BRPI0714175A2 - melhorias relacionadas a composiÇÕes anti-parasitÁrias - Google Patents

Abstract

MELHORIAS RELACIONADAS A COMPOSIÇÕES ANTI-PARASITÁRIAS. A presente invenção diz respeito a anti-parasitários nano-dispersos e proporciona uma composição compreendendo pelo menos uma droga anti- parasitária insolúvel em água um material carreador solúvel em água, onde roga anti-parasitária insolúvel em água (preferencialmente uma droga do tipo artemisinina ou uma droga do tipo quinina) é dispersa através do material carreador numa forma nano-dispersa com um pico de diâmetro da forma nano- ispersa inferior a 1000 nm. A invenção prevê ainda uma dispersão aquosa de uma droga anti-parasitária insolúvel em água e um material carreador solúvel em água, onde as drogas anti-parasitárias estão na forma nano-dispersa com um pico de diâmetro da forma nano-dispersa inferior a 1000 nm, o invenção ainda proporciona um processo para preparar uma composição anti-parasitária insolúvel em água, compreendendo um agente anti-parasitário insolúvel em água e um carreador solúvel em água, que compreende as etapas de: a) proporcionar uma emulsão compreendendo uma solução do agente anti- parasitário em um solvente imiscível em água para a mesma, e uma solução aquosa do carreador, ou fornecer uma mistura compreendendo pelo menos um solvente não-aquoso, água opcional, um material carreador solúvel em água solúvel na mistura e agente anti-parasitário insolúvel em água solúvel na mistura, e, b) secar a emulsão (preferencialmente secagem por atomização) para remover a água e o solvente imiscível em água para obter uma nano-dispersão do agente anti-parasitário no carreador substancialmente livre de solvente.

Description

Relatório Descritivo de Patente de Invenção

Melhorias Relacionadas a Composições Anti-Parasitárias

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a melhorias relativas a composições anti-

parasitárias.

Em particular, refere-se a composições e precursores farmaceuticamente ativos, portanto, que contêm uma substância ativa contra parasitas e malária que, em particular, têm uma alta atividade contra linhas multi-resistentes de parasitas do paludismo, especialmente Plasmodium falciparum.

A presente invenção refere-se ainda a uma forma farmaceuticamente aceitável de artemisinina e/ou um derivado da artemisinina, por exemplo, arte- éter, arteméter, artemisina, diidroartemisinina ou artesunato, seja isoladamente ou em combinação com outro agente anti-malária.

Antecedentes da Invenção

A presente invenção é geralmente aplicável a composições medicamentosas anti-parasitárias, mas foi descrita particularmente com referência à parasitas da malária. A malária é uma das doenças infecciosas transmitidas por vetores muito freqüente nas regiões tropicais e subtropicais. Ele infecta 30 entre 300 e 500 milhões de pessoas anualmente e causa entre um e três milhões de mortes anualmente, principalmente entre crianças, na África subsaariana. A doença é causada por protozoários do gênero Plasmodium. As formas mais graves da doença são causadas por P. falciparum e P. vivax, mas outras espécies afins como P. ovale, P. malariae e P. know/esi podem infectar os seres humanos. Este grupo de patógenos humanos de espécies de Plasmodium é normalmente referido como os parasitas da malária. Muitas áreas do mundo têm, agora, cepas generalizadas de P. falciparum resistentes à cloroquina. Agentes eficazes para o tratamento e profilaxias da malária têm sido conhecidos por muitos anos, no entanto, existe um grande problema, uma vez que estes têm uma baixa solubilidade em água. Uma solução conhecida para este problema tem sido dissolver o agente anti-malária em álcool e consumir a solução. Assim, quinina pode ser dissolvido em gin (pelo Inglês) e artemisinina utilizado para fazer Absinto (pela França). Enquanto estes foram tratamentos populares, os mesmos tiveram efeitos colaterais, devido aos níveis de álcool utilizado e não podiam ser utilizados por abstêmios de álcool.

Artemisinina (qinghaosu) é obtida das folhas do arbusto Artemisia annua e é um sesquiterpeno Iactona de ocorrência natural com um grupo endoperóxido. Artemisia tem sido usada por chineses herbalistas por mais de mil anos no tratamento de muitas doenças, incluindo a malária. Seu mecanismo de ação não é totalmente compreendido. Acredita-se que também é eficaz no tratamento de outras infecções parasitárias, incluindo aquelas causadas por vermes e trematódios.

Preparações de artemisinina estão atualmente entre as substâncias que acredita-se agir mais rápido contra os parasitas da malária. Em particular, eles mostram uma alta atividade contra linhagens multirresistentes de Piasmodium faiciparum. Além disso, quando administrados em seres humanos, somente poucos efeitos colaterais e uma toxicidade não significativa foram observados, embora neurotoxicidade tenha ocorrido em animais.

No entanto, as propriedades físicas, tais como baixa solubilidade em água (no caso de artemisinina, arteméter, arte-éter, diidroartemisinina), baixa biodisponibilidade (no caso de artemisinina, arteméter, arte-éter), ou baixa estabilidade (no caso de artesunato), muitas vezes, limitam as suas eficácias, sua aplicação, e aumentam os seus custos, quer por terem aumento das doses ou pelo uso de embalagem especial. Artemisina é, portanto, apresentada principalmente na forma de comprimido. Por exemplo, U. S. Pat. N 0 6,326,023; 6,307,068; 6,306,896; 5,834,491; 5,677,331; 5,637,594; 5,486,535; 5,278,173; 5,270,037; 5,219,865; 5,021,426; 5,011,951 são direcionadas somente para composições que devem ser embaladas como sólidos para dosagem oral. Artemisinina é normalmente utilizada no tratamento da malária em vez de em profilaxia. Pacientes maláricos em estágios avançados da doença podem ser incapazes de engolir comprimidos. Assim, é desejável dispor de medicamentos contra a malária disponíveis na forma líquida, para fornecer uma medicação injetável ou permitir administração retal. Formas líquidas de medicação permitem também uma variação contínua na administração e isso é especialmente útil no tratamento de crianças, onde doses podem ser calculadas com base no peso corporal.

Tentativas têm sido feitas para melhorar a solubilidade de drogas artemisinina do tipo menos solúvel, a fim de permitir formas líquidas, mas estas podem causar efeitos colaterais no local da injecção ou a formulação pode introduzir indesejáveis materiais portadores (tais como DMSO). US 7,084,132 descreve muitos destes problemas e oferece uma solução sob a forma de misturar as drogas com ciclodextrinas. Por isso, é conveniente fornecer drogas tipo artemisinina em uma forma

solúvel. Como vantagem, estas drogas deverão formar soluções fisiologicamente aceitáveis. É igualmente vantajoso que as drogas devam apresentar alta biodisponibilidade.

Quinina e seus estereoisômeros quinidinas, são esquizontocidas de ação rápida que atuam nos estágios eritrocíticos assexuados de todos os parasitas da malária. Anteriormente era utilizada cloroquina em vez de quinina, mas esta se tornou agora a primeira opção de tratamento devido à resistência da malária à cloroquina.

Aplicação de uma formulação anti-malária deve ser específica para administração em regiões tropicais naturalmente quentes e úmidas para os parasitas da malária. Assim, a estabilidade química sob condições ambientais drásticas é desejável. É, portanto, uma outra vantagem, que a estabilidade sobreviva o armazenamento.

A atividade de artemisinina e seus derivados é de vida curta, quando comparado a outros medicamentos contra a malária. Com reduções significativas na eficácia após uma a duas horas, artemisinina e seus derivados são administrados em combinação com medicamentos contra a malária com meia-vida longa, tais como lumefantrina, mefloquina, ou amodiaquina, etc., para tratar malária falciparum não complicada.

Lumefantrina tem uma meia-vida de cerca de 3 a 6 dias. Tal tratamento é chamado de TCA (terapia combinada à base de artemisinina). Exemplos incluem arteméter-lumefantrina, Artesunato-mefloquina, artesunato- modiaquina, e artesunato-sulfadoxina/pirimetamina. Experimentos têm demonstrado que o TCA é mais de 90% eficaz, com uma recuperação da malária após três dias, especialmente para P. falciparum cloroquina-resistente. Como vantagem, artemisinina deve ser apresentada de uma forma que a torna adequada para a combinação do tratamento.

