TW491847B - Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one - Google Patents
Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one Download PDFInfo
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Description
491847 附件1 :第861〇4m號專利申請案中文說明書修正頁 90· 5· 04 民國9〇年5月修正 五、發明說明（1 ) 發明背景 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關5-(2-(4-(1, 2~苯並異卩塞唑-3 -基）-1-呢瞭 基乙基）-6-氯-1,3-二氫-2H-口引跺-2-酮之甲磺酸鹽二水 合物（以下稱爲”自普適酮（ziprasidone)甲磺酸鹽二水合 物），含一或兩種自普適酮甲磺酸鹽二水合物之藥學組成 物，及用藥自普適酮甲磺酸鹽二水合物治療精神性疾病的 方法。自普適酮爲一種有效的精神病藥劑，因此可用於治 療多種疾病包括精神分裂症、偏頭痛及焦慮。美國專利5, 312，925提到自普適酮鹽酸鹽單水合物，並說明該自普適 酮鹽酸鹽單水合物基本上爲吸濕性安定，在製造膠囊或片 劑時，可減少與活性成份重量變化相關的可能問題，美國 專利5, 312, 925整個在此併入本案供參考。但是自普適酮 鹽酸鹽單水合物具有低水溶性，因此與注射用的劑量形式 比較，更適於供膠囊或片劑調配。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自普適酮甲磺酸鹽二水合物也具有吸濕安定性，自普 適酮甲磺酸鹽二水合物的另一優點是比自普適酮鹽酸鹽單 水合物有明顯更大的水溶性，使得自普適酮甲磺酸鹽二水 合物比自普適酮鹽酸鹽單水合物更適於用於注射劑型。 發明概述 本發明係關於5-(2-(4-(1, 2-苯並異卩塞唑-3-基）-卜哌 嗪基）-乙基）-6-氯-1,3-二氫-2 H-口3丨跺-2-酮之甲磺酸鹽二 水合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 491847 A7 __B7_五、發明説明（2 ) 本發明也關於治療精神性疾病例如包括精神分裂症、 偏頭痛或焦慮的藥學組成物，其中含可有效治療該疾病的 5-（2-(4-(1, 2_苯並異瞎嗤-3-基）-1-呢瞭基）-乙基）-6 -氯 - 1,3-二氫-2H-蚓跺-2-酮之甲磺酸鹽二水合物，及藥學上 可被接受之載劑。 本發明也關於在包括人類的哺乳動物上治療精神性疾 病例如精神分裂症、偏頭痛或焦慮的方法，其中包括將有 效劑量可治療該疾病的5-(2_(4-(1, 2 -苯並異卩塞嗤-3-基）-1-呢瞭基）-乙基）-6 -氯-1, 3 -一·氨_2H_口引P朵-2-嗣之甲擴酸 鹽二水合物用藥至該哺乳動物。 下列表1-3用繞射角（2q)、d-間隔、最大強度及相對 強度鑑定從圖1-3光譜選擇的尖峰。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（(：奶）八4規格（210\297公釐）_5- 491847 A7 __B7 五、發明説明（3 ) 表1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 自普適酮甲磺酸鹽二水合物(板條結晶)之X-光粉末繞射數據 2Θ (度） d-間隔 (度） 最大強度 (計數/秒） 相對強度(％) 3.080 28.6618 245.00 4.19 3.684 23.9618 210.00 3.60 7.208 12.2538 626.00 10.71 7.931 11.1377 493.00 8.44 8.429 10.4810 100.00 1.71 9.968 8.8664 386.00 6.61 12.022 7.3558 1947.00 33.33 12.721 6.9527 620.00 10.61 13.394 6.6049 548.00 9.38 13.886 6.3720 331.00 5.67 14.481 6.1116 390.00 6.68 15.152 5.8426 194.00 3.32 15.949 5.5523 2462.00 42.15 17.048 5.1967 5841.00 100.00 18.111 4.8941 493.000 8.44 18.592 4.7684 3227.0 55.25 19.520 4.5438 740.00 12.67 19.862 4.4663 1512.00 25.89 20.517 4.3253 733.00 12.55 20.883 4.2503 872.00 14.93 21.372 4.1541 412.00 7.05 21.814 4.0709 1848.00 31.64 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 491847 五、發明説明（4 )
