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Hintergrund
der Erfindung
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Die
Erfindung bezieht sich auf die Mesylatdihydrat-salze von 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
(in der Folge „Ziprasidonemesylat-dihydrate" genannt), auf pharmazeutische
Mischungen, die eines oder beide der Ziprasidonemesylat-dihydrate
enthalten und auf die Verwendung der Ziprasidonemesylat-dihydrate zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung psychotischer Störungen.
Ziprasidone ist ein potenter antipsychotischer Arzneistoff und ist
daher für
die Behandlung zahlreicher Störungen
einschließlich
der Schizophrenie, Angstzuständen
und Migräneschmerzen
nützlich. Das
Europäische
Patent 0 281 309 offenbart eine Reihe von piperazinyl- heterocyclischen
Verbindungen, Ziprasidone eingeschlossen. Die Verbindung wird als
Hydrochlorid-Hydrat isoliert. Die Patenschrift lässt andere pharmazeutisch akzeptable
Salze zu, gibt aber keine Vorgabe, welches wozu bevorzugt ist. Das
Europäische Patent
0 584 903 offenbart ein Verfahren zur Synthese von Ziprasidone.
Das United States Patent 5,312,925 (identisch mit
EP 0586191 ) bezieht sich auf Ziprasidonehydrochlorid-monohydrat
und erklärt,
dass Ziprasidonehydrochlorid-monohydrat im Wesentlichen bezüglich der
Hygroskopizität
stabil ist, was potentielle Probleme im Zusammenhang mit Gewichtsveränderungen
des Wirkstoffes bei der Herstellung von Kapseln oder Tabletten verringert.
Das United States Patent 5,312,925 ist hiermit durch Zitat in Gänze inkorporiert.
Ziprasidonehydrochlorid-monohydrat indes hat eine geringe Wasserlöslichkeit
und ist folglich für
Kapsel oder Tablettenformulierungen besser geeignet als für parenterale
Arzneiformen. Die veröffentlichte
Internationale Patentschrift WO 95/00510 offenbart Methoden zur
Synthese von Ziprasidone, zieht jedoch die Frage der Salzbindung
nicht in Betracht. Howard et al, (Journal of Medicinal Chemistry
1996, 39 (1), 143–148)
bespricht einige der Eigenschaften von Ziprasidonehydrochlorid-hydrat.
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Ziprasidonemesylat-dihydrate
weisen ebenfalls hygroskopische Stabilität auf. Die Ziprasidonemesylat-dihydrate
haben zusätzlich
den Vorteil, dass sie signifikant besser wasserlöslich sind als die Hydrochlorid-monohydrate,
was die Mesylatdihydrate für
parenterale Arzneiformen geeigneter macht als das Hydrochlorid-Monohydrat.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Mesylatdihydrat-salze
von 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one.
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Die
Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Mischung für die Behandlung
psychotischer Störungen,
in der Art wie die Schizophrenie, Angstzustände und Migräneschmerzen
bestehend aus einem zur Behandlung der besagten psychotischen Störung wirksamen
Anteil der Mesylatdihydrat-salze von 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
und einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff.
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Die
Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der Mesylatdihydrat-salze
von 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
für die
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung psychotischer Störungen,
wie die Schizophrenie, Angstzustände
und Migräneschmerzen, beim
Säugetier
einschließlich
dem Menschen.
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Beschreibung
der Zeichnungen
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1 beschreibt
das Röntgenpulverdiffaktionsspektrum
von Ziprasidonemesylat-dihydrat
(lattenförmige
Kristallform) ausgedrückt
als Intensität
(Cps) versus Diffraktionswinkel (zwei-theta Grad).
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2 beschreibt
das Röntgenpulverdiffraktionsspektrum
von Ziprasidonemesylat-dihydrat
(nadelförmige
Kristallform) ausgedrückt
als Intensität
(Cps) versus Diffraktionswinkel (zwei-theta Grad).
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3 beschreibt
das Röntgenpulverdiffraktionsspektrum
von wasserfreiem Ziprasidonemesylat (lattenförmige Kristallform) ausgedrückt als
Intensität
(Cps) versus Diffraktionswinkel (zwei-theta Grad).
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4 zeigt
eine mikrofotographische Aufnahme von Ziprasidonemesylat-dihydrat
(lattenförmige Kristallform).
