CN108558791A - 一种乙酰唑胺与脯氨酸的共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种乙酰唑胺与脯氨酸的共晶及其制备方法，本发明涉及药物共晶领域。该药物共晶的分子式为[C4H6N4O3S2·C5H9NO2]，由一个乙酰唑胺分子和一个脯氨酸分子构成基本结构单元。该药物共晶属于三斜晶系，空间群为P‑1。以乙酰唑胺和脯氨酸为原料，分别采用降温法和溶剂挥发法制备此药物共晶。本发明所述的药物共晶提高了乙酰唑胺的溶解性，有利于改善乙酰唑胺的生物利用度。由于共晶结构中不存在任何的溶剂分子，因此室温条件下长时间放置仍能保持稳定。本发明所述药物共晶的制备方法和工艺路线简单易行，便于规模化生产。

Description

一种乙酰唑胺与脯氨酸的共晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物共晶领域，具体涉及一种乙酰唑胺与脯氨酸的药物共晶及其制备方法。
背景技术
乙酰唑胺(Acetazolamide, ACZ)为无色结晶或白色结晶性粉末，分子式为C4H6N4O3S2，作为治疗各种类型青光眼的药物，主要通过抑制上皮细胞内碳酸酐酶的活性而发挥治疗效果。另外，乙酰唑胺对高原反应、呼吸系统疾病的治疗也有一定的作用。然而，乙酰唑胺的溶解性差，影响药物的生物利用度，在一定程度上限制了临床应用。目前，虽然已有多种药剂学的方法用于改善乙酰唑胺的物理化学性质，但是这些方法存在工艺复杂和成本高等问题。因此，寻找一种简单的方法改善乙酰唑胺的理化性质，提高其生物利用度，增强疗效具有重要的现实意义。
药物共结晶可以在不改变药物共价结构的前提下，通过药物活性成分与共晶形成物之间的非共价相互作用形成新的共晶体，从而改善药物的理化性质。因此，药物共晶的研究已成为药物研发的热点领域。从药物研发的角度来看，为发挥共结晶技术在改善乙酰唑胺药物理化性质方面的优势，共晶形成物的选择至关重要。众所周知，氨基酸是构成有机体蛋白质的基本组成物质，具有低毒副作用和高水溶性的特点。从结构的观点来看，氨基酸分子同时含有可作为氢键给体的羧基和氢键受体的氨基，可以与乙酰唑胺药物通过氢键等非共价相互作用形成新的共晶体，有望改善乙酰唑胺药物的物理化学性质。脯氨酸(Proline,PRO)为白色结晶性粉末，易溶于水，分子结构中含有刚性五元环骨架，已经被证明是一种优质的共晶形成物。为此，本发明基于超分子化学原理，通过晶体工程学技术将乙酰唑胺与脯氨酸共结晶，旨在利用脯氨酸水溶性远高于乙酰唑胺的这一特点，在不改变乙酰唑胺自身药物作用的前提下，改善乙酰唑胺的溶解度，为提高其生物利用度和疗效奠定基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一种乙酰唑胺与脯氨酸的药物共晶(以下简称乙酰唑胺-脯氨酸共晶)及其制备方法，并对其结构进行表征，对其溶解性进行测试。通过制备药物共晶提高乙酰唑胺的溶解性质。
本发明乙酰唑胺-脯氨酸共晶的分子式为[C4H6N4O3S2·C5H9NO2]，由一个乙酰唑胺分子和一个脯氨酸分子构成基本结构单元。该乙酰唑胺-脯氨酸共晶属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：a = 5.03~5.43 Å、b = 10.25~10.65 Å、c = 13.06~13.46 Å，α =80.25~80.65°，β = 85.10~85.50°，γ = 82.89~83.29°。其PXRD特征衍射峰出现在8.711°±0.2、9.998°±0.2、11.804°±0.2、16.472°±0.2、17.631°±0.2、19.630°±0.2、20.329°±0.2、21.816°±0.2、24.917°±0.2、29.585°±0.2处。或者其PXRD特征衍射峰出现在8.711°±0.1、9.998°±0.1、11.804°±0.1、16.472°±0.1、17.631°±0.1、19.630°±0.1、20.329°±0.1、21.816°±0.1、24.917°±0.1、29.585°±0.1处。或者其PXRD特征衍射峰出现在8.711°、9.998°、11.804°、16.472°、17.631°、19.630°、20.329°、21.816°、24.917°、29.585°处。