A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2Θ (度） d-間隔 (度） 最大強度 (計數/秒） 相對強度(％) 22.711 3.9121 571.00 9.78 23.078 3.8507 920.00 15.75 24.263 3.6652 2218.00 37.97 24.798 3.5874 1982.00 33.93 25.662 3.4681 1778.00 30.44 26.640 3.3434 204.00 3.49 27.162 3.2803 1232.00 21.09 28.728 3.1049 347.00 5.94 29.202 3.0556 209.00 3.58 30.004 2.9758 225.00 3.85 30.721 2.9079 366.00 6.27 31.610 2.8281 407.00 6.97 32.267 2.7720 522.00 8.94 32.800 2.7282 252.00 4.31 33.202 2.6960 743.00 12.72 34.549 2.5940 373.00 6.39 34.549 2.5940 373.00 6.39 35.144 2.5514 245.00 4.19 36.738 2.4443 220.00 3.77 38.910 2.3127 124.00 2.12 39.751 2.2657 204.00 3.49 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（21〇Χ297公釐）—7 - 491847 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 表2 自普適酮甲磺酸鹽二水合物(針狀結晶)之X-光粉末繞射數據 ^ 2Θ d-間隔 最大強度 (度） (度） (計數/秒） 相對強度(％) _ 7.823 11.2913 33.00 1.78 _ 10.049 8.7946 504.00 27.20 11.502 7.6872 1095.00 59.09 12.660 6.9866 148.00 7.99 13.440 6.5826 87.00 4.70 14.080 6.2848 83.00 4.48 14.958 5.9178 791.00 42.69 15.762 5.6179 446.00 24.07 16.313 5.4293 398.00 21.48 16.760 5.2854 140.00 7.56 17.261 5.1330 71.00 3.83 17.696 5.0078 125.00 6.75 18.640 4.7563 631.00 34.05 19.002 4.6665 1853.00 100.00 19.976 4.4411 294.00 15.87 20.726 4.2820 115.00 6.21 22.348 3.9748 470.00 25.36 22.790 3.8987 1440.00 77.71 24.377 3.6484 884.00 47.71 25.368 3.5080 192.00 10.36 25.861 3.4423 457.00 24.66 26.640 3.3434 150.00 8.09 27.212 3.2743 329.00 17.75 28.349 3.1456 309.00 16.68 28.930 3.0837 180.00 9.71 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ g 491847
