CN110357808A - 一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺，其特征在于：将盐酸洛哌丁胺与醇溶液混合加热至溶清状态下，进行热过滤，将该滤液自然冷却至室温，在搅拌的环境下，继续降温至0℃以下后获得中间液；针对所述中间液，通过控制搅拌与否和是否加入晶种的方式，来控制不同晶型的盐酸洛哌丁胺的产生。通过上述方法能实现对不同晶型的盐酸洛哌丁胺的生产的控制。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺。
背景技术
盐酸洛哌丁胺(Loperamide hydrochloride)又名易蒙停，化学名为N,N-二 甲基-α,α-二苯基-4-(对氯苯基)-4-羟基-1-洛哌丁胺盐酸盐，其结构式 如下所示：
其化学结构类似氟哌啶醇和哌替啶，但治疗量对中枢神经系统无任何作用， 对肠道平滑肌的作用与阿片类相似，可抑制肠道平滑肌的收缩，减少肠蠕动； 可减少肠壁神经末梢释放乙酰胆碱，通过胆碱能和非胆碱能神经元局部的相互 作用，直接抑制蠕动反射；可延长食物在小肠的停留时间，促进水、电解质及 葡萄糖的吸收，抑制前列腺素、霍乱毒素和其他肠毒素引起的肠过度分泌。此 外，还可增加肛门括约肌的张力，可抑制大便失禁或便急。盐酸洛哌丁胺是一 种无吗啡样中枢作用的止泻药，用于急性腹泻和各种原因引起的慢性腹泻，对 不明原因的腹泻或肠易激综合征等也有较好疗效，目前市售的剂型主要为胶囊 剂。
经研究发现，盐酸洛哌丁胺有两种晶型和一种四水合物形式，如图7所示 其IR谱图完全不同。由于药物的晶型不同，会直接影响其在体内的溶出和吸收， 进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。因此，在多晶型药物研制成 固体口服制剂时，对药物晶型进行研究，选择一种在临床治疗上有意义且稳定 可控的药物具有重要意义，同时，如何控制该晶型，如何获取特定晶型的盐酸 洛哌丁胺至关重要。而现有的技术中，并未就盐酸洛哌丁胺这类化合物的晶型 控制有相关的报道。
发明内容
本发明旨在提供的一种盐酸洛哌丁胺不同晶型的制备工艺。其操作简单， 能稳定的获得不同晶型的种盐酸洛哌丁胺，特别地，能得到纯度高的盐酸洛哌 丁胺晶型I。
本发明提供了一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺，其特征在于：将盐酸洛哌丁 胺与醇溶液混合加热(该加热的温度一般不超过溶剂的沸点，一般为80-120℃ 之间)至溶清状态下，进行热过滤，将该滤液自然冷却至室温，在搅拌的环境 下，继续降温至0℃以下后获得中间液；
针对所述中间液，通过控制搅拌与否和是否加入晶种的方式，来控制不同 晶型的盐酸洛哌丁胺的产生；
所述不同晶型的盐酸洛哌丁胺分为晶型I和晶型II。
进一步地，本发明提供的一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺，还具有这样的特 点：即、针对所述中间液，当不进行搅拌和不加入晶种的情况下，获得盐酸洛 哌丁胺的晶型I。
进一步地，本发明提供的一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺，还具有这样的特 点：即、具体方法为：保持0℃以下的温度下，静置16小时以上，经抽滤、醇 洗和干燥后得到晶型I的盐酸洛哌丁胺。
进一步地，本发明提供的一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺，还具有这样的特 点：即、针对所述中间液，当进行搅拌和加入晶种的情况下，获得盐酸洛哌丁 胺的晶型II。上述晶种即指盐酸洛哌丁胺固体颗粒，可以为任何晶型。
进一步地，本发明提供的一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺，还具有这样的特 点：即、具体方法为：保持0℃以下的温度下，加入少量晶种，搅拌3-5小时 析晶，经抽滤、醇洗和干燥后得到晶型II的盐酸洛哌丁胺。
进一步地，本发明提供的一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺，还具有这样的特 点：即、所述盐酸洛哌丁胺的晶型I与晶型II的主峰熔点相差3-6℃。
进一步地，本发明提供的一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺，还具有这样的特 点：即、所述盐酸洛哌丁胺与醇溶液的比例为每克盐酸洛哌丁胺添加8-15毫 升醇溶液。该醇溶液优选为异丙醇等，碳原子数不大于6的液体醇剂。
进一步地，本发明提供的一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺，还具有这样的特 点：即、将醇溶液替换为醇和水的混合溶液后，得到的重结晶产物为盐酸洛哌 丁胺的四水合物。该醇的水溶液中，醇的质量百分比浓度一般为25-85％。该醇 溶液优选为乙醇等，碳原子数不大于6的液体醇剂。
进一步地，本发明提供的一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺，还具有这样的特 点：即、具体方法为：保持0℃以下的温度下，搅拌3-5小时析晶，经抽滤、 醇/酯洗和干燥后得到盐酸洛哌丁胺的四水合物。
本发明的作用和效果：在本发明中，通过采用不同的结晶工艺，来控制各 晶型的结出，简单的存在如下三个不同的操作方法：
(1)为获取晶型I的盐酸洛哌丁胺的：采用醇重结晶，在不搅拌的情况下 自然结晶。
(2)为获取晶型II的盐酸洛哌丁胺的：采用醇重结晶，在搅拌下冷却， 加入晶种结晶。
(3)为获取盐酸洛哌丁胺的四水合物：采用醇/水重结晶，在搅拌下冷却。
上述三种方法获得的结晶物，晶型稳定，产率高，纯度高，是一类在临床 治疗上具有重要意义的稳定，可控的药物。
附图说明
图1、实施例一的产品的DSC谱图；
图2、实施例一的产品的TGA谱图；
图3、实施例一的产品的IR谱图；
图4、实施例三的产品的DSC谱图；
