DE69014351T2 - Pyridincarbonsäureamid-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. - Google Patents

Pyridincarbonsäureamid-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

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Description

    Anwendungsgebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Pyridincarbonsäureamid-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Derivate enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Pyridincarbonsäureamid-Derivate und ihre physiologisch akzeptablen Salze weisen eine Aktivität in bezug auf die Erhöhung der Blutdurchflußmenge durch die Vertebralarterie, die große Karotis-Arterie und die Femoral-Arterie sowie eine hypotensive Aktivität auf, so daß sie wirksam sind bei der Therapie und Prävention von Störungen des cerebralen oder peripheren Kreislaufs, ischämischen Herzerkrankungen und Hypertension.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Nicotinsäureamid-Derivate, die als therapeutisches Agens für Cardiovasculär-Erkrankungen verwendbar sind, sind in dem japanischen Patent Kokai Nr. 62-286968 und in DE-A-2 514 334 beschrieben. Nitratester-Derivate, die als Vasodilatator verwendbar sind, sind auch in dem japanischen Patent Kokai Nr. 62-205052 und in US-A-4 200 640 beschrieben. Sie sind jedoch nicht zufriedenstellend in bezug auf ihre Wirksamkeit als therapeutisches Agens für Cardiovasculär-Erkrankungen. Es besteht daher ein ständiger Bedarf nach neuen Verbindungen mit verbesserten pharmakologischen Aktivitäten als die bekannten Nicotinsäureamid-Derivate.
  • Die vorliegende Erfindung resultiert aus Bemühungen, neue Verbindungen zu entwickeln, die eine hohe pharmakologische Aktivität aufweisen, in industriellem Maßstab leicht zugänglich sind und in der praktischen Verwendung zufriedenstellend sind.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Gegenstand der Erfindung sind Pyridincarbonsäureamid-Verbindungen der Formel (I)
  • worin bedeuten:
  • R&sub1; Wasserstof; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl; C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder Diphenylmethyl;
  • Y -NH(CH&sub2;)n-R&sub2; oder
  • R&sub2; -OH oder -ONO&sub2;;
  • l die Zahl 2 oder 3;
  • m die Zahl 0 oder 1; und
  • n die Zahl 2 bis 8,
  • und ihre physiologisch akzeptablen Säureadditionssalze.
  • Zu Beispielen für R&sub1; in der Formel (I) gehören Wasserstoff; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert-Butyl, Hexyl; C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, wie Cyclopentyl und Cyclohexyl; und Diphenylmethyl.
  • Repräsentative Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind folgende:
  • 1) N-(2-Hydroxyethyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid ,
  • 2) N-(2-Hydroxyethyl)-6-(1-piperazinyl)nicotinamid ,
  • 3) N-(2-Hydroxyethyl)-6-(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)nicotinamid ,
  • 4) N-(2-Hydroxyethyl)-6-(4-ethyl-1-piperazinyl)nicotinamid ,
  • 5) N-(2-Hydroxyethyl)-6-(4-cyclopentyl-1-piperazinyl)nicotinamid ,
  • 6) N-(2-Hydroxyethyl)-6-(4-methyl-1-homopiperazinyl)nicotinamid ,
  • 7) N-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid ,
  • 8) N-(2-Hydroxyethyl)-6-(4-methyl-1-piperazinylmethyl)nicotinamid ,
  • 9) N-(2-Hydroxyethyl)-6-(4-diphenylmethyl-1-piperazinylmethyl)nicotinamid ,
  • 10) N-(3-Hydroxypropyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid ,
  • 11) N-(2-Nitroxyethyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid ,
  • 12) N-(2-Nitroxyethyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid-dihydrochlorid ,
  • 13) N-(2-Nitroxyethyl)-6-(4-ethyl-1-piperazinyl)nicotinamid-dihydrochlorid ,
  • 14) N-(2-Nitroxyethyl)-6-(4-methyl-1-homopiperazinyl)nicotinamid-dihydrochlorid ,
  • 15) N-(2-Nitroxyethyl)-6-(4-methyl-1-piperazinylmethyl)nicotinamid ,
  • 16) N-(2-Nitroxyethyl)-6-(4-diphenylmethyl-1-piperazinylmethyl)nicotinamid ,
  • 17) N-(2-Nitroxyethyl)-2-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid ,
  • 18) N-(2-Nitroxyethyl)-2-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid-dihydrochlorid ,
  • 19) N-(2-Nitroxyethyl)-6-(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)nicotinamid ,
  • 20) N-(2-Nitroxyethyl)-6-(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)nicotinamid-dihydrochlorid ,
  • 21) N-(3-Nitroxypropyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid ,
  • 22) N-(3-Nitroxypropyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid-dihydrochlorid ,
  • 23) N-(4-Hydroxybutyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid ,
  • 24) N-(4-Nitroxybutyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid ,
  • 25) N-(5-Hydroxypentyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid ,
  • 26) N-(6-Hydroxyhexyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid ,
  • 27) N-(8-Hydroxyoctyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid ,
  • 28) 4-Hydroxy-1-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinyl]piperidin ,
  • 29) N-(5-Nitroxypentyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid ,
  • 30) N-(6-Nitroxyhexyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid ,
  • 31) N-(8-Nitroxyoctyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid und
  • 32) 1-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinyl]-4- nitroxypiperidin .