7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 2Θ (度） d-間隔 (度） 最大強度 (計數/秒） 相對強度(％) 29.644 3.0111 231.00 12.47 30.130 2.9636 175.00 9.44 30.601 2.9190 236.00 12.74 31.704 2.8200 95.00 5.13 32.198 2.7778 83.00 4.48 33.887 2.6431 98.00 5.29 34.830 2.5737 124.00 6.69 35.519 2.5253 106.00 5.72 — 36.901 2.4339 63.00 3.40 37.716 2.3831 110.00 5.94 38.331 2.3463 113.00 6.10 38.732 2.3229 146.00 7.88 39.751 2.2657 105.00 5.67 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 9 491847 7 Β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 表3 自普適酮甲磺酸鹽無水物(板條結晶)之X-光粉末繞射數據 Γ 2Θ (度） d-間隔 (度） 最大強度 (計數/秒） 相對強度(％) 一 3.065 28.8018 120.00 9.16 6.521 13.5424 63.00 4.81 一 8.737 10.1124 72.00 5.50 11.860 7.4557 38.00 2.90 12.776 6.9231 528.00 40.31 13.992 6.3241 386.00 29.47 ~ 16.307 5.4311 653.00 49.85 16.847 5.2582 448.00 34.20 17.538 5.0527 608.00 46.41 (請先閲讀背面之注意事項#|填寫本頁) •裝-
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ ι〇 _ 491847
7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 2Θ (度） d-間隔 (度） 最大強度 (計數/秒） 相對強度(％) 18.385 4.8217 369.00 28.17 18.800 4.7162 169.00 12.90 19.712 4.5001 1310.00 100.00 20.722 4.2829 208.00 15.88 21.424 4.1441 932.00 71.15 22.600 3.9311 509.00 38.85 22.918 3.8772 658.00 50.23 23.690 3.7526 502.00 38.32 24.558 3.6219 743.00 56.72 25.792 3.4513 175.00 13.36 26.399 3.3734 612.00 46.72 28.185 3.1636 109.00 8.32 28.706 3.1073 82.00 6.26 29.652 3.0103 135.00 10.31 30.680 2.9117 104.00 7.94 31.034 2.8793 171.00 13.05 31.365 2.8497 152.00 11.60 32.983 2.7135 98.00 7.48 33.737 2.6545 101.00 7.71 35.533 2.5244 63.00 4.81 38.737 2.3226 92.00 7.02 39.608 2.2735 73.00 5.57 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、?! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 11 491847 A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（0 ) 發明的詳細說明 自普適酮甲磺酸鹽存在有四種獨特的結晶型態：自普 適酮甲擴酸鹽無水物（板條結晶）、自普適酮甲礎酸鹽單水 合物（板條結晶）、自普適酮甲磺酸鹽二水合物（針狀結晶） 、及自普適酮甲磺酸鹽三水合物，每種結晶形式具有獨特 的特徵，例如獨特的粉末X-光繞射圖譜、獨特的單晶X_光 、及可用顯微鏡觀察的獨特結晶形狀，自普適酮甲磺酸鹽 二水合物的板條（圖4)及針狀（圖5)結晶與自普適酮甲磺酸 鹽三水合物的菱形結晶比較，相對地較長且薄，自普適酮 甲磺酸鹽無水物有獨特的結晶（圖6),雖然其形狀與自普 適酮二水合物的板條結晶類似，圖4-6的顯微照相是使用 Olympus極化顯微鏡（BH-2型）獲得，配備有鹵素燈、雙眼 顯微鏡、極化濾片、及Sony 3ccd攝影機與Sony彩色印表 機。 