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5 zeigt
eine mikrofotographische Aufnahme von Ziprasidonemesylat-dihydrat
(nadelförmige Kristallform).
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6 zeigt
eine milkrofotographische Aufnahme von wasserfreiem Ziprasidonemesylat
(lattenförmige
Kristallform).
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Die
unterstehenden Tabellen 1–3
identifizieren die jeweiligen Peaks der Spektren der 1–3 durch
den Diffraktionswinkel (zwei-theta), d-Spacing, die maximale Intensität (max.
int.) und die relative Intensität
(rel. Int.),
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Tabelle
1
Röntgenpulverdiffraktionsdaten
für Ziprasidonemesylat-dihydrate
(lattenförmige Kristallform)
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Tabelle
2
Röntgenpulverdiffraktionsdaten
für Ziprasidonemesylat-dihydrate
(nadelförmige Kristallform)
-
Fortsetzung
von Tabelle 2
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Tabelle
3
Röntgenpulverdiffraktionsdaten
für wasserfreies
Ziprasidonemesylat
(lattenförmige
Kristallform)
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Fortsetzung
von Tabelle 3
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Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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Ziprasidonemesylat
kommt in vier eindeutigen kristallinen Formen vor: wasserfreies
Ziprasidonemesylat (lattenförmige
Kristallform), Ziprasidonemesylat-dihydrat (lattenförmige Kristallform),
Ziprasidonemesylat-dihydrat (nadelförmige Kristallform) und Ziprasidonemesylat-tihydrat.
Jede Kristallform hat charakteristische Eigenschaften wie ein eindeutiges
Röntgendiffraktionsmuster
und eine typische Gestalt, die mittels Mikrofotographie beobachtet
werden kann. Die lattenförmigen
(4) und nadelförmigen
(5) Ziprasidonemesylat-dihydrat-Kristalle sind
im Gegensatz zu den prismenförmigen
Kristallen des Ziprasidonemesylat-trihydrates relativ lang und dünn. Die
Kristalle des wasserfreien Ziprasidonemesylates sind eindeutig (6),
obgleich ähnlich
in der Gestalt wie die lattenförmigen
Kristalle des Dihydrates. Die Mikrofotographien der 4–6 wurden
mit einem Olympus Polarisationsmikroskop (Modell BH-2) ausgeführt, das
mit einer Halogenlampe, Binokular, Polarisationsfilter und einer
Sony 3ccd Videokamera mit Sony Drucker ausgerüstet war.
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Die
charakteristischen Röntgenpulverdiffraktionsspektren
der Ziprasidonemesylat-dihydrate
sind in den
1 und
2 dargestellt.
Während
die Gestalt der Kristalle des wasserfreien Ziprasidonemesylates (
6)
den lattenförmigen
Kristallen der Dihydrate ähnlich
sind (
4), ist das Röntgenpulverdiffraktionsspektrum
des wasserfreien Ziprasidonemesylates (
3) eindeutig
von den Röntgenpulverdiffraktionsspektren
der Ziprasidonemesylat-dihydrate verschieden (
1 und
2).
Die Röntgenpulverdiffraktionsspektren
wurden mit einem Siemens R3RA/v-Diffraktometer durchgeführt. Ferner
sind die Ziprasidonemesylat-dihydrate durch ihren Wassergehalt charakterisiert,
was sich an ihren Karl Fischer (KF)-Werten von 6,4 ± 1,0 zeigt. Ziprasidonemesylat-trihydrate
ist Gegenstand der vorläufigen
United States Patentanmeldung mit dem Titel „Mesylate Trihydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one" (Pfizer Alctennummer
PC9277, veröffentlicht
als
EP 0904273 ), welches
hiermit gleichzeitig erstellt wurde. Die vorhergehende vorläufige United
States Patentanmeldung ist hiermit durch Zitat in Gänze eingeschlossen.
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Die
Ziprasidonemesylat-dihydrate sind in wässrigem Medium signifikant
besser löslich
als Ziprasidonehydrochlorid-monohydrat, das in Wasser bei Raumtemperatur
eine Löslichkeit
von 0,08 mg/ml aufweist. Die Wasserlöslichkeit der vier Ziprasidonemesylatformen
wird in untenstehender Tabelle 4 aufgelistet.