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
  • worin R&sub1;, l und m wie oben definiert sind und R&sub3; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht,
  • mit einer Amino-Verbindung der Formel (III)
  • NH&sub2;-(CH&sub2;)n-R&sub2; (III)
  • worin R&sub2; und n wie oben definiert sind, und gegebenenfalls Durchführung einer Veresterung des resultierenden Reaktionsprodukts, worin R&sub2; für OH steht, mit Salpetersäure und Bildung einer Verbindung der Formel (I)
  • worin R&sub1;, Y, l und m wie oben definiert sind, oder erforderlichenfalls Überführung der so erhaltenen Verbindung in ein physiologisch akzeptbles Säureadditionssalz.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (I), worin Y steht für -NH(CH&sub2;)n-R&sub2; (worin R&sub2; -OH oder -ONO&sub2; und n die Zahl 5 bis 8 darstellen) und Y steht für
  • (worin R&sub2; -OH oder -ONO&sub2; darstellt) hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
  • worin X für Halogen und m für die Zahl 0 oder 1 stehen, mit einer Verbindung der Formel NH&sub2;(CH&sub2;)nOH (n = 5-8) oder
  • in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel
  • worin X, m und n wie oben definiert sind, und weitere Kondensation dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel
  • worin R&sub1; wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Säurebindenden Agens unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin Y für NH(CH&sub2;)n-OH oder
  • steht, oder Versterung der resultierenden Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin Y steht für
  • -NH(CH&sub2;)n-ONO&sub2; oder
  • Im Falle der Verwendung einer Verbindung der Formel (II), worin R&sub3; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht, wird die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (III) durchgeführt unter Verwendung einer überschüssigen Menge der Verbindung der Formel (III) zusammen mit oder ohne ein organisches Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators wie 2-Hydroxypyridin. Die Reaktion wird bewirkt durch Rühren bei einer Temperatur zwischen Normaltemperatur und 150ºC für einen Zeitraum in dem Bereich von mehreren 10 min bis zu mehreren 10 h. Die Reinigung und die Isolierung der gewünschten Verbindungen kann unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt werden. So wird ein gereinigtes Kondensationsprodukt erhalten durch Extrahieren des Reaktionsprodukts mit einem organischen Lösungsmittel, wie Diethyläther, Ethylacetat oder Dichlormethan, Abdestillieren des Extraktions-Lösungsmittel aus dem Extrakt und Durchführung einer Umkristallisation oder einer Chromatographie mit dem Rückstand.
  • In den Fällen, in denen R&sub2; in dem erhaltenen Kondensationsprodukt OH bedeutet, kann eine Verbindung der Formel (I) worin R&sub2; -ONO&sub2; bedeutet, hergestellt werden durch Auflösen oder Suspendieren des genannten Kondensationsprodukts in einem organischen Lösungsmittel, Zugabe von rauchender Salpetersäure oder einer Mischung aus rauchender Salpetersäure und Essigsäureanhydrid, zu der Lösung oder Suspendieren unter Eiskühlung und Rühren der resultierenden Mischung für 1 bis 4 h zur Bildung eines Nitratesters.
