CN101506169A - 马来酸氟吡汀的药学可接受的盐及多晶型物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的马来酸氟吡汀多晶型物、该新的多晶型物的制备方法、包含它们的药物组合物、其治疗用途和采用它们进行治疗的方法。

Description

马来酸氟吡汀的药学可接受的盐及多晶型物
技术领域
本发明涉及新的马来酸氟吡汀的多晶型物、所述新的多晶型物的制备方法、包含它们的药物组合物、其治疗用途和采用它们进行治疗的方法。
背景技术
马来酸氟吡汀的化学名是2-氨基6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-3-氨基甲酸乙酯马来酸盐，可由以下结构式表示：
Figure A200780030827D00081
氟吡汀是对中枢起作用的非阿片样镇痛药，其没有天然或合成的阿片样物质的典型副作用例如呼吸抑制、便秘、耐受、生理和/或心理依赖性和容易引起成瘾。它还是肌肉松弛药。尽管氟吡汀似乎是不结合于任何已经确定的NMDA受体复合物相关的结合部位，但是它具有几种功能性NMDA拮抗性。氟吡汀还表现出增加蛋白Bcl-2的表达，已知所述蛋白Bcl-2抑制细胞凋亡(程序性细胞死亡)。
由于这些许多和不同的活性，氟吡汀具有独特的药理学活性谱。氟吡汀可用于急性和慢性疼痛的治疗和预防，包括神经性疼痛、神经痛、癌症痛、血管舒缩性头痛和偏头痛型头痛、手术后疼痛、创伤后疼痛、烧伤痛、侵蚀(糜烂)疼痛、痛经、牙痛、和与变性关节病和炎性关节病有关的疼痛。
氟吡汀还可用于治疗和预防肌紧张、肌肉痉挛、和肌强直。它对于治疗背痛特别有用。
另外，氟吡汀还发挥有效的细胞保护和神经保护作用，可用于治疗和预防神经变性病症例如帕金森病、包括阿尔茨海默病在内的痴呆、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、包括AIDS有关脑病在内的脑病、包括典型的和新变体型的克雅氏病和巴藤病。
氟吡汀还可用于治疗和预防眼睛的疾病例如包括老年性黄斑变性在内的黄斑病、糖尿病性视网膜病、青光眼和色素性视网膜炎。
氟吡汀还可用于治疗和预防心肌缺血和心肌梗塞、脑缺血和脑梗塞、休克、耳鸣、和肝炎。
马来酸氟吡汀可以以商标KatadolonTM得到。
EP 0 977 736描述了制备纯的A晶形马来酸氟吡汀的方法。European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 46(1998)329-337描述了将从异丙醇得到的马来酸氟吡汀的结晶化物—它们被称为A型和B型，并且还描述了异丙醇溶剂化物形式，提供了XRPD、偏光显微镜检查和热分析数据。Sci entia Pharma ceutica(Sci.Pharm.)58，55-67(1990)提供了马来酸氟吡汀的两种形式的差示扫描量热法和红外吸收光谱数据—这两种形式被称为变体I和变体II。变体I据称熔点为170-178℃，变体II据称熔点为154-162℃。
药物物质的多晶型物可以具有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、溶解度、溶出度、光学和机械性质、蒸气压、和密度。这些性质可以对药物物质和药物产品的加工和/或生产能力以及对药物产品的稳定性、溶出度、和生物利用度有直接影响。因此，多形性可以影响药物产品的质量、安全性、和效力。
发明内容
本文中所述的多晶型物可以包括结晶和无定形形式以及溶剂化物和水合物形式，其可以进一步表征如下：
(i)结晶形态在晶格中具有不同的分子排列和/或构造。
(ii)无定形形式由分子的杂乱排列组成，没有可识别的晶格。
(iii)溶剂化物是包含化学计量或非化学计量量的溶剂的结晶形式。如果被包含的溶剂是水，则溶剂化物通常已知为水合物。
在药物物质以多晶型物存在时，据称其表现出多晶现象。
有许多方法可用于表征药物物质的多晶型。通过单晶X射线衍射证明非等价结构目前被认为是多晶现象的决定性证据。X射线粉末衍射也可以用于证明多晶型的存在。包括显微镜检查、热分析(例如，差示扫描量热法、热重分析、和热台显微镜)、和光谱学(例如，红外线(IR)和近红外(NIR)、拉曼和固态核磁共振[ssNMR])在内的其它方法也有助于进一步表征多晶型物。