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Tabelle
4
Wasserlöslichkeit
der polymorphen Formen des Ziprasidonemesylates
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Die
Ziprasidonemesylat-dihydrate können
aus der freien Base (Ziprasidone) hergestellt werden, die wie in
Spalte 4, Zeilen 22–43
des oben erwähnten
United States Patentes 5,312,925 beschrieben, hergestellt wird.
Die freie Base kann auch wie in United States Patent 5,338,846 beschrieben
hergestellt werden, dessen Offenlegung hiermit durch Zitat in Gänze eingeschlossen
ist. Falls beabsichtigt wird, eine parenterale Form einzusetzen,
ist es vorzuziehen, die Herstellung unter pyrogenfreien und partikelfreien
Bedingungen durchzuführen.
Partikelfreie Lösungen
und Reagenzien können
durch Filtration durch einen 0,45 μm Millipore® Nylonfilter erzielt
werden.
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Nadelförmige Kristalle
von Ziprasidonemesylat-dihydrat können durch Mischen der freien
Base mit einer Mischung aus Wasser und organischem Lösungsmittel
durch Hinzufügen
verdünnter
Methansulfonsäure und
Erhitzen am Rückfluss
hergestellt werden, wie oben für
die Herstellung des Trihydrates beschrieben. Die nadelförmigen Kristalle
werden hergestellt, indem man einen Impfkristall der nadelförmigen polymorphen
Form zur Reaktionslösung
hinzufügt
nachdem die Lösung
für ca.
30 Minuten unter Rückfluss
gerührt wurde.
Eine dicke blass rosa gefärbte
wässrige
Masse deutet den Beginn der Kristallbildung an. Die Reaktionslösung wird danach
unter Rühren
abkühlen
lassen. Während
des Abkühlens
auf ca. 50°C
kann Wasser zur Verdünnung des
Breis zur Lösung
hinzugefügt
werden. Die nadelförmigen
Kristalle können
von der Reaktionsmischung durch Filtration mittels eines Poly-cloth-Filters
abgetrennt und nachfolgend mit geeigneten Mengen von THF/Wasser
(65/35, v/v)-Lösung
und Wasser gewaschen werden. Falls man bei Raumtemperatur trocknen lässt, liegt
der Karl Fischer-Wert, der Wassergehalt der trockenen Nadeln, im
Bereich von 6,0–6,8%
(theoretischer Wert für
das Trihydrat ist 6,4%).
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Lattenförmige Kristalle
des Ziprasidonemesylat-dihydrates werden durch Mischen der freien
Base mit Wasser und Erwärmung
der wässrigen
Masse auf 50°C–55°C hergestellt.
Nun wird konzentrierte Methansulfonsäure hinzugefügt und die
Mischung unter Rückfluss
erhitzt. Nach 1 bis 6 Stunden, möglichst
nach 2 Stunden unter Rückfluss,
wird die Lösung
gekühlt,
wobei lattenförmige
Dihydratkristalle gebildet werden. Der resultierende dünnflüssige Brei
wird für
etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach abfiltriert
und wie oben für
die nadelförmigen
Kristalle beschrieben, gewaschen. Wird bei Raumtemperatur getrocknet,
erreichen die lattenförmigen
Kristalle einen Wassergehalt mit einem Karl Fischer-Wert im Bereich
von 6,0 bis 6,8% (theoretischer KF für das Dihydrat ist 6,4%).
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Die
Ziprasidonemesylat-dihydrate können,
wie oben erwähnt
in United States Patent 5,312,925 beschrieben, als antipsychotisch
wirkendes Mittel verordnet werden. Die Gabe von Ziprasidonemesylat-dihydrat wird
vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen
oder Streckmitteln in Form pharmazeutischer Zubereitungen verabreicht,
im Einklang mit der pharmazeutischen Standardarbeitspraxis und wie
oben erwähnt
in United States Patent 5,312,925 beschrieben. Geeignete pharmazeutische
Trägerstoffe
schließen
feste Streck- und Füllmittel,
und sterile wässrige
Lösungen,
verschiedenen organische Lösungsmittel
und sonstige Hilfsstoffe gemäß dem Stand
der Technik mit ein.