  • Bei Verwendung einer Verbindung der Formel (II), in der R&sub3; Wasserstoff bedeutet, werden die Verbindung (II) und ein Aminoalkohol oder sein Nitratester der Formel (III) einer Kondensationsreaktion in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Amidierungsmittels unterworfen unter Bildung einer Verbindung der Formel (I).
  • Zu Beispielen für die bei diesen Reaktionen verwendeten Reaktionslösungsmittel gehören ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie n-Hexan oder Petroläther; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol; eine alicyclische Verbindung wie Cyclohexan; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlorethan oder Trichlorethan; ein aliphatisches Keton wie Aceton oder Methylethylketon; Acetonitril; N,N-Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid oder dgl. Die Reinigung und Isolierung der gewünschten Verbindungen werden ebenfalls unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt. So wird ein gereinigtes gewünschtes Kondensationsprodukt erhalten durch Abdestillieren des Lösungsmittels nach Beendigung der Reaktion, Gießen des Rückstandes in eine wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung, Extrahieren der resultierenden Masse mit einem organischen Lösungsmittel, wie Diethyläther, Ethylacetat oder Dichloromethan, Abdestillieren des Extraktionslösungsmittels aus dem Extrakt und Durchführung einer Umkristallisation oder Chromatographie mit dem Rückstand.
  • Die so hergestellten Verbindungen der Formel (I) können unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Zu Beispielen für die Säureadditionssalze gehören die Säureadditionssalze der Verbindungen mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure oder Salpetersäure, und die Säureadditionssalze der Verbindungen mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Buttersäure, Apfelsäure, Citronensäure, Fumarsäure oder Weinsäure.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden durch Kondensieren einer Verbindung der Formel (V)
  • worin X für Halogen steht und R&sub3; für Wasserstoff oder C&sub1;- C&sub6;-Alkyl steht,
  • mit einer Verbindung der Formel (VI)
  • worin R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder Diphenylmethyl und 1 für 2 oder 3 stehen, in Gegenwart eines Säure-bindenden Agens. In den Fällen, in denen R&sub1; in einer durch die Kondensdationsreaktion erhaltenen Verbindung Wasserstoff bedeutet, können erforderlichenfalls die Verbindung und eine Verbindung der Formel R'&sub1;-X, worin R'&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und X für Halogen stehen, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebindenden Agens miteinander umgesetzt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (II), worin R&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht. Eine Verbindung der Formel (II), in der R&sub1; für Wasserstoff steht, kann in eine Verbindung der Formel (II), in der R&sub1; für Methyl steht, umgewandelt werden durch Umsetzung mit einem Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure. Die Reaktion kann unter den in "Organic Synthesis", Band 3, S. 723 bis 725, beschriebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
  • Wie aus den Ergebnissen eines pharmakologischen Tests, wie er nachstehend beschrieben ist, eindeutig zu ersehen ist, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eine ausgeprägte, die Blutdurchflußmenge erhöhende Wirkung und eine ausgeprägte hypotensive Wirkung bei Warmblütern auf und sie können für die Therapie oder Prävention von Erkrankungen des Cardiovasculär-Systems verwendet werden. Zu Beispielen für Erkrankungen des Cardiovasculär-Systems gehören Störungen des cerebralen oder peripheren Kreislaufs, ischämische Herzerkrankungen und Hypertension.
  • Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verwendung in der Therapie oder Prävention der obengenannten Erkrankungen, die als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Säureadditionssalz derselben enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in den geeigneten Dosierungsformen oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden, im allgemeinen werden sie jedoch zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, ausgewählt auf der Basis des gewählten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standard-Praxis, verabreicht. Zu Beispielen für die Dosierungsformen gehören Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Pastillen, Sirupe, Cremes, Salben, Pflaster, Kataplasmen (Breiumschläge), Granulate, Pulver, Injektionen, Suspensionen und dgl. In Kombination mit anderen Arzneimitteln können auch Doppelschicht- oder Multischicht-Tabletten hergestellt werden. Ferner können Tabletten, auf die ein konventioneller Überzug aufgebracht worden ist, beispielsweise mit Zucker beschichtete Tabletten, Tabletten mit einem enterischen Überzug oder mit einem Film beschichtete Tabletten, hergestellt werden.