本发明乙酰唑胺-脯氨酸共晶的制备方法按以下步骤实现：
将乙酰唑胺原料药与脯氨酸混合，加入甲醇、丙酮和乙酸乙酯混合溶液，搅拌后过滤，滤液静置有固相物析出，收集固相物得到乙酰唑胺-脯氨酸共晶。
进一步地，本发明乙酰唑胺-脯氨酸共晶的制备方法按以下步骤实现：
按摩尔比为1:1将乙酰唑胺原料药与脯氨酸置于烧瓶中，加入甲醇、丙酮和乙酸乙酯混合溶液使混合物粉末完全溶解，搅拌3~5 h后过滤，将滤液放置3~5天后收集固相物，得到乙酰唑胺-脯氨酸共晶。
本发明乙酰唑胺-脯氨酸共晶的制备方法按以下步骤实现：
按摩尔比为1:1将乙酰唑胺原料药与脯氨酸混合，加入到60 ℃的甲醇、丙酮和乙酸乙酯混合溶液中，搅拌1~3 h后趁热过滤，滤液静置冷却到室温后有固相物析出，得到乙酰唑胺-脯氨酸共晶。
本发明涉及乙酰唑胺-脯氨酸共晶的制备方法，选用乙酰唑胺原料药和脯氨酸作为起始组分。采用溶剂挥发法和降温法制备高纯度的共晶，并对共晶样品进行了单晶结构分析，TG、DSC、PXRD等相关表征及溶出速率的测定。结果表明，该乙酰唑胺-脯氨酸共晶的分子式为[C4H6N4O3S2·C5H9NO2]，所制备的药物共晶粉末拥有很高的纯度及结晶度，可保持长期稳定不变质，并且该乙酰唑胺-脯氨酸共晶具有较高的溶出速率。
本发明所用制备方法工艺简单，收率及纯度较高，成本低廉，适用于大规模生产。
附图说明
图1为本发明乙酰唑胺-脯氨酸共晶的分子结构图。
图2为本发明乙酰唑胺-脯氨酸共晶的氢键连接方式图。
图3为乙酰唑胺原料药、脯氨酸与实施例一得到的乙酰唑胺-脯氨酸共晶的PXRD谱图对比。
图4为软件模拟PXRD谱图与实施例二得到的乙酰唑胺-脯氨酸共晶的PXRD谱图对比。
图5为实施例二得到的乙酰唑胺-脯氨酸共晶化合物的TG-DSC曲线。
图6为乙酰唑胺-脯氨酸共晶与乙酰唑胺原料药在缓冲液中的溶出速率的比较。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式乙酰唑胺-脯氨酸共晶的分子式为[C4H6N4O3S2·C5H9NO2]，由一个乙酰唑胺分子和一个脯氨酸分子构成基本结构单元。该乙酰唑胺-脯氨酸共晶属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：a = 5.2350 Å、b = 10.4510 Å、c =13.2627 Å，α = 80.451°，β = 85.302°，γ = 83.095°。其PXRD特征衍射峰出现在8.711°、9.998°、11.804°、16.472°、17.631°、19.630°、20.329°、21.816°、24.917°、29.585°处。
本实施方式所述的乙酰唑胺-脯氨酸共晶由一个乙酰唑胺分子和一个脯氨酸分子通过氢键结合在一起。如图1所示，该共晶中乙酰唑胺分子氨基上的H原子作为氢键给体与脯氨酸分子羧基上的O原子作为氢键受体形成氢键。
具体实施方式二：本实施方式乙酰唑胺-脯氨酸共晶的制备方法按以下步骤实施：
按摩尔比为1:1将乙酰唑胺原料药和脯氨酸置于圆底烧瓶内，向混合粉末加入甲醇、丙酮和乙酸乙酯混合溶液，于30 ℃水浴加热搅拌3~5 h后过滤，将滤液静置挥发3~5天后收集固相物，得到乙酰唑胺-脯氨酸共晶。
本实施方式制备了一种具有良好化学稳定性、高纯度、高收率的乙酰唑胺-脯氨酸共晶。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式二不同的是体系中甲醇、丙酮和乙酸乙酯的体积比为1:1:1。其它步骤及参数与具体实施方式二相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式二不同的是混合粉末与甲醇、丙酮和乙酸乙酯混合溶液的固液比为100mg : (20~30) mL。其它步骤及参数与具体实施方式二相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式二不同的是于室温下将滤液放置4天后收集固相物。其他步骤及参数与具体实施方式二相同。