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Die
Ziprasidonemesylat-dihydrate können
oral oder parenteral verabreicht werden einschließlich der intravenösen und
der intramuskulären
Gabe. Im Falle der parenteralen Form, da wo Wasser als solches verwendet
werden muss, sollte vorzugsweise steriles Wasser für Injektionszwecke
(SWI) eingesetzt werden. Die intramuskuläre Injektion ist als Verabreichung
zu bevorzugen. Eine bevorzugte Komposition für die intramuskulären Injektion
ist Ziprasidonemesylat-dihydrat (nadel- oder lattenförmig oder
beides) zusammen mit Sulfoxybutyl-β-cyclodextrin als Trägerstoff,
vorzugsweise im Verhältnis
1 : 10 (w/w) Dihydrat zu Trägerstoff.
Kompositionen, die Ziprasidonemesylat-dihydrat (nadel- oder lattenförmig) in
Kombination mit Sulfoxybutyl-β-cyclodextrin
enthalten, können
wie in der vorläufigen,
gleichzeitig hiermit eingereichten United States Patentanmeldung
mit Namen „Method
of Making Inclusion Complexes" (Pfizer
Aktennummer PC 9563, veröffentlicht
als
EP 0811386 ) beschrieben,
hergestellt werden, ebenso wie mit der gleichzeitig hiermit eingereichten „Inclusion Complexes
of Aryl-Heterocyclic Compounds" (Pfizer
Aktennummer PC 8838, veröffentlicht
als
EP 0900088 ). Beide
der vorangehenden vorläufigen
United States Patentanmeldungen sind hiermit durch Zitat in Gänze eingeschlossen.
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Die
wirksame Dosis für
die Ziprasidonemesylat-dihydrate hängt ab von der Art und Weise
der Verordnung, der Behandlungsindikation und anderen Faktoren wie
dem Alter und dem Gewicht der Person. In den nachfolgenden Dosisbereichen
steht der Ausdruck „mgA" für Milligramm
freie Base (Ziprasidone). Ein empfohlener Bereich für die orale
Gabe ist 5–300
mgA pro Tag, vorzugsweise 40–200
mgA pro Tag, am günstigsten 40–80 mgA
pro Tag als Einmalgaben oder in abgeteilter Form. Ein empfohlener
Bereich für
die parenterale Gabe, wie die Injektion, ist 2,5 mgA pro Tag bis
160 mgA pro Tag und vorzugsweise 5–80 mgA pro Tag.
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Die
vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Falls
nicht anderweitig angegeben, wurden die in den nachfolgenden Beispielen
beschriebenen Herstellvorgänge
unter partikelfreien und pyrogenfreien Bedingungen ausgeführt. Die
in den folgenden Beispielen gebrauchten Abkürzungen THF und SWI bedeuten
THF Tetrahydrofuran und SWI bedeutet Wasser für Injektionszwecke.
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Beispiel 1
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Reinigung von 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
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46,8
kg 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one und 2816,4
L THF wurden in einen sauberen und trockenen, innen mit Glas beschichteten
Tank gegeben. Die Aufschlämmung
wurde während
45 Minuten unter Rückfluss
erhitzt bis sich eine trübe
Lösung
bildete. Die Lösung wurde
durch einen 84 cm Sparkler Filter, bestückt mit einem Fulflo® Filter
(hergestellt von Fa. Parker Hannifin Corp., Lebanon, Indiana) in
einen sauberen, trockenen und innen mit Glas beschichteten Tank
abfiltriert. Die filtrierte Lösung
wurde mittels Valcuumdestillation aufkonzentriert, auf 5°C abgekühlt und
während
2 Stunden gerührt.
Das Produkt wurde nach Filtration mittels Zentrifugation gesammelt
und mit kaltem THF (0–5°C) gewaschen.
Das Produkt wurde gesammelt und unter Vakuum bei 45°C getrocknet.
Die Produktausbeute betrug 40,5 Kg. Das Produkt wies eine Reinheit
von 101,5% (innerhalb des typischen Bereiches von 100 ± 2% gegen Standard)
auf, welches mit HPLC bestimmt wurde.
