CN108329226B - 一种阿戈美拉汀晶型ⅰ的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法，它是用于治疗抑郁症的药品。该方法为：取阿戈美拉汀粗品加入少量乙基纤维素（EC）或羟丙甲基纤维素(HPMC)，在110‑200℃熔融，撤去热源，加入适量水，搅拌，待结晶后，过滤，将滤饼干燥，即得阿戈美拉汀晶型Ⅰ。本发明提供的方法简单容易操作，条件易于控制，无需有机溶剂，对环境友好，产率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，涉及到原料药的制备领域，具体涉及一种阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀（agomelatine），化学名为N-[2-（7-甲氧基-1-萘基）乙基]乙酰胺，商品名为Valdoxan，由法国Servier公司研发。阿戈美拉汀是褪黑色素1，2(MT1，MT2) 受体激动剂，同时也是5-羟色胺2c(5-HT2C) 受体拮抗剂，临床上用于治疗抑郁症、调节睡眠和生物节律，其安全性和耐受性表现较好，不良反应较弱，与安慰剂相当，同时未见性功能障碍及撤药反应。在抑郁症治疗方面具有十分重要的意义和广阔的市场前景。
阿戈美拉汀晶型Ⅰ已由Tinant等人(Actacryst,1994,50,907-910)进行了详细的描述。目前，有关专利文献报道的阿戈美拉汀晶型I制备方法主要为溶析法、熔融法和冷却结晶法。EP2319827A1、CN104341315A、WO2015140812(A2)、CN10251942A、WO2014187229(A1)、CN103804212A等采用溶析法将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂中，然后再加入另一种反溶剂析出晶体，过滤干燥即得。CN101921105A、CZ303789 (B6)采用冷却结晶法将阿戈美拉汀加入有机溶剂中，加热使其溶解，然后降至特定温度，析出结晶，干燥即得。CN102643208A是将阿戈美拉汀在110-200℃加热熔融，然后于-20—30℃液体中快速冷却，静置直至结晶。WO2013017903(A1)将阿戈美拉汀溶于有机溶剂用冷冻干燥法制得。
上述阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法重现性较差，制备工艺操作相对复杂，并需要使用大量有机溶剂，亟待改进。
发明内容
为了克服现有技术中阿戈美拉汀晶型Ⅰ晶型纯度低、重现性较差、稳定性不足等缺点，本发明提供一种不同于现有技术的高收率的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法。该方法重现性好，制备过程简单，不使用有机溶剂，对环境友好，适合工业化生产。
所述的一种阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于在阿戈美拉汀中加入乙基纤维素或羟丙甲基纤维素，在110-200℃熔融，熔融后撤去热源并加入水，室温搅拌，待析晶后过滤，将滤饼干燥即得阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于加入的乙基纤维素或羟丙甲基纤维素用量为阿戈美拉汀质量的0.1%-25.0%，优选为1.0%-10.0%。
所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于加入的乙基纤维素或羟丙甲基纤维素用量为阿戈美拉汀质量的2.0%-5.0%。
所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于向熔融的阿戈美拉汀中加入适量水，水的量与阿戈美拉汀的质量比为1：1-20：1。
所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于搅拌速率为50-1000rpm，优选的为150-300rpm，搅拌时间为5-40min，优选的为5-20min。
所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于滤饼的干燥方法为室温风干，或20-40℃真空干燥，所述室温为10-30℃；
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下:
本发明通过采用熔融法，将阿戈美拉汀与乙基纤维素或羟丙甲甲纤维素混合熔融，再加入水搅拌析晶，干燥即可得到稳定的高纯度阿戈美拉汀晶型Ⅰ，该方法操作简单，条件易于控制，重现性好，且不使用有机溶剂，其成本低，对环境友好，适合工业化生产。
附图说明
图1是实施例1产物的X-射线粉末衍射（PXRD）图谱；
图2是实施例1产物的差示扫描量热法（DSC）热解曲线图；
图3是对比例1产物的X-射线粉末衍射（PXRD）图谱；
