JP3494659B2 - ５―（２―（４―（１，２―ベンゾイソチアゾール―３―イル）―１―ピペラジニル）―エチル）―６―クロロ―１，３―ジヒドロ―２（１ｈ）―インドール―２―オン（＝ジプラシドン）のメシラート二水和物塩、それらの製造、およびそれらのドーパミンｄ２拮抗薬としての使用 - Google Patents
５―（２―（４―（１，２―ベンゾイソチアゾール―３―イル）―１―ピペラジニル）―エチル）―６―クロロ―１，３―ジヒドロ―２（１ｈ）―インドール―２―オン（＝ジプラシドン）のメシラート二水和物塩、それらの製造、およびそれらのドーパミンｄ２拮抗薬としての使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、５−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−エチル）−
６−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オ
ンのメシラート二水和物塩（以後“ジプラシドンメシラ
ート二水和物”と呼ぶ）、ジプラシドンメシラート二水
和物の１種もしくは２種を含有する医薬用組成物、およ
びジプラシドンメシラート二水和物を投与して精神病を
治療する方法に関する。ジプラシドンは効力の高い抗精
神病薬であり、したがって精神分裂病、不安、および偏
頭痛を含めた種々の障害を治療するのに有用である。米
国特許第5,312,925号はジプラシドン塩酸塩一水和物に
ついて説明しており、ジプラシドン塩酸塩一水和物は吸
湿に対して実質的に安定であり、このためカプセルや錠
剤の製造時における活性成分の重量変化に付きものの問
題点が多少とも解消される、と述べている。この米国特
許第5,312,925号を本明細書に含める。しかしながら、
ジプラシドン塩酸塩一水和物は水溶性が低く、したがっ
て注射可能剤形よりカプセルもしくは錠剤の製剤のほう
が適している。
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−エチル）−
６−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オ
ンのメシラート二水和物塩（以後“ジプラシドンメシラ
ート二水和物”と呼ぶ）、ジプラシドンメシラート二水
和物の１種もしくは２種を含有する医薬用組成物、およ
びジプラシドンメシラート二水和物を投与して精神病を
治療する方法に関する。ジプラシドンは効力の高い抗精
神病薬であり、したがって精神分裂病、不安、および偏
頭痛を含めた種々の障害を治療するのに有用である。米
国特許第5,312,925号はジプラシドン塩酸塩一水和物に
ついて説明しており、ジプラシドン塩酸塩一水和物は吸
湿に対して実質的に安定であり、このためカプセルや錠
剤の製造時における活性成分の重量変化に付きものの問
題点が多少とも解消される、と述べている。この米国特
許第5,312,925号を本明細書に含める。しかしながら、
ジプラシドン塩酸塩一水和物は水溶性が低く、したがっ
て注射可能剤形よりカプセルもしくは錠剤の製剤のほう
が適している。
ジプラシドンメシラート二水和物も吸湿に対して安定
である。ジプラシドンメシラート二水和物は、塩酸塩一
水和物より水溶性がかなり高いというさらなる利点を有
し、このためメシラート二水和物は塩酸塩一水和物に比
べて注射可能剤形により適している。
である。ジプラシドンメシラート二水和物は、塩酸塩一
水和物より水溶性がかなり高いというさらなる利点を有
し、このためメシラート二水和物は塩酸塩一水和物に比
べて注射可能剤形により適している。
発明の総括
本発明は、５−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−エチル）−
６−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オ
ンのメシラート二水和物塩に関する。
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−エチル）−
６−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オ
ンのメシラート二水和物塩に関する。
本発明はさらに、精神分裂病、不安、または偏頭痛等
の精神障害を治療するのに有効なある量の５−（２−
（４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１
−ピペラジニル）−エチル）−６−クロロ−1,3−ジヒ
ドロ−2H−インドール−２−オンのメシラート二水和物
塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含んだ、前
記精神障害を治療するための医薬用組成物に関する。
の精神障害を治療するのに有効なある量の５−（２−
（４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１
−ピペラジニル）−エチル）−６−クロロ−1,3−ジヒ
ドロ−2H−インドール−２−オンのメシラート二水和物
塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含んだ、前
記精神障害を治療するための医薬用組成物に関する。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物に、精神分裂
病、不安、または偏頭痛等の精神障害を治療するのに有
効なある量の５−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−エチル）−
６−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オ
ンのメシラート二水和物塩を投与することを含む、前記
哺乳動物における前記障害を治療する方法に関する。
病、不安、または偏頭痛等の精神障害を治療するのに有
効なある量の５−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−エチル）−
６−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オ
ンのメシラート二水和物塩を投与することを含む、前記
哺乳動物における前記障害を治療する方法に関する。
図面の説明
図１は、強度（Cps）対回折角度（２θ度）の関係と
して表示したジプラシドンメシラート二水和物（薄片状
結晶）のＸ線粉末回折スペクトルを示している。
して表示したジプラシドンメシラート二水和物（薄片状
結晶）のＸ線粉末回折スペクトルを示している。
図２は、強度（Cps）対回折角度（２θ度）の関係と
して表示したジプラシドンメシラート二水和物（針状結
晶）のＸ線粉末回折スペクトルを示している。
して表示したジプラシドンメシラート二水和物（針状結
晶）のＸ線粉末回折スペクトルを示している。
図３は、強度（Cps）対回折角度（２θ度）の関係と
して表示したジプラシドンメシラート無水物（薄片状結
晶）のＸ線粉末回折スペクトルを示している。
して表示したジプラシドンメシラート無水物（薄片状結
晶）のＸ線粉末回折スペクトルを示している。
図４は、ジプラシドンメシラート二水和物（薄片状結
晶）の顕微鏡写真を示している。
晶）の顕微鏡写真を示している。
図５は、ジプラシドンメシラート二水和物（針状結
晶）の顕微鏡写真を示している。
晶）の顕微鏡写真を示している。
図６は、ジプラシドンメシラート二水和物（薄片状結
晶）の顕微鏡写真を示している。
晶）の顕微鏡写真を示している。
下記の表１〜３は、それぞれ図１〜３のスペクトルか
らの選定されたピークを回折角度（２θ）、ｄ−スペー
シング、最大強度（max.int.）、および相対強度（rel.