圖1及2描述自普適酮甲磺酸鹽二水合物的特徵X-光粉 末繞射圖譜，雖然自普適酮甲磺酸鹽無水物結晶（圖6)與 二水合物板條結晶（圖4)有類似的形狀，自普適酮甲磺酸 鹽無水物的X —光粉末繞射圖譜（圖3)明顯地與自普適酮甲 磺酸鹽二水合物的X-光粉末繞射圖譜（圖1及2)不同，圖卜 3的X-光粉末繞射圖譜係得自Siemens R3RA/V繞射儀，自 普適酮甲磺酸鹽二水合物進一步經由含水量鑑定，以Karl Fischer (KF)值6.4± 1.0表示，自普適酮甲磺酸鹽三水 合物爲與本案同在申請中的美國專利申請標題爲"5-(2-(4 -(1, 2-苯並異P塞唑-3-基）-1-哌嗪基）-乙基）_6_氯-1,3-二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210/297公釐）_ ;12 491847 Α7 Β7 五、發明説明（10 ) 氫-2H - 口引口朵-2-酮之甲擴酸鹽三水合物"（pfizer docket number PC 92 77 )的主題，前述與本案同在申請中的美國 專利申請案併在本文中供參考。 自普適酮甲磺酸鹽二水合物在水性介質中的溶解度， 明顯地高於自普Μ酮鹽酸鹽單水合物，後者在環境溫度下 水性介質中的溶解度爲〇.〇8毫克/毫升，四種自普適酮甲 磺酸鹽形式在水中的溶解度列在表4。 表4 自普適酮甲碏酸驄冬晶物的水溶性 多晶物 水中的溶解度 三水合物 0 . 7 3毫克/毫升 二水合物（板條） 1. 11毫克/毫升 二水合物（針狀） 1. 1 0毫克/毫升 無水物 1. 27毫克/毫升 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 自普適酮甲磺酸鹽二水合物可從自由態鹼（自普適酮） 製備，其係用上述美國專利5, 312, 925第4欄第22-43行敘 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 一 13 一 外 1847 A7 B9, 6. 1 5 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（11 ) - | 述的方法製備，此自由態鹼也可用美國專利5, 338 ,846敘 述的方法製備，併在本文供參考，當作爲注射調配物的用 途時，較宜在沒有熱源及沒有細粒的情形下進行製備:,沒 有細粒的溶劑及試劑可經由0. 45微米Mi 1 1 ipore ®尼龍濾 紙過濾而製備。 製備自普適酮甲磺酸鹽二水合物針狀結晶是將自由態 鹼摻混水及有機溶劑的混合物，添加稀釋的甲磺酸並在回 流下加熱，如同上述三水合物的製備，製備二水合物針狀 結晶是在回流情形下加熱溶液30分鐘後，將針狀多晶物的 種子晶體添加至反應溶液，濃"粉紅色"稠漿顯示結晶將要 開始，使反應溶液在攪拌下緩慢冷卻，在約5G°C下冷卻時 ，可將水加至溶液中將稠漿稀釋，針狀結晶可經由多層布 濾紙從組成物過濾，然後依序用適當體積的THF/水（65/35 體積/體積）溶液及水清洗，當在環境溫度下乾燥時，針狀 晶體含水量的Karl Fischer值範圍爲6. 0-6.8 %KF(二水合 物的理論性KF爲6. 4%)。 製備自普適酮甲磺酸鹽二水合物板條結晶是將自由態 鹼與水摻混，並溫熱所得的稠漿至50-55 °C,然後添加濃 甲磺酸並使混合物在回流下加熱，在回流下約經1至6小時 後，以2小時較佳，使溶液冷卻而得到二水合物板條結晶 ,使所得的稠漿在環境溫度下攪拌約2小時，然後使結晶 從組成物中過濾並用上述針狀結晶的方法清洗，當在環境 溫度下乾燥時，板條晶體含水量的Karl Fischer值範圍爲 6. 0-6. 8%KF(二水合物的理論性KF爲6. 4%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂--------- %, -14 - 491847 A7 ____B7 五、發明説明（12 ) 自普適酮甲磺酸鹽二水合物可作爲精神性藥劑用藥， 如同上述美國專利5, 312, 925之揭示，用藥自普適酮甲磺 酸鹽二水合物時，較宜在藥劑組成物中摻混藥學上可被接 受之載劑或稀釋劑，根據如同揭示在美國專利5 , 3 1 2，9 2 5 之標準制藥實務，合適的藥學載劑包括熟悉此項技藝者習 知的固體稀釋劑或填充劑，及無菌水性溶液、各種有機溶 劑及賦形劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 