DE69715196T2 - Modifizierte form des hydrochlorids der r(-)-n-(4,4-di(-3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotinsäure - Google Patents
Modifizierte form des hydrochlorids der r(-)-n-(4,4-di(-3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotinsäureInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die wasserfreie, kristalline Form des Hydrochlorids der R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-Nipecotinsäure, seine Herstellung und Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
- USP 5,010,090 offenbart eine Klasse neuer Substanzen, die gamma-Aminobuttersäure Aufnahme (bezeichnet als GABA Aufnahme) hemmende Eigenschaften aufweisen, und diese Verbindungen sind deswegen wertvoll für die therapeutische Verwendung in der Behandlung von Epilepsie und anderen Krankheiten, die mit der GABA Aufnahme in Beziehung stehen.
- In der vorliegenden Erfindung wird R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3- enyl)-Nipecotinsäure mit ihrem generischen Namen Tiagabin (INN) bezeichnet.
- In USP 5,354,760 ist Tiagabinhydrochlorid in seiner Monohydratform offenbart.
- Eine Methode für die transdermale Abgabe von N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but- 3-enyl)-Nipecotinsäure und pharmazeutisch annehmbaren Derivaten hiervon ist in WO 95/31976 offenbart.
- Das Monohydrat, welches bei normalen Raumtemperaturen unter trockenen und dunklen Bedingungen stabil ist, hat jedoch bei erhöhten Temperaturen weniger Stabilität gezeigt. Das Monohydrat gibt bei höheren Temperaturen Wasser ab, beginnend bei etwa 50ºC und resultierend in einem vollständigen Verlust von allem Wasser beim Schmelzpunkt bei 80 bis 85ºC. Die Merkmale des Monohydrats ist in der Formulierungsarbeit mit der Verbindung sehr unbequem. Das alternative Produkt, welches in dem US-Patent 5,010,090 (Spalte 8, Zeile 62) beschrieben ist, kann nur mittels eines arbeitsintensiven Verfahrens wie beschrieben hergestellt werden, unter Verwendung von Ethylazetat.
- Zudem hat eine Analyse gezeigt, dass Produkte, die durch dieses Verfahren hergestellt wurden, unerwünschte Mengen an Kristallisierungs-Lösungsmittel enthalten.
- Andere organische Lösungsmittel können für die Gewinnung des Produkts verwendet werden, aber organische Lösungsmittel bilden häufig Einschlussverbindungen, d. h. Solvate von Tiagabinhydrochlorid und dem entsprechenden organischen Lösungsmittel.
- Diese Lösungsmittel sind unerwünscht, weil sie entweder für den Menschen toxisch sind oder weil sie Wechselwirkungs-Reaktionen mit anderen Bestandteilen des pharmazeutischen Präparats verursachen können, was zu einer niedrigen Stabilität der Dosierungsform führt.
- Ferner hat man entdeckt, dass die Verbindung in den verwendeten organischen Lösungsmitteln schwer löslich ist, was für die Arbeit in größerem Maßstab sehr unbequem ist.
- Es wurde nun entdeckt, dass unter speziellen Bedingungen, welche die Bildung des Anhydrats selektiv und in hoher Reinheit und Ausbeute ermöglichen, eine Anhydratform aus wässrigen Lösungen gewonnen werden kann.
- Die Anhydratform von Tiagabinhydrochlorid ist nicht-hygroskopisch und unter normalen Aufbewahrungsbedingungen thermisch stabil.
- Die wasserfreie Form der vorliegenden Erfindung ist sehr einsetzbar für die pharmazeutische Formulierung und unter den verwendeten normalen Verfahrensbedingungen stabil.
- Das Tiagabinhydrochlorid Anhydrat ist durch ein spezifisches Röntgenstrahl- Pulver-Diffraktogramm und ein typisches IR-Spektrum der Kristalle in KBr charakterisiert. Das Differenzielle Rasteruntersuchungskalorimetrie (Differential Scanning Calorimetry, DSC)-Profil des Anhydrats ist typisch dafür, dass es nur einen Peak zeigt, welcher das Schmelzen der Verbindung bei Temperaturen von 190 bis 200ºC anzeigt.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung des kristallinen, wasserfreien Tiagabinhydrochlorids zur Verfügung, welches die Kristallisierung von Tiagabinhydrochlorid aus einer wässrigen Salzsäurelösung in nicht weniger als 0,55 M Salzsäurekonzentration, bevorzugt in nicht weniger als 1,3 M Salzsäurekonzentration umfasst.
- Die Lösung von Tiagabin und Hydrochlorid wird normalerweise bei einer Temperatur von über 50ºC angesetzt.
- Die Kristallisierung kann durch Impfen ausgelöst werden, doch kann dies auch unterbleiben, da die Kristallisierung spontan beginnen kann.