Nosso pedido internacional de patente co-pendente PCT/GB03/03226 descreve a formação de sólidos, pérolas porosas compreendendo uma estrutura tridimensional de células abertas de materiais poliméricos solúveis em água. Estes são materiais tipicamente "moldados" formados pela remoção tanto de água como de uma fase dispersa não aquosa de uma emulsão de elevada fase interna (EEFI), que tem um polímero dissolvido na fase aquosa. As pérolas são formadas pelo gotejamento da emulsão EEFI em um fluido de baixa temperatura, como o nitrogênio líquido, em seguida, liofiliza-se as partículas formadas para remover o volume da fase aquosa e da fase dispersa. Isso deixa para trás o polímero com estrutura em forma de esqueleto. As pérolas dissolvem rapidamente em água e têm a notável propriedade que um componente disperso insolúvel em água em fase dispersa da emulsão antes do congelamento e secagem, também pode ser disperso em água na solução do esqueleto polímero das pérolas.

WO 2005/011636 descreve uma não emulsão baseada no processo de secagem por atomização para a formação "dispersões amorfas sólidas" de drogas em polímeros. Neste método um polímero e uma droga de baixa solubilidade são dissolvidos em um solvente e secos por atomização para formar dispersões em que a droga está presente principalmente na forma amorfa, em vez de uma forma cristalina. Nossos pedidos co-pendentes GB 0501835 e GB 0613925 (depositados em 13 de Julho de 2006) descrevem como materiais que irão formar uma nano- dispersão em água podem ser preparados, preferencialmente por um processo de secagem por atomização. No primeiro destes pedidos o material insolúvel em água é dissolvido na fase solvente de uma emulsão. No segundo, os materiais insolúveis em água são dissolvidos em uma mistura do sistema solvente e co-existem na mesma fase como um agente estruturante solúvel em água. Em ambos os casos, o líquido é seco acima da temperatura ambiente (acima de 20 graus Celsius), como por secagem por atomização, para produzir partículas do agente estruturante, como um carreador, com material insolúvel em água disperso nele. Quando essas partículas são colocadas em água elas se dissolvem formando uma nano-dispersão do material insolúvel em água com partículas inferiores a 300 nm. Esta escala é semelhante às partículas do vírus, e o material insolúvel em água se comporta como se fosse a solução. No presente pedido a expressão "temperatura ambiente" significa 20

graus Celsius e todas as porcentagens são porcentagens em peso, salvo indicação em contrário.

Nosso pedido GB 0501835 mostrou que material fluorescente preparado pelo método descrito apresentou melhor desempenho do que aqueles preparados por um método conhecido de liofilização.

Nosso pedido GB 0613925 deixou claro que uma nano-dispersão de Triclosan tem o benefício adicional onde o peso por peso é mais eficaz do que é normalmente esperado de Triclosan, mesmo em concentrações muito baixas.

Sumário da Invenção

Determinamos que tanto a emulsão de base como o método monofásico podem ser usados para produzir uma forma solúvel em água de drogas anti- parasitárias, em particular drogas anti-malária relativamente insolúveis tipo artemisinina e tipo quinina.

Assim, um primeiro aspecto da presente invenção proporciona uma

composição compreendendo pelo menos uma droga anti-parasitária insolúvel 6/31

em água, onde a droga anti-parasitária insolúvel em água está na forma nano- dispersa tendo um pico de diâmetro da forma nano-dispersa abaixo de 1000 nm.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma preparação de droga anti-parasitária compreendendo pelo menos uma droga anti-parasitária insolúvel em água e um material carreador solúvel em água, onde a droga anti- parasitária insolúvel em água está dispersa através do material carreador na forma nano-dispersa, tendo um pico de diâmetro da forma nano-dispersa abaixo de 1000 nm.

O método preferível de dimensionamento das partículas para produtos

dispersos da presente invenção emprega um instrumento de dispersão da luz dinâmico (Nano S, fabricado por Malvern Instruments UK). Especificamente, o Malvern Instruments Nano S usa um laser vermelho (633nm) 4mW hélio-neon para iluminar uma cubeta UV de qualidade óptica padrão contendo uma suspensão do material. O tamanho das partículas cotados neste pedido são aqueles obtidos com sistemas que utilizam o protocolo padrão. Tamanhos de partículas em produtos sólidos são os tamanhos das partículas inferidos da medida do tamanho das partículas obtidas pela solução do sólido em água e medida do tamanho de partícula. Preferencialmente o pico de diâmetro da droga anti-parasitária insolúvel

em água é inferior a 800 nm. Mais preferencialmente o pico de diâmetro da droga anti-parasitária insolúvel em água é inferior a 500 nm. Em uma configuração preferencial da invenção o pico de diâmetro da droga anti- parasitária insolúvel em água é inferior a 200 nm, mais preferencialmente inferior a 100 nm.

Acredita-se que a redução do tamanho das partículas na eventual nano- dispersão tem grandes vantagens na melhoria da disponibilidade de outro material insolúvel em água. Acredita-se ser particularmente vantajoso quando um melhoria na bio-disponibilidade é pedida, ou, em pedidos semelhantes onde altas concentrações locais do material devem ser evitadas. Além disso, acredita-se que nano-dispersões com um pequeno tamanho das partículas são I 7/31

mais estáveis do que aquelas com um maior tamanho das partículas. Drogas anti-parasitárias insolúveis em água preferenciais são drogas anti- malária insolúveis em água.

No contexto da presente invenção "insolúvel em água", tal como aplicado ao agente antiparasitário, significa que a sua solubilidade em água é inferior a 10 g/L.

Preferencialmente o agente anti-parasitário insolúvel em água tem solubilidade em água à temperatura ambiente (20 graus Celsius), inferior a 5 g/L, preferivelmente com menos de 1 g/L, especialmente preferencial menos de 150 mg/L, ainda mais preferencial menos de 100 mg/L. Este nível de solubilidade prevê a interpretação do que se entende por insolúvel em água na presente especificação.

Preferencialmente drogas anti-parasitárias insolúveis em água incluem peróxidos, lactonas, peroxilactonas, quininas, quinolinas e quinidinas. Preferivelmente drogas anti-malária insolúveis em água são compostos

de ponte peróxidos, preferivelmente drogas tipo artemisinina (incluindo artemisinina e seus derivados) ou drogas tipo quinina (incluindo quinina e seus derivados).

Preferencialmente drogas tipo artemisinina são selecionados do grupo constituído de artemisinina (solúvel em 84 mg/L), arteméter, arte-éter, diidroartemisinina e suas misturas.

Artemisinina é particularmente preferível como droga anti-parasitária insolúvel em água para uso na presente invenção.

Preferencialmente drogas tipo quinina são quinina e quinidina. Composições de acordo com a presente invenção podem compreender uma combinação de drogas anti-parasitárias. Preferivelmente combinações incluem drogas tipo artemisinina insolúveis em água e pelo menos um de lumefantrina, mefloquina, amodiaquina, sulfadoxina e pirimetamina.

Preferencialmente materiais carreadores são selecionados do grupo que compreende materiais inorgânicos solúveis em água, surfactantes, polímeros e suas misturas. Um outro aspecto da presente invenção proporciona uma dispersão aquosa de uma droga anti-parasitária insolúvel em água, e um material carreador solúvel em água, onde a droga anti-parasitária está na forma nano- dispersa tendo um pico de diâmetro da forma nano-dispersa abaixo de 1000 nm, preferencialmente abaixo de 800 nm, mais preferencialmente abaixo de 500 nm, e especialmente abaixo de 200 nm, mais especialmente abaixo de 100 nm. Os anti-parasitários discutidos acima estão preferencialmente na forma aquosa.

Um aspecto particularmente preferencial da invenção é tal que o tamanho da partícula é inferior a 100 nm. Tamanhos de partículas tão baixos quanto 25 nm foram obtidos nos exemplos abaixo indicados. As distribuições de partícula preferenciais são tais que os tamanhos estão na faixa de 20-800 nm com uma faixa de 20-200 nm sendo particularmente preferencial.