  • Zur Herstellung von festen Dosierungsformen können Additive verwendet werden, wie Lactose, weißer Zucker, kristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit, Glycin, Carboxymethylcellulose, Gummiarabicum, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Glycerin, Polyethylenglycol, Stearinsäure, Magnesiumstearat und Talk.
  • Zur Herstellung von halbfesten Dosierungsformen können pflanzliche oder synthetische Wachse oder Fette und dgl. verwendet werden.
  • Zur Herstellung von flüssigen Dosierungsformen können Additive, z.B. eine wäßrige Natriumchloridlösung, Sorbit, Glycerin, Olivenöl, Mandelöl, Propylenglycol und Ethylalkohol, verwendet werden.
  • Der Gehalt an aktivem Bestandteil (Wirkstoff) in den obengenannten Dosierungsformen liegt in dem Bereich zwischen 0,1 und 100 Gew.-%, zweckmäßig zwischen 1 und 50 Gew.-%, für die orale Verabreichung und zwischen 0,1 und 10 Gew.-% für die Injektion.
  • Die verabreichte Dosis variiert natürlich in Abhängigkeit von der Art und dem Weg der Verabreichung, dem Alter, dem Geschlecht und dem Gewicht des Patienten, der Art und dem Umfang der Symptome und dgl. In der Regel kann eine tägliche Dosis an aktivem Bestandteil (Wirkstoff) etwa 1 bis 1000 mg pro kg Körpergewicht betragen.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele näher erläutert.
    • Beispiel 1 Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid (Verbindung 1)
  • Eine Mischung von 3,29 g Methyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinat, 2,02 g 2-Aminoethanol und 1,00 g 2-Hydroxpyridin wurde auf 120 bis 130ºC erhitzt und 7 h lang gerührt.
  • Die resultierende Mischung wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel; Chloroform : Methanol = 5 : 1) gereinigt, wobei man 3,02 g N-(2-Hydroxyethyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid (Ausbeute 94 %) erhielt.
    • Beispiele 2 bis 10
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch Methyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinat durch Methyl-6-(1-piperazinyl)nicotinat, Methyl-6-(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)nicotinat, Methyl-6-(4-ethyl-1- piperazinyl)nicotinat, Methyl-6-(4-cyclopentyl-1-piperazinyl)nicotinat, Methyl-6-(4-methyl-1-homopiperazinyl)nicotinat, Methyl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinat, Methyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinat bzw. Methyl-6- (4-diphenylmethyl-1-piperazinylmethyl)nicotinat ersetzt wurde, wobei man N-(2-Hydroxyethyl)-6-(1-piperazinyl)nicotinat (Verbindung 2), N-(2-Hydroxyethyl)-6-(4-diphenylinethyl-1-piperazinyl)nicotinamid (Verbindung 3), N- (2-Hydroxyethyl)-6-(4-ethyl-1-piperazinyl)nicotinamid (Verbindung 4), N-(2-Hydroxyethyl)-6-(4-cyclopentyl-1-piperazinyl)nicotinamid (Verbindung 5), N-(2-Hydroxyethyl)- 6-(4-methyl-1-homopiperazinyl)nicotinamid (Verbindung 6), N-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid (Verbindung 7), N-(2-Hydroxyethyl)-6-(4-methyl-1-piperazinylmethyl)nicotinamid (Verbindung 8) bzw. N-(2-Hydroxyethyl)-6-(4-diphenylmethyl-1-piperazinylmethyl)nicotinamid (Verbindung 9) erhielt. Nach dem gleichen Verfahren führte der Ersatz des in Beispiel 1 verwendeten 2-Aminoethanols durch 3-Aminopropanol zu N-(3-Hydroxypropyl)-6-(4-methyl- 1-piperazinyl)nicotinamid (Verbindung 10).
    • Beispiele 11 bis 12 Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid (Verbindung 11) und seines Dihydrochlorid (Verbindung 12)
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 11,00 g der Verbindung (die in Beispiel 1 erhalten wurde) in 20 ml Methylenchlorid wurden 5 ml rauchende Salpetersäure zugetropft, während unterhalb 0ºC gerührt wurde. Das Rühren wurde 2 h lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in eine wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigen wäßrigen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man N-(2-Nitroxyethyl)-6-(4-methyl-1- piperazinyl)nicotinamid erhielt. Das Produkt wurde in Ethanol gelöst und zu der Lösung wurde unter Eiskühlung mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtes Ethanol zugegeben. Das so gebildete Hydrochlorid wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 0,54 g N-(2-Nitroxyethyl)-6- (4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid-dihydrochlorid (Ausbeute 34 %) erhielt.
