DE69731094T2 - MESYLATDIHYDRATSALZE von 5-(2-(4-(1,2-BENZISOTHIAZOL-3-yl)-1-PIPERAZINYL)-ETHYL)-6-CHLORO-1,3-DIHYDRO-2(1H)-INDOL-2-ON (=ZIPRASIDONE), DESSEN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS DOPAMIN-D2-ANTAGONIST - Google Patents

MESYLATDIHYDRATSALZE von 5-(2-(4-(1,2-BENZISOTHIAZOL-3-yl)-1-PIPERAZINYL)-ETHYL)-6-CHLORO-1,3-DIHYDRO-2(1H)-INDOL-2-ON (=ZIPRASIDONE), DESSEN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS DOPAMIN-D2-ANTAGONIST Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Erfindung bezieht sich auf die Mesylatdihydrat-salze von 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one (in der Folge „Ziprasidonemesylat-dihydrate" genannt), auf pharmazeutische Mischungen, die eines oder beide der Ziprasidonemesylat-dihydrate enthalten und auf die Verwendung der Ziprasidonemesylat-dihydrate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung psychotischer Störungen. Ziprasidone ist ein potenter antipsychotischer Arzneistoff und ist daher für die Behandlung zahlreicher Störungen einschließlich der Schizophrenie, Angstzuständen und Migräneschmerzen nützlich. Das Europäische Patent 0 281 309 offenbart eine Reihe von piperazinyl- heterocyclischen Verbindungen, Ziprasidone eingeschlossen. Die Verbindung wird als Hydrochlorid-Hydrat isoliert. Die Patenschrift lässt andere pharmazeutisch akzeptable Salze zu, gibt aber keine Vorgabe, welches wozu bevorzugt ist. Das Europäische Patent 0 584 903 offenbart ein Verfahren zur Synthese von Ziprasidone. Das United States Patent 5,312,925 (identisch mit EP 0586191 ) bezieht sich auf Ziprasidonehydrochlorid-monohydrat und erklärt, dass Ziprasidonehydrochlorid-monohydrat im Wesentlichen bezüglich der Hygroskopizität stabil ist, was potentielle Probleme im Zusammenhang mit Gewichtsveränderungen des Wirkstoffes bei der Herstellung von Kapseln oder Tabletten verringert. Das United States Patent 5,312,925 ist hiermit durch Zitat in Gänze inkorporiert. Ziprasidonehydrochlorid-monohydrat indes hat eine geringe Wasserlöslichkeit und ist folglich für Kapsel oder Tablettenformulierungen besser geeignet als für parenterale Arzneiformen. Die veröffentlichte Internationale Patentschrift WO 95/00510 offenbart Methoden zur Synthese von Ziprasidone, zieht jedoch die Frage der Salzbindung nicht in Betracht. Howard et al, (Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39 (1), 143–148) bespricht einige der Eigenschaften von Ziprasidonehydrochlorid-hydrat.
  • Ziprasidonemesylat-dihydrate weisen ebenfalls hygroskopische Stabilität auf. Die Ziprasidonemesylat-dihydrate haben zusätzlich den Vorteil, dass sie signifikant besser wasserlöslich sind als die Hydrochlorid-monohydrate, was die Mesylatdihydrate für parenterale Arzneiformen geeigneter macht als das Hydrochlorid-Monohydrat.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Mesylatdihydrat-salze von 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Mischung für die Behandlung psychotischer Störungen, in der Art wie die Schizophrenie, Angstzustände und Migräneschmerzen bestehend aus einem zur Behandlung der besagten psychotischen Störung wirksamen Anteil der Mesylatdihydrat-salze von 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one und einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der Mesylatdihydrat-salze von 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung psychotischer Störungen, wie die Schizophrenie, Angstzustände und Migräneschmerzen, beim Säugetier einschließlich dem Menschen.
  • Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 beschreibt das Röntgenpulverdiffaktionsspektrum von Ziprasidonemesylat-dihydrat (lattenförmige Kristallform) ausgedrückt als Intensität (Cps) versus Diffraktionswinkel (zwei-theta Grad).
  • 2 beschreibt das Röntgenpulverdiffraktionsspektrum von Ziprasidonemesylat-dihydrat (nadelförmige Kristallform) ausgedrückt als Intensität (Cps) versus Diffraktionswinkel (zwei-theta Grad).