Um outro aspecto da presente invenção fornece um processo para preparação de uma composição anti-parasitária compreendendo um agente anti-parasitário insolúvel em água e um carreador solúvel em água, os quais compreendem as etapas de:

a) formar uma emulsão compreendendo:

i) uma solução do agente anti-parasitário em um solvente imiscível em água para a mesma, e

ii) uma solução aquosa do carreador, e,

b) secagem da emulsão para remover a água e o solvente imiscível em água para obter uma nano-dispersão substancialmente livre de solvente do agente no carreador.

Por conveniência, este tipo de método é referido neste documento como

método de "emulsão".

Um outro aspecto da presente invenção fornece um processo para preparar uma composição anti-parasitária compreendendo um agente anti- parasitário insolúvel em água e um carreador solúvel em água que compreende as etapas de:

a) proporcionar uma mistura compreendendo: * 9/31

i) pelo menos um solvente não aquoso

ii) opcionalmente, a água

iii) um material carreador solúvel em água na mistura de (i) e (ii) e

iv) um agente anti-parasitário insolúvel em água o qual é solúvel na mistura de (i) e (ii), e,

b) secagem da solução para remover água e solvente miscível em água para obter uma nano-dispersão de solvente substancialmente livre do agente anti-parasitário no carreador.

Por conveniência, este tipo de método é referido neste documento como método "monofásico".

No contexto da presente invenção solvente substancialmente livre significa que o conteúdo de solvente livre do produto é inferior a 15% em peso, preferencialmente abaixo de 10% em peso e mais preferencialmente abaixo de 5% em peso.

No contexto da presente invenção, é essencial que tanto o material

carreador quanto a droga anti-parasitária sejam totalmente dissolvidos em seus respectivos solventes antes do passo de secagem. Não está no âmbito da presente invenção ensinar a secagem de suspensões. A fim de evitar qualquer dúvida, o conteúdo sólido da emulsão ou a mistura é tal que mais de 90% em peso, de preferência mais de 95%, e mais de preferência mais de 98% do material solúvel presente está na solução antes do passo de secagem.

Em relação aos métodos mencionados acima, drogas anti-parasitárias preferenciais e materiais carreadores preferenciais são como descritos acima e, elaborados em mais detalhes abaixo. Da mesma forma, é preferível que características físicas do material sejam como descritas acima.

O método "monofásico" em que tanto o agente anti-parasitário como o material carreador são dissolvidos em uma fase compreendendo pelo menos um outro solvente não-aquoso (e opcionalmente água) é preferível. Acredita-se que isso seja mais eficaz na obtenção de um menor tamanho das partículas do agente anti-parasitário nano-disperso. Preferencialmente, o passo de secagem remove simultaneamente tanto a água como outros solventes e, mais preferencialmente, a secagem é realizada por secagem por atomização acima da temperatura ambiente.

Os produtos obtidos pelos aspectos do processo da presente invenção são adequados para utilização na preparação de medicamentos para tratamento ou profilaxia de doenças parasitárias e, especialmente, onde o agente anti-parasitário é um agente anti-malária insolúvel em água, a preparação de medicamentos para uso no tratamento ou profilaxia da malária.

Um outro aspecto da presente invenção fornece um método para a preparação de um medicamento para uso no tratamento de infecções parasitárias o qual compreende o passo de preparar uma composição de acordo com a presente invenção.

Descrição Detalhada da invenção

Diversas características e configurações preferenciais da presente invenção são descritas em mais detalhes abaixo.

Agentes antiparasitários

Como referido anteriormente drogas anti-parasitárias insolúveis em água são drogas anti-malária insolúveis em água selecionados do grupo constituído de artemisinina, arteméter, arte-éter, diidroartemisinina e suas misturas e quinina, quinidina e suas misturas. Estes podem estar presentes como único ingrediente farmaceuticamente ativo em composições de acordo com a presente invenção, ou estar junto com outras drogas anti-parasitárias para fornecer a chamada "terapia de combinação". Agentes adequados para a terapia de combinação incluem lumefantrina, mefloquina, amodiaquine, sulfadoxina e pirimetamina.

Forma do Produto Dispersível em Água

A presente invenção fornece um método para a obtenção de uma forma dispersível em água de um outro material insolúvel em água. Esta é preparada pela formação de uma emulsão intermediária não inteiramente aquosa ou solução na qual tanto o material carreador solúvel em água como o anti- parasitário insolúvel em água são dissolvidos. Na remoção de solventes do > 11 /31

material anti-parasitário insolúvel, o material é deixado disperso através do material carreador solúvel em água. Materiais carreadores adequados são descritos em mais detalhes abaixo.

O método preferível para a secagem da emulsão intermediária ou solução, é secagem por atomização. Este é especialmente eficaz na remoção de componentes voláteis tanto aquosos como não aquosos para deixar o carreador e a "carga útil" do material para trás na forma de um pó. O passo de secagem é descrito em mais detalhes abaixo.

A estrutura do material obtido após a etapa de secagem não é muito bem compreendida. Acredita-se que os materiais secos resultantes não estão encapsulados, pois corpos macroscópicos discretos do material insolúvel em água não estão presentes no produto seco. Tampouco os materiais secos são "emulsões secas" pois pouco ou nenhuma porção do solvente volátil compreendendo a fase "oleosa" da emulsão permanece após a secagem. Quando da adição de água, a emulsão não é restaurada, como era de se esperar em uma "emulsão seca". Acredita-se também que as composições não são as chamadas soluções sólidas, pois com a presente invenção as proporções dos componentes presentes podem ser variadas sem perda dos benefícios. Além disso, a partir de estudos de raios-X e DSC, acredita-se que as composições da invenção não são soluções sólidas, mas compreendem misturas separadas em fase em escala nanométrica.

Preferencialmente, as composições produzidas após a etapa de secagem compreenderão o agente anti-parasitário e o carreador em uma razão de peso de 1:500 a 1:1 (como agente anti-parasitário: carreador), 1:100 a 1:1 sendo preferível. Níveis típicos de cerca de 10-30% em peso do agente anti- parasitário insolúvel em água e 90-70% em peso do carreador podem ser obtidos por secagem por atomização.

Método de Preparação da "Emulsão"

Em um método preferencial de acordo com a invenção o solvente para o material anti-parasitário insolúvel em água não é miscível com água. Na adição com água podem, desse modo, formar uma emulsão. > 12/31

Preferencialmente, a fase não-aquosa compreende de cerca de 10% para cerca de 95%, v/v da emulsão, mais preferencialmente de cerca de 20% para cerca de 68% v/v.

As emulsões são geralmente preparadas sob condições que são bastante conhecidas para aqueles qualificados na arte, por exemplo, por usar uma barra de agitação magnética um homogeneizador, ou um agitador mecânico rotacional. As emulsões não precisam ser estáveis, desde que não provoquem uma separação de fase considerável antes da secagem.

Homogeneização com o uso de um dispositivo misturador de alto cisalhamento é uma maneira preferida para fazer a emulsão, onde a fase aquosa é a fase contínua; Acredita-se que esse cuidado para evitar uma emulsão grosseira e obtenção de um tamanho de gota pequeno da fase dispersa da emulsão resulte em uma melhor dispersão da "carga útil" do material no produto seco. Em um método preferido de acordo com a invenção, uma emulsão com

uma fase aquosa contínua é preparada com um tamanho médio de gota da fase dispersa (utilizando a intensidade de pico Malvern) entre 500 nm a 5000 nm. Constatou-se que um homogeneizador de laboratório "Ultra-Turrux" tipo T25 (ou equivalente) fornece uma emulsão adequada quando operado por mais de um minuto acima de 10.000 rpm.

Existe uma relação direcional entre o tamanho da gota da emulsão e o tamanho das partículas da "carga útil" do material, os quais podem ser detectados após a dispersão dos materiais da invenção na solução aquosa. Temos verificado que um aumento na velocidade de homogeneização para emulsões precursoras pode diminuir o tamanho da partícula final após a re- dissolução.

Acredita-se que o tamanho da partícula re-dissolvida pode ser reduzido em aproximadamente a metade quando a velocidade de homogeneização aumentou de 13.500 rpm para 21.500 rpm. Acredita-se também que o tempo de homogeneização desempenha um papel no controle do tamanho da partícula re-dissolvida. A dimensão das partículas novamente diminui com o aumento do tempo de homogeneização, e a distribuição do tamanho das partículas torna-se mais ampla ao mesmo tempo.

