CN104379557B - 阿戈美拉汀晶型i的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿戈美拉汀晶型I的制备方法。所述制备方法以阿戈美拉汀为原料并使用聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素高分子辅料。本发明制备方法得到的阿戈美拉汀晶型I的稳定性比现有技术获得的产品更稳定。此外，本发明的制备方法操作简便，易于放大工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及阿戈美拉汀晶型I的制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名称为N-(2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基)-乙酰胺，商品名为valdoxan，化学结构式如下所示：
阿戈美拉汀是褪黑色素1、2(MT1，MT2)受体激动剂，同时也是5-羟色胺2C(5HT2C)受体拮抗剂，可直接与神经突触后膜的5-HT2C受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间的5-HT浓度，因而没有5-羟色胺再摄取抑制剂类药物和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。该药的另一独特作用靶点在MT受体，通过对MT1和MT2受体的激动作用，可调整患者的24小时节律、改善患者的睡眠质量，从而促进抑郁症患者整体临床状况的改善。专利文献EP0447285A1中公开了阿戈美拉汀化学结构及其作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精神病药等的用途。
阿戈美拉汀晶型I已由Tinant等人(Actacryst，1994，c50，907-910)进行了详细的描述。目前，有关专利文献报道的阿戈美拉汀晶型I制备方法主要为溶析法和冷却结晶法。EP0447285A1使用异丙醚进行重结晶得到晶型I。EP2319827A1是将阿戈美拉汀溶于亲水性有机溶剂中溶解，在30℃或以下温度将溶液滴加入水中，析出固体，过滤，烘干。WO2011/128413A1、CN200910191253.0和CN201010529189.5记载了将阿戈美拉汀溶于有机溶剂中，然后将溶液滴加到反溶剂中，析出固体，过滤，烘干。WO2012/097764A1是将阿戈美拉汀在高温(≥60℃)溶于有机溶剂中，搅拌下自然降温或加I型晶种来获得，其另一种方法是将阿戈美拉汀溶于有机溶剂后，再加入到反溶剂中获得。WO2011/054917A1报道了以单一的水溶性有机溶剂溶解阿戈美拉汀，然后加水析出固体，从而获得晶型I。CN201210110088.3将阿戈美拉汀在110～200℃加热熔融，然后于-20～30℃快速冷却，静置直至结晶。CN201110365497.3将阿戈美拉汀粗品溶解于水溶性有机溶剂与DMF的混合溶剂中，加热使其溶解，再用孔径小于等于0.2μm的有机系滤膜过滤，向上述滤液中加入水，析出固体，过滤，所得固体经水打浆后再过滤，得固体。CN200910225969.8是将阿戈美拉汀加热溶解于甲醇中，冷却至10～20℃，向阿戈美拉汀甲醇溶液中滴加水，析出固体，干燥。CN200910047329.2、EP2431355A1、WO2010/102554A1和US US2012/0004313A1将阿戈美拉汀溶于醋酸，然后加入水中，结晶析出。CN200910228683.5记载了将阿戈美拉汀粗品溶于亲水性有机溶剂中，过滤，滤液在搅拌下滴入水中，析出固体，干燥。CN201010267964.4将阿戈美拉汀加入酰胺与水的混合溶剂中，加热使其溶解，然后降温，析出结晶，抽滤，干燥得固体。尽管上述专利文献描述了阿戈美拉汀晶型I的制备方法，但上述文献涉及的阿戈美拉汀晶型I存在工艺重复性和晶型稳定性差的缺点。孙莉莉等人(华西药学杂志，2012，27(5)，533～536)通过对阿戈美拉汀多晶型稳定性的比较指出，阿戈美拉汀晶型II最稳定，晶型I、III和IV稳定性较差，在室温贮存过程中，晶型I会缓慢地向晶型II转化，其同时指出药物的稳定型晶型较亚稳型有较小的溶解度和溶出速率。因此，其亚稳型晶型I在生物利用度方面有较好的优势。
高分子辅料大多是一些无药理作用的辅助物质，但其在改善药物形态和结构、保持药物晶型稳定性和提高溶出度方面起着至关重要的作用，已越来越受到人们的关注。WO2012/130837A1提供了无定型阿戈美拉汀的制备方法，将阿戈美拉汀与载体(如高分子辅料)通过热熔挤出获得，或将阿戈美拉汀与载体溶于溶剂后，再用喷雾干燥制得。CN201210381283.X和CN201210143474.2将阿戈美拉汀与载体(如高分子辅料)进行热熔挤出得到阿戈美拉汀的固体分散体，固体分散体进一步可制备成为固体制剂。CN201110080235.2将阿戈美拉汀原料与载体和溶剂共置于40～100℃的水浴中加热，搅拌或超声，得到含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。彭俊清等人(中国医药指南，2012，10(31)：34～35)以共聚维酮为载体材料，采用热熔挤出技术制备阿戈美拉汀无定型固体分散体，其稳定性实验表明，随着共聚维酮比例增加，其对药物的抑制结晶作用增强，药物不易发生结晶。Lianyu等人(International Journal of Pharmaceutics，2009，379，72～81)研究了温度和湿度对含高分子辅料PMMA无定型司他夫定向晶型II和III转变的影响，指出在PMMA做包衣剂条件下，是有可能阻止无定型向晶型转变的，但暴露在一定湿度的环境下，此类高分子是不能阻止其向晶型转变的。目前，对于高分子辅料在控制原料药固体型态方面，尤其是无定型固体分散体方面的应用已有相当多的报道，但在制备阿戈美拉汀原料亚稳型晶型I的应用方面还未见相关报道。