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Beispiel 2
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5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
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Methansulfonat Trihydrat
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Nach
Befüllen
eines 22L Dreihalsrundkolbens ausgerüstet mit einer Heizhaube, einem
oben aufgesetzten Rührwerk,
einem Kühler
und einem Temperaturfühler
mit 1000 g 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one,
7500 ml SWI und 4000 ml THF wurde eine Aufschlämmung erzeugt. Mittels Aluminiumfolie
wurde der Inhalt des Kolbens gegen Licht geschützt. Die aufgeschlemmt Masse
wurde unter Rühren
auf 50°C
erhitzt. Es wurde eine verdünnte
Lösung
von Methansulfonsäure
durch Vereinigen von 188 ml Methansulfonsäure mit 812 ml SWI hergestellt.
Die verdünnte
Methansulfonsäure
wurde über
einen Tropftrichter langsam zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Die
Reaktion wurde durch Erhitzen unter Rückfluss (ca. 65°C) durchgeführt, wobei
sich beim Erhitzen eine dunkelrote Lösung bildete. Die Reaktionsmischung
wurde unter Rückfluss
etwa 30 Minuten gerührt.
Nach 30 Minuten wurde die Heizhaube ausgeschaltet und die Reaktionsmischung
unter Rühren
langsam abkühlen
gelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren über Nacht (ca. 18 Stunden)
abgekühlt.
Beim Abkühlen
kristallisierte das Produkt in Form großer, gelblicher, hexagonaler,
prismenförmiger
Kristalle aus. Man ließ die
Reaktionsmischung unter Raumtemperaturbedingungen für eine Stunde
rühren.
Das Produkt wurde über
einen Büchnertrichter
mittels eines Poly-cloth-Filters abgetrennt und nacheinander mit
1500 ml THF/SWI (65/35, v/v) und 1000 ml SWI gewaschen. Die Kristalle
wurden auf Glasschalen ausgestreut und unter Raumtemperaturbedingungen
bis zu einem Karl Fischer-Wert von ca. 9,6% liegen gelassen. Das
Produkt wurde mittels einer Mikro-Samplmill® (hergestellt von
Pulverizing Machinery Division of Mikropul Corp., Summit, New Jersey)
gemahlen, die mit einer 0.027 H Platte mit einer Geschwindigkeit
von 14000 UPM ausgerüstet
war. Die Ausbeute betrug 945 g Produkt.
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Die
Struktur des Produktes wurde mittel NMR als 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
Methansulfonat Trihydrat bestätigt.
13C-NMR-(DMSO-d8) δ 177,1(0),
163,0(0), 153,0(0), 145,0(0), 132,4(0), 129,0(1), 127,8(0), 127,7(1),
127,1(0), 126,5(0), 125,6(1), 124,9(1), 122,1(1), 110,6(1), 55,9(2), 51,7(2),
47,5(2), 40,7(3), 36,2(2), 27,9(2). 1H NMR (DMSO-d8): δ 10,5
(s, 1H); 9,8 (br. s, 1H); 8,2 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 8,1 (d, J = 8,2
Hz, 1H); 7,6 (m, 1H), 7,5 (m, 1H); 7,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H); 4,2
(m, 2H); 3,7 (m, 2H); 3,5 (m, 2H), 3,4 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 2,4
(s, 3H).
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Die
Auswertung des Produktes mittels HPLC zeigte einen Peak mit der
zum Standard zugehörigen
Retentionszeit. Die HPLC-Bedingungen sind in untenstehender Tabelle
5 aufgeführt.
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Beispiel 3
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5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
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Methansulfonat wasserfrei
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Nach
Befüllen
eines 12L Dreihalsrundkolbens ausgerüstet mit einer Heizhaube, einem
oben aufgesetzten Rührwerk,
einem Kühler
und einem Temperaturfühler
mit 350 g 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
und 7000 ml Isopropanol wurde eine Aufschlämmung erzeugt. Die aufgeschlemmt
Masse wurde unter Rühren
auf 50°C
erhitzt. Es wurde eine schwach exotherme Reaktion auf 55°C in Verbindung
mit Eindicken und Farbaufhellung der aufgeschlämmten Masse beobachtet. Von der
Reaktionslösung
wurde unter Atmosphärendruck
25% ihres Volumens (1750 ml) abdestilliert. Die Reaktionsaufschlämmung wurde
auf Raumtemperatur abgekühlt
und über
Nacht stehen gelassen. Das Produkt wurde über einen Sinterglastrichter
abgetrennt und mit frischem Isopropanol gewaschen. Die Kristalle
wurden auf Glasschalen ausgestreut und unter Raumtemperaturbedingungen
bis zu einem Karl Fischer-Wert von 0,5% liegen gelassen. Die Produktausbeute
betrug 420,3 g. Das Produkt wies eine Reinheit von 99,8% auf, welche mit
HPLC bestimmt wurde (Bedingungen siehe Tabelle 5).