具体实施方式六：本实施方式乙酰唑胺-脯氨酸共晶的制备方法按以下步骤实施：
按摩尔比为1:1将乙酰唑胺原料药与脯氨酸置于圆底烧瓶中，向圆底烧瓶内加入甲醇、丙酮和乙酸乙酯混合溶液，于60 ℃水浴加热，搅拌1~2 h后趁热过滤，滤液静置冷却到室温后有固相物析出，得到乙酰唑胺-脯氨酸共晶。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式六不同的是体系中甲醇、丙酮和乙酸乙酯的体积比为1:1:1。其它步骤及参数与具体实施方式六相同。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式六不同的是体系中混合粉末与甲醇、丙酮和乙酸乙酯混合溶液的固液比为100mg : (10~15) mL。其它步骤及参数与具体实施方式六相同。
实施例一：本实施例乙酰唑胺-脯氨酸共晶的制备方法按以下步骤实施；
按摩尔比为1:1将100 mg乙酰唑胺原料药与52 mg的脯氨酸置于圆底烧瓶中，向混合粉末加入23 mL的甲醇、丙酮和乙酸乙酯混合溶液（体积比1:1:1），于30 ℃水浴加热搅拌4 h后过滤，将滤液放置4天后收集固相物，得到乙酰唑胺-脯氨酸共晶。
本实施例采用溶剂挥发法制备的乙酰唑胺-脯氨酸共晶为无色长条状晶体，可从中挑选单晶样品以进行X-射线单晶衍射测定，从而解析乙酰唑胺-脯氨酸共晶的准确结构。
从实施例一溶剂挥发法制备的乙酰唑胺-脯氨酸共晶中挑选大小合适、高品质的单晶样品，进行X-射线单晶衍射测定。采用美国Agilent公司的Xcalibur Eos衍射仪，通过石墨单色器单色化的Cu-Kα射线扫描，方式为ω扫描。设定衍射实验时所需电流电压为40mA和50 kV。结果显示，本实施例乙酰唑胺-脯氨酸共晶的分子式为[C4H6N4O3S2·C5H9NO2]，由一个乙酰唑胺分子和一个脯氨酸分子构成基本结构单元。该乙酰唑胺-脯氨酸共晶属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：a = 5.2350 Å、b = 10.4510 Å、c = 13.2627 Å，α =80.451°，β = 85.302°，γ = 83.095°。其PXRD特征衍射峰出现在8.711°、9.998°、11.804°、16.472°、17.631°、19.630°、20.329°、21.816°、24.917°、29.585°处。
实施例二：本实施例乙酰唑胺-脯氨酸共晶的制备方法按以下步骤实施：
按摩尔比为1:1将1.00 g乙酰唑胺原料药与0.520 g脯氨酸置于圆底烧瓶中，向混合粉末中加入70 mL甲醇、丙酮和乙酸乙酯混合溶液(体积比1:1:1)，于60 ℃水浴加热搅拌2 h，趁热过滤，滤液静置冷却到室温后有固相物析出，收集固相物，得到乙酰唑胺-脯氨酸共晶。
本实施例采用降温法制备乙酰唑胺-脯氨酸共晶，收率为87.9%。所制备的乙酰唑胺-脯氨酸共晶为白色结晶性粉末，具有良好的化学稳定性。由于该药物共晶结构中不存在任何的溶剂分子，因此室温条件下长期放置能保持稳定，无任何变质现象。
乙酰唑胺-脯氨酸共晶的纯度测定：
对实施例二降温法得到的粉末样品进行了PXRD衍射测定。粉末X-射线衍射数据是在德国BRUKER公司的D8型X-射线衍射仪上测定。测试条件：Cu-Kα靶管电压40 kV，管电流10 mA，扫描速度为2 °/min。如图3所示，通过对所得的乙酰唑胺-脯氨酸共晶与两种原料物质相比较可知，其特征衍射峰位置及衍射强度均发生了显著的变化，表明产生了新的物相。