int.）によって識別している。
らの選定されたピークを回折角度（２θ）、ｄ−スペー
シング、最大強度（max.int.）、および相対強度（rel.
int.）によって識別している。
発明の詳細な説明
ジプラシドンメシラートは４つの異なった結晶形にて
存在する。すなわち、ジプラシドンメシラート無水物
（薄片状結晶）、ジプラシドンメシラート二水和物（薄
片状結晶）、ジプラシドンメシラート二水和物（針状結
晶）、およびジプラシドンメシラート三水和物である。
それぞれの結晶形は異なった特性（例えば、異なった粉
末Ｘ線回折パターンや顕微鏡写真で観察することのでき
る異なった結晶形状）を有する。ジプラシドンメシラー
ト二水和物の薄片状結晶（図４）と針状結晶（図５）
は、ジプラシドンメシラート三水和物のプリズム状結晶
とは対照的に比較的長くて薄い。ジプラシドンメシラー
ト無水物結晶（図６）は明らかに異なってはいるもの
の、形状は二水和物薄片状結晶に類似している。図４〜
６の顕微鏡写真は、ハロゲンランプ、両眼用アイピー
ス、偏光フィルター、およびソニー・カラープリンター
付きのソニー3ccdビデオカメラを装備したオリンパス偏
光顕微鏡（モデルBH−２）を使用して得た。
存在する。すなわち、ジプラシドンメシラート無水物
（薄片状結晶）、ジプラシドンメシラート二水和物（薄
片状結晶）、ジプラシドンメシラート二水和物（針状結
晶）、およびジプラシドンメシラート三水和物である。
それぞれの結晶形は異なった特性（例えば、異なった粉
末Ｘ線回折パターンや顕微鏡写真で観察することのでき
る異なった結晶形状）を有する。ジプラシドンメシラー
ト二水和物の薄片状結晶（図４）と針状結晶（図５）
は、ジプラシドンメシラート三水和物のプリズム状結晶
とは対照的に比較的長くて薄い。ジプラシドンメシラー
ト無水物結晶（図６）は明らかに異なってはいるもの
の、形状は二水和物薄片状結晶に類似している。図４〜
６の顕微鏡写真は、ハロゲンランプ、両眼用アイピー
ス、偏光フィルター、およびソニー・カラープリンター
付きのソニー3ccdビデオカメラを装備したオリンパス偏
光顕微鏡（モデルBH−２）を使用して得た。
ジプラシドンメシラート二水和物の特徴的なＸ線粉末
回折スペクトルが図１と２に示されている。ジプラシド
ンメシラート無水物結晶（図６）は形状が二水和物薄片
状結晶（図４）に類似しているが、ジプラシドンメシラ
ート無水物のＸ線粉末回折スペクトル（図３）は、ジプ
ラシドンメシラート二水和物のＸ線粉末回折スペクトル
（図１と２）とは明らかに異なっている。図１〜３のＸ
線粉末回折スペクトルはジーメンスR3RA/V回折計により
求めた。ジプラシドンメシラート二水和物は、6.4±1.0
のカール・フィッシャー（KF）値で示される水分によっ
てさらに特徴付けられる。ジプラシドンメシラート三水
和物は、本特許出願と同時に出願した“５−（２−（４
−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル）−エチル）−６−クロロ−1,3−ジヒドロ
−2H−インドール−２−オンのメシラート三水和物”
（ファイザー文書番号PC9277）と題する同時係属中の米
国特許仮出願の主題である。前記同時係属中の米国特許
仮出願を参照により本明細書に含める。
回折スペクトルが図１と２に示されている。ジプラシド
ンメシラート無水物結晶（図６）は形状が二水和物薄片
状結晶（図４）に類似しているが、ジプラシドンメシラ
ート無水物のＸ線粉末回折スペクトル（図３）は、ジプ
ラシドンメシラート二水和物のＸ線粉末回折スペクトル
（図１と２）とは明らかに異なっている。図１〜３のＸ
線粉末回折スペクトルはジーメンスR3RA/V回折計により
求めた。ジプラシドンメシラート二水和物は、6.4±1.0
のカール・フィッシャー（KF）値で示される水分によっ
てさらに特徴付けられる。ジプラシドンメシラート三水
和物は、本特許出願と同時に出願した“５−（２−（４
−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル）−エチル）−６−クロロ−1,3−ジヒドロ
−2H−インドール−２−オンのメシラート三水和物”
（ファイザー文書番号PC9277）と題する同時係属中の米
国特許仮出願の主題である。前記同時係属中の米国特許
仮出願を参照により本明細書に含める。
ジプラシドンメシラート二水和物は、周囲温度にて水
に対して0.08mg/mlの溶解度を有するジプラシドン塩酸
塩一水和物に比べて、水性媒体に対する溶解性が大幅に
高い。４種の形態のジプラシドンメシラートの水溶性を
下記の表４に示す。