发明内容
针对现有技术制备阿戈美拉汀晶型I的方法重现性和晶型稳定性差的问题，本发明人结合溶析法和添加高分子辅料的方法，在研究中意外地开发出了不同于现有技术的制备阿戈美拉汀晶型I的新方法，其稳定性和重现性都较好。
由此，本发明的目的是提供阿戈美拉汀晶型I的制备方法。该制备方法具有操作简单、重现性好、制备的晶型稳定性好等优点。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
阿戈美拉汀晶型I的制备方法，所述制备方法以阿戈美拉汀为原料并使用聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)高分子辅料。
优选地，所述制备方法具体为：
(1)将阿戈美拉汀和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)加入到适宜溶剂中，在一定温度下搅拌得到溶清的溶液，然后在室温将该溶液加到反溶剂中，搅拌析晶，过滤，干燥，即得所述阿戈美拉汀晶型I；或者
(2)将阿戈美拉汀加入到适宜溶剂中，在一定温度下搅拌得到溶清的溶液，然后在室温将该溶液加到溶解有羟丙基甲基纤维素(HPMC)的反溶剂中，搅拌析晶，过滤，干燥，即得所述阿戈美拉汀晶型I。
所述阿戈美拉汀为任意形态，优选为晶型II。
所述制备方法(1)中，所述适宜溶剂为对于阿戈美拉汀和PVP均具有较好溶解性的溶剂；所述制备方法(2)中，所述适宜溶剂为对于阿戈美拉汀具有较好溶解性的溶剂。
优选地，所述制备方法(1)中，所述适宜溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其任意比例的混合物，所述反溶剂为正庚烷；所述制备方法(2)中，所述适宜溶剂为乙醇，所述反溶剂为水。
所述水可以是普通常用水、药用纯化水、注射用水、去离子水或蒸馏水，优选使用纯化水。
优选地，所述制备方法(1)中，所述PVP的使用量为所述阿戈美拉汀质量的0.1％～50.0％，优选为1.0％～10.0％，更优选为3.0％～5.0％；
优选地，所述适宜溶剂与所述反溶剂的质量比为1∶2～1∶20，更优选为1∶3～1∶10；
优选地，所述一定温度为室温至溶剂沸点温度，更优选为50℃～60℃；
优选地，所述溶液中，阿戈美拉汀与适宜溶剂的质量比为1∶1.5～1∶6，更优选为1∶2～1∶4；
优选地，所述制备方法(2)中，所述HPMC的使用量为所述阿戈美拉汀晶型II质量的0.1％～50.0％，优选为1.0％～10.0％，更优选为3.0％～5.0％；
优选地，所述适宜溶剂与所述反溶剂的质量比为1∶2～1∶20，更优选为1∶3～1∶10；
优选地，所述一定温度为室温至溶剂沸点温度，更优选为50℃～60℃；
优选地，所述溶液中，阿戈美拉汀与适宜溶剂的质量比为1∶1.5～1∶6，更优选为1∶2～1∶4。
所述“干燥”为在40℃真空干燥。
所述“室温”为10～30℃。
所述搅拌析晶时间为3～5分钟。
本发明阿戈美拉汀晶型I的制备方法中，原料阿戈美拉汀可参考专利文献EP0447285A1实施例1的制备方法得到或通过市购获得。
本发明阿戈美拉汀晶型I的制备方法中，原料阿戈美拉汀晶型II，可参考专利文献CN1321106C实施例3的方法制备得到或通过市购获得。
在一个典型的实施方式中，阿戈美拉汀晶型I的制备方法为：将阿戈美拉汀和PVP加入到无水乙醇中，加热搅拌得到溶清的溶液，然后在室温将该溶液加入到正庚烷(用量约为无水乙醇质量的3.0倍)中，搅拌析晶，过滤，滤饼用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥2h以上，得阿戈美拉汀晶型I。
在另一典型的实施方式中，阿戈美拉汀晶型I的制备方法为：将阿戈美拉汀加入到无水乙醇中，加热搅拌得到溶清的溶液，然后在室温将该溶液加入到溶解有HPMC的水(用量约无水乙醇质量的3.0倍)中，搅拌析晶，过滤，滤饼用水洗涤，40℃真空干燥2h以上，得阿戈美拉汀晶型I。
本发明制备方法得到的阿戈美拉汀晶型I的稳定性比现有技术获得的产品更稳定。此外，本发明的制备方法操作简便，易于放大工业生产。
附图说明
图1为本发明制备的阿戈美拉汀晶型I的DSC图谱。
图2为本发明制备的阿戈美拉汀晶型I的XRPD图谱。
图3为对比例1制备的阿戈美拉汀晶型I按比较实施例1进行加速稳定性实验，放置前后的DSC图谱(从上往下依次是放置6天和0天后的样品)。
图4为对比例2制备的阿戈美拉汀晶型I按比较实施例1进行加速稳定性实验，放置前后的DSC图谱(从上往下依次是放置6天和0天后的样品)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
采集数据所用的仪器及方法：
X射线粉末衍射(XPRD)谱图所使用的仪器为Bruker D8 Advancediffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为氧化铝)校准。采集软件是Diffrac Plus XRPD Commander。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射板上。详细检测条件如下：2θ角度范围：3～40°；步长：0.02°/步；速度：0.2s/步。