  • 3 beschreibt das Röntgenpulverdiffraktionsspektrum von wasserfreiem Ziprasidonemesylat (lattenförmige Kristallform) ausgedrückt als Intensität (Cps) versus Diffraktionswinkel (zwei-theta Grad).
  • 4 zeigt eine mikrofotographische Aufnahme von Ziprasidonemesylat-dihydrat (lattenförmige Kristallform).
  • 5 zeigt eine mikrofotographische Aufnahme von Ziprasidonemesylat-dihydrat (nadelförmige Kristallform).
  • 6 zeigt eine milkrofotographische Aufnahme von wasserfreiem Ziprasidonemesylat (lattenförmige Kristallform).
  • Die unterstehenden Tabellen 1–3 identifizieren die jeweiligen Peaks der Spektren der 1–3 durch den Diffraktionswinkel (zwei-theta), d-Spacing, die maximale Intensität (max. int.) und die relative Intensität (rel. Int.),
  • Tabelle 1 Röntgenpulverdiffraktionsdaten für Ziprasidonemesylat-dihydrate (lattenförmige Kristallform)
    Figure 00030001
  • Fortsetzung Tabelle 1
    Figure 00040001
  • Tabelle 2 Röntgenpulverdiffraktionsdaten für Ziprasidonemesylat-dihydrate (nadelförmige Kristallform)
    Figure 00040002
  • Fortsetzung von Tabelle 2
    Figure 00050001
  • Tabelle 3 Röntgenpulverdiffraktionsdaten für wasserfreies Ziprasidonemesylat (lattenförmige Kristallform)
    Figure 00050002
  • Fortsetzung von Tabelle 3
    Figure 00060001
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Ziprasidonemesylat kommt in vier eindeutigen kristallinen Formen vor: wasserfreies Ziprasidonemesylat (lattenförmige Kristallform), Ziprasidonemesylat-dihydrat (lattenförmige Kristallform), Ziprasidonemesylat-dihydrat (nadelförmige Kristallform) und Ziprasidonemesylat-tihydrat. Jede Kristallform hat charakteristische Eigenschaften wie ein eindeutiges Röntgendiffraktionsmuster und eine typische Gestalt, die mittels Mikrofotographie beobachtet werden kann. Die lattenförmigen (4) und nadelförmigen (5) Ziprasidonemesylat-dihydrat-Kristalle sind im Gegensatz zu den prismenförmigen Kristallen des Ziprasidonemesylat-trihydrates relativ lang und dünn. Die Kristalle des wasserfreien Ziprasidonemesylates sind eindeutig (6), obgleich ähnlich in der Gestalt wie die lattenförmigen Kristalle des Dihydrates. Die Mikrofotographien der 4–6 wurden mit einem Olympus Polarisationsmikroskop (Modell BH-2) ausgeführt, das mit einer Halogenlampe, Binokular, Polarisationsfilter und einer Sony 3ccd Videokamera mit Sony Drucker ausgerüstet war.
  • Die charakteristischen Röntgenpulverdiffraktionsspektren der Ziprasidonemesylat-dihydrate sind in den 1 und 2 dargestellt. Während die Gestalt der Kristalle des wasserfreien Ziprasidonemesylates (6) den lattenförmigen Kristallen der Dihydrate ähnlich sind (4), ist das Röntgenpulverdiffraktionsspektrum des wasserfreien Ziprasidonemesylates (3) eindeutig von den Röntgenpulverdiffraktionsspektren der Ziprasidonemesylat-dihydrate verschieden (1 und 2). Die Röntgenpulverdiffraktionsspektren wurden mit einem Siemens R3RA/v-Diffraktometer durchgeführt. Ferner sind die Ziprasidonemesylat-dihydrate durch ihren Wassergehalt charakterisiert, was sich an ihren Karl Fischer (KF)-Werten von 6,4 ± 1,0 zeigt. Ziprasidonemesylat-trihydrate ist Gegenstand der vorläufigen United States Patentanmeldung mit dem Titel „Mesylate Trihydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one" (Pfizer Alctennummer PC9277, veröffentlicht als EP 0904273 ), welches hiermit gleichzeitig erstellt wurde. Die vorhergehende vorläufige United States Patentanmeldung ist hiermit durch Zitat in Gänze eingeschlossen.