Sonicação é também uma forma particularmente preferencial de reduzir o tamanho da gota para sistemas de emulsão. Descobrimos que Hert Sistemas Sonicator XL operadas ao nível 10 por dois minutos é adequado.

Acredita-se que as proporções de elementos que diminuem a concentração relativa de anti-parasitários para os solventes e/ou o carreador dê um menor tamanho de partícula.

Método de Preparação "Monofásico" Em um método alternativo de acordo com a presente invenção, tanto o

carreador como o agente anti-parasitário são solúveis em um solvente não aquoso ou uma mistura destes com um solvente com água. Tanto aqui como no resto do pedido o solvente não aquoso pode ser uma mistura de solventes não aquosos.

Neste caso, a matéria-prima do passo de secagem pode ser um material

de fase única no qual tanto o carreador solúvel em água como o agente anti- parasitário insolúvel em água são dissolvidos. Também é possível para esta matéria ser uma emulsão, desde que tanto o carreador como o agente são dissolvidos na mesma fase. Acredita-se que o método "monofásico" seja geralmente para dar uma

melhor nano-dispersão com um tamanho de partículas menor do que o método de emulsão.

Acredita-se que as proporções de elementos que diminuem a concentração relativa dos anti-parasitários para os solventes e/ou carreador deem um menor tamanho de partícula.

Secagem

A secagem por atomização é bem conhecida pelos versados na técnica. No caso da presente invenção, alguns cuidados devem ser tomados devido à presença de um solvente não-aquoso volátil na emulsão a ser seca. Para reduzir o risco de explosão quando um solvente inflamável está sendo utilizado, um gás inerte, como por exemplo o nitrogênio, pode ser empregado como meio de secagem em um sistema conhecido como secagem por atomização fechada. O solvente pode ser recuperado e reutilizado.

Constatou-se que o dispositivo laboratorial de secagem por atomização 'Buchi' B-290 é adequado.

É preferível que a temperatura de secagem deva ser igual ou maior que

100°C, preferencialmente acima de 120°C e mais preferencialmente acima de 140°C. Temperaturas de secagem elevadas fornecem partículas menores no material nano-disperso re-dissolvido.

Material Carreador

O material carreador é hidrossolúvel, o que inclui a formação de fases

aquosas estruturadas, bem como soluções iônicas verdadeiras de espécies mono-dispersas molecularmente. O material carreador preferencialmente compreende um material inorgânico, um surfactante, um polímero ou pode ser uma mistura de dois ou mais destes. Prevê-se que os outros materiais não-poliméricos, orgânicos, solúveis

em água, tais como açúcares podem ser usados como carreadores. No entanto, o material carreador especificamente mencionado neste documento é preferível.

Materiais carreadores preferenciais (aqui referidos como "materiais carreadores hidrossolúveis") incluem preferencialmente polímeros solúveis em água, preferencialmente surfactantes solúveis em água e preferencialmente materiais inorgânicos solúveis em água.

Materiais Carreadores Poliméricos Preferenciais

Exemplos de materiais carreadores poliméricos solúveis em água adequados incluem:

a) polímeros naturais (por exemplo, que ocorrem naturalmente em gomas, como a goma guar), alginato, goma de alfarroba ou um polissacarídeo como dextrano;

b) derivados de celulose, por exemplo goma xantana, xiloglucano, acetato de celulose, metilcelulose, metil-etilcelulose, hidroxi-etilcelulose,

hidroxi-etilmetil-celulose, hidroxi-propilcelulose, hidroxi-propilmetilcelulose, hidroxi-propilbutilcelulose, etilhidroxi-etilcelulose, carboxi-metilcelulose e seus sais (por exemplo, sal de sódio - SCMC), ou carboxi-metilhidroxietilcelulose e seus sais (por exemplo, sal de sódio);

c) homopolímeros ou copolímeros preparados de dois ou mais monômeros selecionados a partir de: álcool vinílico, ácido acrílico, ácido

metacrílico, acrilamida, metacrilamida, sulfonatos de metilpropano acrilamida, aminoalquilacrilatos, aminoalquilametacrilatos, hidroxietilacrilato,

hidroxietilmetilacrilato, pirrolidona vinílica, imidazol vinílico, aminas vinílicas, piridina vinílica, etilenoglicol e outros alquileno glicóis, oxido de etileno e outros aquilenos óxidos, etilenoimina, estirenosulfonatos, etileneglicolacrilatos e metacrilato de etilenoglicol;

d) ciclodextrinas, por exemplo, beta-ciclodextrina

e) suas misturas.

Quando o material polimérico é um copolímero este pode ser um copolímero estatístico (antigamente conhecido também como um copolímero aleatório), um copolímero de bloco, um copolímero de enxerto ou um copolímero hiper ramificado. Co-monômeros diferentes daqueles listados acima podem também ser incluídos, em adição àqueles indicados se a sua presença não destruir a natureza hidrossolúvel ou dispersível em água dos materiais poliméricos resultantes.

Exemplos de estruturas adequadas e preferenciais de homopolímeros incluem álcool poli-vinílico, ácido poli-acrílico, ácido poli-metacrílico, poli- acrilamidas (tais como a poli-N-isopropilacrilamida), poli-metacrilamida; poli- acrilaminas, poli-metil-acrilaminas (tais como polidimetilaminoetilmetacrilato e poli-N-morfolinoetilmetacrilato), polivinilpirrolidona, poli-estirenosulfonato, polivinilimidazol, polivinilpiridina, poli-2-etil-oxazolina, poli-etilenoimina etoxilado e seus derivados.

Polietileno glicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP), poli (2-etil-2- oxazalina), álcool polivinílico (PVA) hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose

(HPMC) e alginato são materiais carreadores poliméricos preferíveis. Materiais Carreadores Surfactantes Preferenciais

Quando o material é um carreador surfactante, o surfactante pode ser não-iônico, aniônico, catiônico, anfotérico ou zwitteriônico.

Exemplos de surfactantes não-iônicos adequados incluem triglicerídeos etoxilados; etoxilatos de álcoois graxos; etoxilatos de alquilfenóis; etoxilatos de ácidos graxos; etoxilatos de amidas graxas; etoxilatos de aminas graxas; alcanoatos de sorbitano; alcanoatos de sorbitano etilados; alquil etoxilatos; Pluronics; poliglucosídeos de alquil; etoxilatos de estearol; poliglucosídeos de alquila.

Exemplos de surfactantes aniônicos adequados incluem sulfatos de

alquiléter; carboxilatos de alquiléter; sulfonatos de alquilbenzeno; fosfatos de alquiléter; sulfosuccinatos de dialquila; sarcosinatos; sulfonatos de alquila; sabões; sulfatos de alquila, carboxilato de alquila; fosfato de alquila; sulfonatos de parafina; sulfonatos de n-alcano secundário; sulfonatos de alfa-olefina; sulfonatos de isotionato.

Exemplos de surfactantes catiônicos adequados incluem sais de amina graxa; sais de diamina graxa, compostos de amônio quaternário; surfactantes de fosfônio; surfactantes de sulfônio; surfactantes de sulfoxônio.

Exemplos de surfactantes zwitteriônicos adequados incluem N-alquil derivados de aminoácidos (como a glicina, betaína, ácido aminopropiônico); surfactantes de imidazolina; óxidos de amina; amidobetaínas.

Misturas de surfactantes podem ser utilizadas. Em tais misturas pode haver componentes individuais que sejam líquidos, desde que o material carreador em geral, seja um sólido. Alcoxilados não-iônicos (especialmente os materiais PEG/PPG Pluronic),

fenol-etoxilatos (especialmente materiais Triton), sulfonatos de alquila (especialmente SDS), surfactantes éster (preferencialmente ésteres de sorbitano dos tipos Span e Tween) e catiônicos (especialmente brometo de cetiltrimetilamonio - CTAB) são particularmente preferenciais como material surfactante carreador.