に対して0.08mg/mlの溶解度を有するジプラシドン塩酸
塩一水和物に比べて、水性媒体に対する溶解性が大幅に
高い。４種の形態のジプラシドンメシラートの水溶性を
下記の表４に示す。
ジプラシドンメシラート二水和物は、前記の米国特許
第5,312,925号の第４欄の22〜43行に記載の手順にした
がって製造される遊離塩基（ジプラシドン）から製造す
ることができる。遊離塩基はさらに、米国特許第5,338,
846号に記載の手順にしたがって製造することもできる
（該特許文献を本明細書に含める）。意図する用途が注
射可能製剤としての用途であるときは、発熱物質や微小
片を含有しない条件下で製造するのが好ましい。微小片
を含有しない溶媒や試剤は、こうした溶媒や試剤を0.45
μｍのミリポア（Millipore）（登録商標）ナイロンフ
ィルターを通して濾過することによって製造することが
できる。
第5,312,925号の第４欄の22〜43行に記載の手順にした
がって製造される遊離塩基（ジプラシドン）から製造す
ることができる。遊離塩基はさらに、米国特許第5,338,
846号に記載の手順にしたがって製造することもできる
（該特許文献を本明細書に含める）。意図する用途が注
射可能製剤としての用途であるときは、発熱物質や微小
片を含有しない条件下で製造するのが好ましい。微小片
を含有しない溶媒や試剤は、こうした溶媒や試剤を0.45
μｍのミリポア（Millipore）（登録商標）ナイロンフ
ィルターを通して濾過することによって製造することが
できる。
ジプラシドンメシラート二水和物針状結晶は、水と有
機溶媒との混合物と遊離塩基とを混合し、希薄メタンス
ルホン酸を加え、そして三水和物の製造に関して前述し
たように加熱還流することによって製造される。二水和
物針状結晶は、反応溶液を還流状態にて約30分攪拌した
後、針状多形体の種結晶を反応溶液に加えることによっ
て製造される。結晶の形成を示す濃いめの“ピンクがか
った”スラリーが生成し始める。次いで反応溶液を、攪
拌しながら徐々に自然冷却させる。約50℃での冷却時
に、溶液に水を加えてスラリーを希釈することができ
る。針状結晶は、ポリクロス・フィルター（poly−clot
h filter）を通して組成物から濾過することができ、引
き続き適切な体積のTHF/水（65/35,v/v）と水で洗浄す
ることができる。周囲温度で自然乾燥すると、針状結晶
の水分は6.0〜6.8％KFの範囲のカール・フィッシュー値
を有する（三水和物に対する理論KFは6.4％である）。
機溶媒との混合物と遊離塩基とを混合し、希薄メタンス
ルホン酸を加え、そして三水和物の製造に関して前述し
たように加熱還流することによって製造される。二水和
物針状結晶は、反応溶液を還流状態にて約30分攪拌した
後、針状多形体の種結晶を反応溶液に加えることによっ
て製造される。結晶の形成を示す濃いめの“ピンクがか
った”スラリーが生成し始める。次いで反応溶液を、攪
拌しながら徐々に自然冷却させる。約50℃での冷却時
に、溶液に水を加えてスラリーを希釈することができ
る。針状結晶は、ポリクロス・フィルター（poly−clot
h filter）を通して組成物から濾過することができ、引
き続き適切な体積のTHF/水（65/35,v/v）と水で洗浄す
ることができる。周囲温度で自然乾燥すると、針状結晶
の水分は6.0〜6.8％KFの範囲のカール・フィッシュー値
を有する（三水和物に対する理論KFは6.4％である）。
ジプラシドン二水和物薄片状結晶は、遊離塩基と水と
を混合し、得られるスラリーを50℃〜55℃に加温するこ
とによって製造される。次いで高濃度のメタンスルホン
酸を加え、混合物を加熱還流する。約１〜６時間（好ま
しくは２時間）還流した後、溶液を冷却して二水和物薄
片状結晶を得た。得られるスラリーを周囲温度で約２時
間攪拌し、次いで結晶を組成物から濾過し、針状結晶に
関して前述したように洗浄する。周囲温度で自然乾燥す
ると、薄片状結晶の水分は6.0〜6.8％の範囲のカール・
フィッシュー値を有する（二水和物に対する理論KFは6.
4％である）。
を混合し、得られるスラリーを50℃〜55℃に加温するこ
とによって製造される。次いで高濃度のメタンスルホン
酸を加え、混合物を加熱還流する。約１〜６時間（好ま
しくは２時間）還流した後、溶液を冷却して二水和物薄
片状結晶を得た。得られるスラリーを周囲温度で約２時
間攪拌し、次いで結晶を組成物から濾過し、針状結晶に
関して前述したように洗浄する。周囲温度で自然乾燥す
ると、薄片状結晶の水分は6.0〜6.8％の範囲のカール・
フィッシュー値を有する（二水和物に対する理論KFは6.