自普適酮甲磺酸鹽二水合物可經由口服或不經腸道用 藥，包括靜脈或肌肉內用藥，對於不經腸道用藥，在此必 須使用水，且較宜使用供注射使用的無菌水（SWI)，以經 由肌肉內注射用藥較佳，供肌肉內注射的較佳組成物爲自 普適酮甲磺酸鹽二水合物（針狀或板條，或兩者）摻混作爲 載劑的次硫酸丁基環糊精，較宜以1:1〇 (重量/重量） 二水合物對載劑的比例進行製備，製備含自普適酮甲磺酸 鹽二水合物及次硫酸y5-環糊精的組成物，可根據與本案 同在申請中的美國專利申請標題爲"Method of Makinglnc lusion Complexes"(Pfizer docket number PC 9563)及" Inclusion Complexes of Ary 1 -Heterocyc1ic Compounds "(Pfizer docket number PC 8838)，前述兩個與本案同 在申請中的美國專利申請案併在本文中供參考。 自普適酮甲磺酸鹽二水合物的有效劑量決定於用藥途 徑、治療的症狀、及其他因素例如病患的年齡及體重，在 下列的劑量範圍中，"mg A"表示自由態鹼（自普適酮）的毫 克數，口服劑量的建議範圍爲5-300mgA/天，以40_200mgA 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）/ A7 8a β. ! ----- —___B7 _ 五、發明說明（I3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /天較佳，以4Q-80mgA /天更佳，單次或分批劑量，不經腸 道用藥例如注射的建議範圍爲2. 5mgA/天至160mgA/天，且 較宜爲5 - 8 Q m g A /天。 本發明用下列實例說明，但並不限定於其中的細節， 除非另外說明，下列實例中敘述的製備，是在不含細粒及 不含熱源的情形下進行，在下列實例中使用的THF係指四 氫呋喃且SW I係指供注射用的無菌水。 實例1 5~~ Γ 2- [4一（ 1 · 2_本並異卩塞嗤基）_1~"脈瞳基]-乙基Ί -6-氯 -1 . 3-二氫-2Η-吲卩$ -2-酮之純化 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在清潔及乾燥的玻璃櫬理槽內，填入46. 8克公斤5-[2 -[4-(1, 2 -本並異瞎哩-3-基）-1-呢曝基]-乙基]氯-1, 3 -二氫- 2H-吲跺-2-酮及281 6. 4升THF ,將稠漿在回流下加 熱45分鐘使形成模糊的溶液，使溶液經由33-吋預先塗覆 濾紙助劑並用Fulflo®濾紙支撐的閃爍物過濾至下層的清 潔乾燥玻璃櫬理槽，用真空蒸餾將過濾液濃縮，冷卻至5 °C並攪拌2小時，在離心機上用過濾法收集產物，並用冷（ 0-5°(：)1[叮清洗，收集產物並在真空及45°(：下乾燥，得到 4 0. 5公斤的產物，產物的純度經由HPLC測定爲101. 5%(相 對於標準品1〇〇 土 2 %之一般範圍內）。 實例2 r-[9-[Ζ1-Π.2-苯並異P寒唑-3-某）-卜脈嗪某乙某1-fi-氲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） " " ^1847 A7
五、發明說明（U ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二氫-2H-吲跺-2-酮甲碏酸鹽三水合物 將1000克5-[2-[4-(1,2-苯並異卩塞唑-3-基）-1-哌嗪基 乙基]-6 -氯-1,3 -二氫- 2H-D引卩朵-2-酮、7500毫升SWI、 及4QGG毫升THF添加至配備有加熱墊、頂部機械攪拌器、 冷凝管及溫度探針的22-升三頸圓底燒瓶中製成稠漿，用 錫箔紙遮蓋使燒瓶中的物質沒有照射到光線，將稠漿加熱 至50 °C並攪拌，將188毫升甲磺酸與812毫升SWI混合而製 備成稀釋的甲磺酸，將稀釋的甲磺酸經由滴液漏斗緩慢添 加至反應混合物，使反應在回流（約65°C)下加熱，加熱後 反應混合物變成深紅色溶液，使反應混合物在回流情形下 攪拌約30分鐘，經3G分鐘後，關掉加熱墊使反應混合物在 攪拌下緩慢冷卻，使反應混合物在攪拌過夜（約18小時）下 冷卻，當反應混合物冷卻時，產物結晶成大"黃色”六面菱 形晶體，使混合物在環境情形下攪拌1小時，在裝有多層 布濾紙的Buchner漏斗中分離產物，並依序用1500毫升THF /SWI( 6 5/ 3 5，體積/體積）及1 0 0 0毫升SWI清洗，將晶體分 散在玻璃盤上並在環境情形下乾燥至Karl Fischer值約 9.6%,使產物在配備有 0.027H 盤的 Mikro-Samplmill® ( 製造商·· P u 1 v e r i z i n g M a c h i n e r y D i v i s i ο η 〇 f M i k r 〇 p u 1 Corp.,Sunifflit, New Jersey)在 1 4,0 0 0 rpm 轉速下研磨，產 物的產量爲945克。 