差示扫描量热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q200MDSC，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。检测过程为：通常取1～10毫克的样品放置于铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至150℃。
实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。
除非特殊注明，实施例均在室温下操作。
实施例1
将300mg阿戈美拉汀晶型II和9mg(3％)PVP加入至0.5g无水乙醇中，加热搅拌至55℃溶清。室温下，将上述溶液加入到1.5g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅拌5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为258mg，产率为86％。其DSC图谱见图1，XRPD图谱见图2，与文献报道一致，为阿戈美拉汀晶型I。
所述阿戈美拉汀晶型I的XRPD图谱中，在衍射角度2θ值为10.86、11.22、11.90、17.60、18.40、19.79、20.60、21.28、21.86、22.68、23.08±0.2°的位置对应有特征衍射峰。
实施例2
将300mg阿戈美拉汀和9mg(3％)PVP加入至0.5g无水乙醇中，加热搅拌至55℃溶清。室温下，将上述溶液加入到1.5g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅拌5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为254mg，产率为84.7％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例3
将1g阿戈美拉汀和100mg(10％)PVP加入至2g无水甲醇中，加热搅拌至50℃溶清。室温下，将上述溶液加入到20g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为833mg，产率为83.3％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例4
将300mg阿戈美拉汀加入至0.5g无水乙醇中，加热搅拌至55℃溶清。室温下，将上述溶液加入到1.5g溶有9mg(3％)HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅拌5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为263mg，产率为87％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例5
将1g阿戈美拉汀加入至2g无水乙醇中，加热搅拌至50℃溶清。室温下，将上述溶液加入到20g溶有100mg(10％)HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为820mg，产率为82％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例6
将100mg阿戈美拉汀晶型II和1mg(1％)PVP加入至0.2g无水乙醇中，加热搅拌至55℃溶清。室温下，将上述溶液加入到0.6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅拌3分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为84mg，产率为84％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例7
将100mg阿戈美拉汀晶型II和3mg(3％)PVP加入至0.2g无水甲醇中，加热搅拌至55℃溶清。室温下，将上述溶液加入到0.6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅拌4分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为78mg，产率为78％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例8
将100mg阿戈美拉汀晶型II和3mg(3％)PVP加入至0.2g异丙醇中，加热搅拌至60℃溶清。室温下，将上述溶液加入到0.6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为75mg，产率为75％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例9
将100mg阿戈美拉汀晶型II和3mg(3％)PVP加入至0.2g无水乙醇和异丙醇的混合溶剂(1∶1，v/v)中，加热搅拌至60℃溶清。室温下，将上述溶液加入到0.6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为81mg，产率为81％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例10