Materiais Carreadores Inorgânicos Preferenciais O material carreador pode também ser um material inorgânico solúvel em água que não é nem um surfactante nem um polímero. Sais orgânicos simples adequados foram encontrados, particularmente em adição com material carreador polimérico e/ou surfactante, como descrito acima. Sais adequados incluem carbonato, bicarbonatos, halogenetos, sulfatos, nitratos e acetatos,

particularmente sais solúveis de sódio, potássio e magnésio. Materiais preferenciais incluem, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e sulfato de sódio. Estes materiais têm a vantagem de ser baratos e fisiologicamente aceitáveis. Eles também são relativamente inertes, bem como compatíveis com muitos materiais encontrados em produtos farmacêuticos.

Misturas de materiais carreadores são vantajosas. Misturas preferenciais incluem combinações de surfactantes e polímeros, que incluem pelo menos um:

a) Polietileno glicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropil

celulose e hidroxipropil metil-celulose (HPMC), alginato e, pelo menos um;

b) Alcoxilados não-iônicos (especialmente os materiais PEG/PPG Pluronic), fenol-etoxilatos (especialmente materiais triton), sulfonatos de alquila (especialmente SDS), surfactantes éster (preferencialmente ésteres sorbitano do tipo Span e Tween) e catiônicos (especialmente brometo de cetiltrimetilamonio - CTAB).

O material carreador também pode ser um material orgânico pequeno que não é nem um surfactante, um polímero e nem um material carreador inorgânico. Açúcares orgânicos simples foram considerados adequados, especialmente em adição com um material carreador polimérico e/ou surfactante, como descrito acima. Materiais orgânicos pequenos adequados incluem manitol, polidextrose, xilitol e inulina, etc.

Solvente Não Aquoso

As composições da invenção compreendem um segundo solvente não aquoso, volátil. Este solvente pode ser miscível com os outros solventes na pré-mistura antes da secagem, ou, em conjunto com aqueles solventes, pode formar uma emulsão.

Em uma forma alternativa da invenção um solvente não aquoso único é empregado, o qual pode formar uma única fase com água na presença do agente anti-parasitário e o carreador. Preferencialmente solventes para essa configuração são solventes polares, práticos ou apróticos. Geralmente solventes preferenciais têm um momento dipolo superior a 1 e uma constante dielétrica superior a 4,5.

Solventes particularmente preferidos são selecionados do grupo que compreende halofórmios (de preferência diclorometano e clorofórmio), alcoóis C1-C10 (de preferência metanol, etanol, isopropanol e isobutanol), ácidos orgânicos (de preferência ácido fórmico e ácido acético), amidas (de preferência formamida, Ν,Ν-dimetilformamida), nitrilas (de preferência acetonitrila), ésteres (de preferência acetato de etila), aldeídos e cetonas (de preferência metil etil cetona e acetona), e outras espécies solúveis em água compreendendo uma ligação com um heteroátomo com um dipolo grande (de preferência tetrahidrofurano e dialquilsulfóxido).

Haloformios, álcoois pequenos, cetonas e dialuil sulfóxidos são os solventes preferenciais. Em outra forma alternativa da invenção o solvente não aquoso não é

miscível com água e forma uma emulsão.

A fase não aquosa da emulsão é preferencialmente selecionada de um ou mais do seguinte grupo de solventes orgânicos voláteis:

• alcanos, preferivelmente heptano, n-hexano, isooctano, dodecano, decano; · hidrocarbonetos cíclicos, preferencialmente tolueno, xileno, ciclohexano;

alcanos halogenados, preferivelmente diclorometano, dicloroetano, triclorometano (clorofórmio), fluoro-triclorometano e tetracloroetano;

• ésteres preferencialmente acetato de etila;

• cetonas preferivelmente 2-butanona; · éteres preferencialmente éter dietílico; • silicones cícilicos voláteis preferivelmente linear ou ciclometiconas contendo de 4 a 6 unidade de silício. Exemplos adequados incluem DC245 e DC345, ambos são disponíveis de Dow Corning Inc.

Solventes preferenciais diclorometano, clorofórmio, etanol, acetona e dimetil sulfóxido.

Solventes não aquosos preferenciais, se miscíveis ou não, têm um ponto de ebulição inferior a 150 graus Celsius e, mais preferivelmente, têm um ponto de ebulição inferior a 100 graus Celsius, de forma a facilitar a secagem, particularmente secagem por atomização sob condições práticas e sem uso de equipamento especializado. Preferencialmente não são inflamáveis, ou tem um ponto de fulgor acima da temperatura encontrada no método da invenção.

Preferencialmente o solvente não aquoso compreende de cerca de 10% para cerca de 95% v/v de qualquer emulsão formada, mais preferencialmente de cerca de 20% para cerca de 80% v/v. No método monofásico o nível de solvente é preferencialmente 20-100% v/v.

Preferencialmente solventes são álcoois, especialmente etanol e solventes halogenados, mais preferencialmente de cloro contendo solventes, mais preferivelmente solventes selecionados de (di- ou tri-clorometano).

Cosurfactante opcional Em adição ao solvente não aquoso um co-surfactante opcional pode ser

empregado na composição antes do passo de secagem. Temos determinado que a adição de uma quantidade relativamente pequena de um cosurfactante volátil reduziu o diâmetro das partículas do material produzido. Isto pode ter um impacto significativo no volume das partículas. Por exemplo, redução de 297 nm a 252 nm corresponde à redução do tamanho da partícula de aproximadamente 40%. Assim, a adição de uma pequena quantidade de co- surfactante oferece um método simples e barato para reduzir o tamanho da partícula dos materiais, de acordo com a presente invenção, sem alterar a formulação do produto final. Co-surfactantes preferenciais são álcoois de cadeia curta ou aminas

com um ponto de ebulição < 220 °C. Co-surfactantes preferenciais são álcoois lineares. Co-surfactantes preferenciais são álcoois primários e aminas. Co-surfactantes particularmente preferenciais são selecionados do grupo consistindo de álcoois de 3-6 carbonos. Co-surfactantes álcoois adequados incluem n-propanol, n-butanol, n- pentanol, n-hexanol, hexil amina e suas misturas.

Preferencialmente, o co-surfactante está presente em uma quantidade (em volume) menor do que o solvente, preferencialmente a taxa de volume entre o solvente e o co-surfactante cai na faixa de 100:40 a 100:2, mais preferencialmente de 100:30 a 100:5. Matérias-primas de secagem por atomização preferenciais

Matérias-primas de secagem por atomização típicas incluem:

a) um surfactante,

b) pelo menos um álcool menor,

c) mais de 0,1% de pelo menos um agente anti-parasitário insolúvel em água dissolvido na matéria-prima,

d) um polímero e,

e) água opcional.

Matérias-primas de secagem por atomização compreendem:

a) pelo menos um solvente não aquoso selecionado de diclorometano, clorofórmio, etanol, acetona, e suas misturas,

b) um surfactante selecionado de co-polímero PEG não iônico (especialmente os materiais PEG/PPG Pluronic), sulfonatos de alquila (especialmente SDS), surfactantes ésteres (preferencialmente ésteres sorbitano dos tipos Span e Tween) e catiônicos (especialmente brometo de

cetiltrimetilamonio- CTAB) e suas misturas,

c) mais de 0,1% de pelo menos um agente anti-parasitário insolúvel em água (preferivelmente um agente anti-malária, mais preferivelmente artemisinina ou quinina),

d) um polímero selecionado de polietileno glicol (PEG), álcool polivinílico (PVA)1 polivinil-pirrolidona (PVP), hidroxipropil celulose e hidroxipropil metil-

celulose (HPMC), alginato e suas misturas, e e) opcionalmente água.

A secagem das matérias-primas utilizadas na presente invenção são ou emulsões ou soluções que preferencialmente não contenham matérias sólidas e, em especial, é preferível não conter qualquer agente anti-parasitário não dissolvido.

É particularmente preferível que o nível do agente anti-parasitário na composição deva ser tal que a carga na composição seca é inferior a 40% em peso, e mais preferivelmente inferior a 30% em peso. Tais composições têm as vantagens de um pequeno tamanho das partículas e alta eficácia, como discutido anteriormente.

Formas da dispersão em água

Nas adições do material carreador solúvel em água com água, o carreador se dissolve e o agente anti-parasitário insolúvel em água é disperso através da água na forma suficientemente fina, se comportando como um material solúvel em muitos aspectos. O tamanho da partícula dos materiais insolúveis em água no produto seco é preferencialmente tal que, na solução em água, os materiais insolúveis em água têm uma dimensão das partículas de menos de 1 micron conforme determinado pelo método de Malvern descrito aqui. Acredita-se que não há redução significativa do tamanho das partículas para o agente anti-parasitário na dispersão da forma sólida em água.