    • Beispiele 13 bis 16
  • Die gleichen Verfahren wie oben wurden wiederholt, wobei jedoch die Verbindung 1 durch die Verbindung 4, 6, 8 bzw. 9 ersetzt wurde, wobei man erhielt N-(2-Nitroxyethyl)-6- (4-ethyl-1-piperazinyl)nicotinamid-dihydrochlorid (Verbindung 13), N-(2-Nitroxyethyl)-6-(4-methyl-1-homopiperazinyl)nicotinamid-dihydrochlorid (Verbindung 14), N- (2-Nitroxyethyl)-6-(4-methyl-1-piperazinylmethyl)nicotinamid (Verbindung 15) bzw. N-(2-Nitroxyethyl)- 6-(4-diphenylmethyl-1-piperazinylmethyl)nicotinamid (Verbindung 16).
    • Beispiele 17 bis 18 Herstellung von N-(2-Nitroxyethyl)-2-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid (Verbindung 17) und seines Dihydrochlorids (Verbindung 18)
  • Zu einer Lösung von 1,27 g der in den Beispielen 2 bis 10 hergestellten Verbindung 7 in 13 ml Acetonitril wurde ein Gemisch aus 2,0 g rauchender Salpetersäure und 1,4 g Essigsäureanhydrid zugetropft, während die Temperatur unterhalb -10ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde 4 h lang gerührt, dann wurde sie in eine wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wäßrigen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man N-(2-Nitroxyethyl)-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinamid (Verbindung 17) erhielt. Das Produkt wurde in Ethanol gelöst und zu der Lösung wurde unter Eiskühlung mit Chlorwasserstoff gesättigtes Ethanol zugegeben. Das so gebildete Hydrochlorid wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,32 g N-(2-Nitroxyethyl)-2-(4- methyl-1-piperazinyl)nicotinamid-dihydrochlorid (Verbindung 18) (Ausbeute 66 %) erhielt.
    • Beispiele 19 bis 22
  • Es wurden die gleichen Verfahren wie oben wiederholt, wobei jedoch die Verbindung 7 durch die Verbindung 3 bzw. 10 ersetzt wurde zur Herstellung von N-(2-Nitroxyethyl)-6-(4- diphenylmethyl-1-piperazinyl)nicotinamid (Verbindung 19) und seines Dihydrochlorids (Verbindung 20), von N-(3-Nitroxypropyl)-6-(4-methyl-1-piperaziny) nicotinamid (Verbindung 21) und seines Dihydrochlorids (Verbindung 22).
    • Beispiele 23 Herstellung von N-(4-Hydroxybuty)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid (Verbindung 23)
  • Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, jedoch wurde das 2-Aminoethanol durch 4-Aminobutanol ersetzt, wobei man N-(4-Hydroxybutyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinamid erhielt.
    • Beispiel 24
  • Die in Beispiel 23 erhaltene Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 17 verestert, wobei man N- (4-Nitroxybutyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid (Verbindung 24) erhielt.
    • Beispiel 25 Herstellung von N-(5-Hydroxypentyl)-6-(4-methyl-1- piperazinyl)nicotinamid (Verbindung 25)
  • Zu 7,88 g 6-Chloronicotinsäure wurden 7,3 ml Thionylchlorid und einige wenige Tropfen DMF zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang unter Rückfluß erhitzt und dann wurde der Überschuß an Thionylchlorid abdestilliert, wobei man Kristalle von 6-Chloronicotinoylchlorid erhielt. Eine Lösung der Kristalle in 60 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 15,47 g 5-Aminopentanol in 200 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unterhalb 0ºC zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, während die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Dann wurde der Extrakt nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 11,24 g N-(5-Hydroxypentyl)-6-chloronicotinamid (Ausbeute 93 %) erhielt.