将100mg阿戈美拉汀晶型II和3mg(3％)PVP加入至0.2g无水乙醇中，加热搅拌至55℃溶清。室温下，将上述溶液加入到0.4g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为74mg，产率为74％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例11
将100mg阿戈美拉汀晶型II和3mg(3％)PVP加入至0.2g无水乙醇中，加热搅拌至55℃溶清。室温下，将上述溶液加入到2.0g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为84mg，产率为84％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例12
将100mg阿戈美拉汀晶型II和3mg(3％)PVP加入至0.2g无水乙醇中，加热搅拌至55℃溶清。室温下，将上述溶液加入到4.0g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为83mg，产率为83％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例13
将100mg阿戈美拉汀晶型II和3mg(3％)PVP加入至0.6g无水乙醇中，室温下溶清。将上述溶液加入到1.8g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为68mg，产率为68％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例14
将100mg阿戈美拉汀晶型II和3mg(3％)PVP加入至0.15g无水乙醇中，加热至78℃(回流)溶清。将上述溶液加入到0.45g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为87mg，产率为87％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例15
将1g阿戈美拉汀晶型II和1mg(0.1％)PVP加入至2g无水乙醇中，加热搅拌至50℃溶清。室温下，将上述溶液加入到6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为893mg，产率为89.3％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例16
将1g阿戈美拉汀晶型II和10mg(1％)PVP加入至2g无水乙醇中，加热搅拌至50℃溶清。室温下，将上述溶液加入到6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为907mg，产率为90.7％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例17
将1g阿戈美拉汀晶型II和30mg(3％)PVP加入至2g无水乙醇中，加热搅拌至50℃溶清。室温下，将上述溶液加入到6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为919mg，产率为91.9％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例18
将1g阿戈美拉汀晶型II和50mg(5％)PVP加入至2g无水乙醇中，加热搅拌至50℃溶清。室温下，将上述溶液加入到6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为925mg，产率为92.5％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例19
将1g阿戈美拉汀晶型II和100mg(10％)PVP加入至2g无水乙醇中，加热搅拌至50℃溶清。室温下，将上述溶液加入到6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为913mg，产率为91.3％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例20
将1g阿戈美拉汀晶型II和500mg(50％)PVP加入至2g无水乙醇中，加热搅拌至50℃溶清。室温下，将上述溶液加入到6g的正庚烷中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为909mg，产率为90.9％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例21
将300mg阿戈美拉汀晶型II加入至0.5g无水乙醇中，加热搅拌至55℃溶清。室温下，将上述溶液加入到1.5g溶有9mg(3％)HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅拌5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为263mg，产率为88％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例22
将100mg阿戈美拉汀晶型II加入至0.2g无水乙醇中，加热搅拌至55℃溶清。室温下，将上述溶液加入到0.4g溶有3mg(3％)HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅拌3分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为74mg，产率为74％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例23