  • Die Ziprasidonemesylat-dihydrate sind in wässrigem Medium signifikant besser löslich als Ziprasidonehydrochlorid-monohydrat, das in Wasser bei Raumtemperatur eine Löslichkeit von 0,08 mg/ml aufweist. Die Wasserlöslichkeit der vier Ziprasidonemesylatformen wird in untenstehender Tabelle 4 aufgelistet.
  • Tabelle 4 Wasserlöslichkeit der polymorphen Formen des Ziprasidonemesylates
    Figure 00070001
  • Die Ziprasidonemesylat-dihydrate können aus der freien Base (Ziprasidone) hergestellt werden, die wie in Spalte 4, Zeilen 22–43 des oben erwähnten United States Patentes 5,312,925 beschrieben, hergestellt wird. Die freie Base kann auch wie in United States Patent 5,338,846 beschrieben hergestellt werden, dessen Offenlegung hiermit durch Zitat in Gänze eingeschlossen ist. Falls beabsichtigt wird, eine parenterale Form einzusetzen, ist es vorzuziehen, die Herstellung unter pyrogenfreien und partikelfreien Bedingungen durchzuführen. Partikelfreie Lösungen und Reagenzien können durch Filtration durch einen 0,45 μm Millipore® Nylonfilter erzielt werden.
  • Nadelförmige Kristalle von Ziprasidonemesylat-dihydrat können durch Mischen der freien Base mit einer Mischung aus Wasser und organischem Lösungsmittel durch Hinzufügen verdünnter Methansulfonsäure und Erhitzen am Rückfluss hergestellt werden, wie oben für die Herstellung des Trihydrates beschrieben. Die nadelförmigen Kristalle werden hergestellt, indem man einen Impfkristall der nadelförmigen polymorphen Form zur Reaktionslösung hinzufügt nachdem die Lösung für ca. 30 Minuten unter Rückfluss gerührt wurde. Eine dicke blass rosa gefärbte wässrige Masse deutet den Beginn der Kristallbildung an. Die Reaktionslösung wird danach unter Rühren abkühlen lassen. Während des Abkühlens auf ca. 50°C kann Wasser zur Verdünnung des Breis zur Lösung hinzugefügt werden. Die nadelförmigen Kristalle können von der Reaktionsmischung durch Filtration mittels eines Poly-cloth-Filters abgetrennt und nachfolgend mit geeigneten Mengen von THF/Wasser (65/35, v/v)-Lösung und Wasser gewaschen werden. Falls man bei Raumtemperatur trocknen lässt, liegt der Karl Fischer-Wert, der Wassergehalt der trockenen Nadeln, im Bereich von 6,0–6,8% (theoretischer Wert für das Trihydrat ist 6,4%).
  • Lattenförmige Kristalle des Ziprasidonemesylat-dihydrates werden durch Mischen der freien Base mit Wasser und Erwärmung der wässrigen Masse auf 50°C–55°C hergestellt. Nun wird konzentrierte Methansulfonsäure hinzugefügt und die Mischung unter Rückfluss erhitzt. Nach 1 bis 6 Stunden, möglichst nach 2 Stunden unter Rückfluss, wird die Lösung gekühlt, wobei lattenförmige Dihydratkristalle gebildet werden. Der resultierende dünnflüssige Brei wird für etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach abfiltriert und wie oben für die nadelförmigen Kristalle beschrieben, gewaschen. Wird bei Raumtemperatur getrocknet, erreichen die lattenförmigen Kristalle einen Wassergehalt mit einem Karl Fischer-Wert im Bereich von 6,0 bis 6,8% (theoretischer KF für das Dihydrat ist 6,4%).
  • Die Ziprasidonemesylat-dihydrate können, wie oben erwähnt in United States Patent 5,312,925 beschrieben, als antipsychotisch wirkendes Mittel verordnet werden. Die Gabe von Ziprasidonemesylat-dihydrat wird vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen oder Streckmitteln in Form pharmazeutischer Zubereitungen verabreicht, im Einklang mit der pharmazeutischen Standardarbeitspraxis und wie oben erwähnt in United States Patent 5,312,925 beschrieben. Geeignete pharmazeutische Trägerstoffe schließen feste Streck- und Füllmittel, und sterile wässrige Lösungen, verschiedenen organische Lösungsmittel und sonstige Hilfsstoffe gemäß dem Stand der Technik mit ein.