  • Zu einer Lösung von 4,13 g des oben erhaltenen Amids, 8,51 g 1-Methylpiperazin und 1,72 g Diisopropylamin in 80 ml p- Xylol wurde eine katalytische Menge von NaJ zugegeben und die Mischung wurde auf 120 bis 130ºC erhitzt und 4 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, dann wurde er über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, Chlorform : Methanol = 4 : 1) gereinigt, wobei man 4,65 g N-(5-Hydroxypentyl)-6-(4- methyl-1-piperazinyl)nicotinamid (Ausbeute 89 %) erhielt.
    • Beispiele 26 bis 28
  • Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 25 wiederholt, wobei jedoch 5-Aminopentanol durch 6-Aminohexanol, 8-Aminooctanol bzw. 4-Hydroxypiperidin ersetzt wurde, wobei man N-(6-Hydroxyhexyl)-6-(4-methyl-1-piperaziny)nicotinamid (Verbindung 26), N-(8-Hydroxyoctyl)-6-(4- methyl-1-piperazinyl)nicotinamid (Verbindung 27) bzw. 4- Hydroxy-1-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinyl]piperidin (Verbindung 28) erhielt.
    • Beispiele 29 bis 32
  • Die in den Beispielen 26 bis 28 hergestellten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 17 verestert, wobei man N-(5-Nitroxypentyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid (Verbindung 29), N-(6-Nitroxyhexyl)-6-(4- methyl-1-piperazinyl)nicotinamid (Verbindung 30), N-(8-Nitroxyoctyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid (Verbindung 31) bzw. 1-[6-(4-Methyl-1-piperazinyl)nicotinyl]-4-nitroxypiperidin (Verbindung 32) erhielt.
  • Die folgende Tabelle 1 zeigt die oben hergestellten Verbindungen 1 bis 32 in bezug auf ihre chemische Struktur, die Ausbeute und die physikalischen Eigenschaften. Tabelle 1 Struktur Verbind. Nr. Ausbeute F.(ºC) Lösungsmittel für die Umkristallisation) (Ethyl-acetat) (Acetonitril) (Acetonitril-Ethyl-acetat) öliges Produkt Tabelle 1 (Fortsetzung) Struktur Verbind. Nr. Ausbeute F.(ºC) Lösungsmittel für die Umkristallisation) öliges Produkt (Ethyl-acetat) (Hexan-Aceton) (Zers.) (Ethanol) Tabelle 1 (Fortsetzung) Struktur Verbind. Nr. Ausbeute F.(ºC) Lösungsmittel für die Umkristallisation) öliges Produkt (Zers.) (Ethyl-acetat-Ethylalkohol) Tabelle 1 (Fortsetzung) Struktur Verbind. Nr. Ausbeute F.(ºC) Lösungsmittel für die Umkristallisation) (Zers.) (Ethylalkohol-Methylalkohol) amorph farblose Kristalle 77-80 Tabelle 1 (Fortsetzung) Struktur Verbind. Nr. Ausbeute F.(ºC) Lösungsmittel für die Umkristallisation) amorph farblose Kristalle
  • Die die Blutdurchflußmenge erhöhenden und hypotensiven Wirkungen wurden bei repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen unter Anwendung des nachstehend beschriebenen Verfahrens bestimmt.
    • Experimentelles Verfahren
  • Die Blutdurchflußmenge wurde unblutig gemessen unter Verwendung eines elektromagnetischen Blutdurchflußmessers für die rechte Vertebralarterie, für die rechte große Karotis- Arterie und für die linke Femoral-Arterie eines mit Pentobarbital anästhesierten Hundes. In einer Kanüle in der Femoral-Arterie wurde mit einem Blutdruckübertragungsgerät der mittlere Blutdruck gemessen. Die Testverbindung wurde in einer Salzlösung gelöst und in einer Dosis von 1 mg/kg intravenös verabreicht. Die Ergebnisse des Tests wurden ausgedrückt als Prozentsatz der Änderung des Wertes nach der Verabreichung gegenüber dem Wert vor der Verabreichung einer Testverbindung.
  • Die Meßergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Prozent(%) Zunahme der Blutdurchflußmenge Verbindung Nr. Vertebral-Arterie große Karotis Arterie Femoral-Arterie Prozent(%) Abname des mittleren Blutdrucks
  • Nützliche pharmazeutische Dosierungsformen für die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nachstehend angegeben. Tabletten (pro Tablette) N-(2-Nitroxyethyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid Lactose kristalline Cellulose Maisstärke Magnesiumstearat
  • Die Komponenten wurden gleichmäßig miteinander gemischt zur Herstellung von Pulvern für die direkte Tablettierung. Die Pulver wurden mittels einer Rotationstablettiermaschine zu Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm, die jeweils ein Gewicht von 100 mg hatten, geformt.