药物物质的多晶型物可以表现出如上所述的不同的化学、物理和机械性质，包括水溶性和溶出度、吸湿性、颗粒形状、密度、流动性、和压制性，所述性质又可以影响药物物质的加工和/或药物产品的生产。多晶型物还可以表现出不同的稳定性。在药物开发过程中，由于转化为另一种多晶型物的可能性最小以及较大的化学稳定性，经常选择药物物质的最稳定的多晶型物。然而，考虑到各种原因例如良好的生物利用度，也可以替代地选择中等稳定的晶型。
因此，本发明现在提供氟吡汀、马来酸氟吡汀的具有有利性质的药学可接受的盐的多晶型物。
现在我们意外地发现马来酸氟吡汀的某些多晶型物表现出有益的性质，并且特别地提供优于市售的马来酸氟吡汀的优点。根据晶型的不同，所述优点选自：物理稳定性的增加、溶解的改善、形态学的改善、在配制时性能的改善、和在储存期间的性能改善。
更特别地，本发明提供马来酸氟吡汀多晶型物V、W、X、Y和Z。
本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物V的晶体结构表征为具有如图1中所示的X射线粉末衍射图案，或具有基本上与之相同的X射线粉末衍射图案。
本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物V进一步表征为具有选自以下的一个或多个特征X射线粉末衍射峰(2θ)：6.5±0.2°、9.3±0.2°、13.4±0.2°、18.6±0.2°和20.1±0.2°。与本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物V有关的另外的X射线粉末衍射峰(2θ)选自以下的一个或多个：4.4±0.2°、12.4±0.2°、12.8±0.2°、15.6±0.2°和22.2±0.2°。
本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物V进一步表征为具有如图2中所示的代表性的差示扫描量热法(DSC)热分析图。马来酸氟吡汀的多晶型物V具有在98-110℃范围的特征DSC吸热，另外具有在180℃±1℃的熔融吸热。
本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物W的晶体结构表征为具有如图3中所示的X射线粉末衍射图案，或具有基本上与之相同的X射线粉末衍射图案。
本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物W进一步表征为具有选自以下的一个或多个特征X射线粉末衍射峰(2θ)：5.3±0.2°、7.9±0.2°、13.0±0.2°、18.7±0.2°和20.1±0.2°。与本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物W有关的另外的峰(2θ)选自以下的一个或多个：6.5±0.2°、9.2±0.2°、10.9±0.2°、13.4±0.2°和15.8±0.2°。
本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物W进一步表征为具有如图4所示的代表性的差示扫描量热法(DSC)热分析图。马来酸氟吡汀的多晶型物W具有在约180℃±1℃的特征熔融吸热。
本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物X的晶体结构表征为具有如图5中所示的X射线粉末衍射图案，或具有基本上与之相同的X射线粉末衍射图案。
本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物X进一步表征为具有选自以下的一个或多个特征X射线粉末衍射峰(2θ)：5.8±0.2°、13.3±0.2°、19.4±0.2°、20.6±0.2°和24.2±0.2°。与本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物X有关的另外的峰(2θ)选自以下的一个或多个：6.6±0.2°、17.3±0.2°、23.0±0.2°、24.2±0.2°和26.5±0.2°。