4％である）。
ジプラシドンメシラート二水和物は、前記の米国特許
第5,312,925号に記載のように精神病薬として投与する
ことができる。ジプラシドンメシラート二水和物の投与
は、標準的な医薬処置法および前記の米国特許第5,312,
925号に記載の手順にしたがって、医薬用組成物におい
て医薬用として許容しうるキャリヤーもしくは希釈剤と
組み合わせて行うのが好ましい。適切な医薬用キャリヤ
ーとしては、当業者に公知の、固体の希釈剤もしくは充
填剤、無菌水溶液、種々の有機溶媒、および賦形剤など
がある。
第5,312,925号に記載のように精神病薬として投与する
ことができる。ジプラシドンメシラート二水和物の投与
は、標準的な医薬処置法および前記の米国特許第5,312,
925号に記載の手順にしたがって、医薬用組成物におい
て医薬用として許容しうるキャリヤーもしくは希釈剤と
組み合わせて行うのが好ましい。適切な医薬用キャリヤ
ーとしては、当業者に公知の、固体の希釈剤もしくは充
填剤、無菌水溶液、種々の有機溶媒、および賦形剤など
がある。
ジプラシドンメシラート二水和物は、静脈投与や筋肉
投与も含めて、経口投与することも、あるいは非経口投
与することもできる。非経口投与の場合、水を使用する
必要があるときは、注射用の無菌水（SWI）を使用する
のが好ましい。筋肉注射による投与が好ましい。筋肉注
射のための好ましい組成物は、ジプラシドンメシラート
二水和物（針状もしくは薄片状結晶、あるいはその両
方）とキャリヤーとしてのスルホキシブチルβ−シクロ
デキストリンとの組合せ物である〔二水和物／キャリヤ
ーが1:10（w/w）の比にて製造するのが好ましい〕。ジ
プラシドンメシラート二水和物（針状または薄片状結
晶）をスルホキシβ−シクロデキストリンと組み合わせ
た形で含有している組成物は、本明細書と同時に出願の
“包接錯体の製造法”（ファイザー文書番号PC9563）と
題する同時係属中の米国特許仮出願、および本明細書と
同時に出願の“アリール−複素環式化合物の包接錯体”
（ファイザー文書番号PC8838）と題する同時係属中の米
国特許仮出願に記載の手順にしたがって製造することが
できる。前記２つの同時係属中の米国特許仮出願を参照
により本明細書に含める。
投与も含めて、経口投与することも、あるいは非経口投
与することもできる。非経口投与の場合、水を使用する
必要があるときは、注射用の無菌水（SWI）を使用する
のが好ましい。筋肉注射による投与が好ましい。筋肉注
射のための好ましい組成物は、ジプラシドンメシラート
二水和物（針状もしくは薄片状結晶、あるいはその両
方）とキャリヤーとしてのスルホキシブチルβ−シクロ
デキストリンとの組合せ物である〔二水和物／キャリヤ
ーが1:10（w/w）の比にて製造するのが好ましい〕。ジ
プラシドンメシラート二水和物（針状または薄片状結
晶）をスルホキシβ−シクロデキストリンと組み合わせ
た形で含有している組成物は、本明細書と同時に出願の
“包接錯体の製造法”（ファイザー文書番号PC9563）と
題する同時係属中の米国特許仮出願、および本明細書と
同時に出願の“アリール−複素環式化合物の包接錯体”
（ファイザー文書番号PC8838）と題する同時係属中の米
国特許仮出願に記載の手順にしたがって製造することが
できる。前記２つの同時係属中の米国特許仮出願を参照
により本明細書に含める。
ジプラシドンメシラート二水和物に対する効果的な投
与量は、意図する投与経路、治療しようとする症状、お
よび他の因子（例えば、患者の年齢や体重等）によって
決まる。下記の投与量範囲において、“mgA"とは遊離塩
基（ジプラシドン）のミリグラムを表わしている。経口
投与に対する推奨範囲は、一回投与または分割複数回投
与にて５〜300mgA/日、好ましくは40〜200mgA/日、さら
に好ましくは40〜80mgA/日である。非経口投与（例えば
注射）に対する推奨範囲は2.5〜160mgA/日、好ましくは
５〜80mgA/日である。
与量は、意図する投与経路、治療しようとする症状、お
よび他の因子（例えば、患者の年齢や体重等）によって
決まる。下記の投与量範囲において、“mgA"とは遊離塩
基（ジプラシドン）のミリグラムを表わしている。経口
投与に対する推奨範囲は、一回投与または分割複数回投
与にて５〜300mgA/日、好ましくは40〜200mgA/日、さら
に好ましくは40〜80mgA/日である。非経口投与（例えば
注射）に対する推奨範囲は2.5〜160mgA/日、好ましくは
５〜80mgA/日である。
以下に実施例を挙げて本発明を例示するが、これらの
実施態様によって本発明が限定されることはない。特に
明記しない限り、下記の実施例に記載の製造は、微小片
や発熱物質を含まない条件下にて行った。下記の実施例
において使用されているTHFとはテトラヒドロフランを
意味しており、またSWIとは注射用無菌水を意味してい
る。
実施態様によって本発明が限定されることはない。特に
明記しない限り、下記の実施例に記載の製造は、微小片
や発熱物質を含まない条件下にて行った。下記の実施例
において使用されているTHFとはテトラヒドロフランを
意味しており、またSWIとは注射用無菌水を意味してい
る。
実施例１
５−［２−〔４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−
イル）−１−ピペラジニル〕エチル］−６−クロロ−1,
3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オンの精製 清浄で乾燥したガラス内張タンクに、46.8kgの５−
［２−〔４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル］−６−クロロ−1,3
−ジヒドロ−2H−インドール−２−オンと2816.4リット
ルのTHFを仕込んだ。このスラリーを加熱還流し、45分
間保持して濁りをおびた溶液を形成させた。濾過助剤を
プレコートした33インチスパークラー（33−inch spark
ler）を通して本溶液を濾過し、フルフロ（Fulflo）
（登録商標）濾過器（インディアナ州レバノンのParker
Hannifin Corp.により製造）を使用して、清浄で乾燥
したガラス内張タンクにより低いレベルにて戻した。濾
過した溶液を減圧蒸留によって濃縮し、５℃に冷却し、
２時間攪拌した。遠心分離後に濾過することによって生
成物を捕集し、低温（０〜５℃）のTHFで洗浄した。生
成物を採集し、45℃で減圧乾燥して40.5kgの生成物を得