  • Die Ziprasidonemesylat-dihydrate können oral oder parenteral verabreicht werden einschließlich der intravenösen und der intramuskulären Gabe. Im Falle der parenteralen Form, da wo Wasser als solches verwendet werden muss, sollte vorzugsweise steriles Wasser für Injektionszwecke (SWI) eingesetzt werden. Die intramuskuläre Injektion ist als Verabreichung zu bevorzugen. Eine bevorzugte Komposition für die intramuskulären Injektion ist Ziprasidonemesylat-dihydrat (nadel- oder lattenförmig oder beides) zusammen mit Sulfoxybutyl-β-cyclodextrin als Trägerstoff, vorzugsweise im Verhältnis 1 : 10 (w/w) Dihydrat zu Trägerstoff. Kompositionen, die Ziprasidonemesylat-dihydrat (nadel- oder lattenförmig) in Kombination mit Sulfoxybutyl-β-cyclodextrin enthalten, können wie in der vorläufigen, gleichzeitig hiermit eingereichten United States Patentanmeldung mit Namen „Method of Making Inclusion Complexes" (Pfizer Aktennummer PC 9563, veröffentlicht als EP 0811386 ) beschrieben, hergestellt werden, ebenso wie mit der gleichzeitig hiermit eingereichten „Inclusion Complexes of Aryl-Heterocyclic Compounds" (Pfizer Aktennummer PC 8838, veröffentlicht als EP 0900088 ). Beide der vorangehenden vorläufigen United States Patentanmeldungen sind hiermit durch Zitat in Gänze eingeschlossen.
  • Die wirksame Dosis für die Ziprasidonemesylat-dihydrate hängt ab von der Art und Weise der Verordnung, der Behandlungsindikation und anderen Faktoren wie dem Alter und dem Gewicht der Person. In den nachfolgenden Dosisbereichen steht der Ausdruck „mgA" für Milligramm freie Base (Ziprasidone). Ein empfohlener Bereich für die orale Gabe ist 5–300 mgA pro Tag, vorzugsweise 40–200 mgA pro Tag, am günstigsten 40–80 mgA pro Tag als Einmalgaben oder in abgeteilter Form. Ein empfohlener Bereich für die parenterale Gabe, wie die Injektion, ist 2,5 mgA pro Tag bis 160 mgA pro Tag und vorzugsweise 5–80 mgA pro Tag.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Falls nicht anderweitig angegeben, wurden die in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Herstellvorgänge unter partikelfreien und pyrogenfreien Bedingungen ausgeführt. Die in den folgenden Beispielen gebrauchten Abkürzungen THF und SWI bedeuten THF Tetrahydrofuran und SWI bedeutet Wasser für Injektionszwecke.
  • Beispiel 1
  • Reinigung von 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
  • 46,8 kg 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one und 2816,4 L THF wurden in einen sauberen und trockenen, innen mit Glas beschichteten Tank gegeben. Die Aufschlämmung wurde während 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt bis sich eine trübe Lösung bildete. Die Lösung wurde durch einen 84 cm Sparkler Filter, bestückt mit einem Fulflo® Filter (hergestellt von Fa. Parker Hannifin Corp., Lebanon, Indiana) in einen sauberen, trockenen und innen mit Glas beschichteten Tank abfiltriert. Die filtrierte Lösung wurde mittels Valcuumdestillation aufkonzentriert, auf 5°C abgekühlt und während 2 Stunden gerührt. Das Produkt wurde nach Filtration mittels Zentrifugation gesammelt und mit kaltem THF (0–5°C) gewaschen. Das Produkt wurde gesammelt und unter Vakuum bei 45°C getrocknet. Die Produktausbeute betrug 40,5 Kg. Das Produkt wies eine Reinheit von 101,5% (innerhalb des typischen Bereiches von 100 ± 2% gegen Standard) auf, welches mit HPLC bestimmt wurde.