本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物X进一步表征为具有如图6中所示的代表性的差示扫描量热法(DSC)热分析图。马来酸氟吡汀的多晶型物X具有在50-75℃范围的特征DSC吸热，另外具有在179℃±1℃的熔融吸热。
本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物Y的晶体结构表征为具有如图7中所示的X射线粉末衍射图案，或具有基本上与之相同的X射线粉末衍射图案。
本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物Y进一步表征为具有选自以下的一个或多个特征X射线粉末衍射峰(2θ)：8.0±0.2°、10.0±0.2°、12.9±0.2°、18.0±0.2°和19.5±0.2°。与本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物Y有关的另外的X射线粉末衍射峰(2θ)选自以下的一个或多个：7.0±0.2°、7.5±0.2°、13.9±0.2°、16.8±0.2°和25.8±0.2°。
本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物Y进一步表征为具有如图8中所示的代表性的差示扫描量热法(DSC)热分析图。马来酸氟吡汀的多晶型物Y具有在110℃±1℃和另外在119℃±1℃的特征DSC吸热，另外在134℃±1℃的特征放热，另外，随后分解。
本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物Z的晶体结构表征为具有如图9中所示的X射线粉末衍射图案，或具有基本上与之相同的X射线粉末衍射图案。本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物Z进一步表征为具有选自以下的一个或多个特征X射线粉末衍射峰(2θ)：7.6±0.2°、9.9±0.2°、17.9±0.2°和19.8±0.2°。与本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物Z有关的另外的峰(2θ)选自以下的一个或多个：5.1±0.2°、6.9±0.2°、12.8±0.2°和22.2±0.2°。
本发明的马来酸氟吡汀的多晶型物Z进一步表征为具有如图10中所示的代表性的差示扫描量热法(DSC)热分析图。马来酸氟吡汀的多晶型物Z具有在108℃±1℃的特征DSC吸热，另外具有在133℃±1℃的另外的DSC吸热，以及具有在167℃±1℃的熔融吸热。
本发明还提供基本上如上所述的马来酸氟吡汀多晶型物的制备方法。
在本发明提供的某些实施方案中，基本上如上所述的马来酸氟吡汀多晶型物是通过溶剂结晶形成的。
本发明提供的马来酸氟吡汀多晶型物是中枢起作用的非阿片样镇痛药，其没有天然或合成的阿片样物质的典型副作用例如呼吸抑制、便秘、耐受、生理和/或心理依赖性和容易引起成瘾。它们还是肌肉松弛药。它们具有功能性NMDA拮抗性。它们还增加蛋白Bcl-2的表达，已知所述蛋白Bcl-2抑制细胞凋亡。
由于具有这些许多和不同的活性，本发明提供的马来酸氟吡汀多晶型物具有独特的药理学活性谱。它们可用于急性和慢性疼痛的治疗和预防，包括神经性疼痛、神经痛、癌症痛、血管舒缩性头痛和偏头痛型头痛、手术后疼痛、创伤后疼痛、烧伤痛、侵蚀疼痛、痛经、牙痛、和与变性关节病和炎性关节病有关的疼痛。
它们还可用于治疗和预防肌紧张、肌肉痉挛、和肌强直。它们对于治疗背痛特别有用。
另外，本发明提供的马来酸氟吡汀多晶型物产生有效的细胞保护和神经保护作用，可用于治疗和预防神经变性病症例如帕金森病、包括阿尔茨海默病在内的痴呆、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、包括AIDS有关脑病在内的脑病、包括典型的和新变体型的克雅氏病和巴藤病。