Pela aplicação da presente invenção significantes níveis de materiais insolúveis em água podem ser levados a um estado que é bastante equivalente à verdadeira solução. Quando o produto seco é dissolvido em água, é possível alcançar soluções opticamente claras compreendendo mais de 0,1%, preferencialmente superior a 0,5% e mais preferencialmente superior a 1% de material insolúvel em água.

Prevê-se que a forma da solução será uma forma adequada para administração a um paciente "como é" ou após nova diluição. Alternativamente, a forma da solução das configurações da invenção pode ser combinada com outros materiais ativos para produzir um medicamento adequado para uso em terapia de combinação. Afim de que a presente invenção possa ser realizada sucessivamente em prática, a mesma é descrita a seguir com referência à exemplos não limitantes.

Exemplos

Para cada amostra (salvo indicação em contrário), cerca de 10 mg de pó foi re-dispersa em 10 ml de água destilada à temperatura ambiente (21,5 °C) para dar uma nano-dispersão de 1 mg/ml para medidas de tamanho de partículas.

Um método de dimensionamento de partículas para produtos dispersos

da presente invenção, utilizado nos exemplos seguintes, emprega um instrumento de dispersão da luz dinâmico (Nano S, fabricado por Malvern Instruments UK). Especificamente, o instrumento Malvern Nano S usa um laser vermelho (633nm) 4mW hélio-neon para iluminar uma cubeta UV de qualidade óptica padrão contendo uma suspensão de material.

Por conveniência os resultados nos primeiros doze exemplos são resumidos na tabela abaixo:

Tabela 1

Ex. Solvente Carreador Método Tamanho da partícula 1 Etanol1 Agua PEG1 HPMC Monofásico (100C atomização) 695 2 Etanol1 Agua Pluronic1 HPMC Monofásico (100C atomização) 770 3 Etanol1 Agua Pluronic1 PVP Monofásico (100C atomização) 705 4 Etanol1 Água Ciclodextrina1 HPMC Monofásico (100C atomização) 667 Etanol, Água PEG1 HPMC Monofásico (150C atomização) 56 6 Etanol1 Agua Pluronic, HPMC Monofásico (150C atomização) 42 7 Etanol1 Agua Lipoid1 HPMC Monofásico 211 (150C atomização) 8 Etanol, Água Pluronic, HPMC, CTAB Monofásico (150C atomização) 25 9 Etanol, Água Pluronic, HPMC, SDS Monofásico (150C atomização) 39 Etanol, Água Pluronic, HPMC, CTAB, SDS Monofásico (150C atomização) 331 11 Etanol Pluronic, Span, Klucel Monofásico (150C atomização) 180-182 12 Etanol Pluronic, Span, Klucel Monofásico (150C atomização) 183-207

Exemplo 1:

0,10 g de artemisinina (99%, fornecidos por Hunan Keyuan Biology Product Co., Ltd, China) e 0,05 g de polietileno glicol (PEG, Mw 3,000, Fluka) foram dissolvidos em 50 ml de etanol. 0,85 g hidroxipropil metilcelulose (HPMC, 5cps, Aldrich) foi adicionado na solução de etanol com intensa agitação utilizando uma barra magnética para formar uma suspensão uniforme HPMC/EtOH. 50 ml de água destilada foi, em seguida, adicionada na suspensão, e foi obtida uma solução clara. A solução foi, então, seca por atomização (BUCHI Mini-290) a 100 0C, com velocidade de alimentação líquida de 2,5 ml/min. Um pó branco com 10% em peso (teórico) de artemisinina foi obtido e coletado em um frasco para posterior caracterização.

O tamanho das partículas do material redisperso (d, nm) foi de 695 +/- 15.

Exemplo 2:

0,10 g de Artemisina e 0,10 g de Pluronic F-68 (BASF, USP), foram dissolvidos em 50 ml de etanol. 0,80 g de HPMC foi adicionado em uma solução de etanol com intensa agitação utilizando uma barra magnética para formar uma suspensão uniforme HPMC/EtOH. 50 ml de água destilada foi, em seguida, adicionada na suspensão, e uma solução clara foi obtida. A solução foi, então, seca por atomização a 100 °C, com uma velocidade de alimentação líquida de 2,5 ml/min. Um pó branco com 10% em peso (teórico) de artemisinina foi obtido e coletado em frasco para posterior caracterização.

O tamanho das partículas do material redisperso (d, nm) foi de 770 +/- 27.

Exemplo 3:

0,10 g de artemisina e 0,10 g pluronic F-68 foram dissolvidos em 50 ml de etanol. 0,80 g de polivinilpirrolidona (PVP K30, Aldrich) foi adicionado na a solução de etanol seguido de 50 ml de água destilada, e uma solução clara foi obtida. A solução foi, então, seca por atomização a 100 °C, com velocidade de alimentação líquida de 2,5 ml/min. Um pó branco com 10% em peso (teórico) de artemisinina foi obtido e coletado em frasco para posterior caracterização.

O tamanho das partículas do material redisperso (d, nm) foi de 705 +/- 64.

Exemplo 4:

0,20 g de artemisinina foi dissolvido em 50 ml de etanol. 0,40 g de

HPMC e 0,40 g de beta-ciclodextrina (Aldrich), foram dispersos em solução de etanol com agitação usando uma barra magnética de modo a formar uma suspensão uniforme HPMC/EtOH. 50 ml de água destilada foi, em seguida, adicionada na suspensão, e uma solução clara foi obtida. A solução foi, então, seca por atomização a 100 °C, com velocidade de alimentação líquida de 2,5 ml/min. Um pó branco com 20% em peso (teórico) de artemisinina foi obtido e coletado em frasco para posterior caracterização.

O tamanho das partículas do material redisperso (d, nm) foi de 667 +/- 35.

Exemplo 5:

0,10 g de artemisinina e 0,05 g de PEG (Mw 6,000; Fluka) foram dissolvidos em 50 ml de etanol. 0,85 g de HPMC (5 cps, Aldrich) foi adicionado na solução de etanol com intensa agitação utilizando uma barra magnética, a fim de formar uma suspensão uniforme de HPMC/EtOH. 50 ml de água destilada foi, em seguida, adicionada na suspensão, e uma solução clara foi obtida. A solução foi, então, seca por atomização a 150 °C, com velocidade de alimentação líquida de 2,5 ml/min. Um pó branco com 10% em peso (teórico) de artemisinina foi obtido e coletado em frasco para posterior caracterização.

O tamanho das partículas do material redisperso (d, nm) foi de 56 +/-3.

Exemplo 6:

0,10 g de Artemisinina e 0,10 g de Pluronic F-127 (Aldrich), foram

dissolvidos em 50 ml de etanol. 0,80 g de HPMC (5 cps, Aldrich) foi adicionado na solução de etanol com intensa agitação utilizando uma barra magnética para formar uma suspensão uniforme HPMC/EtOH. 50 ml de água destilada foi, em seguida, adicionada na suspensão, e uma solução clara foi obtida. A solução foi, então, seca por atomização a 150 °C, com velocidade de alimentação líquida de 2,5 ml/min. Um pó branco com 10% em peso (teórico) de artemisinina foi obtido e coletado em frasco para posterior caracterização.

O tamanho das partículas do material redisperso (d, nm) foi de 42 +/-14.

Exemplo 7:

0,10 g de artemisinina e 0,10 g de lipóide S75 (lipóide GmbH) foram

dissolvidos em 50 ml de etanol. 0,80 g de HPMC (5 cps, Aldrich) foi adicionado na solução de etanol com intensa agitação utilizando uma barra magnética para formar uma suspensão uniforme HPMC/EtOH. 50 ml de água destilada foi, em seguida, adicionada na suspensão, e uma solução clara foi obtida. A solução foi, então, seca por atomização a 150 °C, com velocidade de alimentação líquida de 2,5 ml/min. Um pó branco com 10% em peso (teórico) de artemisinina foi obtido e coletado em frasco para posterior caracterização.

O tamanho das partículas do material redisperso (d, nm) foi de 211 +/-5.

