeiicä verwendet werden.
Die 4-(4-Hydroxypiperidino)-N,N3-trimethyl-2^-diphenylbutyramide gemäß der Erfindung werden durch
die allgemeine Formel I dargestellt
O N(CHj)2
N /
Ph-C-CH(CH3)CH2
Ph
Hierin steht
OH
-OK ω
R für einen durch Chlor und/oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest
Die Erfindung umfaßt ferner die therapeutisch wirksamen ungiftigen Säureadditionssalze der Verbindungen 1.
Die organischen Basen der Formel I können in die entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze durch Umsetzung mit einer geeigneten
anorganischen Säure, ζ. Β. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure, oder mit
geeigneten organischen Säuren, ζ. Β. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure, Citronensäure, Sulfaminsäure und
Ascorbinsäure umgewandelt werden. Andererseits können die Salze der Formel I durch übliche
Behandlung mit geeigneten Alkaliverbindungen in die entsprechenden Basen umgewandelt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden durch Kondensation von 3,3-Diphe-
nyl-tetrahydro-2-furyliden-dimethyl-ammoniumjodid
der Formel II, mit Piperidinolen der allgemeinen Formel Ul:
CH3
OH
(BT)
Das quaternäre Salz der Formel II kann nach der folgenden Reaktionsfolge hergestellt werden: 3-Cyan-3,3-diphenyl-iso-buttersäure IV wird zu ihrer entsprechenden Alkoholform VI reduziert Diese Reduktion
CN
Ph—C-CH(CH3)-COOH
Ph
kann erfolgen, indem man zuerst die Säure IV in das
entsprechende Säurechlorid V-a nach üblichen Verfahren zur Umwandlung von Säuren in Säurechloride, z. B.
mit Hilfe von Thionylchlorid oder Oxajylchlorid
s umwandelt und anschließend das hierbei erhaltene
Säurechlorid mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. Natriumborhydrid, behandelt Der Ringschluß des
Alkohols VI unter Bildung des Furanimins der Formel VII wird dann durch Behandlung mit gasförmiger HCI in
in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in der Kälte, vorgenommen. Das hierbei erhaltene
Furanimin (in Form eines HCl-Salzes) wird dann in das
quaternäre Salz der Formel II umgewandelt, indem zuerst das Furanimin VII mit einem Alkaliamid. z. B.
Nat-i.um- oder Lithiumamid, behandelt und dann das
hierbei erhaltene Alkalimetallsalz von VII mit einem Oberschuß Mcthyljodid behandelt wird
CN
Ph-C-CH(CHj)-COCl
Ph
(V-a)
CN
Ph — C — CH(CH3)—CH2OH
Ph
(Vl)
H CI-Gas
HN O
γ y HCi
Ph-A L-CH3
Ph
(VII)
Die meisten 4-Hydroxy-piperidine der allgemeinen Formel HI sind aus der Literatur bekannt (siehe
beispielsweise US-PS 34 38 991). Im allgemeinen können sie hergestellt werden durch Kondensation eines
entsprechenden l-(Niederalkoxy)-carbonyl-4-piperidons VIII, in denen der niedere Alkoxyrest vorzugsweise ein Methoxyrest oder Äthoxyrest ist, mit einem
Phenylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel IX, wobei R ein durch Chlor und/oder Trifluormethyl
(Nieder-alkoxy)-(VDD
-OC
-0°
LiNH,
(Π)
substituierter Phenylrest ist unter Grignard-Bedingungen. Die schützende Gruppe in 1-Stellung des hierbei
erhaltenen 1 -(Niederalkoxy)carbonyl-4-hydroxy-piperidins X wird dann durch Erhitzen des letzteren mit einem
geeigneten Alkali, z. B. Kaliumhydroxid, entfernt, wobei die gewünschte Ausgangsverbindung 111 erhalten wird,
so Die vorstehend beschriebene Kondensationsreaktion kann durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
+ BrMg-R
(Nieder-alkoxy) — OC—I
(X)
OH
R
OH
(ΠΙ)
Es ist auch möglich, l-Benzyl-4-piperidon mit IX zu
kondensieren und das hierbei erhaltene 1-Benzyl-4-hy
droxy-piperidin zu debenzylieren, z. B. durch Hydrierung über Palladiumkohle, wobei die gewünschte
Ausgangsverbindung IU erhalten wird,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form
der Basen oder der Salze sind äußerst wirksame Inhibitoren der gastrointestinalen Propulsion und
Defäkation, so daß sie sehr wertvolle Mittel für die Behandlung der Diarrhöe sind. Die Wirksamkeit dieser
Verbindungen in dieser Hinsicht wurde bei Versuchstieren, beispielsweise Ratten, nach der folgenden Methode
ermittelt:
Junge weibliche Wister-Ratten (Gewicht 230 bis 250 g) läßt man über Nacht fasten. Am Morgen erhält
jedes Tier oral eine bestimmte Dosis der zu testenden Verbindung. Eine Stunde später wird den Tieren ein
Milliliter Rizinusöl oral verabreicht Jedes Tier wird in
einem Einzelkäfig gehalten. Nach verschiedenen Zeitabständen (1,2,3,4,6 und 8 h) nach der Verabreichung des
Rizinusöls wird festgestellt, ob Diarrhöe vorhanden ist
Bei mehr als 95% von 500 Vergleichstieren wird eine starke Diarrhöe 1 Stunde nach der Behandlung mit
Rizinusöl festgestellt Bei diesem »AIles-oder-nicht-Kriterium« tritt ein starker positiver Effekt bei den
getesteten Verbindungen auf, wenn 1 Stunde nach der Behandlung mit Rizinusöl keine Diarrhöe festgestellt
wird. Der ED»-Wert, d. h. die Dosis bei der diese
Wirkung bei 50% der Tiere festgestellt wird, liegt bei den Verbindungen gemäß der Erfindung im allgemeinen
im Bereich von etwa 0,01 bis 10 mg/kg. Für jede Verbindung werden wenigstens 5 verschiedene Dosierungen
erprobt, wobei jede Dosis 10 Ratten an zehn verschiedenen Tagen verabreicht wird.