它们还可用于治疗和预防眼睛的疾病例如包括老年性黄斑变性在内的黄斑病、糖尿病性视网膜病、青光眼和色素性视网膜炎。
它们还可用于治疗和预防心肌缺血和心肌梗塞、脑缺血和脑梗塞、休克、耳鸣、和肝炎。
因此，本发明还提供药物组合物，其包括治疗有效剂量的本发明的马来酸氟吡汀多晶型物，以及为此采用的药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。赋形剂是根据药物形式以及期望的给药方式来选择的。
具体实施方式
本文中使用的术语“治疗有效量”是指能够预防、改善或消除疾病状态的本发明的马来酸氟吡汀多晶型物的量，所述疾病状态是对其施用中枢起作用的非阿片样镇痛药、肌肉松弛药、功能性NMDA拮抗剂或增加蛋白Bcl-2表达的物质的疾病状态。
“药学可接受的”是指所述的载体、稀释剂或赋形剂与本发明的马来酸氟吡汀多晶型物相容，并且对其接受者无害。
在用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、局部、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明的药物组合物中，本发明的马来酸氟吡汀多晶型物与常规的药用载体混合以给药的单位剂型对动物和人给药，用于预防或治疗上述的病症或疾病。适合的给药单位剂型包括口服给药剂型，例如用于口服的片剂、胶囊、粉末、颗粒、和溶液或混悬液，用于舌下、口腔内、气管内或鼻内给药的剂型，用于皮下、肌肉内、或静脉内给药的剂型和用于直肠给药的剂型。对于局部给药，本发明的马来酸氟吡汀多晶型物可以以乳剂、膏剂、或洗剂的形式使用。优选口服给药。
为了实现期望的预防或治疗效果，本发明的马来酸氟吡汀多晶型物的剂量可以为0.01-50mg/kg体重/天。每单位剂量可以包含与药用载体结合的0.1-1000mg、优选1-500mg本发明的马来酸氟吡汀多晶型物。这种单位剂量可以每天给药1-5次，以便给予0.5-5000mg、优选1-2500mg的每日剂量。
在制备片剂形式的固体组合物时，将本发明的马来酸氟吡汀多晶型物与药用赋形剂例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、阿拉伯胶等混合。片剂可以用蔗糖、纤维素衍生物或其它适当的物质包衣，或者它们可以经过处理以便具有延长或延迟的活性和以便持续地释放预定量的活性成分。
胶囊形式的药剂可以如下得到，将本发明的马来酸氟吡汀多晶型物与稀释剂混合并将得到的混合物倾注在软胶囊或硬胶囊中。
糖浆或酏剂形式的药剂或用于以滴剂给药的药剂可以包含与典型的甜味剂、任选防腐剂例如羟苯甲酯和羟苯丙酯以及调味剂和适当的着色剂在一起的本发明的马来酸氟吡汀多晶型物，所述甜味剂优选为不含热量的。
水可分散的颗粒或粉末可以包含与分散剂或湿润剂、或例如聚乙烯吡咯烷酮的助悬剂、以及甜味剂或矫味剂混合的本发明的马来酸氟吡汀多晶型物，
直肠给药使用栓剂进行，所述栓剂使用在直肠温度熔融的粘合剂例如聚乙二醇制备。
非胃肠道给药使用包含药理学相容的分散剂和/或湿润剂例如丙二醇或丁二醇的水混悬液、等渗盐水或无菌且可注射溶液进行。
在适当的情况下，本发明的马来酸氟吡汀多晶型物还可以使用一种或多种载体或添加剂配制为微囊。
本发明还提供基本上如上所述的马来酸氟吡汀多晶型物的在治疗中的用途。
本发明另外提供基本上如上所述的马来酸氟吡汀多晶型物用于生产用于治疗疾病状态的药物的用途，所述疾病状态为通过给予中枢起作用的非阿片样镇痛药、肌肉松弛药、功能性NMDA拮抗剂和/或细胞凋亡抑制剂而能够得到预防、改善或消除的疾病状态。更具体地，本发明提供基本上如上所述的马来酸氟吡汀多晶型物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和预防许多病症，包括急性和慢性的疼痛，例如包括神经性疼痛、神经疼痛、癌症疼痛、血管舒缩性头痛和偏头痛型头痛、手术后疼痛、创伤后疼痛、烧伤疼痛、侵蚀疼痛、痛经、牙痛、与变性关节病和炎性关节病有关的疼痛、肌紧张、肌肉痉挛、肌强直、背痛、神经变性病症例如帕金森病、包括阿尔茨海默病在内的痴呆、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、包括AIDS相关脑病在内的脑病、包括典型的和新变体的克雅氏病、巴藤病、眼睛的疾病例如包括老年性黄斑变性在内的黄斑病、糖尿病性视网膜病、青光眼、色素性视网膜炎、心肌缺血和心肌梗塞、脑缺血和脑梗塞、休克、耳鸣、和肝炎。