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Beispiel 4
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4-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
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Methansulfonat Dihydrat
(nadelförmige
Kristalle)
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Nach
Befüllen
eines 150 ml Dreihalsrundkolbens ausgerüstet mit einer Heizhaube, einem
oben aufgesetzten Rührwerk,
einem Kühler
und einem Temperaturfühler
mit 5 g 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one,
37,5 ml SWI und 20 ml THF wurde eine Aufschlämmung erzeugt. Mittels Aluminiumfolie
wurde der Inhalt des Kolbens gegen Licht geschützt. Die aufgeschlemmt Masse wurde
unter Rühren
auf 65°C
erhitzt. Es wurde eine verdünnte
Lösung
von Methansulfonsäure
durch Vereinigen von 1 ml Methansulfonsäure mit 4 ml SWI hergestellt.
Die verdünnte
Methansulfonsäure
wurde über
einen Tropftrichter langsam zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Die
Reaktion wurde durch Erhitzen unter Rückfluss (ca. 65°C) durchgeführt, wobei
sich beim Erhitzen eine dunkelrote Lösung bildete. Die Reaktionsmischung
wurde unter Rückfluss
etwa 30 Minuten gerührt.
Nach einem Zeitraum von 30 Minuten wurde ein Impfkristall in Form
des nadelförmigen
Polymorphen zur Reaktionslösung
hinzugefügt.
Die Kristallbildung setzte ein und die Hitze wurde entfernt, damit
die Reaktionslösung
langsam unter Rühren
abkühlen
konnte. Beim Abkühlen
auf 50°C
wurde im Kolben ein dicker, rosafarbener Brei beobachtet. Es wurden
20 ml Wasser hinzugefügt,
um den Brei zu verdünnen.
Man ließ die
Reaktionsmischung unter Raumtemperaturbedingungen für eine Stunde
rühren.
Das Produkt wurde über
einen Büchnertrichter
mittels eines Papierfilters abgetrennt und bei Raumtemperatur bis
zu einem Karl Fischer-Wert von ca. 6,6% trocknen lassen. Die Produktausbeute
betrug 6,03 g. Das Produkt wies eine Reinheit von 99,8% auf, welche
mit HPLC bestimmt wurde (Bedingungen siehe Tabelle 5).
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Beispiel 5
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5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
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Methansulfonat Dihydrat
(lattenförmige
Kristalle)
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Nach
Befüllen
eines 500 ml Dreihalsrundkolbens ausgerüstet mit einer Heizhaube, einem
oben aufgesetzten Rührwerk,
einem Kühler
und einem Temperaturfühler
mit 25 g 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
und 375 ml Wasser wurde eine Aufschlämmung erzeugt. Mittels Aluminiumfolie
wurde der Inhalt des Kolbens gegen Licht geschützt. Die aufgeschlemmt Masse
wurde unter Rühren
auf 50–55°C erhitzt.
Die Methansulfonsäure
(5 ml) wurde über
einen Tropftrichter langsam zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Ein
Eindicken und farbliche Aufhellung der Reaktionsmischung wurden
beobachtet. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss erhitzt (ca. 100°C) und hierbei
1 Stunde gerührt.
Die Hitze wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren abgekühlt. Man
ließ die
Reaktionsmischung unter Raumtemperaturbedingungen für eine Stunde
rühren.
Das Produkt wurde über
einen Büchnertrichter
mittels eines Papierfilters abgetrennt und bei Raumtemperatur bis
zu einem Karl Fischer-Wert von ca. 6,2% trocknen lassen. Die Produktausbeute
betrug 32,11 g. Das Produkt wies eine Reinheit von 98,7% auf, welche
mit HPLC bestimmt wurde (Bedingungen siehe Tabelle 5).