为进一步确定降温法得到的乙酰唑胺-脯氨酸共晶样品的物相及纯度，本实施例测定了所得乙酰唑胺-脯氨酸共晶样品的PXRD谱图，与利用 X-射线单晶衍射实验得到的晶体数据通过Mercury 软件模拟出的乙酰唑胺-脯氨酸共晶的理论谱图相比较，如图4所示其特征衍射峰出现在8.711°、9.998°、11.804°、16.472°、17.631°、19.630°、20.329°、21.816°、24.917°、29.585°处，粉末衍射峰锐利且与乙酰唑胺-脯氨酸共晶样品的理论谱图衍射峰相吻合，说明所制得的乙酰唑胺-脯氨酸共晶具有很高的结晶度和纯度。在此基础上，使用Netzsch STA 409PC同步热分析仪，对实施例二所得的乙酰唑胺-脯氨酸共晶进行热分析，其热重-差示扫描量热(TG-DSC)图如图5所示。从图中可以看出，所得的共晶为均一物相，具有熔点218.91 ℃。
乙酰唑胺-脯氨酸共晶的固有溶出速率(IDR)测定：
通过Rotating disk方法在pH 7.4磷酸盐缓冲介质中分别测定了乙酰唑胺-脯氨酸共晶样品和乙酰唑胺原料药的IDR，结果见附图6。从该图可以看出，乙酰唑胺-脯氨酸共晶的IDR值高于乙酰唑胺，表明本发明药物共晶可改善乙酰唑胺的溶解性质，研究结果为提高乙酰唑胺的生物利用度和疗效提供了科学依据。

Claims (10)

1.一种乙酰唑胺与脯氨酸的药物共晶，其PXRD特征衍射峰出现在8.711°±0.2、9.998°±0.2、11.804°±0.2、16.472°±0.2、17.631°±0.2、19.630°±0.2、20.329°±0.2、21.816°±0.2、24.917°±0.2、29.585°±0.2处。
2.如权利要求1所述的乙酰唑胺与脯氨酸的药物共晶，其特征在于该共晶的分子式为[C4H6N4O3S2·C5H9NO2]，由一个乙酰唑胺分子和一个脯氨酸分子构成基本结构单元。
3.如权利要求1所述的乙酰唑胺与脯氨酸的药物共晶，其特征在于该药物共晶为三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：a = 5.03~5.43 Å、b = 10.25~10.65 Å、c = 13.06~13.46Å，α = 80.25~80.65°，β = 85.10~85.50°，γ = 82.89~83.29°。
4.如权利要求1所述的乙酰唑胺-脯氨酸药物共晶的制备方法，其特征在于这种共晶的制备方法按以下步骤实现：
将乙酰唑胺原料药与脯氨酸混合，加入甲醇、丙酮和乙酸乙酯混合溶液，搅拌后过滤，滤液静置有固相物析出，收集固相物得到乙酰唑胺-脯氨酸药物共晶。
5.如权利要求1所述的乙酰唑胺-脯氨酸药物共晶的制备方法，其特征在于这种共晶的制备方法按以下步骤实现：
按摩尔比为1:1将乙酰唑胺原料药和脯氨酸置于圆底烧瓶内，向混合粉末加入甲醇、丙酮和乙酸乙酯混合溶液，于30 ℃水浴加热搅拌3~5 h后过滤，将滤液静置挥发3~5天收集固相物，得到乙酰唑胺-脯氨酸共晶。
6.根据权利要求5所述的乙酰唑胺-脯氨酸药物共晶的制备方法，其特征在于体系中甲醇、丙酮和乙酸乙酯的体积比为1:1:1。
7.根据权利要求5所述的药物共晶的制备方法，其特征在于体系中混合粉末与甲醇、丙酮和乙酸乙酯混合溶液的固液比为100 mg : (20～30) mL，放置4天后收集固相物。
8.如权利要求1所述的乙酰唑胺-脯氨酸共晶的制备方法，其特征在于这种共晶的制备方法按以下步骤实现：
按摩尔比为1:1将乙酰唑胺原料药与脯氨酸置于圆底烧瓶中，向圆底烧瓶内加入甲醇、丙酮和乙酸乙酯混合溶液，于60 ℃水浴加热，搅拌1~3 h后趁热过滤，滤液静置冷却到室温后有固相物析出，得到乙酰唑胺-脯氨酸共晶。
9.根据权利要求8所述的乙酰唑胺-脯氨酸药物共晶的制备方法，其特征在于体系中甲醇、丙酮和乙酸乙酯的体积比为1:1:1。
10.根据权利要求8所述的乙酰唑胺-脯氨酸药物共晶的制备方法，其特征在于体系中混合粉末与甲醇、丙酮和乙酸乙酯混合溶液的固液比为100 mg : (10~15) mL。
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