本发明还提供治疗有此需要的患者的通过给予中枢起作用的非阿片样镇痛药、肌肉松弛药、功能性NMDA拮抗剂和/或细胞凋亡抑制剂而能得到预防、改善、或消除的疾病状态的方法，所述方法包括对所述患者给予治疗有效量的基本上如上所述的马来酸氟吡汀多晶型物。更具体地，本发明提供治疗需要这种治疗的患者的许多病症的方法，所述病症包括急性和慢性的疼痛，例如包括神经性疼痛、神经疼痛、癌症疼痛、血管舒缩性头痛和偏头痛型头痛、手术后疼痛、创伤后疼痛、烧伤疼痛、侵蚀疼痛、痛经、牙痛、与变性关节病和炎性关节病有关的疼痛、肌紧张、肌肉痉挛、肌强直、背痛、神经变性病症例如帕金森病、包括阿尔茨海默病在内的痴呆、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、包括AIDS相关脑病在内的脑病、包括典型的和新变体的克雅氏病、巴藤病、眼睛的疾病例如包括老年性黄斑变性在内的黄斑病、糖尿病性视网膜病、青光眼、色素性视网膜炎、心肌缺血和心肌梗塞、脑缺血和脑梗塞、休克、耳鸣和肝炎，所述方法包括对所述患者给予治疗有效量的基本上如上所述的马来酸氟吡汀多晶型物。
本发明还提供基本上如上所述的马来酸氟吡汀多晶型物用于生产用于治疗疾病状态的药物的用途，所述疾病状态为通过给予中枢起作用的非阿片样镇痛药、肌肉松弛药、功能性NMDA拮抗剂和/或细胞凋亡抑制剂而得到预防、改善或消除的疾病状态，其中本发明的马来酸氟吡汀多晶型物提供与现有的马来酸氟吡汀多晶型物提供的治疗效果相比得到增强的治疗效果。本发明还提供相应的治疗方法，其包括对患者给予治疗有效量的基本上如上所述的马来酸氟吡汀多晶型物，使得给予的本发明的马来酸氟吡汀多晶型物为患者提供与相应地给予现有的马来酸氟吡汀多晶型物所提供的治疗效果相比得到增强的治疗效果。
本发明可以借助以下附图和非限制性实施例来进一步说明。
附图说明
图1：通过使用Philips X′Pert PRO得到的本发明的马来酸氟吡汀多晶型物V的X射线粉末衍射图案，使用了2θ＝3-40°范围的CuKα辐射。
图2：使用由Perkin-Elmer公司生产的DSC Pyris 1(差示扫描量热仪)得到的马来酸氟吡汀多晶型物V的差示扫描量热法(DSC)热分析图。本实验在氮气流(35ml/min)和10℃/分钟的加热速率下进行。使用标准的样品盘。
图3：使用Philips X′Pert PRO(X射线粉末衍射仪)得到的本发明的马来酸氟吡汀多晶型物W的X射线粉末衍射图案，使用了2θ＝3-40°范围的CuKα辐射。
图4：使用由Perkin-Elmer公司生产的DSC Pyris 1得到的马来酸氟吡汀多晶型物W的差示扫描量热法(DSC)热分析图。本实验在氮气流(35ml/min)和10℃/分钟的加热速率下进行。使用标准的样品盘。
图5：使用Philips X′Pert PRO得到的本发明的马来酸氟吡汀多晶型物X的X射线粉末衍射图案，使用了2θ＝3-40°范围的CuKα辐射。
图6：使用由Perkin-Elmer公司生产的DSC Pyris 1得到的马来酸氟吡汀多晶型物X的差示扫描量热法(DSC)热分析图。本实验在氮气流(35ml/min)和10℃/分钟的加热速率下进行。使用标准的样品盘。
图7：使用Philips X′Pert PRO得到的本发明的马来酸氟吡汀多晶型物Y的X射线粉末衍射图案，使用了2θ＝3-40°范围的CuKα辐射。
图8：使用由Perkin-Elmer公司生产的DSC Pyris 1得到的马来酸氟吡汀多晶型物Y的差示扫描量热法(DSC)热分析图。本实验在氮气流(35ml/min)和10℃/分钟的加热速率下进行。使用标准的样品盘。
图9：使用Philips X′Pert PRO得到的本发明的马来酸氟吡汀多晶型物Z的X射线粉末衍射图案。使用了2θ＝3-40°范围的CuKα辐射。