Exemplo 8:

0,10 g de artemisinina e 0,09 g de Pluronic F-I27 foram dissolvidos em

50 ml de etanol. 0,80 g de HPMC (5 cps, Aldrich) e 0,01 g de cetrimida (brometo de Cetiltrimetilamônio, Aldrich), foram adicionados para a solução de etanol com intensa agitação utilizando uma barra magnética para formar uma suspensão uniforme HPMC / EtOH. 50 ml de água destilada foi, em seguida, adicionada na suspensão, e uma solução clara foi obtida. A solução foi, então, seca por atomização a 150 °C, com velocidade de alimentação líquida de 2,5 ml/min. Um pó branco com 10% em peso (teórico) de artemisinina foi obtido e coletado em frasco para posterior caracterização.

O tamanho das partículas do material redisperso (d, nm) foi de 25 +1-2.

Exemplo 9:

0,10 g de artemisinina e 0,09 g de Pluronic F-I27 foram dissolvidos em

50 ml de etanol. 0,80 g de HPMC (5 cps, Aldrich) e 0,01 g de SDS (AIdrich) foram adicionados na solução de etanol com intensa agitação utilizando uma barra magnética para formar uma suspensão uniforme HPMC / EtOH. 50 ml de água destilada foi, em seguida, adicionada na suspensão, e uma solução clara foi obtida. A solução foi, então, seca por atomização a 150 °C, com velocidade de alimentação líquida de 2,5 ml/min. Um pó branco com 10% em peso (teórico) de artemisinina foi obtido e coletado em frasco para posterior caracterização.

O tamanho das partículas do material redisperso (d, nm) foi de 39 +/-9. Exemplo 10:

0,10 g de artemisinina e 0,09 g de Pluronic F-I27 foram dissolvidos em 50 ml de etanol. 0,80 g de HPMC (5 cps, Aldrich), 0,005 g de cetrimida, e 0,005 g de SDS foram adicionados na solução de etanol com intensa agitação utilizando uma barra magnética para formar uma suspensão uniforme HPMC / EtOH. 50 ml de água destilada foi, em seguida, adicionada na suspensão, e uma solução clara foi obtida. A solução foi, então, seca por atomização a 150 °C, com velocidade de alimentação líquida de 2,5 ml/min. Um pó branco com 10% em peso (teórico) de artemisinina foi obtido e coletado em frasco para posterior caracterização. O tamanho das partículas do material redisperso (d, nm) foi de 331 +/- 9.

Exemplo 11:

0,20 g de artemisinina, 0,05 g de Pluronic F68, 0,05 g de Span 80 (Aldrich), e 0,70 g de Klucel EF (Hidroxipropilcelulose, 80.000 Mw1 Hercules Ltd) foram dissolvidos em 70 ml de etanol. A solução foi, então, seca por atomização a 150 °C, com velocidade de alimentação líquida de 2,5 ml/min. Um pó branco com 20% em peso (teórico) de artemisinina foi obtido e coletado em frasco para posterior caracterização.

O tamanho das partículas do material redisperso (d, nm) foi medido a

182 +I-A quando dispersos em 1 mg/ml e 180 +1-2 quando dispersos em 2 mg/ml.

Exemplo 12:

0,30 g de artemisinina, 0,08 g de Pluronic F68, 0,07 g de Span 80 (Aldrich), e 0,55 g de Klucel EF foram dissolvidos em 70 ml de etanol. A solução foi, então, seca por atomização a 150 °C, com velocidade de alimentação líquida de 2,5 ml/min. Um pó branco com 30% em peso (teórico) de artemisinina foi obtido e coletado em frasco para posterior caracterização.

O tamanho das partículas do material redisperso (d, nm) foi medido a

183 +1-2 quando dispersos em I mg/ml e 207 +/-13 quando dispersos em 2 mg / ml.

Exemplo 13:

0,1015 g de artemisinina foi preparado com EtOH em um balão volumétrico de 100 ml como uma solução padrão. Seis alíquotas equivalentes a 0, 0,50, 1,00, 1,50, 2,00, e 3,00 ml de solução-padrão foram pipetadas em seis balões volumétricos de 50 ml, respectivamente. As soluções foram então diluídas até 5,00 ml com etanol, utilizando uma pipeta, e misturado com 20 ml de soluções 0,2% em peso de NaOH, respectivamente. Estas misturas foram, então, aquecidas em banho-maria a 50 0C por 40 min para se obter um novo produto químico chamado Q292, o qual tem absorção UV em 292 nm. Após ser resfriado a temperatura ambiente em água, essas misturas foram acidificadas pela adição de 0,08 M de ácido acético para tornar-se os volumes, e um novo produto químico chamado Q260 com absorção UV a 260 nm foi obtido. Isto segue o método de G Qian, Y Yang, Q Ren, (Determinação de artemisinina em Artemisia annua L. por HPLC de fase reversa, J. Liquid Chromatography & Related Technologies, 28, 2005). As soluções foram então analisadas por UV para se obter uma curva de calibração. Um exemplo com um nível teórico de 15% foi analisado com o método para identificar o teor de artemisinina no pó sólido. A análise concluiu que houve 13,88% em peso de artemisinina em pó.

Exemplo 14-17:

Uma solução dos excipientes e ativos (por exemplo 14), foi feita pela dissolução de 0,1 g de Quinina, 0,62 g de Klucel (incorporado de Hercules), 0,03 g de Span 80 (Sigma Aldrich), 0,2 g de Tween 80 (Croda) e 0,05 g de Cremofor ELP (N0 35) (BASF Chem. Trade), (ver tabela abaixo) em 80mL de etanol e 40mL de água. A solução foi colocada em um agitador magnético durante 5 a 10 minutos para assegurar que todos os ativos e excipientes foram completamente dispersa.

A solução foi seca por atomização em uma Mini secadora por atomização Buchi B290 com uma velocidade de bomba de 10% e uma temperatura de admissão de 140 °C. Em todos os casos, um pó branco foi obtido. O teor total do pó em cada formulação foi dissolvido 1 g em 50ml de etanol e 20ml de água deionizada. Etanol extra foi adicionado se a solução estava turva até ficar clara e, todos os excipientes foram dissolvidos.

Tabela 2

Exemplo Tempo de secagem Quinina Klucel HPMC Span 80 Span 83 Tween 20 Tween 80 Cremophor ELP Tamanho da Partícula Solubilidade em água 14 140 0,1 0,62 0,03 - 0,2 0,05 64 nm Boa / clara 140 0,1 0,63 - 0,02 0,15 - 0,1 213 nm Boa / clara 16 140 0,15 0,2 0,37 - 0,03 0,25 - 0,05 225 nm Boa / clara 17 140 0,15 0,27 0,3 - 0,03 0,25 - 0,05 134 nm Boa / clara

Testes de dissolução foram realizados nos exemplos 14 e 15. A

dissolução recipiente foi preenchida com um 1 L de água deionizada pré- aquecida colocada em banho-maria pré-aquecido regulado a 37 °C. Cada pó foi adicionado ao recipiente contendo 1L de água com agitação constante da seguinte forma: Exemplo 14, 2000 mg (equivalente a 200mg de quinina) em pó, e exemplo 16 aproximadamente 2707 mg (equivalente a 271 mg de quinina).

Alíquotas de 2,5-5 ml foram coletadas usando uma pipeta em intervalos de tempo de 1, 5, 10 e 20 minutos. Em cada teste uma nova alíquota foi coletada aos 30 minutos porque nem todos os pós dissolvidos e a velocidade da agitação cabeça foi aumentada para 140 rpm para acelerar a dissolução.

Uma alíquota final foi então coletada para ser utilizado como a concentração de equilíbrio no final do ensaio.