- Die Kristalle können durch herkömmliche Verfahren wie Filtration oder Zentrifugation isoliert werden. Vor der Trocknung, die entweder unter reduziertem Druck oder bei normalem Druck bei Raumtemperatur oder höheren Temperaturen durchgeführt werden kann, können die Kristalle mit Wasser oder verdünnter Salzsäure ausgespült werden.
- Es wurde nun entdeckt, dass die Anhydrat Form von N-(4,4-di(3-methylthien-2- yl)but-3-enyl)-Nipecotinsäurehydrochlorid, die wie in der vorliegenden Erfindung beschrieben erhalten wurde, die Probleme löst, die bei der Herstellung des Arzneimittels mit der Monohydrat-Form in Beziehung stehen. Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die die wasserfreie, kristalline Form des R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)- Nipecotinsäurehydrochlorid und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
- Die Zusammensetzungen dieser Erfindung sind gewöhnlich für die orale Applikation geeignet, aber Rezepturen zur Auflösung für die parenterale Applikation, die transdermale Abgabe oder die langzeitwirkende Abgabe liegen auch im Rahmen dieser Erfindung.
- Die Verbindung wird üblicherweise als Einheitsdosis Zusammensetzung enthaltend 0,1-3000 mg einer Verbindung in Übereinstimmung mit der Erfindung für orale Dosierung vorgelegt. Die typische Dosis für die Behandlung von Epilepsie würde bei oraler Applikation zwischen 1,0-500 mg variieren, bevorzugt zwischen 1-1000 mg pro Tag und besonders bevorzugt zwischen 1 bis 100 mg pro Tag entweder einmalig oder aufgeteilt in zwei oder drei Dosen.
- Bevorzugte Einheitsdosis Formen umfassen in fester Form Tabletten oder Kapseln, in flüssiger Form Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder mit denselben gefüllte Kapseln, in Form von Pflastern für transdermale Applikation oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen.
- Die Zusammensetzung dieser Erfindung kann mit herkömmlichen Methoden der pharmazeutischen Galenik formuliert werden.
- Herkömmliche Arzneistoffträger sind solche pharmazeutisch annehmbaren, für parenterale oder orale Applikation geeignete organische oder anorganische Trägersubstanzen, die nicht in schädlicher Weise mit der aktiven Verbindung reagieren.
- Beispiele solcher Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Gelatine, Laktose, Kaolin, Saccharose, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, Stearinsäure, Fettsäuremonoglyceride und Diglyceride, Pentaerythritol Fettsäureester, Hydroxymethylzellulose und Polyvinylpyrrolidon.
- Die Arzneimittel können sterilisiert werden und, falls gewünscht, mit Hilfsstoffen wie Bindemitteln, Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Abbaumittel, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Salz zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern und/oder färbenden Substanzen und Ähnlichem gemischt werden, sofern diese nicht in schädlicher Weise mit der aktiven Verbindung reagieren.
- Für die parenterale Applikation sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen besonders geeignet, bevorzugt wässrige Lösungen, bei denen die aktive Verbindung in polyhydroxyliertem Rizinusöl gelöst ist.
- Für die orale Applikation sind Tabletten, Dragees oder Kapseln besonders geeignet, welche Talk und/oder Kohlenhydratträger oder Bindemittel oder ähnliches enthalten, wobei der Träger bevorzugt Laktose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke ist. Ein Sirup, Elixier oder ähnliches kann verwendet werden, wenn ein gesüßter Träger eingesetzt werden kann.
- Eine typische Tablette, die mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden kann enthält:
- Tablettenstärke, mg 8
- Tablettenbruttogewicht, mg 320
- Tiagabinhydrochlorid Anhydrat 8,35
- Polyethylenglycol 6000, NF 16,0
- Laktose, wasserfrei, NF 279
- δ-Tocopherol, Ph. Eur. 0,800
- Talk, Ph. Eur. 16,0
- Die Erfindung stellt auch die Verwendung von wasserfreiem Tiagabinhydrochlorid zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Aufnahme von GABA in Säugetieren inklusive Menschen in Zusammenhang stehen, zur Verfügung, wobei diese Methoden die Applikation einer wirksamen Menge einer wasserfreien, kristallinen Form des R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-Nipecotinsäurehydrochlorid umfassen.
- Die Erfindung stellt ferner eine pharmazeutisch annehmbare, wasserfreie, kristalline Form des R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-Nipecotinsäurehydrochlorid zur therapeutischen Verwendung in der Behandlung von Epilepsie und anderen Krankheiten, die mit der Aufnahme von GABA in Zusammenhang stehen, zur Verfügung.
- 100 g Tiagabinhydrochlorid Monohydrat wurden in 700 ml 0,2 N Salzsäure bei 55ºC gelöst. Die Salzsäurekonzentration wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 1,3 N eingestellt. Die Kristallisierung des Produkts begann spontan währen der Zugabe der Säure. Das Rühren wurde bei 50ºC für 17 h fortgesetzt. Das Produkt wurde abgefiltert und unter Vakuum getrocknet, wobei 95% Tiagabinhydrochlorid entstand.