图10：使用由Perkin-Elmer公司生产的DSC Pyris 1得到的马来酸氟吡汀多晶型物Z的差示扫描量热法(DSC)热分析图。本实验在氮气流(35ml/min)和10℃/分钟的加热速率下进行。使用标准的样品盘。
马来酸氟吡汀可以根据在文献中所述的方法合成，例如文献US595115、WO0139760和WO9505175。
以下实施例只是用于说明本发明而不以任何方式限制本发明的范围。对于本领域技术人员来说显而易见的是，可以在不脱离本发明的范围和精神实质的情况下对本文揭露的本发明的内容进行各种替换和变更。因此，应该理解，尽管已经通过优选实施方案和可选特征具体地描述了本发明，但是本领域技术人员可对本文揭露的概念进行修饰和变更，并且这种修饰和变更被认为是落入本发明范围内。
实施例
实施例1
V型马来酸氟吡汀的制备
在加热的情况下将250mg的马来酸氟吡汀溶解于35ml的乙酸甲酯中。将热的溶液过滤并且在将溶液冷却到室温的过程中出现针状晶体的结晶。过滤收集产物并且在室温下干燥过夜。得到136mg的白色晶体产物。
实施例2
W型马来酸氟吡汀的制备
将500mg的马来酸氟吡汀置于装有96％乙醇(15ml)和二氯甲烷(30ml)的混合物的三颈圆底烧瓶中。将反应混合物在搅拌下回流20分钟，然后在冰浴中冷却到室温。然后在室温下继续搅拌过夜。将产物过滤并且在室温下干燥过夜。得到314mg的白色产物。
实施例3
X型马来酸氟吡汀的制备
将500mg的马来酸氟吡汀溶解于10ml的96％乙醇中。将溶液加热并将热的溶液过滤，再滴加到20ml的热乙酸甲酯中。将混合物在室温下搅拌，出现晶体产物的沉淀。将产物过滤，得到320mg的白色产物。
实施例4
Y型马来酸氟吡汀的制备
将500mg的马来酸氟吡汀置于装有96％乙醇(l5ml)和苯甲酸甲酯(30ml)的混合物的三颈圆底烧瓶中。将反应混合物在搅拌下回流20分钟，然后缓慢冷却到室温。在室温下继续搅拌，3小时后产生结晶。将反应混合物再搅拌3小时。得到白色产物。将产物过滤并且在室温下干燥过夜。得到436mg的白色产物。
实施例5
Z型马来酸氟吡汀的制备
在加热的情况下将50mg的马来酸氟吡汀溶解于2ml的无水苯甲酸甲酯中。将得到的溶液置于密闭的瓶子中从而在室温下结晶。将产物过滤并且在室温下干燥过夜。得到32mg的白色晶体产物。
XRPD分析在PhilipsX′Pert PRO衍射仪上进行，使用CuK α1辐射。
实验条件：
Figure A200780030827D00191

Claims (39)

1.马来酸氟吡汀的多晶型物V，其特征在于具有如图1所示的X射线粉末衍射图案或基本上与之相同的X射线粉末衍射图案。
2.马来酸氟吡汀的多晶型物V，其特征在于具有如下的特征X射线粉末衍射峰(2θ)：6.5±0.2°、9.3±0.2°、13.4±0.2°、18.6±0.2°和20.1±0.2°。
3.权利要求2的多晶型物，其另外的特征在于具有选自以下的一个或多个X射线粉末衍射峰(2θ)：4.4±0.2°、12.4±0.2°、12.8±0.2°、15.6±0.2°和22.2±0.2°。
4.马来酸氟吡汀的多晶型物V，其特征在于具有如图2所示的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
5.权利要求4的多晶型物，其具有在98-110℃范围的特征性差示扫描量热法(DSC)吸热和180℃±1℃的熔融吸热。
6.马来酸氟吡汀的多晶型物W，其特征在于具有如图3所示的X射线粉末衍射图案或基本上与之相同的X射线粉末衍射图案。
7.马来酸氟吡汀的多晶型物W，其特征在于具有如下的特征X射线粉末衍射峰(2θ)：5.3±0.2°、7.9±0.2°、13.0±0.2°、18.7±0.2°和20.1±0.2°。
8.权利要求7的多晶型物，其另外的特征在于具有选自以下的一个或多个X射线粉末衍射峰(2θ)：6.5±0.2°、9.2±0.2°、10.9±0.2°、13.4±0.2°和15.8±0.2°。
9.马来酸氟吡汀的多晶型物W，其特征在于具有如图4所示的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
10.权利要求9的多晶型物，其具有在180℃±1℃的特征性差示扫描量热法(DSC)熔融吸热。