た。HPLC検定によれば、生成物の純度は101.5％〔（100
±２）％vs.標準の典型的な範囲内）であった。
イル）−１−ピペラジニル〕エチル］−６−クロロ−1,
3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オンの精製 清浄で乾燥したガラス内張タンクに、46.8kgの５−
［２−〔４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル］−６−クロロ−1,3
−ジヒドロ−2H−インドール−２−オンと2816.4リット
ルのTHFを仕込んだ。このスラリーを加熱還流し、45分
間保持して濁りをおびた溶液を形成させた。濾過助剤を
プレコートした33インチスパークラー（33−inch spark
ler）を通して本溶液を濾過し、フルフロ（Fulflo）
（登録商標）濾過器（インディアナ州レバノンのParker
Hannifin Corp.により製造）を使用して、清浄で乾燥
したガラス内張タンクにより低いレベルにて戻した。濾
過した溶液を減圧蒸留によって濃縮し、５℃に冷却し、
２時間攪拌した。遠心分離後に濾過することによって生
成物を捕集し、低温（０〜５℃）のTHFで洗浄した。生
成物を採集し、45℃で減圧乾燥して40.5kgの生成物を得
た。HPLC検定によれば、生成物の純度は101.5％〔（100
±２）％vs.標準の典型的な範囲内）であった。
実施例２
５−［２−〔４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−
イル）−１−ピペラジニル〕エチル］−６−クロロ−1,
3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン・メタンスル
ホネート三水和物 加熱マントル、オーバーヘッド機械的攪拌機、凝縮
器、及び温度プローブを装備した22リットル容量の三つ
口丸底フラスコに、1000gの５−［２−〔４−（1,2−ベ
ンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕
エチル］−６−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドー
ル−２−オン、7500mlのSWI、および4000mlのTHFを仕込
むことによってスラリーを生成させた。アルミニウム箔
のカバーを使用して、フラスコの内容物に光が当たらな
いようにした。攪拌しながら、スラリーを50℃に加熱し
た。188mlのメタンスルホン酸と812mlのSWIを混合する
ことによって、希薄メタンスルホン酸を調製した。滴下
ロートにより希薄メタンスルホン酸を反応混合物に徐々
に加えた。反応混合物を加熱還流し（約65℃）、形成さ
れた暗赤色溶液を加熱した。反応混合物を還流条件下で
約30分攪拌した。30分後、加熱マントルを外して、攪拌
しながら反応混合物を徐々に冷却した。反応混合物を攪
拌しながら一晩（約18時間）冷却した。反応混合物が冷
えていくにつれて、生成物が大きな“黄色がかった”六
角柱プリズム状結晶として析出した。反応混合物を周囲
条件にて１時間攪拌した。ポリクロス・フィルターを使
用してブフナー漏斗により生成物を単離し、1500mlのTH
F/SWI（65/35,v/v）と1000mlのSWIで洗浄した。結晶を
ガラストレー上に広げ、周囲条件にて約9.6％のカール
・フィッシャー値になるまで乾燥した。0.027Hプレート
を取り付けたMikro−SamplmillR（ニュージャージー州
サミットのPulverizing Machinery Division of Mikrop
ul Corp.,により製造）を使用して14,000rpmの速度で生
成物を粉砕した。生成物の収量は945gであった。
イル）−１−ピペラジニル〕エチル］−６−クロロ−1,
3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン・メタンスル
ホネート三水和物 加熱マントル、オーバーヘッド機械的攪拌機、凝縮
器、及び温度プローブを装備した22リットル容量の三つ
口丸底フラスコに、1000gの５−［２−〔４−（1,2−ベ
ンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕
エチル］−６−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドー
ル−２−オン、7500mlのSWI、および4000mlのTHFを仕込
むことによってスラリーを生成させた。アルミニウム箔
のカバーを使用して、フラスコの内容物に光が当たらな
いようにした。攪拌しながら、スラリーを50℃に加熱し
た。188mlのメタンスルホン酸と812mlのSWIを混合する
ことによって、希薄メタンスルホン酸を調製した。滴下
ロートにより希薄メタンスルホン酸を反応混合物に徐々
に加えた。反応混合物を加熱還流し（約65℃）、形成さ
れた暗赤色溶液を加熱した。反応混合物を還流条件下で
約30分攪拌した。30分後、加熱マントルを外して、攪拌
しながら反応混合物を徐々に冷却した。反応混合物を攪
拌しながら一晩（約18時間）冷却した。反応混合物が冷
えていくにつれて、生成物が大きな“黄色がかった”六
角柱プリズム状結晶として析出した。反応混合物を周囲
条件にて１時間攪拌した。ポリクロス・フィルターを使
用してブフナー漏斗により生成物を単離し、1500mlのTH
F/SWI（65/35,v/v）と1000mlのSWIで洗浄した。結晶を
ガラストレー上に広げ、周囲条件にて約9.6％のカール
・フィッシャー値になるまで乾燥した。0.027Hプレート
を取り付けたMikro−SamplmillR（ニュージャージー州
サミットのPulverizing Machinery Division of Mikrop
ul Corp.,により製造）を使用して14,000rpmの速度で生
成物を粉砕した。生成物の収量は945gであった。
NMRにより、生成物の構造が５−［２−〔４−（1,2−
ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル］−６−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−イン
ドール−２−オン・メタンスルホネート三水和物である
ことを確認した。13 C−NMR（DMSO−D6）：δ177.1（０）,163.0（０）,15
3.0（０）,145.0（０）,132.4（０）,129.0（１）,127.