图5、实施例三的产品的TGA谱图；
图6、实施例三的产品的IR谱图；
图7、三种晶型的洛哌丁胺的IR标准谱图对比；
其中，图7(a)为晶型I，图7(b)为晶型II，图7(c)为四水合物。
具体实施方式
实例一、
称取盐酸洛哌丁胺原料2g，加入20ml异丙醇，搅拌，加热至80℃，原料 溶解至清，趁热过滤，滤液自然冷却至25℃，控制搅拌速度150r/min，继续降 温至0℃，静置过夜(约16-18小时)，析出大量晶体，抽滤，异丙醇洗涤，真 空干燥4小时，得白色块状固体1.57g，y＝78.5％，含量(按干燥品计，含C29H33C1N2O2.HCL) 100.8％。检测结果如图1-3的DSC、TGA、IR图所示。
实例二、
称取盐酸洛哌丁胺原料2g，加入18ml丙醇，搅拌，加热至90℃，原料溶 解至清，趁热过滤，滤液自然冷却至25℃，控制搅拌速度150r/min，继续降温 至0℃，静置过夜(约16-18小时)，析出大量晶体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，真 空干燥4小时，得白色块状固体1.66g。晶型同于实施例一。
实例三、
称取盐酸洛哌丁胺原料2g，加入20ml异丙醇，搅拌，加热至80℃，原料 溶解至清，趁热过滤，滤液自然冷却至25℃，控制搅拌速度150r/min，继续降 温至0℃，加入少量晶种(0.05g)，搅拌3小时后析出大量晶体，抽滤，异丙醇 洗涤，真空干燥4小时，得白色固体1.8g，y＝90％，含量(按干燥品计，含C29H33C1N2O2.HCL) 99.7％。检测结果如图4-6的DSC、TGA、IR图所示。
实例四、
称取盐酸洛哌丁胺原料2g，加入15ml异丙醇，搅拌，加热至80℃，原料 溶解至清，趁热过滤，滤液自然冷却至25℃，控制搅拌速度150r/min，继续降 温至0℃，加入少量晶种，搅拌5小时后析出大量晶体，抽滤，乙醇洗涤，真空 干燥4小时，得白色固体1.67g。产品晶型与实施例三一致。
实例五、
称取盐酸洛哌丁胺原料2g，加入15ml 65％的乙醇，搅拌，加热至90℃，原 料溶解至清，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，控制搅拌速度150r/min，继续 降温至0℃，，搅拌3-5小时后析出大量晶体，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥4小 时，得白色固体2.1g。检测结果为四水合物。
结果分析：
DSC结果
| DSC | |
| 实例1 | 峰1：229.43℃ |
| 实例3 | 峰1：115.83℃ 峰2：224.24℃ 峰3：232.93 |
实例1和实例2的主峰熔点分别为229.43℃和224.24℃，说明两种产品为 不同种晶型；
结合IR分析，根据中国药典规定，我们将实例1的产品定为晶型I、实例2的产品定为晶型II；
由TGA可以看出实例1的产品晶型较纯，在DSC上也可以显示出，实例1 为纯晶型I。
以实施例1的方法制备盐酸洛哌丁胺晶型I化合物，批号：170302，稳定 性试验如下:
实验条件：温度25±2℃相对湿度60±10％取样日期：2017年03月18 日，有效期：2020年03月，考察期限：2020年03月
Claims (9)
1.一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺，其特征在于：
将盐酸洛哌丁胺与醇溶液混合加热至溶清状态下，进行热过滤，将该滤液自然冷却至室温，在搅拌的环境下，继续降温至0℃以下后获得中间液；
针对所述中间液，通过控制搅拌与否和是否加入晶种的方式，来控制不同晶型的盐酸洛哌丁胺的产生；
所述不同晶型的盐酸洛哌丁胺分为晶型I和晶型II。
2.如权利要求1所述的一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺，其特征在于：
针对所述中间液，当不进行搅拌和不加入晶种的情况下，获得盐酸洛哌丁胺的晶型I。
3.如权利要求2所述的一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺，其特征在于，具体方法为：保持0℃以下的温度下，静置16小时以上，经抽滤、醇洗和干燥后得到晶型I的盐酸洛哌丁胺。
4.如权利要求1所述的一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺，其特征在于：
针对所述中间液，当进行搅拌和加入晶种的情况下，获得盐酸洛哌丁胺的晶型II。
5.如权利要求4所述的一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺，其特征在于，具体方法为：保持0℃以下的温度下，加入少量晶种，搅拌3-5小时析晶，经抽滤、醇洗和干燥后得到晶型II的盐酸洛哌丁胺。
6.如权利要求1所述的一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺，其特征在于：
所述盐酸洛哌丁胺的晶型I与晶型II的主峰熔点相差3-6℃。
7.如权利要求1所述的一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺，其特征在于：
所述盐酸洛哌丁胺与醇溶液的比例为每克盐酸洛哌丁胺添加8-15毫升醇溶液。
8.如权利要求1所述的一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺，其特征在于：
将醇溶液替换为醇和水的混合溶液后，得到的重结晶产物为盐酸洛哌丁胺的四水合物。
9.如权利要求8所述的一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺，其特征在于，具体方法为：保持0℃以下的温度下，搅拌3-5小时析晶，经抽滤、醇/酯洗和干燥后得到晶型I的盐酸洛哌丁胺的四水合物。
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