    • Körnchen (Granulate) (pro Packung)
  • N-(2-Nitroxyethyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid 10 mg
  • Lactose 90 mg
  • Maisstärke 50 mg A
  • kristalline Cellulose 50 mg
  • Hydroxypropylcellulose
  • Ethanol 90 mg B
  • Die Komponente A wurde gleichmäßig durchmischt, dann wurde die Lösung B zugegeben. Die Mischung wurde verknetet. Die verknetete Masse wurde unter Anwendung eines Extrusionsgranulierverfahrens granuliert und dann in einem Trockner bei 50ºC getrocknet. Die getrockneten Körnchen wurden gesiebt bis auf einen Maschenbereich zwischen 297 und 1460 um zur Herstellung von Körnchen (Granulaten). Eine Packung hat ein Gewicht von 200 mg. Sirupe N-(2-Nitroxyethyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid Weißer Zucker D-Sorbit 70 Gew./Vol.-% Ethylparaoxybenzoat Propylparaoxybenzoat Aromastoffe Glycerin 96 %iges Ethanol destilliertes Wasser ausreichende Menge zum Auffüllen auf Gesamtmenge
  • Der weiße Zucker, das D-Sorbit, das Methylparaoxybenzoat, das Propylparaoxybenzoat und der aktive Bestandteil (Wirkstoff) wurden in 60 g warmem Wasser gelöst. Nach dem Kühlen wurde eine Lösung der Geschmacksstoffe in Glycerin und Ethanol zugegeben. Zu der resultierenden Mischung wurde Wasser zugegeben zum Auffüllen auf 100 ml. Injektionslösungen N-(2-Nitroxyethyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid Natriumchlorid destilliertes Wasser ausreichende Menge zum Auffüllen auf Gesamtmenge
  • Natriumchlorid und der aktive Bestandteil (Wirkstoff) wurden in destilliertem Wasser gelöst bis zur Herstellung eines Gesdamtvolumens von 1,0 ml. Suppositorien N-(2-Nitroxyethyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)nicotinamid Polyethylenglycol 4000 Glycerin Gesamtmenge
  • Der aktiven Bestandteil (Wirkstoff) wurde in dem Glycerin gelöst. Zu der Lösung wurde Polyethylenglycol 4000 zugegeben und die Mischung wurde unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wurde in eine Suppositorien-Form gegossen zur Herstellung von Suppositorien, die jeweils ein Gewicht von 1,5 g hatten.

Claims (10)

1. Verbindung der Formel (I)
worin bedeuten:
R&sub1; Wasserstof; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl; C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder Diphenylmethyl;
Y -NH(CH&sub2;)n-R&sub2; oder
R&sub2; -OH oder -ONO&sub2;;
l die Zahl 2 oder 3;
m die Zahl 0 oder 1; und
n die Zahl 2 bis 8,
und ihre physiologisch akzeptablen Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; steht für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert- Butyl, Hexyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Y steht für -NH(CH&sub2;)n-R&sub2;, R&sub2; steht für OH oder -ONO&sub2; und n steht für 2 bis 8.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Y steht für
und R&sub2; steht für -OH oder -ONO&sub2;.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer die Blutdurchflußmenge erhöhenden Wirkung und einer hypotensiven Wirkung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder physiologisch akzeptable Additionssalze derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer die Blutdurchflußmenge erhöhenden Wirkung und einer hypotensiven Wirkung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 2 oder physiologisch akzeptable Additionssalze derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer die Blutdurchflußmenge erhöhenden Wirkung und einer hypotensiven Wirkung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 3 oder physiologisch akzeptable Additionssalze derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer die Blutdurchflußmenge erhöhenden Wirkung und einer hypotensiven Wirkung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 4 oder physiologisch akzeptable Additionssalze derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehr der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ihrer physiologisch akzeptablen Additionssalze und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
10. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln mit einer die Blutdurchflußmenge erhöhenden Wirkung und einer hypotensiven Wirkung.
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