图4是对比例1产物的差示扫描量热法（DSC）热解曲线图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更加全面理解本发明，但不以任何方式限制本发明范围。
实施例1 阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备
在10mL的反应瓶中，称取1g阿戈美拉汀和30mg乙基纤维素混合均匀，加热至130℃使其熔融，然后加入2mL水，室温下以250rpm转速搅拌20min，过滤，将滤饼室温风干，得到白色固体912mg，收率为91.2%，其熔点为:99.71℃，将所得固体做X-射线粉末衍射和DSC，如图1和图2所示，本发明所得阿戈美拉汀晶型Ⅰ具有如图1所示X-射线粉末衍射图，其2θ和相对强度表示如表1所示。
表1阿戈美拉汀晶型Ⅰ 2θ和相对强度表示
| 2θ/degree | D/Å | 相对强度I/% |
| 10.90 | 8.11 | 3.3 |
| 11.23 | 7.87 | 11.4 |
| 11.91 | 7.43 | 41.1 |
| 14.95 | 5.92 | 4.9 |
| 15.36 | 5.76 | 4.1 |
| 15.88 | 5.57 | 1.1 |
| 17.59 | 5.04 | 35.2 |
| 18.39 | 4.82 | 21.7 |
| 19.57 | 4.53 | 78.8 |
| 19.80 | 4.48 | 100.0 |
| 20.60 | 4.31 | 18.8 |
| 21.84 | 4.07 | 19.2 |
| 22.54 | 3.94 | 10.9 |
| 23.08 | 3.85 | 18.9 |
| 23.98 | 3.71 | 2.8 |
| 24.65 | 3.61 | 10.9 |
| 25.45 | 3.50 | 23.5 |
| 26.12 | 3.41 | 3.2 |
| 26.41 | 3.37 | 3.5 |
| 27.10 | 3.29 | 6.3 |
| 30.16 | 2.96 | 6.1 |
| 31.60 | 2.83 | 4.0 |
| 32.00 | 2.79 | 8.2 |
从图1和图2的结果中证明该产品为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例2
在10mL的反应瓶中，称取1g阿戈美拉汀和50mg乙基纤维素混合均匀，加热至130℃使其熔融，然后加入2mL水，室温下以250rpm转速搅拌20min，过滤，将滤饼室温风干，得白色固体922mg，收率为92.2%，其PXRD图谱和图1基本保持一致，DSC图谱和图2基本保持一致，为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例3
在10mL的反应瓶中，称取1g阿戈美拉汀和30mg羟丙甲基纤维素混合均匀，加热至110℃使其熔融，然后加入2mL水，室温下以150rpm转速搅拌15min，过滤，将滤饼室温风干，得白色固体933mg，收率为93.3%，其PXRD图谱和图1基本保持一致，DSC图谱和图2基本保持一致，为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例4
在10mL的反应瓶中，称取1g阿戈美拉汀和20mg羟丙甲基纤维素混合均匀，加热至150℃使其熔融，然后加入2mL水，室温下以300rpm转速搅拌30min，过滤，将滤饼室温风干，得白色固体904mg，收率为90.4%，其PXRD图谱和图1基本保持一致基本保持一致，DSC图谱和图2基本保持一致基本保持一致，为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例5
在10mL的反应瓶中，称取3g阿戈美拉汀和300mg乙基纤维素混合均匀，加热至130℃使其熔融，然后加入3mL水，室温下以250rpm转速搅拌40min，过滤，将滤饼20℃真空干燥，得白色固体2812mg，收率为93.7%,其PXRD图谱和图1基本保持一致，DSC图谱和图2基本保持一致，为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例6
在10mL的反应瓶中，称取1g阿戈美拉汀和150mg乙基纤维素混合均匀，加热至160℃使其熔融，然后加入2mL水，室温下以400rpm转速搅拌5min，过滤，将滤饼室温风干，得白色固体925mg，收率为92.5%，其PXRD图谱和图1基本保持一致，DSC图谱和图2基本保持一致，为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例7
在10mL的反应瓶中，称取50mg阿戈美拉汀和2.5mg乙基纤维素混合均匀，加热至170℃使其熔融，然后加入1mL水，室温下以200rpm转速搅拌20min，过滤，将滤饼25℃真空干燥，得白色固体45mg，收率为90%，其PXRD图谱和图1基本保持一致，DSC图谱和图2基本保持一致，为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例8