- Karl Fisher (K. F.): < 1% Wasser.
- Röntgenstrahl: Entspricht der wasserfreien Kristallform.
- Tiagabinhydrochlorid wurde in 7 ml 0,25 N HCl pro g Tiagabin bei 55ºC gelöst. Die Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 0,8 N eingestellt. Dann wurde die Lösung mit 0,5 g/l Impfkristallen gefüllt und für 18 h bei 52ºC gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet, wodurch 85% Ausbeute erhalten wurden.
- Röntgenstrahl: entspricht der wasserfreien Kristallform.
- 75 g Tiagabinhydrochlorid Monohydrat wurde in 613 ml Wasser bei 65ºC aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert und 37 g konzentrierte Salzsäure, verdünnt in 115 g Wasser, wurde hinzugefügt.
- Die Lösung wurde auf 52ºC abgekühlt und über Nacht gerührt.
- Die Suspension wurde auf 40ºC abgekühlt bevor das Produkt abgefiltert wurde.
- Der Filterkuchen wurde zwei Mal mit 55 g Wasser gespült, bevor er im Vakuum bei 30ºC getrocknet wurde.
- K. F.: 0% Wasser
- Röntgenstrahl: entspricht der wasserfreien Kristallform.
- DSC: Beginn 193ºC.
- HPLC: 99,9% Reinheit.
- 10 g Tiagabinhydrochlorid Monohydrat wurden mit 100 ml 1 N Salzsäure bei 70ºC gerührt.
- Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt, wodurch eine Suspension von feinen Kristallen entstand.
- Das Produkt wurde abgefiltert und mit Wasser gewaschen bevor es im Vakuum bei 40ºC getrocknet wurde.
- Ausbeute: 9 g ~ 95%
- HPLC Reinheit: 99,9%
- DSC (Beginn): 197,8ºC
- Thermische gravimetrische Analyse (TGA): 0,15% Gewichtsverlust bis 160ºC
- Röntgenstrahl: entspricht der wasserfreien Kristallform.
- In einen 1 l Kolben wurden 50 g Tiagabinethylester, 750 ml Wasser und 11 g konzentrierte Salzsäure gefüllt. Die Mischung wurde für 2 h unter Rückfluss erhitzt und dann wurden Ethanol/Wasser, insgesamt 400 ml, über einen Zeitraum von 4 h abdestilliert. Die verbleibende Lösung wurde unter Rückfluss über Nacht gerührt. Sie wurde auf 55-60ºC abgekühlt und dann wurden weitere 37,5 g konzentrierte Salzsäure über einen Zeitraum von 5 min. zugegeben. Die Lösung wurde auf 50 bis 52ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur für 18 h gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Wasser gewaschen. Das Produkt wurde bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet, wodurch 40,5 g Tiagabinhydrochlorid entstand.
- Ausbeute: 86%.
- K. F.: 0,4% Wasser.
- Röntgenstrahl: Entspricht der wasserfreien Kristallform.
- In einen 1 l Kolben wurden 50 g Tiagabinethylester, 575 ml Wasser und 25 g konzentrierte Salzsäure gefüllt. Die Mischung wurde für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann wurden Ethanol/Wasser, insgesamt 200 ml, über einen Zeitraum von 4 h destilliert. Die Reaktionslösung wurde auf 88ºC abgekühlt und weitere 23,5 g konzentrierte Salzsäure wurden zugefügt. Die Lösung wurde schrittweise auf Raumtemperatur (22ºC) abgekühlt, während die Reaktion für 18 h gerührt wurde. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Wasser gewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wobei 42,0 g Tiagabinhydrochlorid entstanden.
- Ausbeute: 90%.
- K. F.: 0,1% Wasser.
- Röntgenstrahl: Entspricht der wasserfreien Kristallform.
Claims (5)
1. Wasserfreie, kristalline Form des Hydrochlorids der R(-)-N-(4,4-di(3-
methylthien-2-yl)but-3-enyl)-Nipecotinsäure, frei von gebundenem
organischem Lösungsmittel.
2. Verfahren zur Herstellung der wasserfreien kristallinen Form des
Hydrochlorids der R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-Nipecotinsäure gemäß
Anspruch 1 umfassend
a) Auflösen von Tiagabinhydrochlorid in einer wässrigen Salzsäurelösung,
b) Ausfällen von Tiagabinhydrochlorid aus einer wässrigen
Salzsäurelösung,
dadurch charakterisiert, dass die wässrige Salzsäurelösung nicht weniger als
1,3 M ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame
Menge eines kristallinen Salzes gemäß Anspruch 1, zusammen mit einem
pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 in Form einer
Dosiseinheit enthaltend ungefähr 1,0-1500 mg der aktiven Bestandteile.
5. Verwendung eines kristallinen Salzes gemäß Anspruch 1 zur Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Indikation,
die mit der Behandlung von Epilepsie in Beziehung steht, und anderen
Krankheiten, die mit der GABA Aufnahme in Beziehung stehen.
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