As tabelas abaixo mostram a porcentagem de dissolução versus o tempo:

Exemplo 14

Tabela 3

Tempo % Tempo % (mins) dissolvida (mins) dissolvida 1 60,8 1 48,6 81,7 5 65,4 84,7 10 67,7 86,8 20 69,4 87,3 30 69,8 115 124,3 115 99,5

Exemplo 16

Tabela 4

Tempo % Tempo % (mins) dissolvida (mins) dissolvida 1 59,9 1 55,8 83,9 5 78,2 94 10 87,5 106,9 20 99,5 110,2 30 102,6

18a

0,2 g de artemisina e 0,05 g de Span 80 foram dissolvidos em 20 ml de

clorofórmio. 0,05 g de Pluronic F68, 0,65 de Klucel EF e 0,05 g de alginato de f· 30/31

sódio foram dissolvidos em 80 ml de água destilada. A fase oleosa foi adicionada em gotículas na fase aquosa com agitação de cabeça de 600 rpm por 2 min. A emulsão grosseira foi ainda tratada com um homogeneizador (Yellowline DI25 Basic) em 13.500 rpm por 5 min. A emulsão fina foi, então, seca por atomização a 150 ° C, com um mini secador por atomização Buchi B- 290, e o tamanho das gotas da emulsão foi medido com um Malvern Nano-S. mg de pó seco foi então disperso em 10 ml de água destilada e o tamanho das nanopartículas foi medido com o Malvern Nano-S.

18b

Utilizando a mesma formulação do exemplo 18a, a emulsão grosseira foi

tratada com um homogeneizador a 20.500 rpm por 10 min. A emulsão fina foi então seco por atomização a 150 °C, com uma mini secadora por atomização Buchi B-290, e o tamanho da gota da emulsão foi medida com o Malvern Nano- S. 10 mg de pó seco foi então dispersa em 10 ml de água destilada e o tamanho das nanopartículas foi medido com o Malvern Nano-S.

18c

Utilizando a mesma formulação do exemplo 18a, a emulsão grosseira foi tratada com um homogeneizador a 24.000 rpm por 5 min. A emulsão fina foi então seca por atomização a 150 ° C, com uma mini secadora por atomização Buchi B-290, e o tamanho das gotas da emulsão foi medido com o Malvern Nano-S. 10 mg de pó seco foi então disperso em 10 ml de água destilada e o tamanho das nanopartículas foi medido com o Malvern Nano-S.

18d

Utilizando a mesma fórmula como exemplo 18a, a emulsão grosseira foi tratada com um homogeneizador a 24.000 rpm por 10 min. A emulsão fina foi, então, seca por atomização a 150 °C, com uma mini secadora por atomização Buchi B-290, e o tamanho das gotas da emulsão foi medido com o Malvern Nano-S. 10 mg de pó seco foi então disperso em 10 ml de água destilada e o tamanho das nanopartículas foi medido com o Malvern Nano-S. 18e Utilizando a mesma fórmula como exemplo 18a, a emulsão grosseira foi tratada com uma sonda ultra-sônica (Sonicato®, Ultrasonic Processor XL) por 1 min. A emulsão fina foi, então, seca por atomização a 150 °C, com uma mini secadora por atomização Buchi B-290, e o tamanho das gotas da emulsão foi medido com o Malvern Nano-S. 10 mg de pó seco foi então disperso em 10 ml de água destilada e o tamanho das nanopartículas foi medido com o Malvern Nano-S.

18f

Utilizando a mesma fórmula como exemplo 18a, a emulsão grosseira foi tratada com uma sonda ultra-sônica por 3 min. A emulsão fina foi, então, seca por atomização a 150 °C, com uma mini secadora por atomização Buchi B-290, e o tamanho das gotas da emulsão foi medido com o Malvern Nano-S. mg de pó seco foi então disperso em 10 ml de água destilada e o tamanho das nanopartículas foi medido com o Malvern Nano-S. Experimento relativo a estes é dado na tabela a seguir:

Tabela 5

Exemplos 18a 18b 18c 18d 18e 18f Tamanho da gota da emulsão, nm 3217 2928 2454 2293 1730 900 Tamanho da nanopartícula de artemisinina, nm 636 467 311 273 146 101

Claims (25)

Melhorias Relacionadas a Composições Anti-Parasitárias

1. Composição compreendendo pelo menos uma droga anti-parasitária insolúvel em água, caracterizado pela droga anti-parasitária insolúvel em água estar na forma nano-dispersa com um pico de diâmetro da forma nano-dispersa abaixo de 1000nm.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo pico de diâmetro da droga anti-parasitária insolúvel em água ser inferior a 800nm.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo pico de diâmetro da droga anti-parasitária insolúvel em água ser inferior a 500nm.

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo pico de diâmetro da droga anti-parasitária insolúvel em água ser inferior a 200nm.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo pico de diâmetro da droga anti-parasitária insolúvel em água ser inferior a 100nm.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo agente anti-parasitário ter uma solubilidade em água inferior a 5 g/L.

7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo agente anti-parasitário ter uma solubilidade em água inferior a I g/L.

8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo agente anti-parasitário ter uma solubilidade em água inferior a 150 mg/L.

9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por compreender uma material carreador solúvel em água, onde droga anti-parasitária insolúvel em água é dispersa através do material carreador na forma nano-dispersa com um pico de diâmetro das nanopartículas abaixo de 1000nm.

10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo agente anti-parasitário incluir um peróxido, lactona, peróxido de lactona, quinina, quinolina e/ou quinidina.

11. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo agente anti-parasitário ser uma droga tipo Artemisinina ou uma droga tipo quinina.

12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo agente anti-parasitário ser selecionado do grupo que compreende artemisinina, arteméter, arte-éter, diidroartemisinina e suas misturas.

13. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo agente anti-parasitário ser selecionado do grupo que compreende quinina e quinidina.

14. Dispersão aquosa de uma droga anti-parasitária insolúvel em água e um material carreador solúvel em água, caracterizado pela droga anti- parasitária estar na forma nano-dispersa com um pico de diâmetro da forma nano-dispersa abaixo de 1000nm, preferencialmente abaixo de 800nm, mais preferencialmente abaixo de 500nm, e especialmente abaixo de 200nm, mais especialmente abaixo de 100nm.

15. Dispersão aquosa de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pela dispersão ser obtida através da combinação de água e da composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 13.

16. Processo para preparar uma composição anti-parasitária insolúvel em água, caracterizado por compreender um agente anti-parasitário insolúvel em água e um carreador solúvel em água, compreendendo as etapas de: a) proporcionar uma emulsão compreendendo: i) uma solução do agente anti-parasitário em um solvente imiscível em água para a mesma, e ii) uma solução aquosa do carreador, e, b) secagem da emulsão para remover água, e o solvente imiscível em água para obter uma nano-dispersão substancialmente livre de solvente do agente anti-parasitário no carreador.

17. Processo para preparar uma composição anti-parasitária, caracterizado por compreender um agente anti-parasitário insolúvel em água e uma carreador solúvel em água e uma carreadora que compreende as etapas de: a) proporcionar uma mistura compreendendo: i) pelo menos um solvente não aquoso ii) opcionalmente, a água iii) um material carreador solúvel em água solúvel na mistura de (i) e (ii) e iv) um agente anti-parasítário insolúvel em água, que é solúvel na mistura de (i) e (ii) e; b) secar a solução para remover água e o solvente miscível em água para obter uma nano-dispersão substancialmente livre de solvente do agente anti- parasitário no carreador.

18. Processo de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo processo de secagem incluir secagem por atomização.

19. Processo de acordo com a reivindicação 18 caracterizado pelo processo de secagem por atomização ser realizado a uma temperatura acima de 120 graus Celsius.

20. Processo de acordo com a reivindicação 16 ou 17 ou uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou uma dispersão aquosa de acordo com a reivindicação 14 ou 15 caracterizado pelo material carreador incluir um polímero e/ou um surfactante.

21. Processo, composição ou dispersão de acordo com a reivindicação caracterizado pelo material carreador incluir pelo menos um de polietileno glicol, polivinilpirrolidona, poli (2-etil-2-oxazalina), álcool polivinílico, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metil celulose e alginato.

22. Processo, composição ou de dispersão de acordo com a reivindicação 20 caracterizado pelo material incluir pelo menos um surfactante não-iônico alcoxilado, surfactante sulfato surfactante catiônioco ou surfactante éster.

23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 22 caracterizado pelo solvente não aquoso incluir pelo menos um diclorometano, clorofórmio, etanol, acetona e dimetil sulfóxido.

24. Composição anti-parasitária caracterizada por ser obtida pelo processo de qualquer uma das reivindicações de 16 a 23.

25. Processo para a preparação de um medicamento para uso no tratamento ou na profilaxia da malária, caracterizado por compreender a etapa de preparação de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15.