将100mg阿戈美拉汀晶型II加入至0.2g无水乙醇中，加热搅拌至55℃溶清。室温下，将上述溶液加入到2g溶有3mg(3％)HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅拌4分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为87mg，产率为87％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例24
将100mg阿戈美拉汀晶型II加入至0.2g无水乙醇中，加热搅拌至55℃溶清。室温下，将上述溶液加入到4g溶有3mg(3％)HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为85mg，产率为85％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例25
将100mg阿戈美拉汀晶型II加入至0.6g无水乙醇中，室温下溶清。将上述溶液加入到1.8g溶有3mg(3％)HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为72mg，产率为72％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例26
将100mg阿戈美拉汀晶型II加入至0.15g无水乙醇中，加热至78℃(回流)溶清。将上述溶液加入到0.45g溶有3mg(3％)HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为86mg，产率为86％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例27
将1g阿戈美拉汀晶型II加入至2g无水乙醇中，加热搅拌至50℃溶清。室温下，将上述溶液加入到6g溶有1mg(0.1％)HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为907mg，产率为90.7％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例28
将1g阿戈美拉汀晶型II加入至2g无水乙醇中，加热搅拌至50℃溶清。室温下，将上述溶液加入到6g溶有10mg(1％)HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为916mg，产率为91.6％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例29
将1g阿戈美拉汀晶型II加入至2g无水乙醇中，加热搅拌至50℃溶清。室温下，将上述溶液加入到6g溶有30mg(3％)HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为928mg，产率为92.8％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例30
将1g阿戈美拉汀晶型II加入至2g无水乙醇中，加热搅拌至50℃溶清。室温下，将上述溶液加入到6g溶有50mg(5％)HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为923mg，产率为92.3％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例31
将1g阿戈美拉汀晶型II加入至2g无水乙醇中，加热搅拌至50℃溶清。室温下，将上述溶液加入到6g溶有100mg(10％)HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为920mg，产率为92％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
实施例32
将1g阿戈美拉汀晶型II加入至2g无水乙醇中，加热搅拌至50℃溶清。室温下，将上述溶液加入到6g溶有500mg(50％)HPMC的超纯水中，有白色固体析出，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。产量为915mg，产率为91.5％。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
对比例1
常规方法(不加高分子辅料)制备阿戈美拉汀晶型I：
将1g阿戈美拉汀加入至2g无水乙醇中，加热搅拌至50℃溶清。室温下，将上述溶液加入到6g的超纯水中，有白色固体析出，滴加完毕，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量超纯水洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
对比例2
常规方法(不加高分子辅料)制备阿戈美拉汀晶型I：
将1g阿戈美拉汀加入至2g无水乙醇中，加热搅拌至50℃溶清。室温下，将上述溶液加入到6g的正庚烷中，有白色固体析出，滴加完毕，室温搅拌3～5分钟，过滤，固体用少量正庚烷洗涤，40℃真空干燥至恒重，得白色固体。其DSC图谱与图1相似；XRPD图谱与图2相似，为阿戈美拉汀晶型I。
比较实施例1
对实施例17、实施例29、对比例1和对比例2中制备的阿戈美拉汀晶型I进行加速稳定性实验(温度40±2℃，湿度75％±5％)，结果见表1。
表1加速稳定性实验结果