8（０）,127.7（１）,127.1（０）,126.5（０）,125.6
（１）,124.9（１）,122.1（１）,110.6（１）,55.9
（２）,51.7（２）,47.5（２）,40.7（３）,36.2
（２）,27.9（２）． 1H−NMR（DMSO−D6）：δ10.5（s,1H）,9.8（br.s,1
H）,8.2（d,J＝8.2Hz,1H）,8.1（d,J＝8.2Hz,1H）,7.6
（m,1H）,7.5（m,1H）,7.3（s,1H）,6.9（s,1H）,4.2
（m,2H）,3.7（m,2H）,3.5（m,2H）,3.4（m,2H）,3.1
（m,2H）,2.4（s,3H）． HPLCにより生成物を評価したところ、標準物質の保持
時間に対応する保持時間を有するピークが示された。HP
LCの条件が下記の表５に記載されている。
ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル］−６−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−イン
ドール−２−オン・メタンスルホネート三水和物である
ことを確認した。13 C−NMR（DMSO−D6）：δ177.1（０）,163.0（０）,15
3.0（０）,145.0（０）,132.4（０）,129.0（１）,127.
8（０）,127.7（１）,127.1（０）,126.5（０）,125.6
（１）,124.9（１）,122.1（１）,110.6（１）,55.9
（２）,51.7（２）,47.5（２）,40.7（３）,36.2
（２）,27.9（２）． 1H−NMR（DMSO−D6）：δ10.5（s,1H）,9.8（br.s,1
H）,8.2（d,J＝8.2Hz,1H）,8.1（d,J＝8.2Hz,1H）,7.6
（m,1H）,7.5（m,1H）,7.3（s,1H）,6.9（s,1H）,4.2
（m,2H）,3.7（m,2H）,3.5（m,2H）,3.4（m,2H）,3.1
（m,2H）,2.4（s,3H）． HPLCにより生成物を評価したところ、標準物質の保持
時間に対応する保持時間を有するピークが示された。HP
LCの条件が下記の表５に記載されている。
実施例３
５−［２−〔４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−
イル）−１−ピペラジニル〕エチル］−６−クロロ−1,
3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン・メタンスル
ホネート無水物 加熱マントル、オーバーヘッド機械的攪拌機、凝縮
器、および温度プローブを装備した12リットル容量の三
つ口丸底フラスコに、350gの５−［２−〔４−（1,2−
ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル］−６−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−イン
ドール−２−オン、および7000mlのイソプロパノールを
仕込むことによってスラリーを生成させた。攪拌しなが
ら、スラリーを50℃に加熱した。65.9mlのメタンスルホ
ン酸を、滴下ロートにより50℃の反応混合物に徐々に加
えた。スラリーの増粘を伴った55℃への若干の発熱とス
ラリーの色の明色化が観察された。反応混合物を常圧蒸
留して、全体積の25％（1750ml）を除去した。スラリー
を周囲温度に冷却し、一晩攪拌した。生成物をガラスロ
ート上に単離し、フレッシュなイソプロパノールで洗浄
した。得られた固体をガラストレー上に広げ、周囲条件
にて0.5％のカール・フィッシャー値になるまで乾燥し
た。生成物の収量は420.3gであった。HPLCにより生成物
を評価したところ、標準物質の保持時間に対応する保持
時間を有するピークが示された。HPLC（表５に記載の条
件）によれば、生成物の純度は99.8％であった。
イル）−１−ピペラジニル〕エチル］−６−クロロ−1,
3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン・メタンスル
ホネート無水物 加熱マントル、オーバーヘッド機械的攪拌機、凝縮
器、および温度プローブを装備した12リットル容量の三
つ口丸底フラスコに、350gの５−［２−〔４−（1,2−
ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル］−６−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−イン
ドール−２−オン、および7000mlのイソプロパノールを
仕込むことによってスラリーを生成させた。攪拌しなが
ら、スラリーを50℃に加熱した。65.9mlのメタンスルホ
ン酸を、滴下ロートにより50℃の反応混合物に徐々に加
えた。スラリーの増粘を伴った55℃への若干の発熱とス
ラリーの色の明色化が観察された。反応混合物を常圧蒸
留して、全体積の25％（1750ml）を除去した。スラリー
を周囲温度に冷却し、一晩攪拌した。生成物をガラスロ
ート上に単離し、フレッシュなイソプロパノールで洗浄
した。得られた固体をガラストレー上に広げ、周囲条件
にて0.5％のカール・フィッシャー値になるまで乾燥し
た。生成物の収量は420.3gであった。HPLCにより生成物
を評価したところ、標準物質の保持時間に対応する保持
時間を有するピークが示された。HPLC（表５に記載の条
件）によれば、生成物の純度は99.8％であった。
実施例４
５−［２−〔４−（１−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル］−６−クロロ−1,3
−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン・メタンスルホ
ネート二水和物（針状結晶） 加熱マントル、オーバーヘッド機械的攪拌機、凝縮
器、及び温度プローブを装備した150ml容量の三つ口丸
底フラスコに、5gの５−［２−〔４−（1,2−ベンゾイ
ソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル］−６−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−
２−オン、37.5mlの水、および20mlのTHFを仕込むこと
によってスラリーを生成させた。アルミニウム箔のカバ
ーを使用して、フラスコの内容物に光が当たらないよう
にした。攪拌しながら、スラリーを65℃に加熱した。1m
lのメタンスルホン酸と4mlのSWIを混合することによっ
て、希薄メタンスルホン酸を調製した。滴下ロートによ
り希薄メタンスルホン酸を反応混合物に徐々に加えた。
反応混合物を加熱還流し（約65℃）、暗赤色の溶液が形
成された。反応混合物を還流条件下で約30分攪拌した。
30分後、反応溶液に針状多形体の種結晶を加えた。結晶
の形成が始まり、攪拌しながら反応混合物を自然冷却さ
せるために加熱を止めた。50℃での冷却時、フラスコ中
に粘稠な“ピンクがかった”スラリーが観察された。ス
ラリーの粘度を低下させるために、フラスコに水（20m
l）を加えた。生成物を周囲条件にて１時間攪拌した。
ペーパーフィルターを使用してブフナー漏斗上に生成物
を単離し、周囲条件にて約6.6％のカール・フィッシャ
ー値になるまで固体を乾燥した。生成物の収量は6.03g
であった。HPLC（表５に記載の条件）によれば、生成物
の純度は99.8％であった。
ル）−１−ピペラジニル〕エチル］−６−クロロ−1,3
−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン・メタンスルホ
ネート二水和物（針状結晶） 加熱マントル、オーバーヘッド機械的攪拌機、凝縮
器、及び温度プローブを装備した150ml容量の三つ口丸
底フラスコに、5gの５−［２−〔４−（1,2−ベンゾイ
ソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル］−６−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−
２−オン、37.5mlの水、および20mlのTHFを仕込むこと
によってスラリーを生成させた。アルミニウム箔のカバ
ーを使用して、フラスコの内容物に光が当たらないよう
にした。攪拌しながら、スラリーを65℃に加熱した。1m
lのメタンスルホン酸と4mlのSWIを混合することによっ
て、希薄メタンスルホン酸を調製した。滴下ロートによ
り希薄メタンスルホン酸を反応混合物に徐々に加えた。
反応混合物を加熱還流し（約65℃）、暗赤色の溶液が形
成された。反応混合物を還流条件下で約30分攪拌した。
30分後、反応溶液に針状多形体の種結晶を加えた。結晶
の形成が始まり、攪拌しながら反応混合物を自然冷却さ
せるために加熱を止めた。50℃での冷却時、フラスコ中
に粘稠な“ピンクがかった”スラリーが観察された。ス
ラリーの粘度を低下させるために、フラスコに水（20m
l）を加えた。生成物を周囲条件にて１時間攪拌した。
ペーパーフィルターを使用してブフナー漏斗上に生成物
を単離し、周囲条件にて約6.6％のカール・フィッシャ
ー値になるまで固体を乾燥した。生成物の収量は6.03g
であった。HPLC（表５に記載の条件）によれば、生成物
の純度は99.8％であった。
実施例５
５−［２−〔４−（１−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル］−６−クロロ−1,3
−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン・メタンスルホ
ネート二水和物（薄片状結晶） 加熱マントル、オーバーヘッド機械的攪拌機、凝縮
器、及び温度プローブを装備した500ml容量の三つ口丸
底フラスコに、25gの５−［２−〔４−（1,2−ベンゾイ
ソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル］−６−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−
２−オンと375mlの水を仕込むことによってスラリーを
生成させた。アルミニウム箔のカバーを使用して、フラ
スコの内容物に光が当たらないようにした。攪拌しなが
ら、スラリーを50〜55℃に加熱した。滴下ロートを介し
てメタンスルホン酸（5ml）を反応混合物に徐々に加え
た。スラリーの増粘とスラリーの色の明色化が観察され
た。反応混合物を加熱還流し（約100℃）、約１時間攪
拌した。攪拌しながら反応混合物を自然冷却させるため
に加熱を止めた。反応溶液を周囲条件にて約１時間攪拌
した。ペーパーフィルターを使用してブフナー漏斗上に
生成物を単離し、周囲条件にて約6.2％のカール・フィ
ッシャー値になるまで固体を乾燥した。生成物の収量は
32.11gであった。HPLC（表５に記載の条件）によれば、
生成物の純度は98.7％であった。
ル）−１−ピペラジニル〕エチル］−６−クロロ−1,3
−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン・メタンスルホ
ネート二水和物（薄片状結晶） 加熱マントル、オーバーヘッド機械的攪拌機、凝縮
器、及び温度プローブを装備した500ml容量の三つ口丸
底フラスコに、25gの５−［２−〔４−（1,2−ベンゾイ
ソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル］−６−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−
２−オンと375mlの水を仕込むことによってスラリーを
生成させた。アルミニウム箔のカバーを使用して、フラ
スコの内容物に光が当たらないようにした。攪拌しなが
ら、スラリーを50〜55℃に加熱した。滴下ロートを介し
てメタンスルホン酸（5ml）を反応混合物に徐々に加え
た。スラリーの増粘とスラリーの色の明色化が観察され