  • Beispiel 2
  • 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
  • Methansulfonat Trihydrat
  • Nach Befüllen eines 22L Dreihalsrundkolbens ausgerüstet mit einer Heizhaube, einem oben aufgesetzten Rührwerk, einem Kühler und einem Temperaturfühler mit 1000 g 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, 7500 ml SWI und 4000 ml THF wurde eine Aufschlämmung erzeugt. Mittels Aluminiumfolie wurde der Inhalt des Kolbens gegen Licht geschützt. Die aufgeschlemmt Masse wurde unter Rühren auf 50°C erhitzt. Es wurde eine verdünnte Lösung von Methansulfonsäure durch Vereinigen von 188 ml Methansulfonsäure mit 812 ml SWI hergestellt. Die verdünnte Methansulfonsäure wurde über einen Tropftrichter langsam zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Die Reaktion wurde durch Erhitzen unter Rückfluss (ca. 65°C) durchgeführt, wobei sich beim Erhitzen eine dunkelrote Lösung bildete. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss etwa 30 Minuten gerührt. Nach 30 Minuten wurde die Heizhaube ausgeschaltet und die Reaktionsmischung unter Rühren langsam abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren über Nacht (ca. 18 Stunden) abgekühlt. Beim Abkühlen kristallisierte das Produkt in Form großer, gelblicher, hexagonaler, prismenförmiger Kristalle aus. Man ließ die Reaktionsmischung unter Raumtemperaturbedingungen für eine Stunde rühren. Das Produkt wurde über einen Büchnertrichter mittels eines Poly-cloth-Filters abgetrennt und nacheinander mit 1500 ml THF/SWI (65/35, v/v) und 1000 ml SWI gewaschen. Die Kristalle wurden auf Glasschalen ausgestreut und unter Raumtemperaturbedingungen bis zu einem Karl Fischer-Wert von ca. 9,6% liegen gelassen. Das Produkt wurde mittels einer Mikro-Samplmill® (hergestellt von Pulverizing Machinery Division of Mikropul Corp., Summit, New Jersey) gemahlen, die mit einer 0.027 H Platte mit einer Geschwindigkeit von 14000 UPM ausgerüstet war. Die Ausbeute betrug 945 g Produkt.
  • Die Struktur des Produktes wurde mittel NMR als 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one Methansulfonat Trihydrat bestätigt.
    13C-NMR-(DMSO-d8) δ 177,1(0), 163,0(0), 153,0(0), 145,0(0), 132,4(0), 129,0(1), 127,8(0), 127,7(1), 127,1(0), 126,5(0), 125,6(1), 124,9(1), 122,1(1), 110,6(1), 55,9(2), 51,7(2), 47,5(2), 40,7(3), 36,2(2), 27,9(2). 1H NMR (DMSO-d8): δ 10,5 (s, 1H); 9,8 (br. s, 1H); 8,2 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 8,1 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,6 (m, 1H), 7,5 (m, 1H); 7,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H); 4,2 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 3,5 (m, 2H), 3,4 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 2,4 (s, 3H).
  • Die Auswertung des Produktes mittels HPLC zeigte einen Peak mit der zum Standard zugehörigen Retentionszeit. Die HPLC-Bedingungen sind in untenstehender Tabelle 5 aufgeführt.
  • Tabelle 5
    Figure 00110001
  • Beispiel 3
  • 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
  • Methansulfonat wasserfrei
  • Nach Befüllen eines 12L Dreihalsrundkolbens ausgerüstet mit einer Heizhaube, einem oben aufgesetzten Rührwerk, einem Kühler und einem Temperaturfühler mit 350 g 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one und 7000 ml Isopropanol wurde eine Aufschlämmung erzeugt. Die aufgeschlemmt Masse wurde unter Rühren auf 50°C erhitzt. Es wurde eine schwach exotherme Reaktion auf 55°C in Verbindung mit Eindicken und Farbaufhellung der aufgeschlämmten Masse beobachtet. Von der Reaktionslösung wurde unter Atmosphärendruck 25% ihres Volumens (1750 ml) abdestilliert. Die Reaktionsaufschlämmung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht stehen gelassen. Das Produkt wurde über einen Sinterglastrichter abgetrennt und mit frischem Isopropanol gewaschen. Die Kristalle wurden auf Glasschalen ausgestreut und unter Raumtemperaturbedingungen bis zu einem Karl Fischer-Wert von 0,5% liegen gelassen. Die Produktausbeute betrug 420,3 g. Das Produkt wies eine Reinheit von 99,8% auf, welche mit HPLC bestimmt wurde (Bedingungen siehe Tabelle 5).