Außer der Wirksamkeit gegen Diarrhöe haben viele Verbindungen gemäß der Erfindung außerdem eine
analgetische Wirkung, die mit Hilfe des in Arzneimittelforschung 13, 502 (1963) beschriebenen Tests nachgewiesen
wurde (Rattenschwanztest). Die Verbindungen zeichnen sich durch geringe Toxizität aus.
In der. folgenden Tabellen ist die Wirksamkeit
mehrerer Verbindungen gegen Diarrhöe, die analgetische Wirksamkeit und die Toxizität dieser Verbindungen
angegeben.
40
EDso-Antidiarrhoe-Wert (mg/kg, oral)
ED50-WeM (mg/kg), oral, beim Rattenschwanztest
ED50-WeM (mg/kg), oral, beim Rattenschwanztest
Verhältnis B/A = relative Obstipationsspezifitat
LD50-Wert (mg/kg), oral
LD50-Wert (mg/kg), oral
Tabelle 1
O N(CHj)2
O N(CHj)2
N /
Ph-C-CH(CH3)CH2-I
Ph
Ph
OH
ABCD
4-Cl-Ph
3-CF3-4-Cl-Ph
3-CF3-Ph
0,03 1,0
0,04 1,25
0,01 1,25
0,04 1,25
0,01 1,25
33 20
31 >40
125 20
50
55
60
65 Bekanntes Antidiarrhoemittel:
Diphenoxylat 0,15
Diphenoxylat 0,15
Angesicht«: ihrer wertvollen Eigenschaften als Mittel
gegen Diarrhöe und ihrer analgetischen Wirkung können die Verbindungen gemäß der Erfindung und
ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze zu verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen, z. B.
Flüssigkeiten, Pulvern, Injektionslösungen, Tabletten oder Kapseln nach üblichen pharmazeutischen Verfahren
verarbeitet werden.
Aufgrund der in den Verbindungen gemäß der Erfindung vorhandenen asymmetrischen Kohlenstoffatome,
können sie natürlich in Form von stereochemischen Isomeren (enantiomorp'.i Formen) vorliegen.
Gegebenenfalls ist die Trennung und Isolierung oder die
Bildung einer bestimmten Form nach allgemein bekannten Prinzipien und Verfahren möglich.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele we'«er erläutert Alle Teile sind Gewichtsteile, falls nicht
anders angegeben.