た。反応混合物を加熱還流し（約100℃）、約１時間攪
拌した。攪拌しながら反応混合物を自然冷却させるため
に加熱を止めた。反応溶液を周囲条件にて約１時間攪拌
した。ペーパーフィルターを使用してブフナー漏斗上に
生成物を単離し、周囲条件にて約6.2％のカール・フィ
ッシャー値になるまで固体を乾燥した。生成物の収量は
32.11gであった。HPLC（表５に記載の条件）によれば、
生成物の純度は98.7％であった。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 シャイン，ラッセル・ジェームズ
アメリカ合衆国コネチカット州06385,
ウォーターフォード，ドイル・ロード
５
(56)参考文献 特開 昭63−301861（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 401/00 - 421/14
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
(54)【発明の名称】 ５―（２―（４―（１，２―ベンゾイソチアゾール―３―イル）―１―ピペラジニル）―エチ
ル）―６―クロロ―１，３―ジヒドロ―２（１Ｈ）―インドール―２―オン（＝ジプラシドン)
のメシラート二水和物塩、それらの製造、およびそれらのドーパミンＤ２拮抗薬としての使用
Claims (12)
- 【請求項１】５−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６
−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン
のメシラート二水和物塩。 - 【請求項２】薄片状結晶の形態をとっている、請求項１
記載の化合物。 - 【請求項３】針状結晶の形態をとっている、請求項１記
載の化合物。 - 【請求項４】精神障害の治療に有効な量の請求項１記載
の化合物を含む、精神障害を治療するための医薬用組成
物。 - 【請求項５】医薬用として許容しうるキャリヤーをさら
に含む、請求項４に記載の医薬用組成物。 - 【請求項６】前記障害が、精神分裂病、不安、または偏
頭痛である、請求項４または５記載の医薬用組成物。 - 【請求項７】前記障害が精神分裂病である、請求項４ま
たは５記載の医薬用組成物。 - 【請求項８】非経口投与に適している、請求項４または
５記載の医薬用組成物。 - 【請求項９】前記非経口投与が筋肉注射である、請求項
８記載の医薬用組成物。 - 【請求項１０】哺乳動物における精神障害を治療するた
めの医薬の製造における、請求項１の化合物の使用。 - 【請求項１１】前記医薬が非経口投与に適している、請
求項10記載の使用。 - 【請求項１２】前記非経口投与が筋肉注射である、請求
項11記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1675796P | 1996-05-07 | 1996-05-07 | |
| US60/016,757 | 1996-05-07 | ||
| PCT/IB1997/000393 WO1997042191A1 (en) | 1996-05-07 | 1997-04-10 | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11509867A JPH11509867A (ja) | 1999-08-31 |
| JP3494659B2 true JP3494659B2 (ja) | 2004-02-09 |
Family
ID=21778804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53967297A Expired - Lifetime JP3494659B2 (ja) | 1996-05-07 | 1997-04-10 | ５―（２―（４―（１，２―ベンゾイソチアゾール―３―イル）―１―ピペラジニル）―エチル）―６―クロロ―１，３―ジヒドロ―２（１ｈ）―インドール―２―オン（＝ジプラシドン）のメシラート二水和物塩、それらの製造、およびそれらのドーパミンｄ２拮抗薬としての使用 |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6245765B1 (ja) |
| EP (1) | EP0918772B1 (ja) |
| JP (1) | JP3494659B2 (ja) |
| KR (1) | KR100333215B1 (ja) |
| CN (1) | CN1091769C (ja) |
| AP (1) | AP765A (ja) |
| AR (1) | AR007004A1 (ja) |
| AT (1) | ATE278689T1 (ja) |
| AU (1) | AU731267B2 (ja) |
| BG (1) | BG63544B1 (ja) |
| BR (1) | BR9709889A (ja) |
| CA (1) | CA2252898C (ja) |
| CO (1) | CO4940466A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ289215B6 (ja) |
| DE (1) | DE69731094T2 (ja) |
| DK (1) | DK0918772T3 (ja) |
| DZ (1) | DZ2222A1 (ja) |
| EA (1) | EA001190B1 (ja) |
| EG (1) | EG24076A (ja) |
| ES (1) | ES2229342T3 (ja) |
| GT (1) | GT199700052A (ja) |
| HK (1) | HK1017892A1 (ja) |
| HR (1) | HRP970236B1 (ja) |
| ID (1) | ID16867A (ja) |
| IL (1) | IL126591A (ja) |
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