11.马来酸氟吡汀的多晶型物X，其特征在于具有如图5所示的X射线粉末衍射图案或基本上与之相同的X射线粉末衍射图案。
12.马来酸氟吡汀的多晶型物X，其特征在于具有如下的特征X射线粉末衍射峰(2θ)：5.8±0.2°、13.3±0.2°、19.4±0.2°、20.6±0.2°和24.2±0.2°。
13.权利要求12的多晶型物，其另外的特征在于具有选自以下的一个或多个X射线粉末衍射峰(2θ)：6.6±0.2°、17.3±0.2°、23.0±0.2°、24.2±0.2°和26.5±0.2°。
14.马来酸氟吡汀的多晶型物X，其特征在于具有如图6所示的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
15.权利要求14的多晶型物，其具有在50-75℃范围的特征性差示扫描量热法(DSC)吸热和179℃±1℃的熔融吸热。
16.马来酸氟吡汀的多晶型物Y，其特征在于具有如图7所示的X射线粉末衍射图案或基本上与之相同的X射线粉末衍射图案。
17.马来酸氟吡汀的多晶型物Y，其特征在于具有如下的特征X射线粉末衍射峰(2θ)：8.0±0.2°、10.0±0.2°、12.9±0.2°、18.0±0.2°和19.5±0.2°。
18.权利要求17的多晶型物，其另外的特征在于具有选自以下的一个或多个X射线粉末衍射峰(2θ)：7.0±0.2°、7.5±0.2°、13.9±0.2°、16.8±0.2°和25.8±0.2°。
19.马来酸氟吡汀的多晶型物Y，其特征在于具有如图8所示的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
20.权利要求19的多晶型物，其具有在110℃±1℃和119℃±1℃的特征性差示扫描量热法(DSC)吸热，在134℃±1℃的放热，随后分解。
21.马来酸氟吡汀的多晶型物Z，其特征在于具有如图9所示的X射线粉末衍射图案或基本上与之相同的X射线粉末衍射图案。
22.马来酸氟吡汀的多晶型物Z，其特征在于具有如下的特征X射线粉末衍射峰(2θ)：7.6±0.2°、9.9±0.2°、17.9±0.2°和19.8±0.2°。
23.权利要求22的多晶型物，其另外的特征在于具有选自以下的一个或多个X射线粉末衍射峰(2θ)：5.1±0.2°、6.9±0.2°、12.8±0.2°和22.2±0.2°。
24.马来酸氟吡汀的多晶型物Z，其特征在于具有如图10所示的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
25.权利要求24的多晶型物，其具有在108℃±1℃和133℃±1℃的特征性差示扫描量热法(DSC)吸热和167℃±1℃的熔融吸热。
26.药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1-25中任一项的马来酸氟吡汀多晶型物，以及为此采用的药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
27.权利要求1-25中任一项的马来酸氟吡汀多晶型物，其用于治疗。
28.权利要求1-25中任一项的马来酸氟吡汀多晶型物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗通过给予中枢起作用的非阿片样镇痛药、肌肉松弛药、功能性NMDA拮抗剂或增加蛋白Bcl-2表达的物质而得到预防、改善或消除的疾病状态。
29.权利要求28的用途，其中所述疾病状态选自急性和慢性疼痛，包括神经性疼痛、神经疼痛、癌症疼痛、血管舒缩性头痛和偏头痛型头痛、手术后疼痛、创伤后疼痛、烧伤疼痛、侵蚀疼痛、痛经、牙痛、与变性关节病和炎性关节病有关的疼痛、肌紧张、肌肉痉挛、肌强直、背痛、神经变性病症例如帕金森病、包括阿尔茨海默病在内的痴呆、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、包括AIDS相关脑病在内的脑病、包括典型的和新变体在内的克雅氏病、巴藤病、眼睛的疾病例如包括老年性黄斑变性在内的黄斑病、糖尿病性视网膜病、青光眼、色素性视网膜炎、心肌缺血和心肌梗塞、脑缺血和脑梗塞、休克、耳鸣和肝炎。