產物的結構經NMR證實爲5-[2-[4-(1, 2-苯並異_唑-3 -基）-1-哌嗪基卜乙基]-6-氯-1,3-二氫_2!!-口引P朵-2-酮甲 磺酸鹽三水合物，13C NMR(DMS〇-d6):5l77.1(0)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----·------裝-----^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -17 - 491847 A7 ___ _ _B7 五、發明説明（15 ) 163.0(0)、 153.0(0)、 145·0(0)、 132·4(0)、 129.0(1)、 127· 8(0)、127· 7(1)、127. 1(0)、126· 5(0)、125· 6(1)、 124.9(1)、 122.1(1)、 110.6(1)、 55.9(2)、 51.7(2)、 47.5(2)、 40.7(3)、 36.2(2)、 27.9(2); 1 NMR(DMSO-d6 )：^l〇.5(s, lH). 9.8(br, s, 1H). 8.2(d, J=8.2Hz, 1 H)、 7.6(m，lH)、 7.5(m, 1H)、 7.3(s, 1H)、 6.9(s, 1H) 、4·2(ιη, 2H)、3.7(m，2H)、3.5(m, 2H)、3.4(m，2H)、 2·4(s, 3H) 0 用HPLC評估產物，顯示相當於標準品滯留時間的尖峰 ，HPLC的情形總結在下列表5。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -I 〇 491847 五、發明説明（16 ) 表5 HPLC情形 管柱： Waters-Puresil C-18 15公分長 X 4. 6毫米內徑 (目錄編號WAT044345 ) 移動相： 0.05莫耳濃度KH2P〇4 pH 3.0:甲醇 ( 6 0:40，體積/體積） 流率： 2. 0毫升/分鐘 偵測： UV，2 2 9毫微米 管柱溫度： 環境溫度 樣品體積： 10微升 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例3 5 - [2 - [4 -（1· 2 -本並異P塞哩-3-基）-1-脈瞳基]•"乙基]- 6-氯 -1 . 3-二氣-2H-吲跺-2-酮甲碏酸鹽無水物 將35 0克5-[2-[4-(1，2-苯並異卩塞唑-3-基）-1-哌嗪基] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）^、 ^1847 A7 B7 五、發明說明（17 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -乙基]-6-氯-1,3-二氫-2 口引P朵-2-酮及7000毫升異丙醇 添加至配備有加熱墊、頂部機械攪拌器、冷凝管及溫度探 針的12-升三頸圓底燒瓶中製成稠漿，將稠漿加熱至50°C 並攪拌，將65. 9毫升甲磺酸經由滴液漏斗緩慢添加至50°C 的反應混合物，觀察到些許放熱至55 °C,稠漿濃化且顏色 變淡，在大氣壓下蒸餾反應使去除25%的體積（ 1 7 5 0毫升） ，使反應混合物冷卻至環境溫度並攪拌過夜，在燒結玻璃 漏斗中分離產物並用新鮮的異丙醇清洗，將晶體分散在玻 璃盤上並在環境情形下乾燥至Karl Fischer值約0.5%，產 物的產量爲42 0. 3克，用HPLC評估產物，顯示相當於標準 品滯留時間的尖峰，產物的純度經由HPLC(情形列在表5) 測定爲99. 8%。 實例4 5-[2-[4-(1.2-苯並異11塞唑-3-基）-1-卩敗嗪基]-乙基]-6-氣 - 1. 