Herstellung der Verbindung der Formel Il
als Zwischenprodukt
als Zwischenprodukt
Ein Gemisch von 45 Teilen S-y
buttersäure (beschrieben in CA. 55, 2565' [1961]), 48 Teilen Thionylchlorid und 300 Teilen Chloroform wird 2 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand (Säurechloridderivat) in 40 Teilen Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise zu 7,5 Teilen Natriumborhydrid in 160 Teilen Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 20 und 25°C gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur und anschließend eine weitere Stunde bei 75° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und dann tropfenweise mit 15 Teilen Eisessig versetzt. Das Gemisch wird auf ein Gemisch von zerstoßenem Eis und Wasser gegossen und das Produkt mit Diisopropyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 200 Teilen Diisopropyläther gelöst und die Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, während gekühlt wird. Die Lösung wird über Nacht bei 0°C stehen gelassen. Der Äther wird dekantiert und der halbfeste Rückstand in 4-Methyl-2-pentanon gekocht. Nach Abkühlung wird das Produkt abfiltri^rt und getrocknet, wobei Tetrahy-
buttersäure (beschrieben in CA. 55, 2565' [1961]), 48 Teilen Thionylchlorid und 300 Teilen Chloroform wird 2 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand (Säurechloridderivat) in 40 Teilen Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise zu 7,5 Teilen Natriumborhydrid in 160 Teilen Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 20 und 25°C gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur und anschließend eine weitere Stunde bei 75° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und dann tropfenweise mit 15 Teilen Eisessig versetzt. Das Gemisch wird auf ein Gemisch von zerstoßenem Eis und Wasser gegossen und das Produkt mit Diisopropyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 200 Teilen Diisopropyläther gelöst und die Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, während gekühlt wird. Die Lösung wird über Nacht bei 0°C stehen gelassen. Der Äther wird dekantiert und der halbfeste Rückstand in 4-Methyl-2-pentanon gekocht. Nach Abkühlung wird das Produkt abfiltri^rt und getrocknet, wobei Tetrahy-
dro-4-methyl-3,3-diphenyl-2-furanimii)hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 185,2 bis 193,6° C erhalten wird.
vom Schmelzpunkt 185,2 bis 193,6° C erhalten wird.
Zu einer girührten Suspension von 5,75 Teilen
Tetrahydro-4-methyl-33-diphenyl-2-furaniminhydrochlorid in 45 Teilen Tetrahydrofuran werden portionsweise
0,92 Teile Lithiumamid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter weiterem Rühren am Rückfluß
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, worauf 14,2 Teile Methyljodid zugetropft
werden. Das Gemisch wird über Nachl unter Rühren am Rückfluß erhitzt und dann eingedampft Der Rückstand
wird in Wasser gerührt, wobei sich ein ungelöstes öl abscheidet. Die wäßrige Phase wird beiseite gestellt und
das öl in 80 Teilen 2-Methyl-2-pentanon gelöst. Die Lösung wird über Nacht mit 14,2 Teilen Mathyljodid
unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Produkt ausgefällt. Es wird abfiltriert und
getrocknet, wobei eine erste Fraktion von etwa 1,5 Teilen (Tetrahydro-4-methyl-3,3-diphenyl-2-furyliden)-dimethylammoniumjodid vom Schmelzpunkt 180,10C
erhalten wird. Die wäßrige Phase (die beiseite gestellt worden war) wird mit Chloroform extrahiert. Sie wird
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 80 Teilen 2-Methyl-2-pentanon gekocht. Nach Abkühlung
wird das Produkt ausgefällt. Es wird abfiltriert und getrocknet, wobei eine zweite Fraktion von etwa 1 Teil
(Tetrahydro-4-methyl-3,3-diphenyl-2-furyliden)-dimethylammoniumjodid
vom Schmelzpunkt 184,2 bis 188,7°C erhalten wird.
Ein Gemisch von 2,1 Teilen 4-(4-Chlorphenyl)-4-piperidir.c!,
2,67 Teilen N?.trii!!T*c?*rbonf** und 80 Teilen
4-Methyl-2-pentanon wird azeotrop mit einem Wasserabscheider zur Trockene destilliert. Nach Abkühlung
auf etwa 75°C werden 4,07 Teile (Tetrahydro-4-methyl-3,3-diphenyl-2-furyliden)-dimethylammoniumjodid
zugesetzt. Das Gemisch win! über Nacht bei der Rückflußtemperatur geriihn. Das Reaktionsgemisch
wird erneut auf etwa 75°C gekühlt und mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid in Aceton umgewandelt. Das reine Salz
wird abfiltriert und getrocknet, wobei 4-[4-(4-Chlor- -. phenyl)-4-hydroxy-piperidino]-N,N.3-triinethyl-2,2-diphenyl-butyramid-hydrochlorid als Solvat mit einem
halben Mol Isopropylalkohol vom Schmelzpunkt 1960C erhalten wird.
Durch Wiederholung dieses Verfahrens, jedoch unter ίο Verwendung von
4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-4-piperidinol
bzw. von
bzw. von
4-(4-Chlor-3-trifinormethylphenyl)-
4-piperidinol
ι -. an Stelle von
ι -. an Stelle von
4-(4-Chlor-phenyl)-4-piperidinol
werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-[4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-4-hydroxypiperiuiiioj-N,N,3-iriincihyl-2i-dipHcriy!-
butyramid-hydrochlorid,
butyramid-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 252,8°C,
4-[4.(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-
4-hydroxy-piperidino]-N,N3-trimethyl-
?-, 2,2-diphenyl-butyramid,
Claims (1)
1. 4-(4-Hydroxypiperidtao)-N,N,3-triniethyl-2,2-dipbenyl-butyramide der allgemeinen Formel I
Ph- C—CH(CH3)CHi-Ph
OH
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