30.权利要求28或29的用途，其中所述疾病状态是背痛。
31.权利要求28或29的用途，其中所述疾病状态是阿尔茨海默病。
32.用于治疗需要这种治疗的患者的通过给予中枢起作用的非阿片样镇痛药、肌肉松弛药、功能性NMDA拮抗剂或增加蛋白Bcl-2表达的物质而得到预防、改善或消除的疾病状态的方法，其包括对所述患者给予治疗有效量的权利要求1-25中任一项的马来酸氟吡汀多晶型物。
33.权利要求32的方法，其中所述疾病状态选自急性和慢性疼痛，包括神经性疼痛、神经疼痛、癌症疼痛、血管舒缩性头痛和偏头痛型头痛、手术后疼痛、创伤后疼痛、烧伤疼痛、侵蚀疼痛、痛经、牙痛、与变性关节病和炎性关节病有关的疼痛、肌紧张、肌肉痉挛、肌强直、背痛、神经变性病症例如帕金森病、包括阿尔茨海默病在内的痴呆、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、包括AIDS相关脑病在内的脑病、包括典型的和新变体在内的克雅氏病、巴藤病、眼睛的疾病例如包括老年性黄斑变性在内的黄斑病、糖尿病性视网膜病、青光眼、色素性视网膜炎、心肌缺血和心肌梗塞、脑缺血和脑梗塞、休克、耳鸣和肝炎。
34.权利要求32或33的方法，其中所述疾病状态是背痛。
35.权利要求32或33的方法，其中所述疾病状态是阿尔茨海默病。
36.权利要求1-25中任一项的马来酸氟吡汀多晶型物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗通过给予中枢起作用的非阿片样镇痛药、肌肉松弛药、功能性NMDA拮抗剂或增加蛋白Bcl-2表达的物质而得到预防、改善或消除的疾病状态，其中本马来酸氟吡汀多晶型物提供与现有马来酸氟吡汀多晶型物所提供的治疗效果相比得到增强的治疗效果。
37.权利要求36的用途，其中所述疾病状态选自急性和慢性疼痛，包括神经性疼痛、神经疼痛、癌症疼痛、血管舒缩性头痛和偏头痛型头痛、手术后疼痛、创伤后疼痛、烧伤疼痛、侵蚀疼痛、痛经、牙痛、与变性关节病和炎性关节病有关的疼痛、肌紧张、肌肉痉挛、肌强直、背痛、神经变性病症例如帕金森病、包括阿尔茨海默病在内的痴呆、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、包括AIDS相关脑病在内的脑病、包括典型的和新变体在内的克雅氏病、巴藤病、眼睛的疾病例如包括老年性黄斑变性在内的黄斑病、糖尿病性视网膜病、青光眼、色素性视网膜炎、心肌缺血和心肌梗塞、脑缺血和脑梗塞、休克、耳鸣和肝炎。
38.权利要求36或37的用途，其中所述疾病状态是背痛。
39.权利要求36或37的用途，其中所述疾病状态是阿尔茨海默病。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CA2738866A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Flupirtine hydrochloride maleic acid cocrystal
US20110237605A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Eric Phillips Molecular Crystal of (4-(1,8-Naphthyridin-2-YL)Piperidin-1-YL)Pyrimidine Derivative
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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DE19716984A1 (de) * 1997-04-23 1998-10-29 Asta Medica Ag Verfahren zur Herstellung von reinem Flupirtin-Maleat und dessen Modifikation A

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