3-二氫- 2H-蚓跺-2-酮甲磺酸鹽二水合物（針狀結晶） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5克5-[2-[4-(1，2-苯並異瞎唑-3-基）-1-哌嗪基]-乙基卜6-氯-1,3-二氫-211-巧丨口呆-2_酮、37.5毫升水、及20 毫升THF添加至配備有加熱墊、頂部機械攪拌器、冷凝管 及溫度探針的150毫升三頸圓底燒瓶中製成稠漿，用錫箔 紙遮蓋使燒瓶中的物質沒有照射到光線，將稠漿加熱至65 °C並攪拌，將1毫升甲磺酸與4毫升SWI混合而製備成稀釋 的甲磺酸，將稀釋的甲磺酸經由滴液漏斗緩慢添加至反應 混合物，使反應在回流（約65 °C)下加熱並形成深紅色溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491847 κι* - Β7________ 五、發明說明（18 ) ,使反應混合物在回流情形下攪拌約30分鐘，經30分鐘後 ，在反應溶液中加入針狀多晶物的種子晶體，開始形成結 晶，將熱源移除使反應在攪拌下冷卻，冷卻至5 Q °C時，在 燒瓶中觀察到深粉紅色稠漿，在燒瓶中加入水（20毫升）稀 釋稠漿，使產物在環境情形下攪拌1小時，在裝有濾紙的 Buchner漏斗中分離產物，並使固體在環境情形下乾燥至 Karl Fischer值約6. 6%，產物的產量爲6.03克，產物的純 度經由HPLC(情形列在表5)測定爲99. 8%。 實例5 5 -「2-「4-(1. 2-苯並異隱唑-3-基）-1-哌腠基卜乙基]-6-氣_ - 1. 3-二氤- 2H-吲跺-2-酮甲碏酸鹽二水合物（板絛結晶） 將25克5-[2-[4-(1,2_苯並異卩塞唑-3-基）-1-哌嗪基]_ 乙基]-6 -氯-1，3 - —•氨- 丨晚-2-嗣及375毫升水添加至 配備有加熱墊、頂部機械攪拌器、冷凝管及溫度探針的 5 0 0毫升三頸圓底燒瓶中製成稠漿，用錫箔紙遮蓋使燒瓶 中的物質沒有照射到光線，將稠漿加熱至5 0-55°C並攪拌 ，將甲磺酸經由滴液漏斗緩慢添加至反應混合物，觀察到 稠漿濃化且顏色變淡，使反應在回流（約100°C)下加熱且 攪拌1小時，將熱源移除使反應在攪拌下冷卻，使反應溶 液在環境情形下攪拌約1小時，在裝有濾紙的Buchner漏斗 中分離產物，並使固體在環境情形下乾燥至Karl Fischer 值約6. 2%，產物的產量爲32. 11克，產物的純度經由HPLC( 情形列在表5 )測定爲9 8 . 7%。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 一 21 - ------„------裝-----^----訂---------l· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491847 A7 B7 五、發明説明（i9 ) 附圖的說明 圖1爲用強度（Cps)對繞射角（20 )表示的自普適n甲 擴酸鹽二水合物（板條結晶）之X-光粉末繞射圖譜。 圖2爲用強度（Cps)對繞射角（20 )表示的自普適醒甲 礎酸鹽二水合物（針狀結晶）之X-光粉末繞射圖譜。 圖3爲用強度（Cps)對繞射角（20 )表示的自普適酮甲 擴酸鹽無水物（板條結晶）之X-光粉末繞射圖譜。 圖4爲自普適酮甲磺酸鹽二水合物（板條結晶）之顯微 照相圖。 圖5爲自普適酮甲磺酸鹽二水合物（針狀結晶）之顯微 照相圖。 圖6爲自普適酮甲磺酸鹽無水物（板條結晶）之顯微照 相圖。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）二％
Claims (1)
- 491847 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件1 ( a ): 第86104173號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 1年4月修正 1 . 5-[244-(1, 2 -苯並異瞎嗤基）-1-呢瞭基]一乙 基]-6 -氯-1,3 -二氫- 2H -吲跺-2-酮甲磺酸鹽二水合物。 2 ·板條結晶形式的如申請專利範圍第1項之化合物 〇 3.針狀結晶形式的如申請專利範圍第1項之化合物 〇 4 . 一種治療精神性疾病的藥學組成物，其特徵在於 該藥學組成物適合作爲注射劑型，及其含有有效劑量可治 療該精神性疾病的如申請專利範圍第1項之化合物及藥學 上可被接受之載劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消脅合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X：297公釐）-1 _
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