表1结果表明，采用本发明制备方法得到的阿戈美拉汀晶型I在温度40±2℃，湿度75％±5％，密封条件下放置6个月仍稳定，而用常规方法(不加高分子辅料)制备的阿戈美拉汀晶型I(对比例1和对比例2)在同等条件下放置6天即出现转晶现象(如图3和4所示，107℃～110℃出现晶型II的吸热峰)，说明用本发明制备方法得到的阿戈美拉汀晶型I的稳定性明显比现有技术获得的产品更稳定。
比较实施例2
将本发明两种方法(加PVP高分子辅料的制备方法和加HPMC高分子辅料的制备方法)制备得到的阿戈美拉汀晶型I和对比例1、对比例2制备的阿戈美拉汀晶型I在不同包装条件下进行加速稳定性实验和长期稳定性实验对比。具体方法如下：
(1)加速稳定性实验：分别取上述四种方法制备的阿戈美拉汀晶型I各三份，每份100.0mg，分别用双层自封袋、西林瓶和自封袋外加铝箔袋密封保存，置于温度40±2℃，相对湿度75％±5％条件下，于0天、15天、1个月、2个月、3个月、6个月取样，用DSC检测，考察其稳定性，结果见表2。
(2)长期稳定性实验：分别取上述四种方法制备的阿戈美拉汀晶型I各三份，每份100.0mg，分别用双层自封袋、西林瓶和自封袋外加铝箔袋密封保存，置于温度25±2℃，相对湿度60％±5％条件下，于0天、15天、1个月、2个月、3个月、6个月取样，用DSC检测，考察其稳定性，结果见表3。
表2不同制备方法得到的阿戈美拉汀晶型I的加速稳定性实验对比
表3不同制备方法得到的阿戈美拉汀晶型I的长期稳定性实验对比
由表2可知，在加速稳定性实验条件下，用常规方法(不加高分子辅料)制备的阿戈美拉汀晶型I(对比例1和对比例2)，在15天检测时，三种不同包装的产品均已发生晶型转变(变为晶型I和II的混晶)；用本发明两种方法制备的阿戈美拉汀晶型I，在6个月后检测，晶型仍未变化，说明本发明方法制备的阿戈美拉汀晶型I具有更好的稳定性。
由表3可知，在长期稳定性实验条件下，用常规方法(不加高分子辅料)制备的阿戈美拉汀晶型I，在1个月检测时，三种不同包装的产品均已发生晶型转变(变为晶型I和II的混晶)；用本发明两种方法制备的阿戈美拉汀晶型I，在6个月后检测，晶型仍未变化，说明本发明方法制备的阿戈美拉汀晶型I具有更好的稳定性。
上述结果表明，采用本发明加高分子辅料的制备方法，对制备得到的亚稳晶型的稳定性方面具有较好的效果。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (7)
1.阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法以阿戈美拉汀为原料并使用聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素高分子辅料；其中，所述阿戈美拉汀原料为阿戈美拉汀晶型II，所述制备方法具体为：
(1)将阿戈美拉汀和聚乙烯基吡咯烷酮加入到适宜溶剂中，在一定温度下搅拌得到溶清的溶液，然后在室温将该溶液加到反溶剂中，搅拌析晶，过滤，干燥，即得所述阿戈美拉汀晶型I；所述阿戈美拉汀与适宜溶剂的质量比为1:1.5～1:6，所述聚乙烯基吡咯烷酮的使用量为所述阿戈美拉汀质量的0.1％～50.0％，所述适宜溶剂与反溶剂的质量比为1:2～1:20，所述适宜溶剂为对于阿戈美拉汀和聚乙烯基吡咯烷酮均具有较好溶解性的溶剂；或者
(2)将阿戈美拉汀加入到适宜溶剂中，在一定温度下搅拌得到溶清的溶液，然后在室温将该溶液加到溶解有羟丙基甲基纤维素的反溶剂中，搅拌析晶，过滤，干燥，即得所述阿戈美拉汀晶型I；所述阿戈美拉汀与适宜溶剂的质量比为1:1.5～1:6，所述羟丙基甲基纤维素的使用量为阿戈美拉汀质量的0.1％～50.0％，所述适宜溶剂与反溶剂的质量比为1:2～1:20，所述适宜溶剂为对于阿戈美拉汀具有较好溶解性的溶剂。
2.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(1)中，所述适宜溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其任意比例的混合物，所述反溶剂为正庚烷；所述制备方法(2)中，所述适宜溶剂为乙醇，所述反溶剂为水。
3.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(1)中，所述聚乙烯基吡咯烷酮的使用量为所述阿戈美拉汀质量的1.0％～10.0％，所述适宜溶剂与反溶剂的质量比为1:3～1:10，所述一定温度为室温至溶剂沸点温度，所述阿戈美拉汀与适宜溶剂的质量比为1:2～1:4；
4.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(1)中，所述聚乙烯基吡咯烷酮的使用量为所述阿戈美拉汀质量的3.0％～5.0％，所述一定温度为50℃～60℃。
5.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(2)中，所述羟丙基甲基纤维素的使用量为阿戈美拉汀质量的1.0％～10.0％，所述适宜溶剂与反溶剂的质量比为1:3～1:10，所述一定温度为室温至溶剂沸点温度，所述阿戈美拉汀与适宜溶剂的质量比为1:2～1:4。
6.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(2)中，所述羟丙基甲基纤维素的使用量为阿戈美拉汀质量的3.0％～5.0％，所述一定温度为50℃～60℃。
7.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于，所述干燥为在40℃真空干燥。
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