  • Beispiel 4
  • 4-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
  • Methansulfonat Dihydrat (nadelförmige Kristalle)
  • Nach Befüllen eines 150 ml Dreihalsrundkolbens ausgerüstet mit einer Heizhaube, einem oben aufgesetzten Rührwerk, einem Kühler und einem Temperaturfühler mit 5 g 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, 37,5 ml SWI und 20 ml THF wurde eine Aufschlämmung erzeugt. Mittels Aluminiumfolie wurde der Inhalt des Kolbens gegen Licht geschützt. Die aufgeschlemmt Masse wurde unter Rühren auf 65°C erhitzt. Es wurde eine verdünnte Lösung von Methansulfonsäure durch Vereinigen von 1 ml Methansulfonsäure mit 4 ml SWI hergestellt. Die verdünnte Methansulfonsäure wurde über einen Tropftrichter langsam zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Die Reaktion wurde durch Erhitzen unter Rückfluss (ca. 65°C) durchgeführt, wobei sich beim Erhitzen eine dunkelrote Lösung bildete. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss etwa 30 Minuten gerührt. Nach einem Zeitraum von 30 Minuten wurde ein Impfkristall in Form des nadelförmigen Polymorphen zur Reaktionslösung hinzugefügt. Die Kristallbildung setzte ein und die Hitze wurde entfernt, damit die Reaktionslösung langsam unter Rühren abkühlen konnte. Beim Abkühlen auf 50°C wurde im Kolben ein dicker, rosafarbener Brei beobachtet. Es wurden 20 ml Wasser hinzugefügt, um den Brei zu verdünnen. Man ließ die Reaktionsmischung unter Raumtemperaturbedingungen für eine Stunde rühren. Das Produkt wurde über einen Büchnertrichter mittels eines Papierfilters abgetrennt und bei Raumtemperatur bis zu einem Karl Fischer-Wert von ca. 6,6% trocknen lassen. Die Produktausbeute betrug 6,03 g. Das Produkt wies eine Reinheit von 99,8% auf, welche mit HPLC bestimmt wurde (Bedingungen siehe Tabelle 5).
  • Beispiel 5
  • 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
  • Methansulfonat Dihydrat (lattenförmige Kristalle)
  • Nach Befüllen eines 500 ml Dreihalsrundkolbens ausgerüstet mit einer Heizhaube, einem oben aufgesetzten Rührwerk, einem Kühler und einem Temperaturfühler mit 25 g 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one und 375 ml Wasser wurde eine Aufschlämmung erzeugt. Mittels Aluminiumfolie wurde der Inhalt des Kolbens gegen Licht geschützt. Die aufgeschlemmt Masse wurde unter Rühren auf 50–55°C erhitzt. Die Methansulfonsäure (5 ml) wurde über einen Tropftrichter langsam zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Ein Eindicken und farbliche Aufhellung der Reaktionsmischung wurden beobachtet. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss erhitzt (ca. 100°C) und hierbei 1 Stunde gerührt. Die Hitze wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren abgekühlt. Man ließ die Reaktionsmischung unter Raumtemperaturbedingungen für eine Stunde rühren. Das Produkt wurde über einen Büchnertrichter mittels eines Papierfilters abgetrennt und bei Raumtemperatur bis zu einem Karl Fischer-Wert von ca. 6,2% trocknen lassen. Die Produktausbeute betrug 32,11 g. Das Produkt wies eine Reinheit von 98,7% auf, welche mit HPLC bestimmt wurde (Bedingungen siehe Tabelle 5).

Claims (9)

  1. Ein Mesylatdihydrat-salz von 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one.
  2. Die Verbindung von Anspruch 1 in Form lattenförmiger Kristalle.
  3. Die Verbindung von Anspruch 1 in Form nadelförmiger Kristalle.
  4. Eine pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung einer psychotischen Störung, die eine zur Behandlung besagter psychotischer Störung wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  5. Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer psychotischen Störung beim Säuger.
  6. Die Verwendung gemäß Anspruch 5 worin die besagte Störung Schizophrenie, Angstzustände oder Migräneschmerz ist.
  7. Die Verwendung gemäß Anspruch 5 worin die besagte Störung Schizophrenie ist.
  8. Die Verwendung gemäß Anspruch 5 worin das besagte Medikament zur parenteralen Anwendung ist.
  9. Die Verwendung gemäß Anspruch 8 worin die besagte parenterale Anwendung die intramuskuläre Injektion ist.
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