在10mL的反应瓶中，称取100mg阿戈美拉汀和10mg乙基纤维素混合均匀，加热至200℃使其熔融，然后加入1mL水，室温下以600rpm转速搅拌15min，过滤，将滤饼35℃真空干燥，得白色固体91mg，收率为91%，其PXRD图谱和图1基本保持一致，DSC图谱和图2基本保持一致，为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例9
在10mL的反应瓶中，称取200mg阿戈美拉汀和10mg羟丙甲基纤维素混合均匀，加热至120℃使其熔融，然后加入1mL水，室温下以1000rpm转速搅拌10min，过滤，将滤饼40℃真空干燥，得白色固体180mg，收率为90%，其PXRD图谱和图1基本保持一致，DSC图谱和图2基本保持一致，为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例10
在10mL的反应瓶中，称取200mg阿戈美拉汀和4mg乙基纤维素混合均匀，加热至120℃使其熔融，然后加入1mL水，室温下以200rpm转速搅拌10min，过滤，将滤饼40℃真空干燥，得白色固体187mg，收率为93.5%，其PXRD图谱和图1基本保持一致，DSC图谱和图2基本保持一致，为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例11
在10mL的反应瓶中，称取1g阿戈美拉汀和1mg乙基纤维素混合均匀，加热至120℃使其熔融，然后加入2mL水，室温下以200rpm转速搅拌15min，过滤，将滤饼40℃真空干燥，得白色固体902mg，收率为90.2%，其PXRD图谱和图1基本保持一致，DSC图谱和图2基本保持一致，为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例12
在10mL的反应瓶中，称取1g阿戈美拉汀和250mg乙基纤维素混合均匀，加热至160℃使其熔融，然后加入2mL水，室温下以50rpm转速搅拌20min，过滤，将滤饼室温风干，得白色固体915mg，收率为91.5%，其PXRD图谱和图1基本保持一致，DSC图谱和图2基本保持一致，为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
对比例1（不添加高分子辅料）
在10mL的反应瓶中，称取50mg阿戈美拉汀，加热至130℃使其熔融，然后加入1mL水，室温下以200rpm转速搅拌20min，过滤，将滤饼30℃真空干燥，得白色固体44.62mg，收率为89.2%，经PXRD及DSC检测为晶型Ⅰ和晶型Ⅱ混晶，所得产品固体做X-射线粉末衍射和DSC，如图3和图4所示，经PXRD及DSC检测为晶型Ⅰ和晶型Ⅱ混晶。
Claims (6)
1.一种阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于在阿戈美拉汀中加入乙基纤维素或羟丙甲基纤维素，在110-200℃熔融，熔融后撤去热源并加入水，室温搅拌，待析晶后过滤，将滤饼干燥即得阿戈美拉汀晶型Ⅰ，加入的乙基纤维素或羟丙甲基纤维素用量为阿戈美拉汀质量的0.1%-25.0%，向熔融的阿戈美拉汀中加入适量水，水的量与阿戈美拉汀的质量比为1：1-20：1。
2.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于加入的乙基纤维素或羟丙甲基纤维素用量为阿戈美拉汀质量的1.0%-10.0%。
3.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于加入的乙基纤维素或羟丙甲基纤维素用量为阿戈美拉汀质量的2.0%-5.0%。
4.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于搅拌速率为50-1000rpm，搅拌时间为5-40min。
5.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于搅拌速率为150-300rpm，搅拌时间为5-20min。
6.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于滤饼的干燥方法为室温风干，或20-40℃真空干燥。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 稳定的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法;徐银荣;《中国药科大学学报》;20161231;第42卷(第2期);第171-175页 * |
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